KR100231638B1 - 신규의 옥사 또는 아자스테로이드 7 위치 치환 화합물 - Google Patents

신규의 옥사 또는 아자스테로이드 7 위치 치환 화합물 Download PDF

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Abstract

하기식 :
으로 표시되는 옥사 또는 아자스테로이드 7 위치 치환 화합물은 뛰어난 아로마타아제 저해작용을 가지며, 에스트로겐류로 기인하는 질병, 예를 들면, 유방암, 자궁암, 전립선 비대증등의 예방, 처치에 있어서 유용하다.
이 화합물은 스테로이드 D 고리부에 헤테로 원자가 도입되어 있고, 또한 스테로이드 골격의 7 위치 (치환기 R1)가 - S - R2(여기서 R2는 수소원자 : 히드록시, 아미노 또는 저급 알콕시카르보닐기로 치환될 수 있는 저급 알킬기 : 저급 알케닐기 : 아르알킬기 : 할로겐 원자, 아미노, 디 - (저급 알킬) 아미노, 저급 알콕시 또는 저급 알킬기로 치환될 수 있는 아릴기 : 아실기 : 또는 저급 알콕시카르보닐기를 나타낸다), - S - (O)m- R3(여기서 R3은 저급 알킬기를 나타내고, m은 1 또는 2를 나타낸다) 또는 아르알킬기로 치환되어 있음을 특징으로 한다.

Description

[발명의 명칭]
신규의 옥사 또는 아자스테로이드 7 위치 치환 화합물
[기술분야]
본 발명은 아로마타아제 저해 작용을 갖는 신규의 옥사 또는 아자스테로이드 7 위치 치환 화합물에 관한 것이며, 더 상세하게는 하기식으로 나타내는 스테로이드 화합물에 관한 것이다.
[상기식에서,
R1은 - S - R2, - S (O)m- R3또는 아르알킬기를 나타내고 ｛식중, R2는 수소원자 : 히드록시, 아미노 또는 저급 알콕시 카르보닐기로 치환될 수 있는 저급 알킬기 : 저급 알케닐기 : 아르알킬기 : 할로겐원자, 아미노, 디 - (저급 알킬) 아미노, 저급 알콕시 또는 알킬기로 치환될 수 있는 알릴기 : 아실기 : 또는 저급 알콕시카르보닐기를 나타내고,
R3은 저급 알킬기를 나타내며,
m은 1또는 2를 나타내고,
R4는 수소원자 또는 - S - R5를 나타낸다(식중, R5는 히드록시, 아미노 또는 저급 알콕시 카르보닐기로 치환될 수 있는 저급 알킬기 : 저급 알케닐기 : 아르알킬기 : 할로겐원자, 아미노, 디 - (저급알킬) 아미노, 저급 알콕시 또는 저급 알킬기로 치환될 수 있는 아릴기 : 또는 아실기를 나타낸다)｝
X는 C = 0 또는 CH2를 나타내고,
A는 0 또는 NH를 나타내며,
n은 1 또는 2를 나타내고,
스테로이드 골격의 1, 2 위치 사이 및 6, 7 위치 사이 파선은 이 위치에 수시로 이중결합이 존재할 수 있음을 의미한다 (단,
(a) A가 NH를 나타내는 경우, X는 C = 0을 나타내고,
(b) R1이 - S - R2또는 - S (O)m- R3을 나타내는 경우, 6, 7 위치 사이는 단일 결합을 나타내며,
(c) R4가 - S - R5를 나타내는 경우, 1, 2 위치 사이는 단일 결합을 나타낸다)]
[배경기술]
에스트로겐류의 생합성은 안드로겐류가 아로마타아제라고 불리우는 효소에 의해 산화 및 포름산이 탈리되고, 방향화되므로써 실시된다. 따라서, 아로마타아제의 작용을 효과적으로 저해할 수 있다면 에스트로겐류에 기인하는 질병의 치료에 유용하다고 생각되며, 이에 따라 이미 몇가지의 아로마타아제 저해제가 유방암이나 전립선 비대증의 치료에 유효하다는 것이 판명되고 있다.
또한, 아로마타아제 저해제는 그외의 에스트로겐류에 기인하는 질병, 예를 들면, 자궁암, 난소암, 자궁내막증, 남성의 여성화유방증, 결핍정액증에 관한 남성의 불임증등의 치료에도 유용하다.
스테로이드 계의 아로마타아제 저해제로서의 공지의 화합물에는 예를 들면, 테스트락톤 (Merck Index, 제10판, 8999), 4 - 히드록시 - 4 - 안드로스텐 - 3, 17 - 디온 및 그의 에스테르 (미국 특허 제 4,235 893 호 명세서), 1 - 알킬안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3, 17 - 디온 유도체 (특개소 60 - 13796 호 공보), 4 - 치환 안드로스텐 - 3, 17 - 디온유도체 (특개소 61 - 189295 호), 6 - 메틸렌안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3, 17 - 디온 유도체 (특개소 62 - 12797 호 공보), 16 - 옥사안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3, 17 - 디온 (Journal of medicinal chemistry, 32권, 651 면, 1989 년), 7α - 치환 티오 안드로스텐디온유도체 (Journal of medicinal chemisty, 21권, 1007 면, 1978년) 등이 있다.
그러나 이들의 스테로이드계 아로마타아제 저해제는 생체내에 투여된 경우에 대사작용에 의해 불활성화를 받기 어렵다는 것을 발견하였다.
[발명의 개시]
본 명세서에서 「저급」의 용어는 이 용어가 사용되는 기, 또는 화합물의 탄소수가 6개 이하, 바람직하기는 4개 이하임을 의미한다.
상기식 (Ⅰ)의 「저급 알킬기」로서는 예를 들면, 메틸, 에틸, n - 프로필, i - 프로필, n - 부틸, s - 부틸, t - 부틸,n - 펜틸, n - 헥실기 등을 들 수 있고, 「저급 알콕시기」로서는 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n - 프로폭시, n - 부톡시기등을 들 수 있으며, 「저급 알케닐기」 로서는 예를 들면 비닐, 알릴기 등을 들 수 있고, 「저급 알콕시카르보닐기」로서는 예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시 카르보닐, 이소프로폭시 카르보닐기등을 들 수 있고, 「아르알킬기」로서는, 예를 들면, 벤질, 4 - 메톡시벤질, 페네틸기등을 들 수 있다.
또 「히드록시, 아미노 또는 저급 알콕시 카르보닐기로 치환될 수 있는 저급 알킬기」의 예로서는, 상기한 비치환의 저급알킬기외에 2 - 히드록시에틸, 3 - 히드록시프로필, 2 - 아미노에틸, 3 - 아미노프로필, 메톡시카르보닐메틸, 메톡시카르보닐에틸, 에톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐에틸기 등을 들 수 있고, 「할로겐원자, 아미노, 디 - (저급알킬) 아미노, 저급 알콕시 또는 저급 알킬기로 치환될 수 있는 아릴기」의 예로서는 페닐, 1 - 나프틸, 2 - 나프틸, 4 - 클로로페닐, 2 - 아미노페닐, 4 - 아미노페닐, 4 - 아미노 - 1 - 나프틸, 4 - 디메틸아미노페닐, 4 - 알콕시페닐, 4 - 알킬페닐기등을 들 수 있다.
한편, 상기식 (Ⅰ)의 「아실기」로서는 모노 - 또는 폴리카르복실산등의 유기산으로부터 1 이상의 OH를 제외한 잔기 부분이며, 구체적으로는 식 - COR6등의 기가 포함된다. 여기서 R6은 수소원자, 할로겐원자, 아미노기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알카노일옥시기, 카르바모일기 또는 아릴기로 치환될 수 있는 저급 알킬기 ; 아릴기로 치환될 수 있는 저급 알케닐기 : 저급 시클로알킬기 : 저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 할로겐원자로 치환될 수 있는 아릴기 : 또는 1 또는 2개의 저급 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기등을 의미한다.
그리하여 「아실기」의 구체예로서는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 트리플루오로아세틸, 글리실, 3 - 카르복시프로피오닐, 3 - 에톡시카르보닐프로피오닐, 아세톡시아세틸, 페닐아세틸, 아크릴로일, 벤조일, p - 메톡시벤조일, p - 메틸벤조일, p - 클로로벤조일, 카르바모일, N, N - 디메틸카르바모일, N, N - 디메틸카르바모일기등을 들 수 있다.
상기식(Ⅰ)의 바람직한 군의 화합물은 R1이 - S - R2또는 - S(O)m- R3을 나타내는 식 (Ⅰ)의 화합물이다.
또한, 바람직한 별개의 군의 화합물은 A가 O을 나타내고, 또한 n이 2를 나타내는 식(Ⅰ)의 화합물이다.
또한 본 발명의 상기식 (Ⅰ)의 화합물에서 스테로이드 골격의 1, 2위치 사이 및 / 또는 6, 7 위치사이가 단일 결합을 나타내는 경우, 치환기 R1및 - S - R5는 각각 α - 또는 β - 위치 모두 결합할 수 있으나, 약리활성면에서 α - 위치에 결합되어 있는 화합물이 특히 적합하다 (또한, 본 명세서 중에 기재된 모든 화학식은 1 위치 및 7 위치의 치환기가 α 위치 또는 β 위치의 어느 것을 나타내는 경우에도, 그 표시는 항상 실선으로 나타낸다.
본 발명에 의해 제공되는 상기식 (Ⅰ)의 화합물의 대표예로서는 실시예에 든 것외에 다음의 것을 들 수 있다.
7α - 메르캅토 - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4 - 엔 - 3 - 온,
7α - (메틸티오) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4 - 엔 - 3, 17 a - 디온,
7α - (부틸티오) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3, 17 a - 디온,
7α - [(2 - 히드록시에틸) 티오] - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3 - 온,
7α - (벤질티오) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3, 17 a - 디온,
7α - [(1 - 나프틸) 티오] - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4 - 엔 - 3, 17 a - 디온,
7α - [(4 - 클로로페닐) 티오] - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3, 17 a - 디온,
7α - [(2 - 아미노페닐) 티오] - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4 - 엔 - 3, 17 a - 디온,
7α - [(4 - 아미노페닐) 티오] - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3, 17a - 디온,
7α - [(4 - 디메틸아미노페닐) 티오] - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3 - 온,
7α - [(4 - 메톡시페닐) 티오] - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3, 17a - 디온,
7α - [(4 - 메틸페닐) 티오] - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4 - 엔 - 3, 17a - 디온,
7α - (프로피오닐티오) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3 - 온,
7α - (에틸술피닐) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3, 17a - 디온,
7α - 메르캅토 - 16 - 옥사안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3, 17 - 디온,
7α - 메르캅토 - 16 - 옥사안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3 - 디온,
7α - (에틸티오) - 16 - 옥사안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3, 17 - 디온,
7α - [(2 - 히드록시에틸) 티오] - 16 - 옥사안드로스타 - 4 - 엔 - 3, 17 - 디온,
7α - [(4 - 아미노페닐) 티오] - 16 - 옥사안드로스타 - 4 - 엔 - 3 - 온,
7α - [(4 - 메톡시페닐) 티오] - 16 - 옥사안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3, 17 - 디온,
7α - (아세틸티오) - 16 - 옥사안드로스타 - 4 - 엔 - 3, 17 - 디온,
7α - (아세틸티오) - 16 - 옥사안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3 - 온,
7α - (N, N - 디메틸카르바모일티오) - 16 - 옥사안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3, 17 - 디온,
7α - (메틸술피닐) - 16 - 옥사안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3, 17 - 디온,
1 α - (아세틸티오) - 7α - 메르캅토 - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4 - 엔 - 3, 17 α - 디온,
1 α - (아세틸티오) - 7α - [(4 - 아미노페닐) 티오] - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4 - 엔 - 3 - 온,
1 α, 7α - 비스 [(2 - 히드록시에틸) 티오] - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4 - 엔 - 3, 17 α - 디온,
1 α, 7α - 비스 [(2 - 아미노에틸) 티오] - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4 - 엔 - 3 - 온,
1 α, 7α - 비스 (에톡시카르보닐메틸티오) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4 - 엔 - 3, 17 a - 디온,
1 α, 7α - 비스 [(4 - 디메틸아미노페닐) 티오] - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4 - 엔 - 3 - 온,
1 α, 7α - 비스 [(4 - 메톡시페닐) 티오] - D - 호모 - 17 - 옥사안드로 스타 - 4 - 엔 - 3, 17 a - 디온,
1 α, 7α - 비스 (N, N - 디메틸카르바모일티오) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4 - 엔 - 3 - 온,
7α - 메르캅토 - 16 - 아자안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3, 17 - 디온,
7α - (메틸티오) - 16 - 아자안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3, 17 - 디온,
7α - [(4 - 아미노페닐) 티오] - 16 - 아자안드로스타 - 4 - 디엔 - 3, 17 - 디온,
7α - (아세틸티오) - 16 - 아자안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3, 17 - 디온,
7α - (벤조일티오) - 16 - 아자안드로스타 - 4 - 엔 - 3, 17 - 디온,
7α - 메르캅토 - 17 - 아자 - D - 호모안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3, 17 a - 디온,
7α - (아세틸티오) - 17 - 아자 - D - 호모안드로스타 - 4 - 엔 - 3, 17 a - 디온,
본 발명에 의하면 기호 R´가 - S - R2을 나타내는 경우 상기식 (Ⅰ)의 화합물은 하기식 (Ⅰ)의 화합물을 (Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 수득되는 식 (Ⅰ - a)의 화합물을 목적에 따라
(ⅰ) 7 위치를 메르캅토기로 변환하는 반응,
(ⅱ) 7 위치를 메르캅토기로 변환한후 다시 치환될 수 있는 저급 알킬티오기, 아실티오기 또는 저급 알콕시카르보닐티오기로 변환시키는 반응,
(ⅲ) 1 위치의 기 R4를 탈리시켜 1, 2 위치 사이에 이중결합을 도입하는 반응으로부터 선택되는 어느 하나의 반응으로 제조할 수 있다 ;
(상기식에서, R4, X, A 및 n은 상기한 바와 같은, R21은 히드록시, 아미노 또는 저급 알콕시카르보닐기로 치환될 수 있는 저급 알킬기 : 저급 알케닐기 : 할로겐원자, 아미노, 디 - (저급 알킬) 아미노, 저급 알콕시 또는 알킬기로 치환될 수 있는 알릴기 : 또는 아실기를 나타낸다).
또 본 발명에 의하면 기호 R1이 - S(O)3- R3을 나타내는 상기식 (Ⅰ)의 화합물은 하기식 (Ⅰ - b)의 화합물을 산화하여 수득되는 하기식 (Ⅰ - c)의 화합물을 목적에 따라
(ⅳ) 1 위치를 - S - R5기로 변환시키는 반응을 수행함으로써 제조할 수 있다 :
(상기식에서, R3, X, A, m 및 n은 상기한 바와 같다.)
또 본 발명에 의하면 기호 R1이 아르알킬기를 나타내는 경우, 상기식 (Ⅰ)의 화합물은 하기식 (Ⅳ)의 화합물을 목적에 따라
(ⅴ) 7 위치에 아르알킬기를 도입하는 반응
(ⅵ) 7 위치에 아르알킬기를 도입하고, 또한, 6, 7, 위치사이에 이중결합을 도입하는 반응으로부터 선택되는 어느 하나의 반응을 수행하여 수득되는 하기식 (Ⅰ - d)의 화합물을 목적에 따라
(ⅶ) 1, 2 위치사이에 이중결합을 도입하는 반응,
(ⅷ) 1, 2 위치사이에 이중결합을 도입한 후, 1 위치를 - S - R5기로 변환시키는 반응으로부터 선택되는 어느 하나의 반응을 수행하여 제조할 수 있다 ;
(상기식에서, R11은 아르알킬기를 나타내고, X, A 및 n은 상기한 바와 같다.
상기 방법 (a)에서 상기식 (Ⅱ)의 화합물과 상기식 (Ⅲ)의 화합물의 반응은 R21가 아실기를 나타내는 경우, 통상 용매의 부재하 혹은 아세트산 등의 용매중, 실온 내지 반응 혼합물의 환류온도, 바람직하게는 반응 혼합물의 환류온도에서 실시할 수 있다. 한편 R21가 아실기이외의 기를 나타내는 경우, 통상 디옥산, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올 등의 불활성 용매중에서 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시 등의 알칼리 금속 알콕시드류 : 금속 나트륨, 금속 칼륨 등의 알칼리 금속류 : 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등의 수소화 알칼리 금속류 등의 존재하에 반응을 실시할 수 있다. 이 경우의 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 반응 혼합물의 환류온도가 적합하다.
식 (Ⅱ)의 화합물에 대한 식 (Ⅲ)의 화합물의 사용비율은 일반적으로 식 (Ⅱ)의 화합물 1 몰당 식 (Ⅲ)의 화합물을 적어도 1 몰, 통상은 2 ∼ 20 몰 정도 사용하는 것이 유리하다. 또한, 상기 알칼리 금속류 등은 식 (Ⅲ)의 화합물 1 몰당 약 1.5 ∼ 15 몰 사용하는 것이 적당하다.
이렇게 해서, 본 발명이 목적으로 하는 상기식 (Ⅰ - a)의 화합물이 생성된다. 또한 식 (Ⅱ)의 1, 2 위치사이에 이중 결합이 존재하는 경우의 화합물을 출발원료로서 사용하여 온화한 조건하, 예를 들면, 0℃ ∼ 실온부근의 반응온도에서 본 반응을 실시하면 상기식 (Ⅰ - a)의 화합물 이외에 하기식 (Ⅴ)의 화합물도 생성된다 :
(식중, R21, X, A 및 n은 상기한 바와 같다)
수득되는 식 (Ⅰ - a)의 화합물은 목적에 따라 상기 (ⅰ), (ⅱ) 또는 (ⅲ)의 반응으로 부터 선택되는 어느 하나의 반응을 수행함으로써 본 발명이 목적으로 하는 별개의 화합물로 변화시킬 수 있다.
상기 (ⅰ)의 반응에 있어서 7 위치의 메르캅토기로의 변환은 7 위치가 아실티오기인 화합물을 가수분해하여 용이하게 실시할 수 있다. 가수분해는 그 자체 기지의 방법, 예를 들면, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올 등의 용매중 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리로 처리함으로써 실시할 수 있다.
상기 (ⅱ)의 반응에 있어서 7 위치의 메르캅토기로부터 치환될 수 있는 저급 알킬티오기로의 변환은 예를 들면, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 테트라히드로푸란 등의 불활성용매중 수소화 나트륨, 나트륨 메톡시드 등의 알칼리의 존재하 치환될 수 있는 저급 알킬할라이드 등의 저급 알킬화 시약으로 처리함으로써 용이하게 실시할 수가 있다. 또한, 7 위치의 메르캅토기로부터 아실티오기 또는 저급 알콕시 카르보닐티오기로의 변환은 예를 들면, 클로로포름, 디클로로메탄, 디옥산 등의 불활성용매중, 피리딘, 수소화나트륨, 나트륨 메톡시드 등의 알칼리의 존재하 산할라이드, 할로게노탄산 저급 알킬, 산무수물등으로 처리함으로써 용이하게 실시할 수 있다.
상기 (Ⅲ)에 있어서의 1, 2 위치 사이로의 이중결합의 도입반응은 1 위치의 치환기 R4가 수소원자를 나타내는 경우와 - S - R5를 나타내는 경우에는 상이한 반응조건이 사용된다.
즉, 1 위치의 치환기 R4가 수소원자를 나타내는 경우, 통상, 디옥산 또는 벤젠 등의 불활성 용매중에서 환류하 2, 3 - 디클로로 - 5, 6 - 디시아노 - 1, 4 - 벤조퀴논 (DDQ)을 사용하여 탈수소화함으로써 실시할 수 있다.
한편, 1 위치의 치환기 R4가 - S - R5를 나타내는 경우, 식 (Ⅰ - a)의 화합물을 가열하거나, 혹은 알칼리로 처리함으로써 1 위치의 S - R5기를 탈리시킬 수 있다.
가열에 의한 처리는 예를 들면, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 톨루엔등의 불활성 용매중에서 목적에 따라 아세트산, p - 톨루엔술폰산등의 존재하에 환류시킴으로써 실시할 수 있다.
알칼리에 의한 처리는 예를 들면, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메탄올 등의 불활성 용매중에서 나트륨 메톡시드, 수산화 나트륨 등의 알칼리의 존재하에 실시할 수 있다. 또한 이 반응에서, R21이 아실기를 나타내는 경우의 식 (Ⅰ - a)의 화합물을 사용하면 1 위치의 - S - R5기의 탈리뿐만 아니라 7 위치의 아실티오기도 알칼리에 의해 가수 분해되어 메르캅토기로 변환된다.
상기 방법(b)에 의하면 식 (Ⅰ - b)의 화합물의 산화는 통상 벤젠, 톨루엔, 클로로포름등의 불활성 용매중, m - 클로로과벤조산, 과아세트산등의 산화제로 처리함으로써 실시할 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 0 ℃ 내지 50℃ 정도, 바람직하게는 수냉하 내지 실온부근이 적합하며, 산화제의 사용비율은 상기식 (Ⅰ - b)의 화합물의 1 몰당 통상은 0.5 ∼ 3 몰 정도로 하는 것이 적당하다.
이렇게 해서, 본 발명의 목적으로 하는 상기식 (Ⅰ - c)의 화합물이 생성된다.
또한, 본 반응에 있어서는 사용하는 산화제의 양이나 반응조건을 적의 선택함으로써 목적으로 하는 m이 1 및 / 또는 2를 나타내는 경우의 식 (Ⅰ - c)의 화합물을 제조할 수 있다.
수득되는 식 (Ⅰ - c)의 화합물은 목적에 따라 상기 (iv)의 반응을 실시함으로써 본 발명이 목적으로 하는 별개의 화합물로 변환시킬 수 있다.
상기 (ⅳ)의 반응에 있어서, 1 위치에 수소원자의 - S - R5기로의 변환은 상기 방법 (a)에 있어서의 식 (Ⅱ)의 화합물과 식 (Ⅲ)의 화합물의 반응과 동일한 방법으로 실시할 수 있다.
상기 방법 (c)에 의하면 7 위치가 아르알킬기로 치환된 본 발명의 (Ⅰ - d)의 화합물은 상기식 (Ⅳ)의 화합물을 상기 (ⅴ) 또는 (ⅵ)의 어느 하나의 반응으로 실시함으로써 제조할 수 있다.
상기 (ⅴ)의 반응에 있어서 7 위치로의 아르알킬기의 도입은 먼저 상기식 (Ⅳ)의 화합물의 6, 7 위치 사이에 이중 결합을 도입해 두고, 이어서 아르알킬호함으로써 실시할 수 있다.
6, 7 위치 사이로의 이중 결합의 도입은 통상 t - 부탄올 또는 크실렌 중에서 환류하에 2, 3, 5, 6 - 테트라클로로 - 1, 4 - 벤조퀴논(클로라닐)을 사용하여 탈수소화함으로써 실시할 수 있다. 계속해서 실시되는 아르알킬화는 예를 들면, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르 등의 불활성 용매중, 염화 제1구리의 존재하에 아르알킬마그네슘할라이드, 예를 들면, 벤질마그네슘 클로라이드로 처리하여 용이하게 실시할 수 있다.
또한 본 반응에 있어서 출발물질로서 X가 C = 0 를 나타내는 식 (Ⅳ)의 화합물을 사용하는 경우, 아르알킬화에 있어 미리 17 위치 또는 17 a 위치의 옥소기를 에틸렌 디옥시기등으로 보호하거나, 혹은 테트라히드로푸란등의 불활성 용매중에서 수소화 트리 - t - 부톡시 알루미노리튬등으로 환원시켜 히드록시기로 치환하고, 이 히드록시 화합물을 아세틸기, 메톡시메틸기, 테트라히드로피라닐기, t - 부틸디메틸실릴기등으로 보호시킨 후, 아르알킬기를 실시하는 것이 바람직하다. 이 경우에는 아르알킬기를 도입후, 17 위치 또는 17 a 위치는 보호기를 제거하거나, 또는 보호기를 제거한 후, 존즈 시약으로 산화시켜 옥소기로 되돌려 놓는다.
상기 (ⅵ)의 반응에 있어서 7 위치에 아르알킬기를 도입하고, 또한 6, 7 위치 사이에 이중결합을 도입하는 반응은 상기식 (Ⅳ)의 화합물에 먼저 옥소기의 보호 및 이성화 반응을 이어서 수득되는 화합물에 산화반응을 실시하여 7 위치에 옥소기를 도입하고, 그후 아르알킬화 반응을 실시하여 수행할 수 있다. 이 경우, 아르알킬기의 도입후의 옥소기의 보호기를 예를 들면, 디옥산 중에서 황산으로 처리하여 이탈시킨다.
이렇게 해서 본 발명의 목적으로 하는 상기식 (Ⅰ - d)의 화합물이 생성된다.
수득되는 식(Ⅰ - d)의 화합물을 목적에 따라 상기 (ⅶ) 또는 (ⅷ)의 반응을 실시하여, 본 발명이 목적으로 하는 별개의 화합물로 변화시킬 수 있다.
상기 (ⅶ)의 반응에 있어서 1, 2 위치 사이로의 이중결합의 도입은 통상 디옥산 또는 벤젠 중에서 환류하에 2, 3 - 디클로로 - 5, 6 - 디시아노 - 1, 4 - 벤조퀴논 (DDQ)을 사용하여 탈수소하여 실시할 수 있다.
상기 (ⅷ)의 반응에 있어서 1 위치의 수소원자의 기 - S - R5로의 변환은 상기 방법 (a)에 있어서의 식 (Ⅱ)의 화합물과 식 (Ⅲ)의 화합물과의 반응과 동잃게 실시할 수 있다.
또한, X가 CH2를 나타내는 경우의 본 발명의 식 (Ⅰ)의 화합물은 X가 C = 0을 나타내는 경우의 식 (Ⅰ)의 화합물을 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔 등의 불활성 용매중에서 수소화 트리 - t - 부톡시알루미노리튬, 수소화 디이소부틸알루미늄 등으로 환원하여 히드록시기로 바꾸고, 수득되는 히드록시 화합물을 다시 염화메틸렌중에서 트리에틸실란 및 삼불화봉소 디에틸에테르 착체로 환원시켜 제조할 수 있다.
이렇게 해서 본 발명의 방법에 따라 제조되는 상기식 (Ⅰ)의 화합물은 그 자체 기지의 수단, 예를 들면, 재결정증류, 컬럼크로마토그래피, 박층 크로마토그래피드의 방법에 의해 반응혼합물로부터 단리 정제할 수 있다.
[발명의 효과]
이상으로 설명한 본 발명 식 (Ⅰ)으로 표시되는 옥사 또는 아자 스테로이드 7 위치 치환 화합물은 뛰어난 아로마타아제 저해 작용을 가지며, 에스트로겐류로 기인하는 질병, 예를 들면, 유방암, 자궁암, 난소암, 자궁내막증, 남성의 여성화 유방증, 전립선 비대증, 결핍정액증에 관한 남성의 불임증의 치료에 유효하다.
본 발명의 식 (Ⅰ)의 화합물의 아로마타아제 저해작용의 시험관 및 생체 실험의 결과를 나타내면 다음과 같다 :
(1)아로마타아제 저해작용 (시험관)의 측정
문헌 (Ryan, The Journal of biological Chemistry, 234 권, 268 - 272 면, 1959 년)에 기재된 방법에 따라 사람의 태반 미크로솜 (105,000 ×g 으로 60 분 원심분리시킨 것)을 조제한다. 미크로솜은 0.5 mM 디티오트레이톨 용액으로 2회 세정후 동결 건조시켜 - 20 ℃에서 보관한 것을 사용한다.
아로마타아제 저해작용은 문헌 (Tompson & siiteri, Journal of Biological Chemistry, 249 권, 5373 ∼ 5378 면, 1974 년)에 기재된 방법에 따라 측정한다. 즉, 이 방법은 [1, 2, -3H ] 안드로스텐디온이 방향화하여 방출되는3H2O을 정량화하는 것이다. 효소를 사용한 실험은 pH 7.5의 67 mM 인산 완충액중에서 최후의 인큐베이트액의 양이 0.5 ㎖로 되도록 하여 실시한다. 인큐베이트액은 180 μM의 NADPH, 2 μM의 [1, 2, -3H] 안드로스텐디온, 150 ㎍의 동결건조한 사람의 태반 미크로솜, 25 ㎕의 메탄올 및 여러가지의 농도의 피험화합물이 함유되어 있다. 인큐베이션은 공기중에서 37 ℃에서 20 분간 실시하고, 클로로포름 3 ㎖을 가하여 반응을 종료시킨후, 40 초 교반한다. 이어서 700 × g로 10 분간 원심분리하고, 상청액으로부터 0.3 ㎖의 수용액을 채취하고, 섬광 혼합물 (sintillation mixture)를 가하여3H2O의 생성량을 측정한다.
그 결과를 하기 표 1에 표시한다.
[표 1]
(2) 아로마타아제 저해작용 (생체내)의 측정
아로마타아제 저해작용은 문헌 (G. H. Deckers & A.H. W. M. Schuurs, Journal of Biological Chemistry, 32 권, 625 ∼ 631 면, 1989 년)에 기재된 방법에 따라 측정한다.
즉, 하수체 적제 1 주간을 경과한 성숙한 암컷 쥐를 1 군 8 ∼ 10 마리로서 사용하고, 데히드로에피안드로스테론 황산염 (DHEAS) 16 ㎎ / ㎏과 용매 (2 % 폴리소르베이트 80을 함유하는 생리 식염액) 5㎖ / ㎏ 또는 DHEAS와 용매에 현탁된 피검화합물 2㎖ / ㎏ 을 4 일간 연속해서 1 일 1 회 경구투여 한다. 투여개시 익일부터 6 일간 질 도말 표본을 채취하여 김사염색 (giemsa staining) 액으로 염색후 현미경으로 관찰한다. DHEAS에 의한 질 도말 표본 각질화는 초회 투여 3 일후부터 관찰되고, 6 일후에는 그의 작용이 소실된다. 따라서, 각질화 도말 표본 수는 투여개시 3 일째부터 5 일째까지의 3일간의 합계로 한다. 피검화합물에 의한 각질화 억제작용은 용매투여군의 각질화에 대한 비율로 나타낸다.
또한 질 도말 표본 각질화는 아로마타아제에 의해 DHEAS로부터 생합성된 에스트로겐류에 의해 생기므로 아로마타아제가 저해되면 각질화 억제가 관찰된다.
그 결과를 하기 표 2에 표시한다.
[표 2]
이렇게 해서 본 발명의 식 (Ⅰ)으로 표시되는 화합물은 에스트로겐류의 생합성 저해제로서 인간 또는 그외의 포유동물에 대한 치료, 처치를 위하여 경구투여 또는 비경구투여 (예를 들면, 근육주사, 정맥주사, 직장투여, 경피투여 등) 할 수 있다.
본 발명의 화합물을 약제로서 사용하는 경우, 그의 용도에 따라 제약학적으로 허용할 수 있는 무독성의 첨가제와 함께 고체형태 (예를 들면, 정제, 경캡슐제, 연캡슐제, 과립제, 산제, 세립제, 환제, 트로키정 등), 반고체 형태 (예를 들면, 좌제, 연고 등) 또는 액체형태 (주사제, 유제, 현탁액, 로션, 스프레이 등)의 어느 하나의 제제형태로 제제화하여 사용할 수 있다.
그리하여, 상기 제제에 사용할 수 있는 무독성의 첨가제로서는, 예를 들면, 전분, 젤라틴, 포도당, 유당, 과당, 말토오스, 탄산마그네슘, 탈크, 스테아르산 마그네슘, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 그의 염, 아라비아고무, 폴리에틸렌글리콜, p - 히드록시 벤조산 알킬에스테르, 시럽, 에탄올, 프로필렌글리콜, 와셀린, 카아보왁스, 글리세린, 염화나트륨, 아황산나트륨, 인산나트륨, 시트르산 등을 들 수 있다. 이 약제는 또 치료학적으로 유용한 다른 약제를 함유할 수도 있다.
이 약제중에 있어서의 본 발명의 화합물의 함유량은 그외 제형등을 따라 상이하나 일반적으로 고체 및 반고체형태의 경우에는 0.1 ∼ 50 중량 %의 농도로, 그리고 액체 형태의 경우에는 0.05 ∼ 10 중량 %의 농도로 본 발명의 화합물을 함유하는 것이 바람직하다
본 발명의 화합물의 투여량은 대상으로 하는 인간을 비롯하는 포유동물의 종류, 투여경로, 증상의 경증, 의사의 진단등에 따라 광범위에 걸쳐 변경할 수 있으나 일반적으로는 1 일당 0.1 ∼ 100 ㎖ / ㎏, 적합하기로는 1 ∼ 50 ㎖ / ㎏의 범위내로 할 수 있다. 그러나, 환자의 증상의 경중, 의사의 진단 등에 따라 상기 범위의 하한 보다도 적은 양 또는 상한 보다도 많은 양을 투여하는 것도 가능하다. 상기 투여량은 1 일 1 회 또는 수회로 나누어서 투여할 수 있다.
[실시예]
이하, 실시예 및 제조예에 의해 본 발명을 더 구체적으로 설명한다.
[실시예 1]
D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4, 6 - 디엔 - 3, 17 a - 디온 100 ㎎, 4 - 아미노티오페놀 0.15 ㎖ 및 디옥산 1.5 ㎖의 혼합물에 금속나트륨 5 ㎎을 가하고, 질소 분위기하 실온에서 5 일간 교반한다. 반응혼합물에 물을 가하고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고 무수황산 마그네슘을 건조시킨다. 용매를 증류제거하여 수득된 조성생물을 TLC [전개용매, 클로로포름 : 아세톤 (19 : 1)]으로 정제하여 7α - [(4 - 아미노페닐) 티오] - D - 호모 - 17 옥사안드로스타 - 4 - 엔 - 3, 17 a - 디온 42 ㎎을 수득한다.
[실시예 2]
7α - 벤질 - 17 aζ - 히드록시 - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4 - 엔 - 3 - 온 100 ㎎ 및 아세톤 8.5 ㎖의 혼합물에 존스시약 0.13 ㎖을 0 ℃에서 적가하고, 10 분간 교반한다. 반응혼합물에 물을 가하고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 5 % 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수황상 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증류제거하여 수득된 조성생물을 TLC [전개용매, 클로로포름 : 아세톤 (19 : 1)]로 정제하여 7α - 벤질 - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4 - 엔 - 3, 17 a - 디온 48 ㎎을 수득한다.
[실시예 3]
D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4, 6 - 디엔 - 3 - 온 50 ㎎ 및 티오아세트산 0.2 ㎖의 혼합물을 3 시간 환류시킨다. 용매를 증류제거하여 수득된 조성생물을 TLC [전개용매, 헥산 : 아틸아세테이트 (2 : 1)]로 정제하여 7α - (아세틸티오) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4 - 엔 - 3 - 온 62 ㎎을 수득한다.
[실시예 4]
74 - 아미노티오페놀 대신에 벤질메르캅탄을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 조작하여 수득된 반응 혼합물에 1N 황산을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반한다. 생성물을 에틸아세테이트로 추출하고, 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류제거하여 수득된 조생성물을 TLC [전개용매, 클로로포름 : 아세톤 (39 : 1)]로 정제하여 7α - (벤질티오) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4 - 엔 - 3, 17 a - 디온을 수득한다.
[실시예 5]
D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4, 6 - 디엔 - 3 - 온 68 ㎎, 4 - 아미노티오페놀 150 ㎎ 및 디옥산 2.5 ㎖의 혼합물에 금속칼륨 15 ㎎을 가하고, 질소분위기하 실온에서 1 시간 초음파를 가한다. 금속 칼륨을 제거하고 반응혼합물에 물을 가하고 생성물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증류제거하여 수득된 조성생물을 TLC [전개용매, 벤젠 : 에틸아세테이트 (4 : 1)]로 정제하여 7α - [(4 - 아미노페닐) 티오] - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4 - 엔 - 3 - 온 32 ㎎을 수득한다.
[실시예 6]
2.0 M 벤질마그네슘클로라이드 테트라히드로푸란 용액 6 ㎖, 염화제 1 구리 400 ㎎ 및 테트라히드로푸란 15 ㎖의 혼합물을 질소분위기하 0 ℃에서 10 분간 교반한다. 이 혼합물에 D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4, 6 - 디엔 - 3 - 온 38 ㎎, 염화 제 1 구리 5 ㎎ 및 테트라히드로푸란 2.5 ㎖의 혼합물을 가하고, 실온에서 1 시간 교반한다. 반응혼합물에 디에틸에테르, 물 및 5 % 염산을 가하고, 유기층을 5 % 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류제거하여 수득된 조생성물을 TLC [전개용매, 클로로포름 : 아세톤 (19 : 1)]로 정제하여 7α - 벤질 - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4 - 엔 - 3 - 온 28 ㎎을 수득한다.
[실시예 7]
D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4, 6 - 디엔 - 3 - 온 대신에 D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 1, 4, 6 - 트리엔 - 3 - 온 50 ㎎을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 3과 동일하게 조작하여 수득된 조생성물을 TLC [전개용매, 헥산 : 에틸아세테이트 (1 : 1)]로 정제하여 높은 극성 부분으로부터 7α - (아세틸티오) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3 - 온 38 ㎎을 수득한다.
또, 낮은 극성 부분으로부터 1α, 7α - 비스 (아세틸티오) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4 - 엔 - 3 - 온 12 ㎎을 수득한다.
또한, 보다 낮은 극성 부분으로부터 1α - (아세틸티오) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4, 6 - 디엔 - 3 - 온 15 ㎎을 수득한다.
[실시예 8]
1α, 7α - 비스 (아세틸티오) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4 - 디엔 - 3 - 온 42 ㎎, 28 % 나트륨 메틸레이트 메탄올용액 0.5 ㎖ 및 메탄올 3 ㎖의 혼합물을 질소분위기하 실온에서 40 분간 교반한다. 반응 혼합물에 아세트산을 가하여 용매를 증류제거하고, 나머지에 클로로포름을 가하여 불용물을 질소기류하에 여거한다. 여과액을 농축하여 수득된 조성생물을 TLC [전개용매, 헥산 : 에틸아세테이트 (1 : 1)]로 정제하여, 7α - 메르캅토 - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3 - 온 24 ㎎을 수득한다.
융점 : 225 ~ 229 ℃ (디클로로메탄 - 에틸아세테이트)
[실시예 9]
D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4, 6 - 디엔 - 3 - 온 대신에 D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 1, 4, 6 - 트리엔 - 3 - 온 136 ㎎을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 5와 동일하게 조작하여 수득된 조생성물을 TLC [전개용매, 벤젠 : 에틸아세테이트 (1 : 1)]로 정제하여 높은 극성 부분으로부터 1α, 7α - 비스 [(4 - 아미노페닐) 티오] - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4 - 엔 - 3 - 온 68 ㎎을 수득한다.
또 낮은 극성 부분으로부터 7α - 「(4 - 아미노페닐)」티오] - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3 - 온 및 1α - [(4 - 아미노페닐) 티오] - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4, 6 - 디엔 - 3 - 온의 혼합물을 수득한다. 이 혼합물을 TLC [전개용매, 클로로포름 : 아세톤 (9 : 1)]로 정제하여 높은 극성 부분으로부터 7α - [(4 - 아미노페닐) 티오] - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3 - 온 5 ㎎을 수득한다.
또한, 낮은 극성 부분으로부터 1α - [(4 - 아미노페닐) 티오] - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4, 6 - 디엔 - 3 - 온 9 ㎎을 수득한다.
[실시예 10]
7ξ - 벤질 - 3, 3 : 17 a, 17 a - 비스 (에틸렌디옥시) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 5 - 엔 - 7ξ - 올 715 ㎎, 5 % 황산 1.8 ㎖ 및 디옥산 11 ㎖의 혼합물을 실온에서 3 시간 교반한다. 반응 혼합물에 물 및 5 % 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증류제거하여 수득된 조생성물을 TLC [전개용매, 클로로포름 : 아세톤 (9 : 1)]로 정제하여 7 - 벤질 - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4, 6 - 디엔 - 3, 17 - 디온 140 ㎎을 수득한다.
[실시예 11]
7 - 벤질 - 17aξ - 히드록시 - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4, 6 - 디엔 - 3 - 온 30 ㎎, 트리에틸실란 0.03 ㎖, 삼불화 붕소 디에틸에테르 착체 0.02 ㎖ 및 염화 메틸렌 0.8 ㎖의 혼합물을 질소기류하 0 ℃에서 2 분간 교반한다. 반응혼합물에 5 % 탄산수소 나트륨수용액을 가하고 실온에서 10 분간 교반한다. 생성물을 에틸아세테이트로 추출하고, 추출액을 포화 식염수로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증류제거하여 수득된 조생성물을 TLC [전개용매, 클로로포름 : 아세톤 (19 : 1)]로 정제하여 7 - 벤질 - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4, 6 - 디엔 - 3, 17 - 디온 10 ㎎을 수득한다.
[실시예 12]
7α - 메르캅토 - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3 - 온 6 ㎎, 28 % 나트륨 메틸레이트 메탄올 용액 4 ㎕ 및 디메틸 포름아미드 0.3 ㎖의 혼합물에 요오드화메틸 4 ㎕을 가하여 질소분위기하 실온에서 5분간 교반한다. 반응혼합물에 물을 가하여 생성물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증류제거하여 수득된 조생성물을 TLC [전개용매, 클로로포름 : 아세톤 (100 : 1)]로 정제하여 7α - (메틸티오) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3 - 온 5 ㎎을 수득한다.
[실시예 13]
D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4, 6 - 디엔 - 3 - 온 대신에 D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4, 6 - 디엔 - 3, 17 a - 디온 100 ㎎을 사용하는 것을 제외하고 실시예 3과 동일하게 조작하여 수득된 조생성물을 TLC [전개용매, 클로로포름 : 아세톤 (39 : 1)]로 정제하여 7α - (아세틸티오) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4 - 엔 - 3, 17a - 디온 71 ㎎을 수득한다.
[실시예 14]
7α - (아세틸티오) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4 - 엔 - 3, 17a - 디온 33 ㎎, 1.4 N 수산화나트륨 수용액 1 ㎖ 및 테트라히드로푸란 1 ㎖의 혼합물을 0 ℃에서 25분간 교반한다. 반응혼합물에 10 % 염산을 가하고 1시간 교반한다. 생성물을 에틸아세테이트로 추출하고 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산 나트륨로 건조시킨다. 용매를 증류제거하여 수득된 조결정을 아세톤으로부터 재결정하여, 7α - 메르캅토 - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4 - 엔 - 3, 17a - 디온 27 ㎎을 수득한다.
[실시예 15]
D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4, 6 - 디엔 - 3 - 온 대신에 D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 1, 4, 6 - 트리엔 - 3, 17 a - 디온 20 ㎎을 사용하는 것을 제외하고 실시예 3과 동일하게 조작하여 수득된 조생성물을 TLC [전개용매, 클로로포름 : 아세톤 (50 : 1)]로 정제하고, 이어서 TLC [전개용매, 벤젠 : 에틸아세테이트 (3 : 1)]로 정제하여 7α - (아세틸티오) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3, 17 a - 디온 7 ㎎을 수득한다.
[실시예 16]
7α - (아세틸티오) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4 - 엔 - 3, 17a - 디온 대신에 7α - (아세틸티오) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3, 17 a - 디온 5 ㎎을 사용하는 것을 제외하고 실시예 14와 동일하게 조작하여 수득된 조생성물을 TLC [전개용매, 벤젠 : 에틸아세테이트 (3 : 1)]로 정제하여 7α - 메르캅토 - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3, 17 a - 디온 1 ㎎을 수득한다.
[실시예 17]
7α - 메르캅토 - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4 - 엔 - 3, 17a - 디온 8 ㎎, 피리딘 0.04 ㎖, 염화벤조일 0.02 ㎖ 및 염화 메틸렌 0.2 ㎖의 혼합물을 빙냉하에서 60 분간 교반한다. 반응혼합물에 물, 및 5 % 염산수용액을 가하고 생성물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 물로 세정하여, 무수홍상마그네슘을 건조시킨다. 용매를 증류제거하여 수득된 조생성물을 TLC [전개용매, 벤젠 : 에틸아세테이트 (3 : 1)]로 정제하여 7α - (벤조일티오) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4 - 엔 - 3, 17 a - 디온 8 ㎎을 수득한다.
[실시예 18]
D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 1, 4, 6 - 트리엔 - 3 - 온 50 ㎎, 28 % 나트륨메틸레이트 메탄올용액 0.05 ㎖ 및 디옥산 2 ㎖의 혼합물에 티오페놀 0.1 ㎖을 가하고, 질소분위기하 실온에서 5 분간 교반한다. 반응 혼합물에 물을 가하여 생성물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증류제거하여 수득된 조생성물을 TLC [전개용매, 벤젠 : 에틸아세테이트 (4 : 1)]로 정제하여 높은 극성 부분으로부터 7α - (페닐티오) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3 - 온 8 ㎎을 수득한다.
또, 낮은 극성 부분으로부터 1α, 7α - 비스 (페닐티오) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4 - 엔 - 3 - 온 80 ㎎을 수득한다.
[실시예 19]
티오페놀 대신에 에탄티올, 디옥산 대신에 디옥산 - 디메틸포름아미드 혼합 용매를 사용하는 것을 제외하고 실시예 18과 동일하게 조작하여, 수득된 조생성물을 TLC [전개용매, 헥산 : 에틸아세테이트 (1 : 1)]로 정제하여 낮은 극성 부분으로부터 1α - (에틸티오) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4, 6 - 디엔 - 3 - 온 12 ㎎을 수득한다.
또한, 높은 극성 부분을 TLC [전개용매, 클로로포름 : 아세톤 (19 : 1)]로 정제하여, 낮은 극성 부분으로부터 1α, 7α - 비스 (에틸티오) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4 - 엔 - 3 - 온 30 ㎎을 수득한다.
또 높은 극성 부분으로부터 7α - (에틸티오) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3 - 온 19 ㎎을 수득한다.
[실시예 20]
에탄티올 대신에 2 - 아미노에탄티올을 사용하는 것을 제외하고 실시예 19과 동일하게 조작하여, 수득된 조생성물을 TLC [전개용매, 클로로포름 : 메탄올 (9 : 1)]로 정제하여 7α - [(2 - 아미노에틸) 티오] - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3 - 온 10 ㎎을 수득한다.
[실시예 21]
티오페놀 대신에 에탄티올, 디옥산 대신에 디메틸포름아미드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 18과 동일하게 조작하여 수득된 조생성물을 TLC [전개용매, 헥산 : 에틸아세테이트 (1 : 1)]로 정제하고, 이어서 TLC [전개용매, 클로로포름 : 아세톤 (19 : 1)]로 정제하여 7α - (메톡시카르보닐메틸티오) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3 - 온을 수득한다.
[실시예 22]
D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 1, 4, 6 - 트리엔 - 3 - 온 50 ㎎, 및 티오벤조산 1 ㎖의 혼합물을 질소 분위기하에서 60 ℃로 가열한다. 반응혼합물에 물을 가하여 생성물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 5 % 탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증류제거하여 수득된 조생성물을 TLC [전개용매, 헥산 : 에틸아세테이트 (2 : 1)]로 정제하여 높은 극성 부분으로부터 1α, 7α - 비스 (벤조일티오) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4 - 엔 - 3 - 온 95 ㎎을 수득한다.
또한, 낮은 극성 부분으로부터 1α - (벤조일티오) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4, 6 - 디엔 - 3 - 온 4 ㎎을 수득한다.
[실시예 23]
7α - 메르캅토 - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3 - 온 50 ㎎, 피리딘 0.4 ㎖ 및 염화벤조일 0.2 ㎖의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물에 물 및 5 % 염산 수용액을 가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 물로 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증류제거시켜 수득된 조생성물을 TLC [전개용매, 헥산 : 에틸아세테이트 (1 : 1)]로 정제하여 7α - (벤조일티오) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3 - 온 57 ㎎을 수득한다.
[실시예 24]
7α - (메틸티오) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3 - 온 10 ㎎, m - 클로로과벤조산 5 ㎎ 및 벤젠 0.6 ㎖의 혼합물을 10 ℃에서 10 분간 교반한다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 5 % 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류 제거하여 수득된 조생성물을 TLC [전개용매, 클로로 포름 : 메탄올 (15 : 1)]로 정제하여, 높은 극성 부분으로부터 7α - (메틸술포닐) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3 - 온 3 ㎎을 수득한다.
또한, 낮은 극성 부분으로부터 7α - (메틸술포닐) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3 - 온 1 ㎎을 수득한다.
[실시예 25]
7α - (메틸티오) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3 - 온 10 ㎎ 및 티오아세트산 0.2 ㎖의 혼합물을 질소 분위기하 실온에서 1 시간 교반한다. 반응 혼합물에 물을 가하여, 생성물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 5 % 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증류제거하여 수득된 조생성물을 TLC [전개용매, 클로로 포름 : 아세톤 (19 : 1)]으로 정제하여 1α - (아세틸티오) - 7α - (메틸티오) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4 - 엔 - 3 - 온 12 ㎎을 수득한다
[실시예 26]
7α - 메르캅토 - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4 - 엔 - 3, 17 a - 디온 15 ㎎, 피리딘 0.75 ㎖ 및 무수프로피온산 0.05 ㎖의 혼합물을 질소 분위기하 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물에 물 및 5 % 염산 수용액을 가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 5 % 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류제거하여 수득된 조생성물을 TLC [전개용매, 헥산 : 에틸아세테이트 (1 : 1)]으로 정제하여 7α - (프로피오닐티오) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4 - 엔 - 3, 17 a - 디온 3 ㎎을 수득한다
[실시예 27]
무수프로피온산 대신에 염화디메틸카르바모일을 사용하는 것을 제외하고 실시예 26과 동일하게 조작하여 7α - (N, N - 디메틸카르바모일티오) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4 - 엔 - 3, 17 a - 디온 17 ㎎을 수득한다.
[실시예 28]
무수프로피온산 대신에 클로로탄산에틸을 사용하는 것을 제외하고 실시예 26과 동일하게 조작하여 7α - (에톡시카르보닐티오) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4 - 엔 - 3, 17 a - 디온 9 ㎎을 수득한다.
[실시예 29]
D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4, 6 - 디엔 - 3, 17 a - 디온 15 ㎎, 28 % 나트륨메틸레이트 메탄올 용액 1 ㎕, 알릴메르캅탄 30 ㎕ 및 디옥산 0.23 ㎖의 혼합물을 질소분위기하 실온에서 3일간 교반한다. 반응혼합물에 물 및 5 % 염산 수용액을 가하고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 5 % 탄산수소나트륨 및 포화 식염수로 세정하고, 무수황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류제거하여 수득된 조생성물을 TLC [전개용매, 헥산 : 에틸아세테이트 (1 : 1)]로 정제하여 7α - (알릴티오) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4 - 엔 - 3, 17 a - 디온 10 ㎎을 수득한다.
[실시예 30]
알릴메르캅탄 대신에 에탄티올을 사용하는 것을 제외하고 실시예 29와 동일하게 조작하여 수득된 조생성물을 TLC [전개용매, 헥산 : 에틸아세테이트 (2 : 1)]로 정제하여 7α - (에틸티오) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4 - 엔 - 3, 17 a - 디온 6 ㎎을 수득한다.
[실시예 31]
알릴 메르캅탄 대신에 2 - 메르캅토에탄올을 사용하는 것을 제외하고 실시예 29와 동일하게 조작하여 수득된 조생성물을 TLC [전개용매, 클로로포름 : 메탄올 (9 : 1)]로 정제하여 7α - [(2 - 히드록시에틸) 티오] - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4 - 엔 - 3, 17 a - 디온 4 ㎎을 수득한다.
[실시예 32]
7α - 메르캅토 - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3, 17a - 디온 15 ㎎, 피리딘 0.75 ㎖ 및 염화 벤조일 0.05 ㎖의 혼합물을 질소분위기하 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물에 물 및 5 % 염산 수용액을 가하고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 5 % 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류제거하여 수득된 조생성물을 TLC [전개용매, 클로로포름 : 아세톤 (19 : 1)]로 정제하여 7α - (벤조일티오) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3, 17 a - 디온 12 ㎎을 수득한다.
[실시예 33]
염화벤조일 대신에 무수프로피온산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 32와 동일하게 조작하여 7α - (프로피오닐티오) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3, 17 a - 디온 11 ㎎을 수득한다.
[실시예 34]
염화벤조일 대신에 염화디메틸카르바모일을 사용하는 것을 제외하고 실시예 32와 동일하게 조작하여 수득된 7α - (N, N - 디메틸카르바모일티오) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3, 17 a - 디온 17 ㎎을 수득한다.
[실시예 35]
염화벤조일 대신에 클로로탄산에틸을 사용하는 것을 제외하고 실시예 32와 동일하게 조작하여 7α - (에톡시카르보닐티오) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3, 17 a - 디온 14 ㎎을 수득한다.
[실시예 36]
D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4, 6 - 디엔 - 3, 17 a - 디온 대신에 D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 1, 4, 6 - 트리엔 - 3, 17 a - 디온을 사용하는 것을 제외하고 실시예 29와 동일하게 조작하여 수득된 조생성물을 TLC [전개용매, 헥산 : 에틸아세테이트 (1 : 1)]로 정제하여 높은 극성 부분으로부터 7α - (알릴티오) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3, 17 a - 디온 1 ㎎을 수득한다.
또한, 낮은 극성 부분을 TLC [전개용매, 벤젠 : 에틸아세테이트 (4 : 1)]로 정제하여 높은 극성 부분으로부터 1α, 7α - 비스 (알릴티오) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4 - 엔 - 3, 17 a - 디온 14 ㎎을 수득한다.
또한, 보다 낮은 극성 부분으로부터 1α - (알릴티오 - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4, 6 - 디엔 - 3, 17 a - 디온 4 ㎎을 수득한다.
[실시예 37]
7α - 메르캅토 - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3, 17a - 디온 21 ㎎, 28 % 나트륨 메틸레이트 메탄올 용액 19 ㎕을 가하고, 질소분위기하 실온에서 5분간 교반한다. 반응 혼합물에 3.6 % 염산 수용액을 가하고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 5 % 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류제거하여 수득된 조생성물을 TLC [전개용매, 클로로포름 : 아세톤 (19 : 1)]로 정제하여 7α - (에틸티오) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3, 17 a - 디온 8 ㎎을 수득한다.
[실시예 38]
7α - 메르캅토 - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3, 17 a - 디온 21, 28 % 나트륨메틸레이트 메탄올 용액 14㎕ 및 디메틸포름아미드 1 ㎖의 혼합물에 에틸렌브로모히드린 30 ㎕을 가하고, 질소분위기하 실온에서 5분간 교반한다. 반응 혼합물에 3.6 % 염산 수용액을 가하고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 5 % 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류제거하여 수득된 조생성물을 TLC [전개용매, 클로로포름 : 아세톤 (4 : 1)]로 정제하여 7α - [(2 - 히드록시에틸) 티오] - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3, 17 a - 디온 12 ㎎을 수득한다.
[실시예 39]
에틸렌브로모히드린 대신에 브로모에틸아세테이트를 사용하는 것을 제외하고 실시예 38과 동일하게 조작하여 수득된 조생성물을 TLC [전개용매, 클로로포름 : 아세톤 (19 : 1)]으로 정제하여 7α - (에톡시카르보닐메틸티오) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3, 17 a - 디온 2 ㎎을 수득한다.
[실시예 40]
에틸렌브로모히드린 대신에 요오드화메틸을 사용하는 것을 제외하고 실시예 38과 동일하게 조작하여 수득된 조생성물을 TLC [전개용매, 헥산 : 에틸아세테이트 (1 : 1)]로 정제하여 7α - (메틸티오) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3, 17 a - 디온 15 ㎎을 수득한다.
[실시예 41]
7α - (메틸티오) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3, 17a - 디온 13 ㎎, m - 클로로과벤조산 6.5 ㎎ 및 무수벤젠 0.8 ㎖의 혼합물을 실온에서 20분간 교반한다. 반응 혼합물로부터 용매를 증류제거하여 수득된 조생성물을 TLC [전개용매, 클로로포름 : 메탄올 (9 : 1)]로 정제하여 7α - (메틸술피닐) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3, 17 a - 디온 7 ㎎을 수득한다.
[실시예 42]
28 % 나트륨메틸레이트 메탄올 용액 14㎕ 및 디메틸포름아미드 1 ㎖의 혼합물을 - 20 ℃ 로 냉각하고, 질소분위기하 대과량의 메탄티올을 가하여 5분간 교반한다. 이 반응 혼합물에 D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 1, 4, 6 - 트리엔 - 3, 17 a - 디온 15 ㎎을 가하여 실온에서 3일간 교반한다. 반응 혼합물에 물 및 5 % 염산 수용액을 가하여 생성물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 5 % 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류제거하여 수득된 조생성물을 TLC [전개용매, 헥산 : 에틸 아세테이트 (1 : 1)]로 정제하여 1α, 7α - 비스 (메틸티오) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4 - 엔 - 3, 17 a - 디온 20 ㎎을 수득한다.
[실시예 43]
D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 1, 4, 6 - 트리엔 - 3, 17 a - 디온 2 g 및 티오아세트산 8 ㎎의 혼합물을 4시간 환류시킨다. 반응 혼합물을 방치하여 냉각시킨후, 4.8 g의 수산화나트륨을 용해시킨 빙수에 쏟고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 5 % 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증류제거하여 수득된 조생성물을 디에틸에테프 - 에틸아세테이트로부터 결정화하여 1α, 7α - 비스 (아세틸티오) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4 - 엔 - 3, 17 a - 디온 2.45 ㎎을 수득한다.
수득된 모액을 TLC [전개용매, 헥산 : 에틸 아세테이트 (1 : 1)]로 정제하여 1α - (아세틸티오) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4, 6 - 디엔 - 3, 17 a - 디온 106 ㎎을 수득한다.
[실시예 44]
1α, 7α - 비스 (아세틸티오) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4 - 엔 - 3, 17 a - 디온 1 g , 28 % 나트륨메틸레이트 메탄올 용액 1.8 ㎖ 및 메탄올 10 ㎖의 혼합물에 질소분위기하 실온에서 30 분간 교반한다. 반응 혼합물에 3.6 % 염산 수용액을 쏟고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 5 % 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증류제거하여 수득된 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 [용출용매, 클로로포름]로 정제하여 7α - 메르캅토 - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 1, 4 - 디엔 - 3, 17 a - 디온 694 ㎎을 수득한다.
[제조예 1]
D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4, 6 - 디엔 - 3, 17 a - 디온 2.0 g, 수소화 트리 - t - 부톡시알루미노리튬 4.6 g 및 테트라히드로푸란 100 ㎖의 혼합물을 0 ℃에서 20 분간 교반한다. 반응 혼합물에 물 및 5 % 염산을 가하고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 5 % 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류제거하여 17aξ - 히드록시 - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4, 6 - 디엔 - 3 - 온 1.8 g을 수득한다.
[제조예 2]
17aξ - 히드록시 - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4, 6 - 디엔 - 3 - 온 1.8 g, 피리딘 12 ㎎ 및 무수아세트산 ㎖의 혼합물을 실온에서 15 분간 교반한다. 반응 혼합물에 물을 가하여 생성물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 3 % 염산, 5 % 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증류제거시켜 수득된 조생성물을 TLC [전개용매, 클로로포름 : 아세톤 (39 : 1)]으로 정제하여 17aξ - 아세톡시 - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4, 6 - 디엔 - 3 - 온 1.73 g을 수득한다.
[제조예 3]
D - 호모 - 17aξ - 옥사안드로스타 - 4, 6 - 디엔 - 3 - 온 대신에 17aξ - 아세톡시 - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4, 6 - 디엔 - 3 - 온 800㎎을 사용하는 것을 제외하고 실시예 6과 동일하게 조작하여 수득된 조생성물을 TLC [전개용매, 벤젠 : 에틸아세테이트 (1 : 1)]로 정제하여 7α - 벤질 - 17aξ - 히드록시 - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4 - 엔 - 3 - 온 106 ㎎을 수득한다.
[제조예 4]
D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4 - 엔 - 3 - 온 2.0 g, 에틸렌글리콜 100 ㎖, p - 톨루엔술폰산 500 ㎖ 및 벤젠 400 ㎖의 혼합물로부터 딘스타크 장치를 사용하여 천천히 공비적으로 물을 제거한다. 반응 혼합물에 5 % 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증류제거하여 3, 3 : 17 a, 17 a - 비스 (에틸렌디옥시) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 5 - 엔 2.4 g을 수득한다.
[제조예 5]
무수크롬산 13.3 g, 피리딘 22 ㎖의 혼합물을 질소분위기하 실온에서 20 분간 교반한다. 이 혼합물에 3, 3 : 17 a, 17 a - 비스 (에틸렌디옥시) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 5 - 엔 2.4 g 및 염화메틸렌 88 ㎖의 혼합물을 가하여 5 일간 교반한다. 반응 혼합물에 디에틸에테르를 가하여 불용물을 여과하고, 여액을 3 % 염산, 5 % 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류제거하고, 아세톤 - 디에틸에테르로부터 재결정하여 3, 3 : 17 a, 17 a - 비스 (에틸렌디옥시) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 5 - 엔 - 7 - 온 870 ㎎을 수득한다.
[제조예 6]
3, 3 : 17 a, 17 a - 비스 (에틸렌디옥시) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 5 - 엔 - 7 - 온 200 ㎎ 및 테트라히드로푸란 17,6 ㎖의 혼합물에 2.0 M 벤질마그네슘클로라이드 테트라히드로푸란 용액 1.25 ㎖을 질소분위기하 실온에서 20 분간 걸쳐서 적가한다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액을 쏟고, 생성물을 디에틸에테르로 추출한다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증류제거하여 17aξ - 벤질 - 3, 3 : 17 a, 17 a - 비스 (에틸렌디옥시) - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 5 - 엔 - 7ξ - 올 240 ㎎을 수득한다.
[제조예 7]
D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4, 6 - 디엔 - 3, 17 a - 디온 대신에 7 - 벤질 - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4, 6 - 디엔 - 3, 17 a - 디온 30 ㎎을 사용하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일하게 조작하여 7 - 벤질 - 17ξ - 히드록시 - D - 호모 - 17 - 옥사안드로스타 - 4, 6 - 디엔 - 3 - 온 30 ㎎을 수득한다.
다음에 본 발명의 화합물을 함유하는 약제의 제조예를 표시한다.
황성 성분을 70 미크론 이하의 입도로 분쇄하고, 이에 전분, 유당 및 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘을 가하여 잘 혼합한다. 10 %의 전분 접착제를 상기 혼합 분체에 가하여 교반 혼합하여, 과립을 제조한다. 건조 후 입경을 1000 미크론 전후로 입자를 제조하고, 이에 탈크 및 스테아르산마그네슘을 혼합하여 타정한다.
[산업상의 이용가능성]
본 발명의 상기식 (Ⅰ)의 화합물은 아로마타아제 저해 작용을 가지며, 에스트로겐류로 기인하는 질병, 예를 들면, 유방암, 자궁암, 전립선비대증 등의 예방, 처치에 있어서 유용하다.

Claims (3)

  1. 하기식으로 나타내는 스테로이드 화합물 :
    [상기식에서, R1은 - S - R2, - S(O)m- R3또는 아르알킬기를 나타내고 ｛식중, R2는 수소원자 : 히드록시, 아미노 또는 저급 알콕시 카르보닐기로 치환될 수 있는 저급 알킬기 : 저급 알케닐기 : 아르알킬기 : 할로겐원자, 아미노, 디 - (저급 알킬) 아미노, 저급 알콕시 또는 알킬기로 치환될 수 있는 알릴기 : 아실기 : 또는 저급 알콕시카르보닐기를 나타내고, R3은 저급 알킬기를 나타내며, m은 1 또는 2를 나타내고, R4는 수소원자 또는 - S - R5를 나타낸다 (식중, R5는 히드록시, 아미노 또는 저급 알콕시 카르보닐기로 치환될 수 있는 저급 알킬기 : 저급 알케닐기 : 아르알킬기 : 할로겐원자, 아미노, 디 - (저급알킬) 아미노, 저급 알콕시 또는 저급 알킬기로 치환될 수 있는 아릴기 : 또는 아실기를 나타낸다)｝X는 C = 0 또는 CH2를 나타내고, A는 0 를 나타내며, n은 2를 나타내고, 스테로이드 골격의 1, 2 위치 사이 및 6, 7 위치 사이의 파선은 이 위치에 수시로 이중결합이 존재할 수 있음을 의미한다 (단, (a) R1이 - S - R2또는 - S (O)m- R3을 나타내는 경우, 6, 7 위치 사이는 단일 결합을 나타내며, (b) R4가 - S - R5를 나타내는 경우, 1, 2 위치 사이는 단일 결합을 나타낸다)].
  2. 제1항에 있어서, R1이 - S - R2또는 - S(O)m- R3을 나타내는 스테로이드 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 치환기 R1이 α 위치에 결합되어 있는 스테로이드 화합물.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5245275A (en) * 1989-09-25 1993-09-14 General Electric Company Electronic watthour meter
DE19610645A1 (de) * 1996-03-06 1997-09-11 Schering Ag Kombination von Dehydroepiandrosteron und Aromatasehemmern und Verwendung dieser Kombination zur Herstellung eines Arzeimittels zur Behandlung eines relativen und absoluten Androgenmangels beim Mann
JP5409393B2 (ja) * 2007-03-01 2014-02-05 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア エチレンアミンの製造方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4116978A (en) * 1977-07-20 1978-09-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. D-homo oxasteroids
US4235893A (en) * 1978-05-08 1980-11-25 Brodie Angela M Ester derivatives of 4-hydroxy-4-androstene-3,17-dione and a method for inhibiting estrogen biosynthesis
DE3322285A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
GB8503940D0 (en) * 1985-02-15 1985-03-20 Erba Farmitalia 4-substituted androstendione derivatives
DE3622841C2 (de) * 1985-07-09 2001-01-25 Pharmacia & Upjohn Spa Substituierte Androsta-1,4-dien-3,17-dione und Verfahren zu deren Herstellung
GB8517360D0 (en) * 1985-07-09 1985-08-14 Erba Farmitalia Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones
US5227375A (en) * 1990-02-08 1993-07-13 Endorecherche, Inc. Aromatase inhibitors
US5219879A (en) * 1990-03-05 1993-06-15 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Heterocyclic steroid compounds
US5519051A (en) * 1991-03-28 1996-05-21 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Oxa- or azasteroid derivatives
JPH05148294A (ja) * 1991-11-27 1993-06-15 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd ３，５−ジエンステロイド誘導体

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