CS257794B2 - Method of substituted androsta-1,4-diene-3,17-dienes production - Google Patents
Method of substituted androsta-1,4-diene-3,17-dienes production Download PDFInfo
- Publication number
- CS257794B2 CS257794B2 CS865214A CS521486A CS257794B2 CS 257794 B2 CS257794 B2 CS 257794B2 CS 865214 A CS865214 A CS 865214A CS 521486 A CS521486 A CS 521486A CS 257794 B2 CS257794 B2 CS 257794B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dione
- diene
- formula
- hydrogen
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- LUJVUUWNAPIQQI-QAGGRKNESA-N androsta-1,4-diene-3,17-dione Chemical class O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 LUJVUUWNAPIQQI-QAGGRKNESA-N 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- LUJVUUWNAPIQQI-UHFFFAOYSA-N (+)-androsta-1,4-diene-3,17-dione Natural products O=C1C=CC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 LUJVUUWNAPIQQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 14
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 9
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 8
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- -1 that is Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BTTWKVFKBPAFDK-UHFFFAOYSA-N (9beta,10alpha)-Androst-4-ene-3,17-dione Natural products OC1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CCC2=C1 BTTWKVFKBPAFDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GIKNHHRFLCDOEU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopropyl)phenol Chemical compound CC(N)CC1=CC=C(O)C=C1 GIKNHHRFLCDOEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- ISMVMNHPEDSOTR-TXDMSJPOSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-4,10,13-trimethyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C([C@]1(C)C(=O)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C[C@@H]1[C@]1(C)C2=C(C)C(=O)CC1 ISMVMNHPEDSOTR-TXDMSJPOSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- MRPVKCAISORZMV-TYFMXVJSSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-6-ethylidene-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1C(=CC)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]21 MRPVKCAISORZMV-TYFMXVJSSA-N 0.000 description 3
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 3
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 3
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 3
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- LLWYKSSAOMNDHF-BDCMKUQMSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-6-propylidene-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1C(=CCC)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]21 LLWYKSSAOMNDHF-BDCMKUQMSA-N 0.000 description 2
- BVCKDXQMHVMAQI-KUVPCWQVSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-4,10,13-trimethyl-6-methylidene-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C([C@]1(C)C(=O)CC[C@H]1[C@@H]1CC2=C)C[C@@H]1[C@]1(C)C2=C(C)C(=O)C=C1 BVCKDXQMHVMAQI-KUVPCWQVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- DKVSUQWCZQBWCP-QAGGRKNESA-N androsta-1,4,6-triene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 DKVSUQWCZQBWCP-QAGGRKNESA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N ethoxymethoxyethane Chemical compound CCOCOCC KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTNAGRUFWLBHEB-IDRUFVAWSA-N (8R,9S,10R,13S,14S)-6-ethylidene-4,10,13-trimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C(C)=C1C(=CC)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]21 RTNAGRUFWLBHEB-IDRUFVAWSA-N 0.000 description 1
- FKBJWGFYZIVFHX-JBDAPHQKSA-N (8S,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-6-methylidene-1,2,3,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C(=C)C2=CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 FKBJWGFYZIVFHX-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- HRMSVGPTEUYAAP-DEPCRRQNSA-N (8S,9S,10R,13S,14S)-13-ethenyl-10-methyl-2,3,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C=C[C@@]12CCC[C@H]1[C@@H]1CCC3=CCCC[C@]3(C)[C@H]1CC2 HRMSVGPTEUYAAP-DEPCRRQNSA-N 0.000 description 1
- UOVKWFSUIIXOHN-ABNAAPPCSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-4-(phenylsulfanylmethyl)-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CCC3=O)C)CC[C@]4([C@H]1CCC4=O)C)CC2=C3CSC1=CC=CC=C1 UOVKWFSUIIXOHN-ABNAAPPCSA-N 0.000 description 1
- KQRGETZTRARSMA-DAELLWKTSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-6-methylidene-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 KQRGETZTRARSMA-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- NGONWFWOPQHNQH-KUVPCWQVSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-4,10,13-trimethyl-6-methylidene-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C([C@]1(C)C(=O)CC[C@H]1[C@@H]1CC2=C)C[C@@H]1[C@]1(C)C2=C(C)C(=O)CC1 NGONWFWOPQHNQH-KUVPCWQVSA-N 0.000 description 1
- WLWSBPBOCMIGEJ-IDRUFVAWSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-4-ethyl-10,13-dimethyl-6-methylidene-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C([C@]1(C)C(=O)CC[C@H]1[C@@H]1CC2=C)C[C@@H]1[C@]1(C)C2=C(CC)C(=O)C=C1 WLWSBPBOCMIGEJ-IDRUFVAWSA-N 0.000 description 1
- XXQPWIJQPXWLLJ-FHHGAAIESA-N (8r,9s,10s,13s,14s)-6-ethylidene-1,10,13-trimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound CC([C@@]12C)=CC(=O)C=C1C(=CC)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]21 XXQPWIJQPXWLLJ-FHHGAAIESA-N 0.000 description 1
- ORGMNSRXDIDLHH-JBDAPHQKSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-6-methylidene-3,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C(=C)C2=CCC=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 ORGMNSRXDIDLHH-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJIQCDPCDVWDDE-UHFFFAOYSA-N 1-androstenedione Natural products C1C(=O)C=CC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC21 WJIQCDPCDVWDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJIQCDPCDVWDDE-WZNAKSSCSA-N 5alpha-androst-1-ene-3,17-dione Chemical compound C1C(=O)C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 WJIQCDPCDVWDDE-WZNAKSSCSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 101710162501 Ovarian aromatase Proteins 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- LQCYIQBYFCQMCH-UHFFFAOYSA-N [Li].C[Cu]C Chemical compound [Li].C[Cu]C LQCYIQBYFCQMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- UYJXRRSPUVSSMN-UHFFFAOYSA-P ammonium sulfide Chemical compound [NH4+].[NH4+].[S-2] UYJXRRSPUVSSMN-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- OPHUWKNKFYBPDR-UHFFFAOYSA-N copper lithium Chemical compound [Li].[Cu] OPHUWKNKFYBPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000006477 desulfuration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- ACFIXJIJDZMPPO-NCHANQSKSA-N nadph Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NCHANQSKSA-N 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 210000005059 placental tissue Anatomy 0.000 description 1
- JKPDEYAOCSQBSZ-OEUJLIAZSA-N plomestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(CC#C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKPDEYAOCSQBSZ-OEUJLIAZSA-N 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Tento vynález se týká způsobu výroby nových 6-alkylidenandrosta-l,4-dien-3,17-dionů. Základní a klinické údaje udávají, že aromatizované metabolity androgenů, to je estrogeny, jsou hormony postižitelné ve změněných patogenních buňkách ve spojitosti s růstem určitých rakovin závislých na hormonech, jako jsou rakovina prsu, endometrické a ovariální karcinomy.
Estrogeny jsou také zapojeny do patogeneze na začátku prostatické hyperplasie.
Endogenní estrogeny se konečně také tvoří buď z androstendionu nebo testosteronu jako imeidárních prekursorů. Reakce hlavní důležitosti je aromatizace steroidního kruhu A, která se provádí enzymem aromatáza. Protože aromatizace je zvláštní reakce a poslední v sérii stupňů při biosyntéze estrogenů, počítaloi se s tím, že účinná inhibice aromatázy vyplývající ze sloučenin schopných interakce s aromatizačními stupni, se může výhodně aplikovat při kontrole množství cirkulujících estrogenů, procesů závislých na estrogenů v reprodukci a zhoubných nádorů závislých na estrogenů.
Známé steroidní sloučeniny, které byly popsány jako látky projevující účinek inhibující aromatázu, jsou například A1testololaktonu (U. S. patent č. 2 744120), 4-hydroxy-andorst-4-en-3,17-dion a jeho estery (viz například US patent č. 4 235 893), 10-(1,2-propadienyl)estr-4-en-3,17-dioin (US patent č. 4 289 762), 10-(2-propinyl)-estr-4-en-3,17-dion [J. Am. Chem. Soc., 103, 3221 (1981) a US patent č. 4 322 416), 19-thioandrostenové deriváty (evropská zvěř, patentová přihláška č. 100 566), andro6ta-4,6-dien-3,17-dion, androsta-l,4,6-trien-3,17-dion (britská zveřejněná patent, přihláška č. 2 100 601A) a androsta-l,4-dien-3,17-dion [Cancer Res. (Suppl.) 42, 3327 (1982)].
Nové sloučeniny připravené postupem podle vynálezu vedle toho, že vykazují silnou inhibici aromatázy in vitro, se projevují lepší účinností in vivo, zřejmou ze schopnosti jejich lepší metabolické stability, v porovnání se sloučeninami podle dosavadního stavu techniky.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby substituovaných androsta-1,4-dien-3,17-dionů obecného vzorce
až 6 atomy uhlíku a Ri znamená vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku.
Vzorec I uvedený výše pro sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu zahrnuje všechny možné Isomery, zvláště isomery E a Z jak samostatně, tak jako směsi sloučenin obecného vzorce I, kde Rž znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku. Ve vzorcích uvedených v tomto popisu znamenají přerušované čáry (Ulil), že substituenty jsou v a-konflguraci, to jest pod rovinou kruhu, zatímco čáry tvaru trojúhelníku ( ►) ukazují, že substituenty jsou v β-konfiguraci, to jest nad rovinou kruhu a vlnovky (~) označují, že skupiny mohou být jak v a-konfiguraci, tak v β-konfiguraci.
Alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku je s výhodou alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, zvláště methyl, propyl, ethyl nebo terč.butyl, obzvláště výhodně methyl nebo ethyl. Z těchto případů je zřejmé, že alkylová skupina může mít rozvětvený řetězec nebo může jít o skupinu s řetězcem přímým.
Výhodně sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená vodík nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, Ri znamená vodík nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a Rž znamená vodík nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku.
Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená vodík, methyl nebo ethyl, Ri znamená vodík a Rž znamená vodík.
Příklady charakteristických sloučenin podle vynálezu jsou 6-methylenandrosta-l,4-dlen-3,17-dion, l-methyl-6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dlon, l-ethyl-6-metylenandrosta-.i ,4-dien,3,17-dion, 4-ethyl-6-methylenandrosia-l,4-dien-3,17-dion, 6-ethylidenandrosta-l,4-dien-3,17-dion, 6-propylidenandrosta-l,4-dien-3,17-diom, l-methyl-6-ethylidenandrosta-l,4-dlen-3,17-dion.
Substituované androsta-l,4-dien-3,17-diony podle vynálezu se mohou získat postupem, který spočívá v tom, že se dehydrogenuje sloučenina obecného vzorce II
r4 chr2 (II) kde každý ze substituentů R a Rž nezávisle nao druhém znamená vodík nebo alkyl s 1 kde
R, Ri a Rž mají výše uvedený význam, a jestliže je to žádoucí, směs isomerů sloučenin obecného vzorce I se dčlí na jednotlivé isomery.
Dehydrogenace sloučeniny obecného vzorce II se může provádět působením vhodné ho dehydrogenačního prostředku, například dichlordikyanobenzochinonu (DDQ), oxidu seleničitého nebo chloranilu. S výhodou se taková reakce provádí zpracováním s dichlordikyanobenzochinonem v inertním rozpouštědle, jako· je dioxan, benzen, toluen nebo dichlormethan, za teploty v rozmezí asi od 40 do 120 °C při reakční době zhruba od 12 do; 72 hodin.
Oddělování sloučeniny obecného vzorce I ze směsi isomerů se může provádět běžnými metodami, které jsou samy o< sobě známé. Například separace ze směsi geometrických isomerů se může provádět frakční krystalizací nebo dělením sloupcovou chromatografií.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde Ri znamená vodík, R znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a R2 má výše uvedený význam, se mohou připravit synteticky podle následujícího reakčního schématu za použití známých metod.
kde R znamená alkyl s 1 až G atomy uhlíku, Ri znamená vodík a R> má výše uvedený význam.
Tak například dehydrogenace sloučeniny obecného vzorce IV vedoucí ke sloučenině obecného vzorce V se může provádět například, jak popsal H. J. Rinpold a kol. v Chemistry and Industry, 211 (1962). Výhodně se provádí působením dichlordikyanobenzochinonu ve vroucím dioxanu.
Sloučenina obecného vzorce VI se získá alkylací sloučeniny obecného vzorce V, na příklad podle známých postupů. Alkylace se s výhodou provádí přidáním sloučeniny obecného vzorce V, rozpuštěné v inertním rozpouštědle, к roztoku dl-alkyllithiummědi ve stejném nebo rozdílném inertním rozpouš tědle. Vhodná inertní rozpouštědla jsou například methylenchlorid, tetrahydrofuran, benzen nebo díethylether, přičemž diethyleheru se dává přednost. Reakce se s výhodou provádí za teplot měnících se asi od —75 do 20 °C, s výhodným teplotním rozmezím asi od —5 do 0 °C. Poměr reakčních složek není rozhodující, ale přítomny mají být alespoň 2 moly dialkvllithiummědi. Pozoruhodné je, že к adici dochází selektivně na ploše β. nroto je v poloze 1 axiální atom vodíku vhodný pro eliminaci. Sloučenina obecného vzorce VII se může získat podle metod, které jsou známé, z výchozí sloučeniny obecného vzorce VI, jak například popsal M. Moři v Chem. Pharm. Bull. (Tokio),
10, 386 (1962). Protože sloučenina obecného vzorce VI se může brómovat působením 1 až 1,2 ekvivalentů bromu v kyselině octové nebo jiných vhodných rozpouštědel za teploty asi od 0 do 50 °C, s výhodou za teploty místnosti, získá se tak 4-bromderivát, který se potom dehydrobromuje, aniž by se čistil, v dimethylformamidovém roztoku v přítomnosti chloridu lithného za teploty asi 140 až 150 °C. Sloučenina obecného vzorce II se může získat, pokud se vychází ze sloučeniny obecného vzorce VII podle známých metod, například podle metody, kterou popsal K. Annen v Synthesis 34 (1982). Výhodně se sloučenina obecného vzorce VII nechá reagovat s diethylacetalem formaldehydu, který není substituován nebo je substituován alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, za refluxování v chloroformu v přítomnosti fosforylchloridu a octanu sodného. Podle jiného provedení se stejná reakce může provádět v jiných inertních rozpouštědlech, například v 1,2-dichlorethanu, diethyletheru nebo dioxanu, a v přítomnosti jiných vhodných kondenzačních prostředků, například oxidu fosforečného nebo kyseliny p-toluensulfonové.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde Rj značí vodík, R je rovněž vodík a R2 má výše uvedený význam, se mohou získat, pokud se vychází z komerčně dostupného androst-4-en-3,17-dionu za použití stejných postupů jako jsou popsány výše pro získání sloučeniny obecného vzorce II z výchozí sloučeniny obecného vzorce VII.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde Ri znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a R a R2 mají výše uvedený význam, se mohou získat známými postupy, například jak je uvedeno v následujícím reakčním schématu.
Alkylace sloučeniny obecného vzorce VIII, to je androst-4-en-3,17-dionu o jeho 1-alkylových derivátů, za použití Atwaterova postupu [N. W. Atwater, J. Am. Chem. Soc. 79, 5 315 (1957)], tím, že se pomalu přidává alkylchlorid к refluxovanému roztoku ketonu v terč.-butanolu, který obsahuje malý přebytek terc.-butoxidu draselného, má za následek produkci sloučeniny obecného vzorce IX, to je 4-alkylandrost-4-en-3,17-dionu a jeho 1-alkylových derivátů.
Alternativně se androst-4-en-3,17-dion a jeho alkylové deriváty mohou selektivně thiomethylovat v poloze 4 formaldehydem a thiolem za bazických podmínek. Výhodný thiol je benzylmerkaptan.
Desulfurace intermediárního 4-thioctheru vede ke vzniku 4-methylandrost-4-en 3,17-dionu a jeho 1-alkylových analogů.
Zavedení alkylidenové skupiny do polohy 6 ve sloučenině obecného vzorce IX se může provádět podle již dříve popsané metody [K. Annen a kol., Synthesis 34, 1982].
Sloučeniny obecného vzorce IV a sloučeniny obecného vzorce VIII, ve kterém R znamená vodík, jsou známé. Sloučeniny obecného vzorce VIII, ve kterém R znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, jsou sloučeniny obecného vzorce VII, které se mohou získat, jak je popsáno výše.
Sloučeniny vyrobitelné způsobem podle vynálezu jsou inhibitory biotransformací endogenních androgenů, to jest jsou inhibitory steroidní aromatázy. Proto sloučeniny podle vynálezu mohou být vhodné jako alternativa к endokrinní ablaci, například vynětí vaječníku, podvěsku mozkového nebo к adrenalektomii, při ošetřování pokročilých rakovin závislých na hormonech и prsu, pankreatitidy, endometrické a ovaria lni rakoviny.
Inhibitory aromatázy obočného vzorce I nalézají také použití při řízení rozmnožování, protože opravdu snížení hladiny estrogenu in vivo způsobuje účinek inhibující činnost pohlavních žláz a nedostatečnost vývoje dělohy, inhibitory aromatázy mohou být současně inhibitory implantace.
Jiná aplikace sloučenin podle vynálezu spočívá v ošetřování prostatické hypertrofie nebo hyperplasie spojené s nadměrnou produkcí estrogenu a s posunem poměru estragen/androgen к vyšším hodnotám.
Inhibice aromatázy и sloučenin podle tohoto vynálezu se může například stanovit jak in vitro (lidská placentální aromatáza), tak in vivo (ovariální účinek aromatázy) и krys.
Účinek 6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dionu (interní kód FCE 24 304) byl například porovnáván s účinky dobře známých inhibitorů aromatázy: 4-hydroxyandrost 4-en-3,17-dionem (4 OH-A), AMestololakton a and.rosta-l,4-dien-3,17-dionem [A. Μ. H. Brodie, Cancer Research (Suppl.) 42, 3 312s, (1982); D. F. Covey a W. F. Hocd, Cancer Research (Suppl.) 42, 3 327s, (1982)] a 6-methylenandrost-4-en-3,17 dionem, který je popsán v britském patentu č. 929 985 jako běžný meziprodukt pro výrobu terapeuticky hodnotných steroidních 6a-methylhormonů, avšak v tomto britském patentu není uvedené sloučenině přisuzován žádný terapeutický užitek.
a) Inhibice aromatázy in vitro
Z mikrosomní frakce lidské placentální tkáně so standardním postupem izoluje enzymatický systém. Použije se údajů z článku, který napsali Thompson a Siiteri [E. A. Thompson a P. K. Siiteri, J. Bíol. Chem. 219, 5 364, (1974)], kde se udává rychlost aromatizace, jak se změří pomocí uvolňování 3НзО z 4- [ 1β,2β-3Η ] -androsten-3,17-dionu.
Veškeré inkubace se provádějí na protřepávané vodní lázni za teploty 37 °C na vzduchu v 10 mM pufru fosforečnanu draselného o pH 7,5, který obsahuje 100 mM chloridu draselného, 1 mM EDA a 1 mM dithioťhreitolu.
Experimenty se provádějí v inkubačním objemu 1 ml s obsahem 5 nmol 4-[3H]androstendionu, proměnného obsahu inhibitorů, 100 μΐηοΐ NaDPH a 0,05 mg mikrosomních proteinů. Po 15 minutách inkubace se reakce zastaví tím, že se přidá 5 ml chloroformu. Po odstreďování při 1 500 g po dobu 5 minut se 0,5 ml alikvotů odstraní z vodné fáze pro stanovení vniklé 3H2O.
Koncentrace každé sloučeniny vyžadované ke snížení řízení tvorby aromatázy na 50 % ( ICjo) se stanoví vymezením procenta inhibice versus logaritmus koncentrace inhibitoru. Relativní účinek každé sloučeniny versus 4 OH-A se vypočítá podle rovnice:
relativní účinek =
IC50_4_OH-A_
IC50 testované sloučeniny
b) Inhibice aromatázy in vivo и krys
Dospělé samice krys se subkutánně dvakrát ošetří 100 mezinárodními jednotkami gonadotropinového séra březích klisen (PMSG) ve čtyřdenním intervalu, aby vzrostl účinek aromatázy na vaječník, podle Brodiesovy metody [A. Μ. H. Brodie a kol., Steroids 38, 693, (1981)]. Tri dny po druhém ošetření gonadotropinovým sérem březích klisen, skupiny vždy šesti zvířat orálně obdrží vehikulum (0,5 % methocel) nebo inhibitor v dávce 30 mg/kg. O 24 hodiny později se zvířata usmrtí, z vaječníků se izolují mikrosony a jejich aromatázová aktivita se stanoví za použití stejné metody, jako je popsána ad a).
Inkubace se provádí po dobu 30 minut v 1 ml inkubačním objemu, který obsahuje 0,1 miligramu mikrosomních proteinů, 100 nM 4-[3H]androstendionu a 100 μΜ NADPH. Vypočítá se procento inhibice řízení účinku aromatázy.
Tabulka
| Inhibice humánní placentální aromatázy in vitro a ovariární aromatázy in vivo u krys | |||
| Sloučenina | IC50 n . mol | In vitro Relativní účinek | In vivo % inhibice aromatázy při 30 mg/kg p. 0. |
| 4-hydroxyandrost-4-en- | |||
| -3,17-dion | 44 | (1,00) definice | neaktivní |
| A1-testololakton | |||
| (testolakton) 6-methylenandrost-4-en- | 8 240 | (0,005) | neaktivní |
| -3,17-dion | 74 | (0,59) | neaktivní |
| androsta-l,4-dien- -3,17-dion 6-methylenandrosta- | 112 | (0,39) | 37 |
| -,4-dien-3,17-dion (FCE 24 304) | 39 | (1,13) | 81 |
Z výsledků uvedených v tabulce je zřejmé, že nová sloučenina 6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion (FCE 24 304) je velmi silný inhibitor aromatázy jak in vitro, tak in vivo.
In vitro je nová sloučenina FCE 24 304 asi třikrát účinnější než příbuzný androsta-1,4-dien-3,17-dion a dvěstěnásobně účinnější než AMestololakton. Třebaže její účinek in vitro je pouze slabě vyšší než 4 OH-A, nová sloučenina je velmi účinná, když se podává in vivo orální cestou, jako důsledek neobvyklé rezistence к apatické metabolizaci, zatím co 4 OH-A je neúčinný.
Je skutečností, že velikou nevýhodou pro terapeutické použití 4 OH-A jako prostředku proti zhoubným nádorům u žen je potřeba parenterálního podávání. Sloučenina je značně konjugovaná po orálním podání [R. C. Coombes a kol., Lancet II, 1 237, (1984)].
S ohledem na vysoký terapeutický index se sloučeniny vyrobitelné podle vynálezu mohou bezpečně používat v medicíně. Tak například přibližná akutní toxicita (LD50) sloučenin podle vynálezu u myší, stanovené jediným podáním vzrůstajících dávek a měření sedmého dne po ošetření byla stanovena, že je nepatrná. Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat v různých dávkových formách, například orálně ve formě tablet, kapslí, tablet povlečených cukrem nebo filmem, kapalných roztoků nebo suspenzí, rektálně ve formě čípků, parenterálně například intramuskulárně, nebo intravenózními injekcemi nebo infúzí.
Dávka závisí na věku, hmotnosti, podmínkách pacienta a cestě podání. Například dávka reprezentativní sloučeniny podle vynálezu FCE 24 304, určená pro orální podání dospělému člověku, může být asi od 10 do 150 až 200 mg na dávku jednou až pětkrát denně.
Farmaceutické prostředky obsahují sloučeninu vyrobitelnou podle vynálezu společně s farmaceuticky přijatelným excipientem, kterým může být nosič nebo ředidlo.
Farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny podle vynálezu se obvykle připravují běžnými metodami a podávají ve farmaceuticky vhodné formě.
Pevné orální formy například mohou obsahovat společně s účinnou látkou ředidla, jako například laktózu, dextrózu, sacharózu, celulózu, kukuřičný a bramborový škrob, mazadla, například oxid křemičitý, mastek, kyselinu stearovou, stearát hořečnatý nebo vápenatý a/nebo polyethylenglykoly, pojivá, například škroby, arabskou gumu, želatinu, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu nebo polyvinylpyrrolidon, prostředky usnadňující rozpad, například škrob, kyselinu alginovou, algináty nebo natriumglykolát škrobu, šumivé směsi, barviva, sladidla, smáčebu, šumivé směsi, barviva, sladidla, smáčelarylsulfáty a obecně netoxické a farmakologicky neúčinné látky používané ve farmaceutických prostředcích. Tyto farmaceutické prostředky se mohou vyrábět známým způsobem, například míšením, granulováním, tabletací, nebo postupy pro povlékání cukrem nebo filmem.
Kapalné disperze pro orální podání mohou být například sirupy, emulze a suspenze.
Sirupy mohou jako nosič obsahovat například sacharózu nebo sacharózu s glycerinem a/nebo mannitolem a/nebo sorbitolem.
Suspenze a emulze mohou jako nosič obsahovat například přírodní gumu, agar, alginát, sodný, pektin, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu nebo polyvinylalkoholy.
Suspenze nebo roztoky pro intramuskulární injekce mohou obsahovat společně s účinnou sloučeninou farmaceuticky přijatelný nosič, například sterilní vodu, olivový olej, ethyloleát, glykoly, například propy257794 lenglykol a jestliže je žádoucí, vhodné množství hydrochloridu lidokainu. Roztoky pro intravenózní injekce nebo infúze mohou obsahovat nosič, například sterilní vodu, nebo s výhodou mohou být ve formě sterilních vodných isotonických roztoků chloridu sodného.
Cípky mohou obsahovat společně s účinnou sloučeninou farmaceuticky přijatelný nosič, například kakaové máslo, polyethylen#] ykol, estery mastných kyselin s polyoxvethylcnsorbitanem jako povrchově aktivní látku nebo lecitin.
Následující příklady vynález ilustrují, avšak žádným způsobem tento vynález neomezují.
Příklad 1
0,50 g G-niolhylen.androst-4-en-3,17-dion,.i a 0,57 g dichlovdikyanbenzocliinonu se refluxujc ve 20 ml. hezvodého dioxanu zhruba po dobu 1.5 hodin. К odstranění ďchlordikyanhenzochinonu se suspenze filtruje přes oxid, hlinitý. Po odpaření rozpouštědla se od párek rozpustí v ethylacetátu, organická vrstva se promyje vodou, suší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu systémem hexan — 40% cthylacetát. Získá se 0,25 g čistého 6-mctbylenandrosta-l,4-diou-3,.1.7-dionu, teplota tání 188 až 191 °C, Alllax 247 μΐη (ε 13 750), аnalýza pro C20H21O2:
vypočteno:
C 81.04 %, II 8,16 %, nalezeno:
C 81,01 %, H 8,05 %.
Podle výše popsaného postupu se vyrobí tyto sloučeniny:
l-methyl-6-methylcnandrosta-l,4-dien-3,17-dion, analýza pro CziHnCh:
vypočteno:
C 81,25 %, li 8,44 %, nalezeno:
C 81,18 %, II 8,37 °/o, l-ethyl-6-inethylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion, analýza pro OďhaCh:
vypočteno:
C 81,44 %, II 8,70 %, nalezeno:
C 81,32 %, I-I 8,62 %,
4-methyl-6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion, analýza pro CziH^Ch:
vypočteno:
C 81,25 %, H 8,44 %, nalezeno:
C 81,15 %, H 8,32 %,
4-ethyl-6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion,
6-ethylidenandrosta-l,4-dien-3,17-dion,
6-propylidenandrosta-l,4-dien-3,17-dion a l-methyl-6-ethylidenandrcsta-L4-d:len-3,17-dion.
Příklad 2
Směs 0,50 g 6 metliylenandrost 4-en 3; 17-dionu, 0,50 g oxidu selcmčitébo a 200 ml terc.-butylalkoholu se zahřívá pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře asi 30 hodin. Studený roztok se přefiltruje a filtrát potom odpaří do sucha za sníženého tlaku. Odparek se vyjme 100 ml ethylacetátu, zpracuje s aktivním uhlím a za sebou promyje vodou, roztokem sulfidu amonného, studeným 17% hydroxidem amonným, studenou zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší síranem sodným a nakonec odpaří do sucha. Surový produkt se chromotografuje jak je popsáno v příkladu 1. Získá se 0,20 g čistého 6-methylenandrosla 1,4-dieu-3,17-dionu, teplota tání 188 až 191 '0.
Obdobným způsobem se získají tyto sloučeniny:
l-methyl-6-methylenandrosta-l,4-dicrl·-3,17-dion, analýza pro СлН.г.О vypočteno:
C 81,25 %, I I 8,44 %, nalezeno:
C 81,18 %, H 8,37 %, l-ethyl-6-methylonandrosta-l,4 dien-3,17-dion, analýza pro С22Н;бОл:
vypočteno:
C 81,44 %, Η 8,70 %, nalezeno:
C 81,32 %, H 8,02 %,
4-methyl-6-methylenandrosta-J ,4-dien-3,17-dion, analýza pro Chnl-IkO.:
vypočteno:
C 81,25 %, H 8,44 %, nalezeno:
C 81,15 %, I-I 8,32 %,
4-ethyl-6-methylenandrosta-l,4-clk:n-3,17-dion,
6-ethylidenandrosta~l,4-dicn-3,17-diun,
6-propylidenandrosta-l,4-dien-3,17-dion a l-inethyl-6-ethylidenandrosta-l,4-dien-3,17-dion.
Příklad 3
Roztok lithiumdimethylmědi se připraví tím, že se pod dusíkovou atmosférou к suspenzi jodidu měďného v bezvodém etheru přidá 1,6 molární etherový roztok methyllithia za teploty 0 °C. Roztok se míchá za teploty 0°C po dobu 20 minut a potom se během dvacetiminutového intervalu vnese 5a-androst-l-en-3,17-dion v bezvodém tetrahydrofuranu a v míchání se pokračuje dalších 30 minut. Směs se vylije na nasycený vodný roztok chloridu amonného, poté se přidá benzen a výsledná směs se rychle přefiltruje přes vrstvu rozsivkové zeminy. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu amonného, vodou, vysuší síranem hořeČnatým a odpaří do sucha. Odparek se chromatografuje na silikagelu za použití systému hexan — 10 až 20 % ethylacetát. Získá se lf>methyl-5a-androsta-3,17-dion, IČ (KBr): 1710 cnr1 (3-oxo), 1 740 cm“1 (17-oxo).
К roztoku 3,025 g (10 mmolů) K-methyl-5a-androsta-3,17-dionu ve 100 ml ledové kyseliny octové se přikape roztok 1,60 g (10 mmolů) bromu ve 30 ml ledové kyseliny octové obsahující jednu kapku 47% kyseliny bromovodíkové, za teploty 20 až 25 °C a intenzivního míchání. Brom se spotřebuje během 20 minut. Roztok se vylije do vody a výsledná sraženina se shromáždí, dobře promyje vodou a suší za sníženého tlaku. Zís ká se 3,82 g (100%) surového 4-brom-l,^-methyl-5a-androsta-3,17-dionu, IČ (KBr): 1740 cm'1 (3-oxo, 17-oxo).
Roztok surové bromové sloučeniny získaný jak je popsáno výše, ve 100 ml dimethyJformamidu se míchá se 7 g suchého chloridu lithného za teploty 140 až 150 °C. Po ochlazení se roztok vylije do vody a výsledný olejovitý produkt se extrahuje etherem. Organická vrstva se promyje 10% kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na silikagelu za použití systému hexan — 10 až 30% ethylacetát. Získá se 2,4 g (80 % ) l/J-methyl-androst-4-en-3,17-dionu, IČ (KBr): 1 620 (A4), 1 660 (3-oxo), 1735 cm“1 (17-oxo).
Roztok 1 g octanu sodného, 30 ml absolutního chloroformu, 30 ml (0,24 molu) formaldehyd-diethylacetalu, 3,8 ml, (0,04 molu) fosforylchloridu a 0,811 g (2,7 mmolu) l^-methyl-androst-4-en-3,17-dionu se míchá pod zpětným chladičem asi 7 hod., to je pokud výchozí materiál nevymizí. Suspenze se nechá ochladit a za intenzivního míchání se prikapává nasycený roztok uhličitanu sodného, dokud hodnota pl-Ι vodné vrstvy nepřejde do alkalické oblasti (asi 1 hodinu). Organická vrstva se oddělí, neutralizuje vodou a vysuší síranem sodným. Po odpaření za sníženého tlaku se olejovitý odpa rek čistí chromatografií na silikagelu za použití systému hexan-ethylacetát jako eluentu. Takto se dostane ve výtěžku 60 % (0,195 gramu) čistý l^-methyl-6-methylenandrost-4-en-3,17-dion,
IČ (KBr): 3-100 (6--CH2), 1 735 (17-oxo), 1 680 (3-oxo),1 630, 1 660 ст1 (Δ4 a 6--=CH2).
Analogickým postupem se vyrobí tyto sloučeniny:
lf3-ethyl-6-methylenandrost-4-en-3,17-dion, l/í-methyl-6-ethylidenandrost-4-en-3,17-dion a lfl-ethyl-6 ethylidcnandrost- en-3,17-dion.
Příklad 4
Roztok androst-4-en-3,17-dionu v terc.-butylalkohcdu se zahřeje к varu a přidá к vroucímu roztoku terč.-butoxidu draselného v terc.-butylalkoholu. К roztoku se pomalu přidává methylchlorid v terc.-butylalkoholu. Roztok se ochladí, okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a zředí vodou. Přebytek terc.butylalkoholu se odstraní za sníženého tlaku a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou, suší síranem horečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na silikagelu a eluuje hexanem a ethylacetátem. Eluent se odpaří a odparek krystaluje z etheru. Získá se 4-methylandrost-4-en-3,17-dion,
IČ (KBr): 1735 (17-oxo), 1 660 (3-oxo), 1 630 cm-1 (A4).
Popřípadě se směs androst-4-en-3,17-dionu, thiofenolu, 40 % vodného formaldehydu, triethylaminu a ethanolu zahřívá pod zpětným chladičem po dobu asi 48 hodin. Studený roztok se vylije do vodného roztoku hydroxidu sodného a produkt se izoluje extrakcí etherem. Etherové extrakty se promyjí vodou a suší síranem horečnatým. Výsledný odparek se trituruje hexanem, aby se odstranily určité kondenzační vedlejší produkty odvozené od thiofenolu a formaldehydu. 4-fenylthiomethylandrost-4 en-3,17-dion takto vzniklý se desulfuruje tím, že se rozpustí v acetonu a přidá к suspenzi Raneyova niklu v refluxovaném acetonu. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem asi 5 hodin za míchání. Horký roztok se filtruje a katalyzátor promyje vroucím ethanolem a vodou. Spojené filtráty se odpaří za sníženého tlaku a potom se produkt oddělí jako pevná hmota. Rekrystalizace z acetonu a hexanu poskytne 4-methylandrost-4-en-3,17-dion.
Směs 1 g octanu sodného, 30 ml absolutního chloroformu, 30 ml (0,24 molu) formaldehyddiethylacetalu, 3,8 ml (0,24 molu) fos257794
Složení (na 10 000 tablet):
forylchloridu а 0,81 g [2,7 mmolu) 4 methylandrost-4en-3,17-dionu se vaří pod zpětným chladičem asi 7 hodin, to je pokud výchozí materiál nevymizí. Suspenze se nechá ochladit a za intenzivního míchání se přikapává. nasycený roztok uhličitanu sodného, dokud hodnota pH vodné vrstvy nepřejde do alkalické oblasti (asi 1 hodinu). Organická vrstva se oddělí, neutralizuje vodou a vysuší síranem sodným. Po odpaření za sníženého tlaku se olejovitý odparek čistí chromatografií na silikagelu za použití systému hexan-etbylacetát jako eluentu. Takto se dostane ve výtěžku 60 % čistý 4-methyl-6-methylenandrost-4-en-3,17-dion, IČ (KBr): 3 080 (6-СЫ2), 1 735 (17-oxo), 1 665 (3-oxo), 1 635, 1 595 cín1 (Δ4 a 6—CH2).
Analogickým postupem se vyrobí tyto sloučeniny:
l/3,4-dimethyl-6-methylenandrost-4-en-3,17-dion, l/3-ethyl-4-methyl-6-methylenandrost-4-en-3,17-dion, l/3,4-diethyl-6-methylenandrost-4-en-3,17-dion,
4-methyl-6-ethylidenandrost-4-en-3,17-dion a l/3,4-dimethyl-6-ethylidenandrost-4-en-3,17-dion.
Příklad 5
Tablety o hmotnosti vždy 0,150 g a obsahu 25 mg účinné látky se vyrobí takto:
6-methylenandrosta-l,4-dien-
| -3,17-dion | 250 | p 0 |
| laktóza | 800 | g |
| kukuřičný škrob | 415 | |
| práškový mastek | 30 | J' |
| stearát horečnatý | 5 | V- |
6-methylenan.drosta l,4-dien-3,17 -dion, laktóza a polovina kukuřičného škrobu se míchají a směs se potom protluče sítem s velikostí ok 0,5 mm. V 90 ml horké vody se suspenduje 10 g kukuřičného škrobu a výsledná pasta se použije ke granulaci prášku. Granulát se vysuší, rozmělní na sítu s velikostí ok 1,4 mm, potom se přidá zbývající množství škrobu, mastku a stearátu horečnatého, pečlivě promíchá a zpracuje na tablety.
Příklad 6
Připravují se 0,200 g kapsle, které obsahují 20 mg účinné látky.
Složení (pro 500 kapslí): 6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion 10g laktóza 80g kukuřičný škrob 5g stearát hořečnatý 5g
Tento prostředek se enkapsuluje do dvoudílných tvrdých želatinových kapslí a do každé kapsle se vnese 0,200 g.
Claims (4)
1. Způsob výroby substituovaných androsta-l,4-dien-3,17-dionů obecného vzorce I (Ю kde každý ze substituentů R a R2 nezávisle na sobě znamená vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a Ri znamená vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se dehydrogenuje sloučenina obecného vzorce II kde R, Ri a R2 mají výše uvedený význam, a popřípadě se směs isomerů sloučenin obecného vzorce I, rozdělí na jednotlivé isomery.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozích
19 20 látek vyrábí sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená vodík nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, Ri znamená vodík nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a R2 znamená vodík nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozích látek vyrábí sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená vodík, methyl nebo ethyl, Ri znamená vodík a R2 znamená vodík.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozích látek vyrábí 6-methylenandrosta-l,4-dierv -3,17-dion.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858517360A GB8517360D0 (en) | 1985-07-09 | 1985-07-09 | Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS521486A2 CS521486A2 (en) | 1987-09-17 |
| CS257794B2 true CS257794B2 (en) | 1988-06-15 |
Family
ID=10582036
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS873216A CS258498B2 (en) | 1985-07-09 | 1986-07-09 | Method of androsta-1,4-dien-3,17-diones production |
| CS865214A CS257794B2 (en) | 1985-07-09 | 1986-07-09 | Method of substituted androsta-1,4-diene-3,17-dienes production |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS873216A CS258498B2 (en) | 1985-07-09 | 1986-07-09 | Method of androsta-1,4-dien-3,17-diones production |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4808616A (cs) |
| JP (1) | JPS6212797A (cs) |
| KR (1) | KR950003614B1 (cs) |
| CN (1) | CN86104664B (cs) |
| AT (1) | AT395157B (cs) |
| AU (1) | AU578840B2 (cs) |
| BE (1) | BE905067A (cs) |
| BG (1) | BG61370B2 (cs) |
| BR (1) | BR1100240A (cs) |
| CA (1) | CA1277656C (cs) |
| CH (1) | CH668599A5 (cs) |
| CS (2) | CS258498B2 (cs) |
| CZ (1) | CZ413591A3 (cs) |
| DE (1) | DE10199030I1 (cs) |
| DK (1) | DK163520C (cs) |
| ES (2) | ES8801304A1 (cs) |
| FI (1) | FI83424C (cs) |
| FR (1) | FR2584725B1 (cs) |
| GB (2) | GB8517360D0 (cs) |
| GR (1) | GR861780B (cs) |
| HK (1) | HK94190A (cs) |
| HU (1) | HU194274B (cs) |
| IE (1) | IE58949B1 (cs) |
| IL (1) | IL79336A (cs) |
| IT (1) | IT1196436B (cs) |
| MY (1) | MY102294A (cs) |
| NL (2) | NL193616C (cs) |
| NO (2) | NO165547C (cs) |
| NZ (1) | NZ216763A (cs) |
| PH (1) | PH21785A (cs) |
| PT (1) | PT82944B (cs) |
| SE (1) | SE468988B (cs) |
| SG (1) | SG80490G (cs) |
| SK (1) | SK413591A3 (cs) |
| SU (2) | SU1442077A3 (cs) |
| UA (1) | UA6046A1 (cs) |
| YU (2) | YU44585B (cs) |
| ZA (1) | ZA865079B (cs) |
Families Citing this family (63)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8517360D0 (en) * | 1985-07-09 | 1985-08-14 | Erba Farmitalia | Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones |
| GB8617107D0 (en) * | 1986-07-14 | 1986-08-20 | Erba Farmitalia | 6-/7-methylenandrosta-1 4-diene-3 17-dione derivatives |
| GB8622330D0 (en) * | 1986-09-17 | 1986-10-22 | Erba Farmitalia | 4-substituted 6-alkylidenandrostene-3,17-dione derivatives |
| DE3715869A1 (de) * | 1987-05-07 | 1988-11-17 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 1-methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion und die neuen zwischenprodukte fuer dieses verfahren |
| GB8721384D0 (en) * | 1987-09-11 | 1987-10-21 | Erba Farmitalia | 17-substituted andro-sta-1 4-dien-3-one derivatives |
| GB8721383D0 (en) * | 1987-09-11 | 1987-10-21 | Erba Farmitalia | Preparation of methylene derivatives |
| GB8801697D0 (en) * | 1988-01-26 | 1988-02-24 | Erba Farmitalia | Improvements in synthesis of 6-methylene derivatives of androsta-1 4-diene-3 17-dione |
| ATE154032T1 (de) * | 1991-03-28 | 1997-06-15 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Neue d-homo-17-oxa und d-homo-17-aza- androstanderivate |
| CH683151A5 (de) * | 1991-04-24 | 1994-01-31 | Ciba Geigy Ag | Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus. |
| GB9201224D0 (en) * | 1992-01-21 | 1992-03-11 | Erba Carlo Spa | Difluoromethylenandrostenone derivatives and process for their preparation |
| HU221191B1 (en) * | 1992-09-30 | 2002-08-28 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | 7-substituted oxasteroid compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same |
| US6407082B1 (en) * | 1996-09-13 | 2002-06-18 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a vitamin D compound |
| GB9313420D0 (en) * | 1993-06-29 | 1993-08-11 | Erba Carlo Spa | Fluorinated 6-methylenandrosta-1,4-dien-3-one-derivatives and process for their preparations |
| US6028064A (en) | 1996-09-13 | 2000-02-22 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products |
| US6034074A (en) | 1996-09-13 | 2000-03-07 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound |
| US6511970B1 (en) | 1996-09-13 | 2003-01-28 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-beta and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| US6765002B2 (en) | 2000-03-21 | 2004-07-20 | Gustavo Rodriguez | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| WO2001004342A1 (en) * | 1999-07-07 | 2001-01-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Process to prepare exemestane |
| GB9930839D0 (en) * | 1999-12-30 | 2000-02-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Process for treating gynecomastia |
| GB0005257D0 (en) * | 2000-03-03 | 2000-04-26 | Pharmacia & Upjohn Spa | Breast cancer hormonal therapy |
| US20010044431A1 (en) * | 2000-03-21 | 2001-11-22 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium |
| GB0017635D0 (en) * | 2000-07-18 | 2000-09-06 | Pharmacia & Upjohn Spa | Antitumor combined therapy |
| JP2004505909A (ja) * | 2000-08-09 | 2004-02-26 | フアルマシア・イタリア・エツセ・ピー・アー | アロマターゼ阻害薬の併用型組成物 |
| EP1317270A1 (en) * | 2000-09-08 | 2003-06-11 | Pharmacia Italia S.p.A. | Exemestane for the treatment of oestrogen-dependent cancers |
| US20040082557A1 (en) * | 2001-01-26 | 2004-04-29 | Wajszczuk Charles Paul | Methods for treating estrogen-dependent disorders |
| WO2002072106A2 (en) * | 2001-01-26 | 2002-09-19 | Pharmacia Italia Spa | Combined method for treating hormono-dependent disorders with exemestane |
| SK288545B6 (sk) | 2001-02-19 | 2018-03-05 | Novartis Ag | 40-O-(2-hydroxyetyl)rapamycín na použitie pri liečení pevných nádorov iných ako lymfatický karcinóm |
| DK1392313T3 (da) | 2001-05-16 | 2007-06-25 | Novartis Ag | Kombination omfattende N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoyl-amido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-amin og et biphosphonat |
| GB0120147D0 (en) * | 2001-08-17 | 2001-10-10 | Metris Therapeutics Ltd | Treatment method |
| US20040043938A1 (en) * | 2001-11-06 | 2004-03-04 | Dinesh Purandare | Combination therapy for estrogen-dependent disorders |
| GB0128510D0 (en) * | 2001-11-28 | 2002-01-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| PT1505959E (pt) | 2002-05-16 | 2009-02-05 | Novartis Ag | Utilização de agentes de ligação do receptor edg em cancro |
| CN1304413C (zh) * | 2002-10-24 | 2007-03-14 | 上海华拓医药科技发展有限公司 | 一种抗癌药物依西美坦制备方法 |
| CN1317293C (zh) * | 2002-10-24 | 2007-05-23 | 南京长澳医药科技有限公司 | 一种依西美坦的合成工艺 |
| US20040186160A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-09-23 | Sugen, Inc. | Hexahydro-cyclohepta-pyrrole oxindole as potent kinase inhibitors |
| WO2005027916A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and aromatase inhibitors |
| US20050101579A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Shippen Eugene R. | Endometriosis treatment protocol |
| ATE548375T1 (de) * | 2004-01-16 | 2012-03-15 | Cedarburg Pharmaceuticals Inc | Exemestan und zwischenprodukte davon und verfahren zu dessen herstellung |
| US7435757B2 (en) * | 2004-07-02 | 2008-10-14 | Schering Ag | 2-substituted D-homo-estra-1,3,5(10)-trienes as inhibitors of 17β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 |
| US10174070B2 (en) | 2005-09-30 | 2019-01-08 | Endece Llc | 6-substituted estradiol derivatives and methods of use |
| US8168621B2 (en) | 2005-09-30 | 2012-05-01 | Endece, Llc | 6-substituted estradiol derivatives and methods of use |
| CA2624269C (en) | 2005-09-30 | 2016-03-22 | Endece, Llc | Exemestane compounds, compositions and related uses thereof |
| US20080119447A1 (en) * | 2005-09-30 | 2008-05-22 | James Yarger | 6-alkoxyalkyl estradiol derivatives and methods of use |
| DE102006008074B4 (de) * | 2006-02-22 | 2013-08-14 | RUHR-UNIVERSITäT BOCHUM | Behandlung von Krebs mit Geruchsrezeptor-Liganden |
| CN101443002B (zh) | 2006-05-09 | 2012-03-21 | 诺瓦提斯公司 | 包含铁螯合剂和抗肿瘤药的组合及其用途 |
| WO2008033466A2 (en) * | 2006-09-14 | 2008-03-20 | Combinatorx (Singapore) Pre. Ltd. | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
| US20080275259A1 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-06 | Scinopharm Taiwan, Ltd | Process for preparing aromatase inhibitors |
| CA2702710C (en) | 2007-10-16 | 2013-05-07 | Repros Therapeutics, Inc. | Trans-clomiphene for metabolic syndrome |
| EP2070943A1 (en) * | 2007-12-14 | 2009-06-17 | Crystal Pharma, S.A. | Process for obtaining 6-Alkylidenandrost-1,4-diene-3one |
| CN101468023B (zh) * | 2007-12-26 | 2011-02-02 | 上海复星医药（集团）股份有限公司 | 依西美坦片及其制备工艺 |
| ES2461092T3 (es) * | 2008-01-21 | 2014-05-16 | Cadila Healthcare Limited | Procedimiento para preparar el inhibidor de aromatasa Exemestano |
| GB0813628D0 (en) * | 2008-07-25 | 2008-09-03 | Arrow Int Ltd | Stable coated anti-cancer agent |
| WO2010076811A2 (en) * | 2008-12-30 | 2010-07-08 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of exemestane |
| WO2010127297A1 (en) | 2009-05-01 | 2010-11-04 | Parviz Gharagozloo | Treating male infertility secondary to sperm oxidative stress |
| RU2425052C1 (ru) * | 2010-03-04 | 2011-07-27 | Татьяна Степановна Савинова | Способ получения 6-метиленандрост-4-ен-3,17-диона из андрост-4-ен-3,17-диона, способ получения 6-метиленандроста-1,4-диен-3,17-диона (эксеместана) с использованием полученного 6-метиленандрост-4-ен-3,17-диона |
| DE102010003494A1 (de) * | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Parenterales Abgabesystem, das Aromatasehemmer und Gestagene freisetzt, für die Behandlung von Endometriose |
| WO2011127232A2 (en) | 2010-04-08 | 2011-10-13 | Emory University | Substituted androst-4-ene diones |
| EP2558098A2 (en) | 2010-04-16 | 2013-02-20 | Novartis AG | Treatment of endocrine resistant breast cancer |
| DK2616477T3 (en) | 2010-09-14 | 2017-02-20 | Endece Llc | 6-substituted demethyl estradiol derivatives as agonists of the type ER-BETA |
| US20150031656A1 (en) | 2012-02-29 | 2015-01-29 | Repros Therapeutics Inc. | Combination therapy for treating androgen deficiency |
| EP3104890A1 (en) | 2014-02-11 | 2016-12-21 | Novartis AG | Pharmaceutical combinations comprising a pi3k inhibitor for the treatment of cancer |
| AU2016352592B2 (en) | 2015-11-10 | 2023-04-27 | Paracrine Therapeutics Ab | Treatment of ER-negative breast cancer with an PDGF-CC inhibitor and an anti estrogen |
| CN112409432B (zh) * | 2020-11-16 | 2023-07-07 | 陕西理工大学 | 一种依西美坦的合成方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB929985A (cs) * | ||||
| US2744120A (en) * | 1953-01-14 | 1956-05-01 | Olin Mathieson | 1-dehydrotestololactone |
| US3112305A (en) * | 1960-11-07 | 1963-11-26 | British Drug Houses Ltd | 6-methylene-3-oxo-delta4-steroids and process for their preparation |
| GB1042291A (en) * | 1961-11-08 | 1966-09-14 | Organon Labor Ltd | í¸-6ª‡-amino steroids and the preparation thereof |
| DK120154B (da) * | 1968-02-29 | 1971-04-19 | Schering Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede 4-amino-3-oxosteroid-4,6-diener af androstan- eller pregnanrækken eller deres ammoniumsalte. |
| BE759143A (fr) * | 1969-11-19 | 1971-05-19 | Upjohn Co | Procede de preparation d'un nouveau compose steroide |
| US4235893A (en) * | 1978-05-08 | 1980-11-25 | Brodie Angela M | Ester derivatives of 4-hydroxy-4-androstene-3,17-dione and a method for inhibiting estrogen biosynthesis |
| DE3004508C2 (de) * | 1980-02-05 | 1981-12-10 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Verfahren zur Herstellung von 6-Methylensteroiden |
| DE3322285A1 (de) * | 1983-06-18 | 1984-12-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US4512986A (en) * | 1983-07-26 | 1985-04-23 | Research Triangle Institute | Progrestationally active steroids |
| GB8517360D0 (en) * | 1985-07-09 | 1985-08-14 | Erba Farmitalia | Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones |
-
1985
- 1985-07-09 GB GB858517360A patent/GB8517360D0/en active Pending
-
1986
- 1986-06-24 ES ES556550A patent/ES8801304A1/es not_active Expired
- 1986-07-02 IT IT21004/86A patent/IT1196436B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1986-07-04 IL IL79336A patent/IL79336A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-07-04 AT AT0181986A patent/AT395157B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-04 HU HU862820A patent/HU194274B/hu unknown
- 1986-07-04 CH CH2706/86A patent/CH668599A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-07 FI FI862871A patent/FI83424C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-07-07 IE IE182186A patent/IE58949B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-07-07 US US06/882,364 patent/US4808616A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-07 NZ NZ216763A patent/NZ216763A/en unknown
- 1986-07-07 AU AU59799/86A patent/AU578840B2/en not_active Expired
- 1986-07-08 DK DK324386A patent/DK163520C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-07-08 GR GR861780A patent/GR861780B/el unknown
- 1986-07-08 YU YU1201/86A patent/YU44585B/xx unknown
- 1986-07-08 NO NO862753A patent/NO165547C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-07-08 SE SE8603046A patent/SE468988B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-07-08 KR KR1019860005489A patent/KR950003614B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-08 CA CA000513267A patent/CA1277656C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-08 JP JP61158891A patent/JPS6212797A/ja active Granted
- 1986-07-08 PT PT82944A patent/PT82944B/pt unknown
- 1986-07-08 DE DE2001199030 patent/DE10199030I1/de active Pending
- 1986-07-08 UA UA4027793A patent/UA6046A1/uk unknown
- 1986-07-08 NL NL8601785A patent/NL193616C/nl not_active IP Right Cessation
- 1986-07-08 ZA ZA865079A patent/ZA865079B/xx unknown
- 1986-07-08 SU SU864027793A patent/SU1442077A3/ru active
- 1986-07-08 BE BE0/216890A patent/BE905067A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-07-08 PH PH33989A patent/PH21785A/en unknown
- 1986-07-08 FR FR8609922A patent/FR2584725B1/fr not_active Expired
- 1986-07-08 CN CN86104664A patent/CN86104664B/zh not_active Expired
- 1986-07-08 GB GB08616585A patent/GB2177700B/en not_active Expired
- 1986-07-09 CS CS873216A patent/CS258498B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-07-09 CS CS865214A patent/CS257794B2/cs not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-03-26 ES ES557466A patent/ES8802429A1/es not_active Expired
- 1987-06-05 YU YU1036/87A patent/YU44628B/xx unknown
- 1987-10-15 SU SU874203488A patent/SU1501923A3/ru active
-
1988
- 1988-07-26 US US07/225,674 patent/US4904650A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-30 MY MYPI88001585A patent/MY102294A/en unknown
-
1990
- 1990-10-03 SG SG804/90A patent/SG80490G/en unknown
- 1990-11-15 HK HK941/90A patent/HK94190A/xx not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-30 SK SK4135-91A patent/SK413591A3/sk unknown
- 1991-12-30 CZ CS914135A patent/CZ413591A3/cs unknown
-
1994
- 1994-02-22 BG BG098516A patent/BG61370B2/bg unknown
-
1997
- 1997-04-08 BR BR1100240-9A patent/BR1100240A/pt active IP Right Grant
-
2000
- 2000-09-14 NL NL300017C patent/NL300017I2/nl unknown
- 2000-10-05 NO NO2000009C patent/NO2000009I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS257794B2 (en) | Method of substituted androsta-1,4-diene-3,17-dienes production | |
| EP0260975B1 (en) | 4-substituted 6- alkylidenandrostene-3,17-dione derivatives and process for their preparation | |
| EP0253591B1 (en) | New 6- or 7-methylenandrosta-1, 4-diene-3,17-dione derivatives and process for their preparation | |
| US4873233A (en) | 17-Substituted androsta-1,4-dien-3-one derivatives | |
| US4840943A (en) | Androst-4-ene-3,17-diones and process for their preparation | |
| US5866558A (en) | 6-alkynyl steroids | |
| US5457097A (en) | Androst-4-eno[4,5-b]pyrrole derivatives | |
| EP0265119A1 (en) | 1,2-Beta-methylene-4-substituted androstene-3,17-dione derivatives and process for their preparation | |
| DE3622841C2 (de) | Substituierte Androsta-1,4-dien-3,17-dione und Verfahren zu deren Herstellung | |
| HUT64968A (en) | Process for producing 6-difluoro-methylen-anrosten-one derivatives and pharmaceutical preparatives containing them | |
| GB2195639A (en) | Polyconjugated androstenediones and process for their preparation | |
| EP0620823A1 (en) | 6,7$g(a)-DIFLUOROMETHYLENANDROSTA-1,4-DIEN-3-ONE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION | |
| HU199157B (en) | Process for producing 17-substituted androsta-1,4-dien-3-one derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20010709 |