KR950003614B1 - 치환된 안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

치환된 안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온의 제조방법
본 발명은 호르몬-의존성 암 치료제로서 유용한 다음 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고 ; R1은 수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬이다.
본 발명은 위에서 기술한 바와 같이, 신규한 6-알킬리덴안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온을 제조하는 방법에 관한 것이다. 기초 데이타 및 임상 데이타에 의하면, 안드로겐의 방향족화 대사물질인 에스트로겐이 유방암, 자궁 내막암 및 난소암과 같은 몇몇의 호르몬-의존성 암의 생장에 관련된 병원성 세포 변화에 관여하는 호르몬인 것으로 알려져 있다. 또한, 에스트로겐은 양성 전립성 비대의 발병에 관여한다.
내인성 에스트로겐은 궁극적으로는 직접적인 전구체로서 안드로스테디온 또는 테스토스테론으로부터 형성된다. 가장 중요한 반응은 스테로이드 환 A의 방향족화 반응이며, 이는 효소 아로마타제에 의해 이루어진다. 방향족화는 독특한 반응이며, 에스트로겐을 생합성하는 일련의 단계중의 최종단계이므로, 방향족화 단계와 상호작용하는 화합물로부터 초래되는, 아로마타제의 효과적인 억제가 순환 에스트로겐의 양, 에스트로겐-의존성 재생 과정 및 에스트로겐-의존성 암을 조절하는데 매우 유용하다고 생각되어진다.
아로마타제 억제 활성이 있는 것으로 보고된 공지의 스테로이드 물질은, 예를 들면, △1-테스톨롤락톤(참조 : 미합중국 특허 제2, 744, 120호), 4-하이드록시-안드로스트-4-엔-3,17-디온 및 이의 에스테르(참조 : 미합중국 특허 제4, 235, 893호), 10-(1,2-프로파디에닐)-에스트르-4-엔-3,17-디온(참조 : 미합중국 특허 제4, 289, 762호), 10-(2-프로피닐)-에스트르-4-엔-3,17-디온[참조 : J. Am. Chem. Soc., 103, 3221(1981) 및 미합중국 특허 제4, 322, 416호], 19-티오안드로스텐 유도체(참조 : 유럽 특허원 제100566호), 안드로스타-4,6-디엔-3,17-디온, 안드로스타-1,4,6-트리엔-3,17-디온(참조 : 영국 특허원 제2, 100, 601A호) 및 안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온[참조 : Cancer Res. (Suppl.) 42, 3327(1982)]이다.
본 발명의 신규 화합물은 아로마타제의 강력한 시험관내 억제활성이 있을 뿐만 아니라 선행 기술의 화합물과 비교하는 경우, 보다 우수한 대사안정성에 의한 우세한 생체내 효능이 있다.
본 발명의 화합물을 나타내는 일반식은 R2가 C1-C6알킬인 일반식(1)의 화합물의 가능한 모든 이성체, 특히 단일 형태 및 혼합물 형태의 Z 및 E 이성체를 포함한다. 본 명세서의 일반식 중에서, 절선(|||||||||)은 치환체가 α-배위, 즉 환 평면의 하부에 위치한다는 것을 의미하고 ; 굵은 실선(
Figure kpo00002
)은 치환체가 β-배위, 즉 환 평면의 상부에 위치한다는 것을 의미하며 ; 곡선(
Figure kpo00003
)은 그룹이 α-배위 또는 β-배위 둘 다 일 수 있다는 것을 의미한다.
C1-C6알킬 그룹은 바람직하게는 C1-C4알킬 그룹, 특히 메틸, 에틸, 프로필 또는 3급-부틸, 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다. 이러한 예로부터 알 수 있듯이, 알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄 그룹일 수 있다. 할로겐 원자는, 예를 들면, 염소, 불소, 브롬, 특히 염소 또는 불소, 보다 바람직하게는 불소이다.
본 발명에 따르는 바람직한 화합물은 R이 수소 또는 C1-C4알킬이고 ; R1이 수소, 불소, 염소 또는 C1-C4알킬이며; R2가 수소 또는 C1-C4알킬인 일반식(I)의 화합물이다.
보다 바람직한 본 발명의 화합물은 R이 수소, 메틸 또는 에틸이고 ; R1이 수소, 불소 또는 염소이며 ; R2가 수소인 일반식(I)의 화합물이다.
본 발명의 특정 화합물의 예는 다음과 같다 :
6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온 ;
1-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온 ;
1-에틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온 ;
4-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온 ;
4-에틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온 ;
4-플루오로-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온 ;
4-클로로-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온 ;
6-에틸리덴안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온 ;
6-프로필리덴안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온 ;
4-플루오로-1-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온 ;
4-클로로-1-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온 ;
1-메틸-6-에틸리덴안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온 및
4-플루오로-6-에틸리덴안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온.
본 발명의 화합물은, a) 다음 일반식(II)의 화합물을 탈수소화시켜, R1이 수소 또는 C1-C6알킬이고 R 및 R2가 위에서 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 수득하거나 ; b) 다음 일반식(III)의 화합물을 할로겐화수소화제와 반응시켜, R1이 할로겐이고 R 및 R2가 위에서 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 수득하고 ; 경우에 따라, 일반식(I)의 화합물의 이성체 혼합물을 단일 이성체로 분리함으로써 수득할 수 있다.
Figure kpo00004
상기식에서, Ra는 수소 또는 C1-C6알킬이고 ; R 및 R2는 위에서 정의한 바와 같다.
일반식(II)는 화합물의 탈수소화는 적합한 탈수소화제, 예를 들면 디클로로디시아노벤조퀴논(DDQ), 이산화셀레늄 또는 클로라닐로 처리하여 수행할 수 있다. 바람직하게는 이러한 반응은 불활성 용매(예 : 디옥산, 벤젠, 톨루엔 또는 디클로로메탄) 속에서 약 40 내지 약 120℃의 온도범위에서 약 12 내지 약 72시간 동안 DDQ로 처리하여 수행한다.
일반식(III)의 화합물과 반응하는 할로겐화수소화제는, 예를 들면, 할로겐화수소산 또는 트리할로보란이다. 일반식(III)의 화합물과 할로겐화수소산 또는 트리할로보란과의 반응은 공지된 방법에 따라 수행할 수 있다(참조 : Camerino et al., 1956, Il Farmaco 11, 586 및 A. Bowers et al., 1958, Tetrahedron 3, 14].
할로겐화수소산이 염산 또는 브롬화수소산인 경우, 반응은 아세트산 또는 에탄올 속에서 약 0 내지 약 100℃의 온도범위에서 수행하는 것이 바람직하다. 트리할로보란(예 : 삼불화붕소)을 사용하는 경우, 반응은 불활성 용매(예 : 디에틸 에테르, 벤젠 또는 디클로로메탄) 속에서 약 -30 내지 약 50℃의 온도범위에서 수행하는 것이 바람직하다.
일반식(I)의 화합물의 이성체 혼합물의 분리는 그 자체가 공지된 통상적인 방법으로 수행할 수 있다. 예를 들면, 기하 이성체 혼합물의 분리는 분별결정 또는 컬럼 크로마토그래피에 의한 분리에 의해 수행할 수 있다.
Ra가 수소이고 R이 C1-C6알킬이며 R2가 위에서 정의한 바와 같은 일반식(II)의 화합물은 그 자체가 공지된 방법을 사용하여 다음의 반응도식에 따라 합성할 수 있다 :
Figure kpo00005
상기식에서, Rb는 C1-C6알킬이고 ; Ra는 수소이며 ; R2는 위에서 정의한 바와 같다.
구조식(IV)의 화합물은 탈수소화하여 구조식(V)의 화합물을 수득하는 반응은, 예를 들면, 문헌[참조 : H. J. Ringold et al., 1962, Chemistry and Industry, 211]에 기술된 방법에 따라 수행할 수 있다. 바람직하게는, 반응은 비등디옥산 속에서 DDQ로 처리하여 수행한다.
일반식(VI)의 화합물은 구조식(V)의 화합물을, 예를 들면, 공지된 방법에 따라 알킬화하여 수득한다. 알킬화는 불활성 용매에 용해되어 있는 구조식(V)의 화합물을 동일하거나 상이한 불활성 용매중의 디알킬리튬 구리의 용액에 가하여 수행하는 것이 바람직하다. 적합한 불활성 용매는, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 벤젠 또는 디에틸 에테르이며, 디에틸 에테르가 바람직하다. 반응은 약 -75 내지 약 20℃의 온도범위, 바람직하게는 약 -5 내지 약 0℃의 온도범위에서 수행하는 것이 바람직하다. 시약의 비가 결정적인 요소가 되는 것은 아니나, 디알킬리튬 구리를 적어도 2mol 사용하여야 한다. 첨가가 β-면에 대하여 선택적으로 일어나므로, 1-위치에 제거하기에 적합한 축 결합의 수소원자가 존재한다는 것이 주목할만 하다. 일반식(VII)의 화합물은 공지된 방법에 따라 일반식(VI)의 화합물로부터 수득할 수 있다[참조 : M. Mori, 1962, Chem. Pharm. Bull. (Tokio), 10, 386]. 일반식(VI)의 화합물을 아세트산 또는 기타의 적합한 용매 속에서 약 0 내지 약 50℃의 온도범위, 바람직하게는 실온에서 브롬 1 내지 1.2당량으로 처리하여 브롬화시켜 4-브로모 유도체를 수득한 다음, 이를 정제하지 않고 약 140 내지 150℃에서 디메틸 포름아미드 용매 속에서 염화리튬의 존재하에서 탈브롬화수소화시킬 수 있다. 일반식(II)의 화합물은 공지된 방법에 따라 일반식(VII)의 화합물로부터 수득할 수 있다[참조 : K. Annen, 1982, Synthesis, 34]. 바람직하게는 일반식(VII)의 화합물을 포스포릴 클로라이드와 나트륨 아세테이트의 존재하에서 환류 클로로포름 속에서 치환되지 않거나 적절하게는 C1-C6알킬 치환된 포름알데하이드-디메틸아세탈과 반응시킨다. 또는, 동일한 반응을 다른 불활성 용매(예 : 1,2-디클로로에탄, 디에틸 에테르 또는 디옥산) 속에서, 기타 적합한 축합제(예 : 오산화인 또는 p-톨루엔설폰산)의 존재하에서 수행할 수 있다.
Ra가 수소이고 Rb가 수소이며 R2가 위에서 정의한 바와 같은 일반식(II)의 화합물은, 일반식(VII)의 화합물로부터 일반식(II)의 화합물을 수득하기 위해서 위헤서 기술한 동일한 방법을 사용하여 시판되고 있는 안드로스트-4-엔-3,17-디온으로부터 수득할 수 있다.
Ra가 C1-C6알킬이고 R 및 R2가 위에서 정의한 바와 같은 일반식(II)의 화합물은 공지된 방법에 따라서 다음과 같은 반응 도식에 따라 제조할 수 있다 :
Figure kpo00006
단지 약간 과량의 칼륨 3급-부톡사이드를 함유하는 3급-부탄올 중의 케톤의 환류용액에 알킬 클로라이드를 서서히 가하는 애트워터(Atwater)의 방법을 사용하여 일반식(VIII)의 화합물, 즉 안드로스트-4-엔-3,17-디온 및 이의 1-알킬 유도체를 알킬화하여 일반식(IX)의 화합물, 즉 4-알킬안드로스트-4-엔-3,17-디온 및 이의 1-알킬 유도체를 각각 수득한다[참조 : N, W. Atwater, JACS 79, 5315(1957)].
또 다른 방법으로서, 안드로스트-4-엔-3,17-디온 및 이의 1-알킬 유도체를 염기성 조건하에서 포름알데하이드와 티올을 사용하여 4-위치에서 선택적으로 티오메틸화시킬 수 있다. 벤질머캅탄이 바람직한 티올이다. 중간 생성물인 4-티오에테르의 황을 제거하여 4-메틸안드로스트-4-엔-3,17-디온 및 이의 1-알킬 동족체를 각각 수득한다.
일반식(IX)의 화합물의 6-위치에 알킬리덴 그룹을 도입시키는 것은 전술한 방법[참조 : K. Annen et al., Synthesis 1982, 34]에 따라 수행할 수 있다.
일반식(III)의 화합물은 공지된 방법에 따라서 다음과 같은 반응 도식에 따라 제조할 수 있다 :
Figure kpo00007
일반식(II)의 화합물을 에폭시화하여 일반식(X)의 화합물을 수득하는 반응은, 약 0 내지 25℃의 온도범위에서 약 2시간 내지 수일동안 적합한 산화제, 바람직하게는 알콜성 알칼리 수산화물 용액, 바람직하게는 메탄올 중의 수산화칼륨 또는 수산화나트륨 중의 농축 산화제(예 : 36% 과산화수소)로 처리하여 수행할 수 있다.
일반식(X)의 화합물을 탈수소화하여 일반식(III)의 화합물을 수득하는 반응은 위에서 기술한 바와 같이 환류 용매속에서 적합한 탈수소화제(예 : 디클로로디시아노 벤조퀴논)로 처리하여 수행할 수 있다.
구조식(IV)의 화합물 및 R이 수소인 일반식(VIII)의 화합물은 공지된 화합물이다.
R이 C1-C6알킬인 일반식(VIII)의 화합물은 일반식(VII)의 화합물이며, 이는 위에서 기술한 바와 같이 수득할 수 있다.
본 발명의 화합물은 내인성 안드로겐의 생전환 억제제, 즉 스테로이드계 아로마타제 억제제이다.
따라서, 본 발명의 화합물은 전진하는 호르몬-의존성 유방암, 췌장암, 자궁 내막암 및 난소암의 치료시 내분비 절제술, 예를 들면, 난소척제술, 하수체척제술 또는 부신척제술용 대체제로서 유용할 수 있다.
또한, 일반식(I)의 아로마타제 억제제는 재생의 조절에 유용하며 사실상 생체내 에스트로겐의 농도가 감소됨에 따라 생식선-억제 활성이 나타나며 자궁 발육을 부적당하게 한다. 아로마타제 억제제는 동시에 착상 억제제일 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 에스트로겐의 과량 생산 및 에스트로겐/안드로겐의 비를 높은 값으로 이동하게 하는 현상에 관여된 전립선 비대 또는 전립선 과형성의 치료에 사용된다. 본 발명의 화합물에 의한 아로마타제 억제는, 예를 들면, 시험관내(사람의 태반 아로마타제) 및 랫트의 생체내(난소 아로마타제 활성) 둘다에서 측정된다.
예를 들면, 6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온(내부 코드 FCE 24304)의 활성을 다음과 같은 공지된 아로마타제 억제제와 비교한다 : 4-하이드록시-안드로스트-4-엔-3,17-디온(40H-A), △1-테스톨롤락톤 및 안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온[참조 : A. M. H. Brodie, Cancer Research(Suppl.) 42, 3312 s, (1982) ; D. F. Covey and W. F. Hood, Cancer Research(Suppl.) 42, 3327 s, (1982)] 및 6-메틸렌안드로스트-4-엔-3,17-디온[참조 : 영국 특허 제929, 985호에 치료학적으로 유용한 6α-메틸스테로이드 호르몬의 제조시 편리한 중간체로 기술되어 있으나, 당해 화합물에 기인한 치료학적 유용성은 언급되어 있지 않다].
a) 시험관내 아로마타제 억제
표준 방법에 따라서 사람의 태반조직의 마이크로솜 단편으로부터 효소 시스템을 분리한다. 4-[1β,2β-3H]안드로스텐-3,17-디온으로부터3H2O의 유리를 측정하여 방향족화율을 측정하는 톰슨(Thompson)과 시테리(Siiteri)의 분석법[참조 : E. A. Thompson and P. K. Siiteri, J. Biol. Chem. 249, 5364, (1974)]을 사용한다. 모든 배양은 100mM KCl, 1mM EDA와 1mM 디티오트레이톨을 함유하는 pH 7.5의 10mM 인산칼륨 완충액으로 대기중에서 진탕 수욕(37℃) 속에서 수행한다. 실험은 50nM 4-[3H]안드로스텐디온, 각종 농도의 억제제, 100μM NADPH와 마이크로솜 단백질을 0.05mg 함유하는 1ml의 배양 용적으로 수행한다. 15분 동안 배양시킨 후, 클로로포름(5ml)을 가하여 반응을 중지한다. 1500xg에서 5분동안 원심분리한 후, 형성된3H2O를 측정하기 위하여 수상으로 부터 분취량(0.5ml)을 회수한다.
대조 아로마타제를 50% 감소시키는데 요구되는 각각의 화합물의 농도(IC50)는 억제제 농도의 log값에 대하여 억제율(%)을 플롯팅하여 측정한다. 4OH-A에 대한 각각의 화합물의 상대효능은 다음과 같이 계산한다 :
Figure kpo00008
b)랫트의 생체내 아로마타제 억제
난소 아로마타제 활성을 증가시키기 위하여 브로디(Brodie)의 방법에 따라서 수태한 암말의 혈청 고나도트로핀(PMSG : pregnant mares' serum gonadotropin) 100 I. U.를 성장한 랫트의 암컷에게 4일 간격으로 2회 피하주사한다[참조 : A. M. H. Brodie et al., Steroids 38, 693(1981)]. PMSG로 2회째 처리한 후 3일째에, 각각 6마리로 구성된 그룹에 비히클(0.5% 메토셀) 또는 억제제를 30mg/kg의 투여량으로 경구 투여한다. 24시간 후 동물을 죽이고, 난소로부터 마이크로솜을 분리한 다음, (a)에 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 이들의 아로마타제 활성을 측정한다. 마이크로솜 단백질 0.1mg, 100nM 4-[3H]-안드로스텐디온과 100μM NADPH를 함유하는 1ml의 배양용적으로 30분 동안 배양한다. 대조 아로마타제 활성의 억제율(%)을 계산한다.
[표]
사람의 태반 아로마타제의 시험관내 억제 및 랫트의 난소 아로마타제의 생체내 억제
Figure kpo00009
표에 나타낸 결과로부터, 본 발명에 따르는 신규 화합물, 특히 6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온(FCE 24304)이 시험관내 및 생체내에서 둘 다 매우 강력한 아로마타제 억제제인 것으로 밝혀졌다.
시험관내에서 신규 화합물 FCE 24304는 관련된 안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온보다 약 3배 이상의 효능 및 △1-테스톨롤락톤 보다 200배 정도의 효능이 있는 것으로 나타났다. FCE 24304의 시험관내 효능이 4-OH-A보다 약간 높을 뿐이지만, 신규한 화합물은 경구 투여하는 경우 대사에 대한 현저한 저항의 결과로서 생체내에서 매우 효과적인 반면, 4-OH-A는 효과적이지 않다.
사실상, 4-OH-4를 여성환자에게 항함제로 사용하는 경우의 주된 단점은, 이러한 화합물이 경구투여후에 광범위하게 콘쥬게이트되므로 비경구적으로 투여할 필요가 있다는 점이다[참조 : R. C. Coombes et al., Lancet 11, 1237, (1984)].
높은 치료학적 효과를 감안할때 본 발명의 화합물을 약제에 안전하게 사용할 수 있다. 예를 들면, 증가투여량의 단독 투여에 의해 결정되고, 투여한지 7일째에 측정한, 본 발명의 화합물의 마우스에 있어서의 대략적인 급성 독성(LD50)은 무시될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 화합물은 각종 투여량 형태로 투여할 수 있으며, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 당의정제, 필름 제피정제, 액제 또는 현탁제의 형태로 경구 투여하거나, 좌제의 형태로 직장내 투여하거나, 근육내 또는 정매내에 주사 또는 주입하여 비경구적으로 투여할 수 있다.
투여량은 환자의 연령, 체중 및 상태 및 투여 경로에 따라 결정되며, 예를 들면, 본 발명의 대표적 화합물인 FCE 24304를 성인 환자에게 경구 투여하는 경우에는 1일 1 내지 5회 약 10 내지 약 150-200mg의 투여량으로 투여한다.
본 발명은 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 부형제(담체 또는 희석제일 수 있다)를 함께 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 통상적인 방법에 따라 통상 제조되며, 약제학적으로 적합한 형태로 투여한다.
예를 들면, 경구 투여용 고체 형태는 활성 화합물과 함께 희석제(예 : 락토즈, 덱스트로즈, 사카로즈, 셀룰로즈, 옥수수 전분 또는 감자 전분), 윤활제(예 : 실리카, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트 및/또는 폴리에틸렌 글리콜), 결합제(예 : 전분, 아라비아 고무, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈 또는 폴리비닐 피롤리돈), 붕해제(예 : 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 나트륨 전분 글리콜레이트), 포화제, 염료, 감미제, 습윤제(예 : 레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴설페이트) 및 일반적으로는 약제학적 제형에 사용되는 무독성이고 약리학적으로 불활성인 물질을 함유할 수 있다. 이러한 약제학적 제제는 공지된 방법, 예를 들면, 혼합, 과립화, 정제화, 당의화, 필름 제피화 공정으로 제조할 수 있다.
경구 투여용 액체 분산제는 시럽제, 유제 및 현탁제일 수 있다.
시럽제는 담체로서, 예를 들면, 사카로즈 또는 글리세린 및/또는 만니톨 및/또는 소르비톨을 갖는 사카로즈를 함유할 수 있다.
현탁제 및 유제는 담체로서 천연 고무, 한천, 나트륨 알기네이트, 펙틴, 메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈 또는 폴리비닐 알콜을 함유할 수 있다.
근육내 주사용 현탁제 또는 액제는 활성 화합물과 함께 약제학적으로 허용가능한 담체(예 : 멸균수, 올리브 유, 에틸올레에이트, 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜)를 함유할 수 있으며, 경우에 따라, 적합한 양의 리도카인 하이드로클로라이드를 함유할 수 있다.
정맥주사 또는 정맥주입용 액제는 담체로서, 예를 들면, 멸균수를 함유할 수 있으며, 이들은 멸균 등장성 염수 용액의 형태인 것이 바람직하다.
좌제는 활성 화합물과 함께 약제학적으로 허용가능한 담체(예 : 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 계면활성제 또는 레시틴을 함유할 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명을 이러한 실시예로 제한하려는 것은 아니다.
[실시예 1]
6-메틸렌안드로스트-4-엔-3,17-디온 0.50g과 디클로로 디시아노벤조퀴논 0.57g을 무수 디옥산 20ml 속에서 약 15시간 동안 환류시킨다. DDQ를 제거하기 위하여, 현탁액을 알루미나를 통하여 여과한다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기 층을 물로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공하에서 제거한다. 조 생성물을 실리카 겔에서 크로마토그래피(용출제 : 헥산/에틸 아세테이트 40%)하여 순수한 6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온을 0.25g 수득한다[융점 : 188 내지 191℃].
λ최대247mμ(ε 13.750).
C20H24O2에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 81.01, H ; 8.05
계산치 : C ; 81.04, H ; 8.16
위에서 기술한 방법에 따라서 다음의 화합물을 제조한다 :
1-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온 ;
C21H26O2에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 81.18, H ; 8.37
계산치 : C ; 81.25, H ; 8.44
1-에틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온 ;
C22H28O2에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 81.32, H ; 8.62
계산치 : C ; 81.44, H ; 8.70
4-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온 ;
C21H26O2에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 81.15, H ; 8.32
계산치 : C ; 81.25, H ; 8.44
4-에틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온 ;
6-에틸리덴안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온 ;
6-프로필리덴안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온 및
1-메틸-6-에틸리덴안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온.
[실시예 2]
6-메틸렌안드로스트-4-엔-3,17-디온(0.50g), 이산화셀레늄(0.50g)과 3급-부틸알콜(200ml)의 혼합물을 질소하에서 약 30시간 동안 환류를 가열한다. 냉각시킨 용액을 여과하고, 감압하에서 증발 건조시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트(100ml)에 용해시키고, 목탄으로 처리한 다음, 물, 황화암모늄 용액, 차거운 17% 수산화암모늄, 차거운 희석 염산과 물로 연속 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 최종적으로 증발 건조시킨다. 조 생성물을 실시예 1에서 기술한 바와 같이 크로마토그래피하여 순수한 6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온을 0.20g 수득한다(융점 : 188 내지 191℃).
유사한 방법으로 다음의 화합물을 수득한다 :
1-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온 ;
C21H26O2에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 81.18, H ; 8.37
계산치 : C ; 81.25, H ; 8.44
1-에틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온 ;
C22H28O2에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 81.32, H ; 8.62
계산치 : C ; 81.44, H ; 8.70
4-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온 ;
C21H26O2에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 81.15, H ; 8.32
계산치 : C ; 81.25, H ; 8.44
4-에틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온 ;
6-에틸리덴안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온 ;
6-프로필리덴안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온 및
1-메틸-6-에틸리덴안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온.
[실시예 3]
빙초산(10ml)중의 4,5-에폭시-6-메틸렌안드로스트-1-엔-3,17-디온(1.0g)의 용액을 실온에서 30분 동안 염화수소 기체로 처리한다. 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척한 다음, 건조시키고, 실리카 겔에서 크로마토그래피(용출제 : 헥산/에틸 아세테이트)하여 순수한 4-클로로-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온을 0.8g 수득한다.
C20H23ClO2에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 72.40, H ; 6.91, Cl ; 10.53
계산치 : C ; 72.61, H ; 7.01, Cl ; 10.72
NMR δ ppm : 0.84(3H,s), 1.24(3H,s), 5.13(1H,s), 5.43(1H,s), 6.37(1H,d), 7.08(1H,d).
MS(m/z) : 330.
위에서 기술한 방법에 따라서, 적절한 4,5-에폭시 유도체를 출발 물질로 사용하고, 적절한 할로겐화수소산 기체를 사용하여 다음의 화합물을 제조한다 :
4-브로모-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온 ;
C20H23BrO2에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 63.90, H ; 6.03, Br ; 21.15
계산치 : C ; 64.00, H ; 6.18, Br ; 21.29
4-플루오로-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온 ;
C20H23FO2에 대한 원소분석:
실측치 : C ; 76.35, H ; 7.34, F ; 6.01
계산치 : C ; 76.41, H ; 7.37, F ; 6.04
4-클로로-1-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온 ;
4-브로모-1-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온 ;
4-플루오로-1-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온 ;
C21H25FO2에 대한 원소분석:
실측치 : C ; 76.75, H ; 7.62, F ; 5.71
계산치 : C ; 76.80, H ; 7.67, F ; 5.79
4-클로로-6-에틸리덴안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온 ;
4-브로모-6-에틸리덴안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온 및
4-플루오로-6-에틸리덴안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온.
[실시예 4]
디에틸 에테르(100ml)중의 4,5-에폭시-6-메틸렌안드로스트-1-엔-3,17-디온(1.0g)의 용액을 실온에서 3시간 동안 삼불화 붕소 에테레이트(1.4ml)로 처리한다. 용액을 5% 탄산나트륨용액과 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 피리딘(20ml)에 용해시키고, 티오닐 클로라이드 0.4ml를 0℃에서 가한다. 5분 후에, 물을 가하고, 생성물을 에테르로 분리한다. 에테르 추출물을 2N 염산과 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 증발시킨다. 생성된 원료 생성물을 실리카겔에서 크로마토그래피(용출제 : 헥산/에틸 아세테이트)하여 순수한 4-플루오로-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온을 0.6g 수득한다.
C20H23FO2에 대한 원소분석:
실측치 : C ; 76.30, H ; 7.35, F ; 5.91
계산치 : C ; 76.40, H ; 7.37, F ; 6.04
위에서 기술한 방법에 따라서, 다음의 화합물을 제조한다 :
4-플루오로-1-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온 및
4-플루오로-6-에틸리덴안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온.
[실시예 5]
6-메틸렌안드로스트-4-엔-3,17-디온(5g)을 메탄올 200ml에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨다. 여기서 빙냉시킨 36% H2O2(17ml)와 2% NaOH(9ml)를 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 5℃에서 20시간 동안 방치한 다음, 격렬하게 교반하면서 빙수 1400ml에 따르고, 생성물을 여과한 다음, 물로 세척하고, 건조시켜 4,5-에폭시-6-메틸렌안드로스타-3,17-디온[α/β-에폭사이드 혼합물]을 4.2g(80%) 수득한다.
NMR, δ ppm : 0.90(3H,s), 0.97(3H,s), 3.52(1H,s), 4.92(1H,broad), 5.06(1H,broad).
무수 디옥산 60ml에 용해된 4,5-에폭시-6-메틸렌안드로스타-3,17-디온(3g)과 디클로로디시아노벤조퀴논(1.7g)을 약 15시간 동안 환류 가열한다. 냉각시킨 용액을 알루미나를 통하여 여과하고, 용매를 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기 층을 물로 세척한 다음, 건조시키고, 용매를 진공하에서 제거한다. 조 생성물을 실리카 겔에서 크로마토그래피(용출제 : 헥산/에틸 아세테이트 10-40%)하여 순수한 4,5-에폭시-6-메틸렌안드로스트-1-엔-3,17-디온을 1.5g 수득한다.
NMR, δ ppm : 0.93(3H,s), 1.13(3H,s), 3.71(1H,d), 5.03(2H, m), 5.86(1H,d), 6.78(1H,d).
위에서 기술한 방법에 따르고, 적절한 6-알킬리덴 안드로스트-4-엔-3,17-디온을 사용하여 다음의 화합물을 제조한다 :
1-메틸-4,5-에폭시-6-메틸렌안드로스트-1-엔-3,17-디온 ;
1-에틸-4,5-에폭시-6-메틸렌안드로스트-1-엔-3,17-디온 ;
4,5-에폭시-6-에틸리덴안드로스트-1-엔-3,17-디온 ;
1-메틸-4,5-에폭시-6-에틸리덴안드로스트-1-엔-3,17-디온 및
1-에틸-4,5-에폭시-6-에틸리덴안드로스트-1-엔-3,17-디온.
[실시예 6]
질소하에서 1.6M 에테르성 메틸 리튬을 0℃에서 무수에테르 중의 요오드화구리(I)의 슬러리에 가하여 리튬 디메틸구리의 용액을 제조한다. 용액을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 무수 테트라하이드로푸란 중의 5α-안드로스트-1-엔-3,17-디온을 20분에 걸쳐 가하고, 30분 동안 추가로 교반한다. 혼합물을 염화암모늄 포화수용액에 따르고, 벤젠을 가한 다음, 생성된 혼합물을 규조토를 통하여 급속히 여과한다. 유기 층을 수성 염화암모늄과 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 ; 증발 건조시킨다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피(용출제 : 헥산/에틸 아세테이트 10-20%)하여 1β-메틸-5α-안드로스타-3,17-디온을 수득한다.
IR(KBr) : 1710cm-1(3-옥소), 1740cm-1(17-옥소).
47% HBr 1방울을 함유하는 빙초산(30ml)중의 브롬(1.60g, 10mmol)의 용액을 20 내지 25℃에서 격렬하게 교반하면서 빙초산(100ml)중의 1β-메틸-5α-안드로스타-3,17-디온(3.025g, 10mmol)의 용액에 적가한다. 20분 후에, 브롬이 소모된다.
용액을 물에 따르고, 생성된 침전물을 모은 다음, 물로 잘 세척하고, 진공하에서 건조시켜 4-브로모-1β-메틸-5α-안드로스타-3,17-디온을 3.82g(100%) 수득한다.
IB(KBr) : 1740cm-1(3-옥소,17-옥소).
디메틸포름아미드(100ml) 중의 위에서 수득한 조 브로모-화합물의 용액을 140 내지 150℃에서 건조시킨 염화리튬(7g)과 함께 교반한다. 냉각시킨 후, 용액을 물에 따르고, 생성된 오일상 생성물을 에테르로 추출한다. 유기 층을 10% 염산과 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피(용출제 : 헥산/에틸 아세테이트 10-30%)하여 1β-메틸-안드로스트-4-엔-3,17-디온을 2.4g(80%) 수득한다.
IR(KBr) : 1620(△4), 1660(3-옥소), 1735cm-1(17-옥소).
나트륨 아세테이트(1g), 무수 클로로포름(30ml), 포름알데하이드-디에틸아세탈(30ml, 0.24mol), 포스포릴 클로라이드(3.8ml, 0.04mol)와 1β-메틸-안드로스트-4-엔-3,17-디온(0.811g, 2.7mmol)의 혼합물을 출발물질이 사라질때까지 약 7시간 동안 환류 교반한다. 현탁액을 냉각시키고, 수성 층의 pH가 알칼리로 될때까지(약 1시간) 탄산나트륨 포화용액을 격렬하게 교반하면서 적가한다. 유기 층을 분리하고, 물로 중화시킨 다음, 황산나트륨으로 건조시킨다. 감압하에서 농축시킨 후, 오일상 잔사를 실리칼 겔에서 크로마토그래피(용출제 : 헥산/에틸 아세테이트)하여 정제한다. 순수한 1β-메틸-6-메틸렌안드로스트-4-엔-3,17-디온을 60%의 수율(0.195g)로 수득한다.
IR(KBr) : 3100(6=CH2), 1735(17-옥소), 1680(3-옥소), 1630, 1660cm-1(△4및 6=CH2).
유사한 방법으로 다음의 화합물을 제조한다 :
1β-에틸-6-메틸렌안드로스트-4-엔-3,17-디온 ;
1β-메틸-6-에틸리덴안드로스트-4-엔-3,17-디온 및
1β-에틸-6-에틸리덴안드로스트-4-엔-3,17-디온.
[실시예 7]
3급-부탄올 중의 안드로스트-4-엔-3,17-디온의 용액을 비등 가열하고, 3급-부탄올 중의 칼륨 3급-부톡사이드의 비등 용액에 가한다. 3급-부탄올 중의 메틸 클로라이드를 서서히 가한다. 용액을 냉각시키고, 농축 염산으로 산성화시킨 다음, 물로 희석한다. 과량의 3급-부탄올을 진공하에서 제거하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피하고, 헥산/에틸 아세테이트로 용출시킨다. 용출물을 증발시키고, 잔사를 에테르로부터 결정화시켜 4-메틸-안드로스트-4-엔-3,17-디온을 수득한다.
IR(KBr) : 1735(17-옥소), 1660(3-옥소), 1620cm-1(△4).
또는, 안드로스트-4-엔-3,17-디온, 티오페놀, 40% 수성 포름알데하이드, 트리에틸아민과 에탄올의 혼합물을 약 40시간 동안 환류 가열한다. 냉각시킨 용액을 수산화나트륨 수용액에 따르고, 생성물을 에테르로 추출하여 분리한다. 에테르 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 생성된 잔사를 헥산으로 연마하고, 티오페놀과 포름알데하이드로부터 유도된 축합 부생성물을 제거한다. 이와 같이 수득된 4-페닐티오페닐안드로스트-4-엔-3,17-디온을 아세톤에 용해시키고, 환류 아세톤 중의 라니 니켈의 현탁액에 가하여 황을 제거한다. 혼합물을 교반하면서 약 5시간 동안 환류시킨다. 뜨거룬 용액을 여과하고, 촉매를 비등 에탄올과 물로 세척한다. 합한 여액을 진공하에서 농축시켜 생성물을 고체 물질로서 분리한다. 아세톤/헥산으로부터 재결정화시켜 4-메틸안드로스트-4-엔-3,17-디온을 수득한다.
나트륨 아세테이트(1g), 무수 클로로포름(30ml), 포름알데하이드 디에틸 아세탈(30ml, 0.24mol), 포스포릴 클로라이드(3.8ml, 0.04mol)와 4-메틸-안드로스트-4-엔-3,17-디온(0.81g, 2.7mmol)의 혼합물을 출발물질이 사라질때까지 약 7시간 동안 환류시킨다. 현탁액을 냉각시키고, 수성 층의 pH가 알칼리로 될때까지(약 1시간) 탄산나트륨 포화 용액을 격렬하게 교반하면서 적가한다. 유기 층을 분리하고, 물로 중화시킨 다음, 황산나트륨으로 건조시킨다. 감압하에서 농축시킨 후, 오일 상 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피(용출제 : 헥산/에틸 아세테이트)하여 정제한다. 순수한 4-메틸-6-메틸렌안드로스트-4-엔-3,17-디온을 60%의 수율로 수득한다.
IR(KBr) : 3080(6=CH2), 1735(17-옥소), 1665(3-옥소), 1635,1595cm-1(△4및 6=CH2).
유사한 방법으로 다음의 화합물을 제조한다 :
1β,4-디메틸-6-메틸렌안드로스트-4-엔-3,17-디온 ;
1β-에틸-4-메틸-6-메틸렌안드로스트-4-엔-3,17-디온 ;
1β,4-디에틸-6-메틸렌안드로스트-4-엔-3,17-디온 ;
4-메틸-6-에틸리덴안드로스트-4-엔-3,17-디온 및
1β,4-디메틸-6-에틸리덴안드로스트-4-엔-3,17-디온.
[실시예 8]
활성 물질을 25mg 함유하고, 각각의 중량이 0.150g인 정제를 다음과 같이 제조한다 :
조성(10000개의 정제에 대하여)
6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온 250g
락토즈 800g
옥수수 전분 415g
활석 분말 30g
마그네슘 스테아레이트 5g
6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온과 락토즈 및 옥수수 전분의 반을 혼합하고, 혼합물을 0.5mm 메쉬 크기의 체로 통과시킨다. 옥수수 전분(10g)을 온수(90ml)에 현탁시키고, 생성된 페이스트를 사용하여 분말을 과립화한다. 과립을 건조시키고, 1.4mm 메쉬 크기의 체로 분쇄한 다음, 나머지 양의 전분과 활석 및 마그네슘 스테아레이트를 가하고, 조심스럽게 혼합하여 정제로 만든다.
실시예 9
활성 물질을 20mg 함유하고, 각각의 중량이 0.200g인 캡슐제를 제조한다.
조성(500개의 캡슐제에 대하여)
6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온 10g
락토즈 80g
옥수수 전분 5g
마그네슘 스테아레이트 5g
배합물을 각각의 캡슐에 대하여 0.200g의 중량으로 투-피스(two-piece) 경질 젤라틴 캅셀내에 충전한다.

Claims (4)

  1. 다음 일반식(II)의 화합물을 탈수소화시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00010
    상기식에서, R 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고 ; R1은 수소 또는 C1-C6알킬이며 ; Ra는 수소 또는 C1-C6알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 수소 또는 C1-C4알킬이고 ; R1이 수소 또는 C1-C4알킬이며 ; R2가 수소 또는 C1-C4알킬인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, R이 수소, 메틸 또는 에틸이고 ; R1이 수소이며 ; R2가 수소인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온인 방법.
KR1019860005489A 1985-07-09 1986-07-08 치환된 안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온의 제조방법 KR950003614B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858517360A GB8517360D0 (en) 1985-07-09 1985-07-09 Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones
GB8517360 1985-07-09

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