NO306066B1 - Ny 7-substituert oksasteroidforbindelse - Google Patents
Ny 7-substituert oksasteroidforbindelse Download PDFInfo
- Publication number
- NO306066B1 NO306066B1 NO951211A NO951211A NO306066B1 NO 306066 B1 NO306066 B1 NO 306066B1 NO 951211 A NO951211 A NO 951211A NO 951211 A NO951211 A NO 951211A NO 306066 B1 NO306066 B1 NO 306066B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- homo
- oxaandrosta
- compound
- dione
- Prior art date
Links
- -1 oxasteroid compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 80
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 56
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 abstract description 15
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 abstract description 15
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 12
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 abstract description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 abstract description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 150
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 88
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 57
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 46
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000047 product Substances 0.000 description 44
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 40
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 37
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 19
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 19
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 14
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 8
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006003 cornification Effects 0.000 description 6
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- CZWCKYRVOZZJNM-UHFFFAOYSA-N Prasterone sodium sulfate Natural products C1C(OS(O)(=O)=O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 CZWCKYRVOZZJNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone sulfate Chemical compound C1[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N 0.000 description 5
- 229950009829 prasterone sulfate Drugs 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ULIKDJVNUXNQHS-UHFFFAOYSA-N 2-Propene-1-thiol Chemical compound SCC=C ULIKDJVNUXNQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WCDSVWRUXWCYFN-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenethiol Chemical compound NC1=CC=C(S)C=C1 WCDSVWRUXWCYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical class O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 3
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- GOQKZPYEPNPUKZ-UHFFFAOYSA-M [Cl-].C1CCOC1.[Mg+]CC1=CC=CC=C1 Chemical compound [Cl-].C1CCOC1.[Mg+]CC1=CC=CC=C1 GOQKZPYEPNPUKZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 2
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 206010003883 azoospermia Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 208000008634 oligospermia Diseases 0.000 description 2
- 230000036616 oligospermia Effects 0.000 description 2
- 231100000528 oligospermia Toxicity 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011121 vaginal smear Methods 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- WWVGOVDLTMQAQT-RCMKLKEOSA-N (3as,3br,9ar,9bs,11as)-9a,11a-dimethyl-3,3a,3b,4,5,9b,10,11-octahydronaphtho[2,1-e][2]benzofuran-1,7-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(OC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWVGOVDLTMQAQT-RCMKLKEOSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NALREUIWICQLPS-UHFFFAOYSA-N 7-imino-n,n-dimethylphenothiazin-3-amine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=C(N)C=C2SC3=CC(=[N+](C)C)C=CC3=NC2=C1 NALREUIWICQLPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical class O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057362 Underdose Diseases 0.000 description 1
- FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N [(3S)-3-[8-(1-ethyl-5-methylpyrazol-4-yl)-9-methylpurin-6-yl]oxypyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1C)C=1N(C2=NC=NC(=C2N=1)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C1CCOCC1)C FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N benzenecarbothioic s-acid Chemical compound SC(=O)C1=CC=CC=C1 UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M magnesium;methanidylbenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C1=CC=CC=C1 SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-sulfanylacetate Chemical compound COC(=O)CS MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000002914 oxasteroids Chemical class 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N sodium;methanol;methanolate Chemical compound [Na+].OC.[O-]C SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/003—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by oxygen as hetero atom
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
7-Substituerte oksa- eller azasterolde forbindelser kjennetegnet ved formel. oppviser utmerket aromatasehemmende virkning, og er nyttige ved forebyggelse eller behandling av sykdom-. mer som forårsakes av østrogener, f.eks. brystkreft, livmorkreft, prostatahypertrofi eller lignende.Disse forbindelser kjennetegnes ved at et heteroatom innføres i ringen D av steroidet, og 7-stillingen (substituent R) av steroidets skelett substitueres med --(hvorbetyr et hydrogenatom; en lavere alkylgruppe som valgfritt kan være substituert med en hydroksyl-, amino- eller lavere alkoksykarbonyl-. gruppe; en lavere alkenylgruppe; en aralkylgruppe; en arylgruppe som valgfritt kan være substituert med ett eller flere halogenatomer eller med én eller flere amino-, di-(lavere alkyl)amino-, lavere alkoksy-. eller lavere alkylgrupper; en acylgruppe; eller en. lavere alkoksykarbonylgruppe), -S(0)-(hvor Rbetyr en lavere alkylgruppe og m betyr 1 eller 2) eller en aralkylgruppe.
Description
Teknisk felt for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye 7-substituerte oksa-eller azasteroide forbindelser med aromatasehemmende virkning. Mer spesielt vedrører foreliggende oppfinnelse en steroid forbindelse med den generelle formel
hvor
R<1> betyr -S-R<2>, -S(0)m-R3 eller en fenyl-lavere-alkylgruppe;
R<2> betyr et hydrogenatom; en lavere alkylgruppe som valgfritt kan være substituert med en hydroksyl-,
amino- eller lavere alkoksykarbonylgruppe; en lavere alkenylgruppe; en fenyl-lavere-alkylgruppe; en fenylgruppe som valgfritt kan være substituert med én aminogruppe; en lavere-alkanoylgruppe; en benzoylgruppe; en lavere alkoksykarbonylgruppe, eller en
dilavere-alkylkarbamoylgruppe;
R<3> betyr en lavere alkylgruppe;
m betyr 1 eller 2;
R<4> betyr et hydrogenatom eller -S-R<5>, hvor
R<5> betyr en lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe;
en fenylgruppe som valgfritt kan være substituert med én aminogruppe; en lavere-alkanoylgruppe eller en
benzoylgruppe,
X betyr C=0 eller CH2;
A betyr 0;
n betyr 2 og
de stiplede linjer mellom 1- og 2-stillingen og mellom 6-
og 7-stillingen i det steroide skjelett betyr at det i disse stillinger kan forekomme en dobbeltbinding, forutsatt
at
(a) når R<1> betyr -S-R<2> eller -S(0)m-R<3>, er bindingen mellom 6- og 7-stillingen en enkeltbinding og (b) når R<4> betyr -S-R<5>, er bindingen mellom 1- og 2-stillingen en enkeltbinding.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Biosyntese av østrogener kan utføres ved å utsette andro-gener for oksydering og eliminering av maursyre med hjelp av et enzym som kalles aromatase, og å aromatisere. Hvis aromatasens virkning kan virkningsfult hemmes, antas dette derfor å være nyttig ved behandling av sykdommer som forårsakes av østrogener. Som bekreftelse for denne antagelse er det blitt funnet at flere aromatasehemmere er virksomme ved behandling av brystkreft og prostatahypertrofi.
Aromatasehemmere er også virksomme ved behandling av andre sykdommer som forårsakes av østrogener, f.eks. livmorkreft, eggstokkreft, endometriose, gynekomasti i mannen, sterili-tet i mannen forbundet med oligospermia osv.
Andre kjente forbindelser som hemmer steroid aromatase er f.eks. testolakton (Merck Index, 10. utgave, 8999), 4-hydroksy-4-androsten-3,17-dion og dens estere (US-patent nr. 4.235.893), 1-alkylandrosta-l,4-dien-3 ,17-dionderivater (Japansk utlagt patentskrift nr. 13796/1985) , 4-substituert androsten-3,17-dionderivater (Japansk utlagt patentskrift nr. 189295/1986), 6-metylenandrosta-1,4-dien-3 , 17-dionderivater (Japansk utlagt patentskrift nr. 12797/1987), 16-oksaandrosta-1,4-dien-3,17-dion (Journal of Medicinal Chemistry, 3_2, 651 [1989] ) , 7a-substituerte tioandrosten-dionderivater (Journal of Medicinal Chemistry, 21, 1007
[1978]) osv.
Imidlertid har disse steroide aromatasehemmere, når de administreres til levende organismer, lett for å inaktiveres av metabolismen, og er dermed ikke tilfredsstillende for klinisk anvendelse.
Oppfinnerne av foreliggende oppfinnelse har funnet at en serie steroide forbindelser, hvor et heteroatom innføres i ringens D-del og 7-stillingen i steroidskjelettet substitueres med en spesiell substituent, oppviser meget god aromatasehemmende virkning og dessuten inaktiveres langsomt av metabolismen.
Beskrivelse av oppfinnelsen
I foreliggende oppfinnelse betyr begrepet "lavere" at antallet karbonatomer i grupper eller forbindelser, til hvilket dette begrep henviser, er mindre enn eller lik 6, fortrinnsvis mindre enn eller lik 4.
I ovennevnte formel (I) omfatter begrepet "lavere alkylgruppe" f.eks. metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, sec-butyl-, tert-butyl-, n-pentyl-, n-heksylgrupper osv.; den "lavere alkenylgruppe" omfatter f.eks. vinyl- og allylgrupper osv.; begrepet "lavere alkoksykarbonylgruppe" omfatter f.eks. metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl-, isopro-poksykarbonylgrupper osv..
Den "lavere alkylgruppe som valgfritt kan være substituert med en hydroksyl-, amino- eller lavere alkoksykarbonylgruppe" omfatter f.eks., foruten ovennevnte, usubstituerte lavere alkylgrupper, 2-hydroksyetyl-, 3-hydroksypropyl-, 2-aminoetyl-, 3-aminopropyl-, metoksykarbonylmetyl-, metoksy-karbonyletyl-, etoksykarbonylmetyl-, etoksykarbonyletyl-grupper osv..
"Lavere-alkanoylgruppen" er den del av residuet som blir igjen etter at minst én OH-gruppe er blitt fjernet fra en organisk syre, og betyr spesielt grupper med formel -COR<6>. Her betyr R<6> et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe.
Spesielle eksempler på "lavere-alkanoylgruppen" omfatter formyl, acetyl, propionyl, butyryl, osv.
En foretrukken gruppe av forbindelser med ovennevnte formel (I) er forbindelser med formel (I), hvor R<1> betyr -S-R<2 >eller -S(0)m-R<3.>
Når bindingene mellom 1- og 2-stillingen og/eller mellom 6-og 7-stillingen i forbindelsene med ovennevnte formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse er enkeltbindinger, kan substituentene R<1> og -S-R<5> bindes i enten a- eller S-stillingen, men med hensyn til de farmakologiske aktiviteter er forbindelser, hvor substituentene bindes i a-stillingen, spesielt foretrukket (alle kjemiske formler i foreliggende beskrivelse, uavhengig om substituentene i 1- og 7-stillingen bindes i a- eller S-stillingen, vises som ubrutte linjer) .
Som eksempler for forbindelsene med ovennevnte formel (I) frembragt i foreliggende oppfinnelse, kan de følgende nevnes, i tillegg til forbindelsene som beskrives i eksemplene nedenfor: 7a-Merkapto-D-homo-17-oksaandrost-4-en-3-on, 7a-(metyltio)-D-homo-17-oksaandrost-4-en-3,17a-dion, 7a-(butyltio)-D-homo-17-oksaandrosta-l,4-dien-3,17a-
dion,
7a-[(2-hydroksyetyl)tio]-D-homo-17-oksaandrosta-l,4-dien-3-on,
7a-(benzyltio)-D-homo-17-oksaandrosta-l,4-dien-3,17a-dion,
7a-[(2-aminofenyl)tio]-D-homo-17-oksaandrost-4-en-3,17a-dion,
7a-[(4-aminofenyl)tio]-D-homo-17-oksaandrosta-l,4-dien-3,17a-dion,
7a-[(4-metylfenyl)tio]-D-homo-17-oksaandrost-4-en-3,17a-dion,
7a-(propionyltio)-D-homo-17-oksaandrosta-1,4-dien-3-on,
7a-(etylsulfinyl)-D-homo-17-oksaandrosta-l,4-dien-3,17a-dion,
la-(acetyltio)-7a-merkapto-D-homo-17-oksaandrost-4-en-3,17a-dion,
la-(acetyltio)-7a-[(4-aminofenyl)tio]-D-homo-17-oksa-andros t-4-en-3-on,
En forbindelse med ovennevnte formel (I), hvor R<1> betyr
-S-R2 kan fremstilles ved at man
(a) omsetter en forbindelse med formel
hvor X, A og N har ovennevnte betyndinger, med en forbindelse med formel
hvor R<21> betyr en lavere alkylgruppe som valgfritt kan være substituert med en hydroksy-, amino- eller lavere alkoksykarbonylgruppe; en lavere alkenylgruppe; en fenyl-lavere-alkylgruppe; en fenylgruppe som valgfritt kan være substituert med en aminogruppe eller en
lavere-alkanoylgruppe,
og hvis ønsket utsetter den erholdte forbindelse med formel
hvor R<21>, R<4>, X, A og n har ovennevnte betydninger, for enhver omsetning utvalgt fra
i omsetning for å omdanne 7-stillingen til en merkaptogruppe,
ii omsetning for å omdanne 7-stillingen til en merkaptogruppe, og deretter videre omdanne den til en valgfritt substituert lavere alkyltiogruppe, en lavere-alkanoyltiogruppe eller en lavere alkoksykarbonyltiogruppe og
iii en omsetning for å fjerne R<4->gruppen i 1-stillingen for å danne en dobbeltbinding mellom 1- og 2-stillingen .
En forbindelse med ovennevnte formel (I), hvor R<1> betyr
-S(0)m-R3 kan fremstilles ved at man
(b) oksyderer en forbindelse med formel
hvor R<3>, X, A og n har ovennenvte betydninger, og hvis ønsket, utsetter den erholdte forbindelse med formel
hvor R<3>, m, X, A og n har ovennevnte betydninger, for
iv en omsetning for å omdanne 1-stillingen til -S-R<5>.
En forbindelse med ovennevnte formel (I), hvor R<1> betyr en fenyl-lavere-alkylgruppe, kan fremstilles ved at man
(c) utsetter en forbindelse med formel
hvor X, A og n har ovennevnte betydninger,
for enhver omsetning utvalgt fra
v en omsetning for å innføre en fenyl-lavere-alkylgruppe
i 7-stillingen og
vi en omsetning for å innføre en fenyl-lavere-alkylgruppe i 7-stillingen og innføre en dobbeltbinding mellom 6-og 7-stillingen,
og hvis ønsket, utsette den erholdte forbindelse med formel
hvor R<11> betyr en fenyl-lavere-alkylgruppe, og X, A og
n har ovennevnte betydninger,
for enhver omsetning utvalgt fra
vii en omsetning for å innføre en dobbeltbinding mellom 1-og 2-stillingen og
viii en omsetning for å innføre en dobbeltbinding mellom 1-og 2-stillingen og å omdanne 1-stillingen til en -S-R<5->gruppe.
I ovennevnte fremgangsmåte (a) kan omsetningen av forbindelsen med formel (II) med forbindelsen med formel (III), når R<21> betyr en lavere-alkanoylgruppe, vanligvis utføres uten løsningsmidler, eller i et løsningsmiddel såsom eddiksyre, ved værelsestemperatur til reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. På den andre hånd, når R<21 >betyr en annen gruppe enn lavere-alkanoylgruppen, kan omsetningen vanligvis utføres i et inert løsningsmiddel, såsom dioksan, tetrahydrofuran, metanol eller etanol, i nærvær av et alkalimetallalkoksyd, såsom natriummetoksyd eller natriumetoksyd; et alkalimetall, såsom natriummetall eller kaliummetall; eller et alkalimetallhydrid, såsom natriumhydrid eller kaliumhydrid. Den riktige temperatur for omsetningen er i dette tilfelle generelt mellom 0°C og tilbakeløpstemperaturen for reaksjonsblandingen.
Med henhold til forholdet av forbindelsen med formel (III) til forbindelsen med formel (II), er det vanligvis fordel-aktig å anvende formel (III) i en mengde på minst 1 mol, vanligvis i en størrelsesorden på 2 til 20 mol, per mol av forbindelsen med formel (II). Det er egnet å anvende ca. 1,5 til 15 mol av alkalimetallene per mol av forbindelsen med formel (III).
Dermed dannes en forbindelse med ovennevnte formel (I-a) ifølge foreliggende oppfinnelse.
Når denne omsetning utføres under milde betingelser, f.eks. ved en reaksjonstemperatur på ca. 0°C til ca. værelsestemperatur, under anvendelse av en forbindelse med formel (II) som utgangsmateriale, hvor det finnes en dobbeltbinding mellom 1- og 2-stillingen, dannes det dessuten en forbindelse med formel
hvor R<21>, X, A og n har ovennevnte betydninger,
i tillegg til forbindelsen med ovennevnte formel (I-a).
Den erholdte forbindelse med formel (I-a) kan hvis ønsket omdannes til en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen, ved å utsette forbindelsen for enhver omsetning utvalgt fra ovennevnte omsetninger (i), (ii) og (iii).
Omdannelsen av 7-stillingen til en merkaptogruppe i ovennevnte omsetning (i) kan lett utføres ved å utsette en forbindelse, hvis 7-stilling er en lavere-alkanoyltiogruppe, for hydrolyse. Hydrolysen kan utføres på i og for seg kjent måte, f.eks. ved å behandle forbindelsen med et alkali, såsom natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, i et løsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, metanol eller eta-
noi.
Omdannelsen av 7-stillingen fra en merkaptogruppe til en valgfritt substituert lavere alkyltiogruppe i ovennevnte omsetning (ii) kan lett utføres, f.eks. ved behandling av utgangsmaterialet med et lavere alkylerende reagens, såsom et valgfritt substituert lavere alkylhalid, i et inert løsningsmiddel, såsom dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller terahydrofuran, i nærvær av et alkali, såsom natriumhydrid eller natriummetoksyd. Omdannelsen av 7-stillingen fra en merkaptogruppe til en lavere-alkanoyltiogruppe eller en lavere alkoksykarbonyltiogruppe kan lett utføres, f.eks. ved behandling av utgangsmaterialet med et syrehalid, et lavere alkylhalogenkarbonat, et syreanhydrid eller lignende, i et inert løsningsmiddel, såsom kloroform, diklormetan eller dioksan, i nærvær av et alkali, såsom pyridin, natriumhydrid eller natriummetoksyd.
I ovennevnte omsetning (iii) hvor det innføres en dobbeltbinding mellom 1- og 2- stillingen, anvendes det forskjel-lige reaksjonsbetingelser, avhengig av om substituenten R<4 >i 1-stillingen betyr et hydrogenatom eller en -S-R<5>-gruppe.
Når substituenten R<4> i 1-stillingen betyr et hydrogenatom, kan omsetningen vanligvis utføres ved å dehydrogenere en forbindelse med formel (I-a) i et inert løsningsmiddel, såsom dioksan eller benzen, under tilbakeløp, under anvendelse av 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokinon (DDQ).
i På den annen hånd, når substituenten R<4> i 1-stillingen betyr -S-R<5>, kan gruppen -S-R<5> i 1-stillingen fjernes ved oppvarming av en forbindelse med formel (I-a), eller ved å behandle den med et alkali.
Varmebehandlingen kan f.eks. utføres i et inert løsnings-middel, såsom dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller toluen, under tilbakeløp og hvis ønsket i nærvær av en syre,
såsom eddiksyre eller p-toluensulfonsyre.
Behandlingen med et alkali kan f.eks. utføres i et inert løsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, dioksan eller metanol, i nærvær av et alkali, såsom natriummetoksyd eller natriumhydroksyd. Når det i denne omsetning anvendes en forbindelse med formel (I-a), hvor R<21> betyr en lavere-alkanoylgruppe, fjernes ikke bare -S-R<5>-gruppen i 1-stillingen, men dessuten omdannes lavere-alkanoyltiogruppen i 7-stillingen til en merkaptogruppe, ved hydrolyse med alkaliet.
Ifølge ovennevnte fremgangsmåte (b), kan oksydasjonen av forbindelsen med formel (I-b) vanligvis utføres ved å behandle den med et oksyderingsmiddel, såsom m-klorperbenzosyre eller pereddiksyre, i et inert løsningsmiddel, såsom benzen, toluen eller kloroform.
Den riktige reaksjonstemperatur ligger vanligvis mellom 0° og 50°C, fortrinnsvis fra under iskjøling til ca. værelsestemperatur, og det er vanligvis passelig å anvende et forhold av oksyderingsmiddel i en størrelsesorden på 0,5 til 3 mol per mol av forbindelsen med ovennevnte formel (I-b).
Dermed dannes en forbindelse med ovennevnte formel (I-c) ifølge foreliggende oppfinnelse.
Det er i foreliggende oppfinnelse mulig å fremstille en ønsket forbindelse med formel (I-c), hvor m betyr 1 og/eller 2, ved egnet valg av oksyderingsmiddelmengden og reaksj onsbetingelsene.
Den resulterende forbindelse med formel (I-c) kan hvis ønsket omdannes til en annen forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, ved å utsette den for ovennevnte omsetning (iv) .
Omdannelsen av hydrogenatomet i 1-stillingen til gruppen
-S-R<5> i ovennevnte omsetning (iv) kan utføres på samme måte som i omsetningen av forbindelsen med formel (II) med en forbindelse med formel (III) i ovennevnte fremgangsmåte (a) .
Ifølge ovennevnte fremgangsmåte (c), kan en forbindelse med ovennevnte formel (I-d) ifølge foreliggende forbindelse,
hvor 7-stillingen er substituert med en fenyl-lavere-alkylgruppe, fremstilles ved å utsette en forbindelse med ovennevnte formel (IV) enten for omsetning (v) eller omsetning
(vi) .
Innføringen av en fenyl-lavere-alkylgruppe i 7-stillingen i ovennevnte omsetning (v) kan utføres ved å først innføre en dobbeltbinding mellom 6- og 7-stillingen av forbindelsen med ovennevnte formel (IV), og å deretter fenyl-lavere-alkylere den erholdte forbindelse.
Innføringen av en dobbeltbinding mellom 6- og 7-stillingen
kan vanligvis utføres ved å dehydrogenere forbindelsen med ovennevnte formel (IV) i t-butanol eller xylen under til-bakeløp, under anvendelse av 2,3,4,5-tetraklor-l,4-benzo-
kinon (chloranil). Den påfølgende fenyl-lavere-alkylering kan lett utføres, f.eks. ved å behandle den erholdte forbindelse med et fenyl-lavere-alkylmagnesiumhalid, f.eks. benzylmagnesiumklorid, i et inert løsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, dioksan eller dietyleter, i nærvær av kuproklorid.
Når en forbindelse med formel (IV), hvor X betyr C=0,
anvendes som utgangsmateriale i denne omsetning, beskytter
man fortrinnsvis først oksogruppen i 17- eller 17a-stillin-
gen med en etylendioksygruppe eller lignende under aral-kyleringen, eller omdanner først oksogruppen til en hydroksylgruppe ved reduksjon med litium-tri-tert-butoksyaluminohydrid eller lignende i et inert løsningsmiddel,
såsom tetrahydrofuran, beskytter den erholdte hydroksy-forbindelse med en acetylgruppe, en metoksymetylgruppe, en tetrahydropyranylgruppe, en t-butyldimetylsilylgruppe eller lignende og utfører deretter fenyl-lavere-alkyleringen. Etter innføringen av fenyl-lavere-alkylgruppen, tilbakefø-res i ovennevnte tilfelle 17- eller 17a-stillingen til en oksogruppe ved fjerning av den beskyttende gruppe eller ved å fjerne den beskyttende gruppe og deretter å utføre oksydering med Jones' reagensmiddel.
I ovennevnte omsetning (vi), kan omsetningen for å innføre en fenyl-lavere-alkylgruppe i 7-stillingen og innføre en dobbeltbinding mellom 6- og 7-stillingen, utføres ved å først utsette en forbindelse med ovennevnte formel (IV) for en omsetning for å beskytte oksogruppen, og en isomerise-ringsomsetning, idet man utsetter den erholdte forbindelse for en oksyderingsomsetning for å innføre en oksogruppe i 7-stillingen, og deretter utsetter den erholdte forbindelse for en fenyl-lavere-alkyleringsomsetning. I dette tilfelle, fjernes, etter innføring av fenyl-lavere-alkylgruppen, den beskyttende gruppe av oksogruppen, f.eks. ved behandling av den fenyl-lavere-alkylerte forbindelse med svovelsyre i dioksan.
Derved dannes en forbindelse med ovennevnte formel (I-d) ifølge foreliggende oppfinnelse.
Den erholdte forbindelse med formel (I-d) kan hvis ønsket omdannes til en annen forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse ved å utsette den for omsetning (vii) eller (viii).
Innføringen av en dobbeltbinding mellom 1- og 2-stillingen i ovennevnte omsetning (vii) kan vanligvis utføres ved å dehydrogenere forbindelsen med fomel (I-d) i dioksan eller benzen under tilbakeløp, under anvendelse av 2,3-diklor-5,6-dicyano-1,4-benzokinon (DDQ).
Omdannelsen av hydrogenatomet i 1-stillingen av -S-R<5->gruppen i ovennevnte omsetning (viii) kan utføres på samme måte som omsetningen av forbindelsen med formel (II) med forbindelsen med formel (III) i ovennevnte fremgangsmåte (a) .
En forbindelse med formel (I) ifølge oppfinnelsen, hvor X betyr CH2, kan også fremstilles ved å redusere en forbindelse med formel (I), hvor X betyr C=0, med litium-tri-tert-butoksyaluminohydrid, diisobutylaluminiumhydrid eller lignende, i et inert løsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, dioksan eller toluen, for å omdanne gruppen X til en hydroksylgruppe, og videre redusere den erholdte hydroksy-forbindelse med trietylsilan og bortrifluorid/dietyleter-kompleks i metylenklorid.
Forbindelser med ovennevnte formel (I) som ble fremstilt i henhold til fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen, kan isole-res og renses fra reaksjonsblandingene på i og for seg kjent måte, f.eks. ved fremgangsmåter såsom omkrystalli-sasjon, destillering, kolonnekromatografi og/eller tynn-skiktkromatografi.
Virkningen av oppfinnelsen
Ovennevnte 7-substituerte oksasteroide forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, som representeres ved formel (I), oppviser utmerket aromatasehemmende aktivitet, og er virksomme ved behandling av sykdommer som forårsakes av østrogener, f.eks. brystkreft, livmorkreft, eggstokkreft, endometriose, gynekomasti i mannen, prostatahypertrofi, steri-litet i mannen forbundet med oligospermia osv.
Resultatene av in vitro- og in vivo-tester for aromatasehemmende aktivitet av forbindelsene med formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse er oppført nedenfor.
(1) Assay for aromatasehemmende aktivitet ( in vitro)
Humant morkakemikrosom (sentrifugert ved 105.000 x g i 60 minutter) ble preparert ifølge Ryan's fremgangsmåte (The Journal of Biological Chemistry, 234, 268-272 [1959]). Mikrosomet ble anvendt etter at det var blitt vasket to ganger med 0,5 mM ditiotreitolløsning, frysetørket og lagret ved -20°C.
Den aromatasehemmende aktivitet ble testet ifølge fremgangsmåten utviklet av Tompson og Siiteri (Journal of Steroid Biological Chemistry, 249, 5373-5378 [1974]) . Fremgangsmåten omfatter å kvantitativt bestemme 3H20 som frigis ved aromatisering av [1,2-<3>H]androstendion. Eksperi-mentet med enzymet ble utført i 67 mM fosfatbuffer (pH 7,5), slik at den slutlige mengde inkubasjonsløsning var 0,5 ml. Inkubasjonsløsningen inneholdt 180 /zM NADPH, 2 tiM [1, 2-3H] androstendion, 150 tig frysetørket humant morkakemikrosom, 25 /il metanol og en testforbindelse i diverse konsentrasjoner. Inkubasjonen ble utført under luft ved 37°C i 2 0 minutter, reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av 3 ml kloroform, og blandingen ble omrørt i 4 0 sekunder. Blandingen ble sentrifugert ved 700 x g i 10 minutter, det ble tatt 0,3 ml vandig løsning fra supernatanten, scintil-lasjonsblandingen ble tilsatt, og man målte den dannede mengde <3>H20.
Resultatene vises nedenfor i tabell 1.
(2) Assay for aromatasehemmende aktivitet ( in vivo)
Den aromatasehemmende aktivitet ble testet ifølge fremgangsmåten til G.H. Deckers og A.H.W.M. Schuurs (Journal of Steroid Biochemistry, 32, 625-631 [1989]).
i Grupper av voksne rotter av hunnkjønn ble anvendt hver én uke etter utskraping av hypofysen. Hver gruppe bestod av 8
til 10 dyr. 16 mg/kg dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS) og 5 ml/kg av et løsningsmiddel (fysiologisk saltløsning inneholdende 2% polysorbat 80) eller DHEAS og 2 mg/kg av en testforbindelse suspendert i løsningsmidlet ble adminis-
trert oralt til hver rotte én gang om dagen i 4 dager etter hverandre. I 6 dager etter, begynnende dagen etter den første administrasjon, ble vaginalutstryket testet og undersøkt med et mikroskop, etter farging med Giemsa farve-løsning. Det ble observert kornifikasjon av vaginal-
utstryket med DHEAS 3 dager etter den første administra-
sjon, og dens aktivitet forsvant 6 dager senere. Derfor ble kornifikasjonutstrykstallet satt til totalt 3 dager fra den 3. til den 5. dag etter doseringsstart. En kornifikasjons-hemmende aktivitet av en testforbindelse ble uttrykt som andelen mot kornifikasjon i løsningsmiddeladministrasjonsg-ruppen.
I denne sammenheng forårsakes kornifikasjon av vaginalutstryket av østrogener som biosyntetiseres fra DHEAS ved aromatase, og derfor observeres hemming av kornifikasjon når aromatasen hemmes.
Resultatene er oppført i den følgende tabell 2.
Dermed kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, representert ved formel (I), administreres oralt eller parenteralt (f.eks. injiseres intramuskulært, injiseres intravenøst, administreres rektalt, administreres perkutant osv.) som et middel for å hemme biosyntesen av østrogener, for behandling av mennesker eller andre pattedyr.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan når de anvendes som farmasøytiske midler formuleres sammen med farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske hjelpestoffer, til enhver doseringsform for faste stoffer (f.eks. tabletter, hårdgelatinkapsler, bløtgelatinkapsler, granulae, pulvere, fingranulae, piller, pastiller osv.), halvfaste stoffer (f.eks. suppositorier, salver osv.) og flytende stoffer (f.eks. injeksjoner, emulsjoner, suspensjoner, losjoner, sprayer osv.), ifølge deres anvendelsesområde.
Ikke-toksiske hjelpestoffer som kan anvendes for ovennevnte preparater omfatter f.eks. stivelse, gelatin, glukose, laktose, fruktose, maltose, magnesiumkarbonat, talkum, magnesiumstearat, metylcellulose, karboksymetylcellulose eller dens salter, gummi arabicum, polyetylenglykol, p-hydroksybenzosyrealkylestere, syruper, etanol, propylen-glykol, vaselin, karbovokser, glycerol, natriumklorid,
natriumsulfitt, natriumfosfat, sitronsyre osv. De farmasøy-tiske midler kan dessuten inneholde et annet, terapeutisk
nyttig farmasøytisk middel. Innholdet av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i de farmasøytiske prepara-
ter varierer i avhengighet av doseringsformen osv., men generelt er det ønskelig å innlemme forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ved konsentrasjoner på 0,1 til 50 vekt% i faste og halvfaste former, og ved konsentrasjoner på 0,05 til 10 vekt% i flytende former.
Doseringen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan varieres innen vide grenser, anvhenging av hvilket pattedyr, inkl. menneske, som behandles, administrasjons-måten, symptomenes alvor, legens diagnose osv., men generelt vil dosene ligge innen området fra 0,1 til 100 mg/kg, fortrinnsvis 1 til 50 mg/kg. Det er imidlertid naturligvis mulig å administrere en mindre mengde enn den lavere grense angitt ovenfor, eller en større mengde enn den øvre grense angitt ovenfor, ifølge alvoret av pasientens symptomer, legens diagnose osv. Ovennevnte doser kan administreres én gang om dagen, eller i flere underdoser i løpet av dagen.
Eksempel
Foreliggende oppfinnelse beskrives nærmere med hjelp av eksemplene og fremstillingseksemplene nedenfor.
Eksempel 1
Til en blanding av 100 mg D-homo-17-oksaandrosta-4,6-dien-3,17a-dion, 0,15 ml 4-aminotiofenol og 1,5 ml dioksan ble det tilsatt 5 mg natriummetall, og blandingen ble omrørt under en nitrogenatmosfære ved værelsestemperatur i 5 dager. Det ble tilsatt vann til reaksjonsblandingen, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert, og det erholdte ubehandlede produkt ble renset ved TLC [fremkal-lingsløsning kloroform:aceton (19:1)] for å gi 42 mg 7a-[(4-aminofenyl)tio]-D-homo-17-oksaandrost-4-en-3,17a-dion.
<1>H-NMR (CDCI3, 5): 1,20 (3H, s); 1,26 (3H, s); 3,43 (1H, m); 4,0-4,7 (2H, m); 5,67 (1H, s); 6,8-7,5 (4H, m).
MS (m/z) : 425 (M+) ; 409.
Eksempel 2
0,13 ml Jones' reagensmiddel ble tilsatt dråpevis ved 0°C til en blanding av 100 mg 7a-benzyl-17a£-hydroksy-D-homo-17-oksaandrost-4-en-3-on og 8,5 ml aceton, og blandingen ble omrørt i 10 minutter. Det ble tilsatt vann til reaksjonsblandingen, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vandig 5% natrium-bikarbonatløsning og mettet saltvann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert, og det erholdte ubehandlede produkt ble renset ved TLC [frem-kallingsløsning kloroform:aceton (19:1)] for å gi 48 mg a-benzyl-D-homo-17-oksaandrost-4-en-3 ,17a-dion .■
<X>H-NMR (CDCI3, 5): 1,22 (3H, s); 1,30 (3H, s); 4,0-4,7 (2H, m) ; 5,72 (1H, s) ; 6,9-7,5 (5H, m) .
MS (m/z): 392 (M<+>); 377; 301.
Eksempel 3
En blanding av 50 mg D-homo-17-oksaandrosta-4,6-dien-3-on og 0,2 ml tioeddiksyre ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert, og det erholdte ubehandlede produkt ble renset ved TLC [fremkallingsløsning heksan: etylacetat (2:1)] for å gi 62 mg lot- (acetyltio) -D-homo-17-oks aandro st-4-en-3-on.
<1>H-NMR (CDCI3, 6): 1,03 (3H, s); 1,21 (3H, s); 2,33 (3H, s); 3,00; 3,39 (2H, ABq, J=llHz); 3,33 (1H, m); 4,00 (2H, m) ; 5, 71 (1H, d, J=2Hz) .
MS (m/z): 362 (M<+>); 320; 305; 287.
Eksempel 4
Det ble gått frem på samme måte som beskrevet i eksempel 1, under anvendelse av benzylmerkaptan istedenfor 4-aminotiofenol. Det ble tilsatt IN svovelsyre til den erholdte reaksjonsblanding, og blandingen ble omrørt over natten ved værelsestemperatur. Produktet ble ekstrahert med etyl-
acetat, og ekstraktet ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert, og det erholdte ubehandlede produkt ble renset ved TLC [fremkallingsløsning kloroform:aceton
(39:1)] for å gi 7a-(benzyltio)-D-homo-17-oksaandrost-4-en-3,17a-dion.
<1>H-NMR (CDC13, 6): 1,16 (3H, 2); 1,17 (3H, s); 2,83 (1H,
m); 3,55; 3,70 (2H, ABq, J=14Hz); 3,8-4,5 (2H, m); 5,78
(1H, br.s); 7,1-7,4 (5H, m).
MS (m/z): 424 (M<+>); 409; 333; 302; 287.
Eksempel 5
Til en blanding av 68 mg D-homo-17-oksaandrosta-4,6-dien-3-
on, 150 mg 4-aminotiofenol og 2,5 ml dioksan ble det til-
satt 15 mg kaliummetall, og blandingen ble utsatt for en supersonisk bølge ved værelsestemperatur i 1 time under en nitrogenatmosfære. Kaliummetallet ble fjernet, det ble tilsatt vann til reaksjonsblandingen, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løs-ningsmidlet ble avdestillert, og det erholdte ubehandlede produkt ble renset ved TLC [fremkallingsløsning benzen:-etylacetat (4:1)] for å gi 32 mg 7a-[(4-aminofenyl)tio]-D-homo-17-oksaandrost-4-en-3-on.
<1>H-NMR (CDCI3, 6): 1,04 (3H, s) ; 1,20 (3H, s) ; 3,05 (1H, d, J=llHz); 3,2-3,6 (3H, m); 4,05 (1H, m); 5,62 (1H, s); 7,0-
7,4 (4H, m).
MS (m/z): 411 (M<+>); 395; 393.
Eksempel 6
En blanding av 6 ml 2,OM benzylmagnesiumkloridtetrahydro-furanløsning, 400 mg kuproklorid og 15 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved 0°C i 10 minutter under en nitrogenatmosfære. Til denne blanding ble det tilsatt en blanding av 38 mg D-homo-17-oksaandrosta-4,6-dien-3-on, 5 mg kuproklorid og 2,5 ml tetrahydrofuran, og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 1 time. Det ble tilsatt dietyleter, vann og 5% saltsyre til reaksjonsblandingen, og det orga-niske skikt ble vasket med vandig 5% natriumbikarbonat-løsning og mettet saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert, og det erholdte ubehandlede produkt ble renset ved TLC [fremkallingsløsning kloroform: aceton (19:1)] for å gi 28 mg 7a-benzyl-D-homo-17-oksaandrost-4-en-3-on.
<X>H-NMR (CDC13, 6): 1,07 (3H, s) ; 1,22 (3H, s) ; 3,05; 3,44 (2H, ABq, J=llHz) ; 3,42 (1H, m) ; 4,11 (1H, m) ; 5,72 (1H, s); 6,9-7,5 (5H, m).
Eksempel 7
Det ble gått frem på samme måte som i eksempel 3, under anvendelse av 50 mg D-homo-17-oksaandrosta-l,4,6-trien-3-on istedenfor D-homo-17-oksaandrosta-4,6-dien-3-on, og det erholdte ubehandlede produkt ble renset ved TLC [fremkal-lingsløsning heksan:etylacetat (1:1)] for å gi 3 8 mg 7a-(acetyltio)-D-homo-17-oksaandrosta-l,4-dien-3-on som det mer polare produkt.
<1>H-NMR (CDC13, 5) : 1,06 (3H, s); 1,26 (3H, s); 2,32 (3H, s); 2,92 (1H, m); 2,99; 3,39 (2H, ABq, J=llHz); 3,30 (1H, m); 4,05 (2H, m); 6,03 (1H, br.t, J=2Hz); 6,27 (1H, dd, J=2; 10Hz); 7,00 (1H, d, J=10Hz).
MS (m/z): 361 (MH<+>); 318; 284.
Videre ble det erholdt 12 mg la,7a-bis(acetyltio)-D-homo-17-oksaandrost-4-en-3-on som det mindre polare produkt.
<1>H-NMR (CDC13, 5): 1,02 (3H, s); 1,41 (3H, s); 2,3-3,6 (7H, m) ; 2,36 (3H, s) ; 2,37 (3H, s) ; 3,9-4,2 (3H, m) ; 5,72 (1H, br.s).
MS (m/z): 393 (M+-COCH3) ; 361; 360; 318.
Videre ble det erholdt 15 mg la-(acetyltio)-D-homo-17-oksaandrosta-4,6-dien-3-on som det enda mindre polare produkt.
<1>H-NMR (CDCI3, 6) : 1,06 (3H, s) ; 1,30 (3H, s) ; 2,32 (3H, s); 2,3-3,6 (5H, m); 3,9-4,3 (2H, m); 5,72 (1H, br.s); 6,20 (2H, br.s).
Eksempel 8
En blanding av 42 mg la,7a-bis(acetyltio)-D-homo-17-oksa-androst-4-en-3-on, 0,5 ml 28% natriummetylatmetanolløsning og 3 ml metanol ble omrørt ved værelsestemperatur i 4 0
minutter under en nitrogenatmosfære. Det ble tilsatt eddiksyre til reaksjonsblandingen, løsningsmidlet ble avdestillert, det ble tilsatt kloroform til residuet og det uløse-lige materiale ble avfiltrert under en nitrogenstrøm. Filtratet ble konsentrert, og det erholdte ubehandlede produkt ble renset ved TLC [fremkallingsløsning heksan:-etylacetat (1:1)] for å gi 24 mg 7a-merkapto-D-homo-17-oksaandrosta-1,4-dien-3-on.
Smeltepunkt: 225-229°C (diklormetan/etylacetat).
<1>H-NMR (CDCI3, 6): 1,07 (3H, s); 1,24 (3H, s); 2,50 (1H, dd, J=2; 13Hz); 3,02; 3,40 (2H, ABq, J=llHz); 3,03 (1H, m); 3,40 (2H, m); 4,05 (1H, m); 6,13 (1H, br.t, J=2Hz); 6,29 (1H, dd, J=2; 10Hz) ; 7,03 (1H, d, J=10Hz) .
MS (m/z) : 318 (M+) ; 284 .
Elementaranalyse:
Beregnet for C19<H>26<0>2S: C 71,66; H 8,23
Funnet: C 71,87; H 8,39
Eksempel 9
Det ble gått frem på samme måte som i eksempel 5, under anvendelse av 136 mg D-homo-17-oksaandrosta-l,4,6-trien-3-on istedenfor D-homo-17-oksaandrosta-4,6-dien-3-on, og det erholdte ubehandlede produkt ble renset ved TLC [fremkal-lingsløsning benzen:etylacetat (1:1)] for å gi 68 mg la,7a-bis-[(4-aminofenyl)tio]-D-homo-17-oksaandrost-4-en-3-on som det mer polare produkt.
<1>H-NMR (CDC13, 6): 1,05 (3H, s) ; 1,32 (3H, s) ; 3,10 (1H, d, J=llHz) ; 3,2-4,3 (7H, m) ; 5,74 (1H, s) ; 6,5-7,4 (8H, m) .
Videre ble det erholdt en blanding av 7a-[(4-aminofenyl)-tio]-D-homo-17-oksaandrosta-l,4-dien-3-on og la-[(4-amino-fenyl)tio]-D-homo-17-oksaandrosta-4,6-dien-3-on som den mindre polare del. Denne blanding ble renset ved TLC [frem-kallingsløsning kloroform:aceton (9:1)] for å gi 5 mg 7a-[(4-aminofenyl)tio]-D-homo-17-oksaandrosta-l,4-dien-3-on som det mer polare produkt.
<X>H-NMR (CDC13, 6): 1,06 (3H, s) ; 1,23 (3H, s) ; 3,04; 3,40 (2H, ABq, J=llHz); 3,2-4,2 (3H, m); 6,05 (1H, br.s); 6,29 (1H, dd, J=2; 10Hz) ; 7,03 (1H, d, J=10Hz); 6,4-7,3 (4H, m) . MS (m/z) : 409 (M+) ; 285.
Videre ble det erholdt 9 mg la-[ (4-aminofenyl)tio]-D-homo-17-oksaandrosta-4,6-dien-3-on som det mindre polare produkt .
<X>H-NMR (CDCI3, 6): 1,10 (3H, s); 1,25 (3H, s); 3,08; 3,44 (2H, ABq, J=llHz); 3,2-4,3 (3H, m); 5,76 (1H, s); 6,20 (2H, s) ; 6,4-7,4 (4H, m) .
MS (m/z): 409 (M<+>) ; 285; 284; 248.
Eksempel 10
En blanding av 715 mg 7£-benzyl-3,3:17a,17a-bis(etylen-dioksy)-D-homo-17-oksaandrost-5-en-7£-ol, 1,8 ml 5% svovelsyre og 11 ml dioksan ble omrørt ved værelsestemperatur i 3 timer. Det ble tilsatt vann og vandig 5% natriumbikarbonat-løsning til reaksjonsblandingen, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løs-ningsmidlet ble avdestillert, og det erholdte ubehandlede produkt ble renset ved TLC [fremkallingsløsning kloroform:-aceton (9:1)] for å gi 140 mg 7-benzyl-D-homo-17-oksa-androsta-4,6-dien-3,17a-dion. l-H-NMR (CDC13, 6): 1,03 (3H, s) ; 1,28 (3H, s) ; 3,66 (2H, s); 3,8-4,6 (2H, m); 5,63 (1H, s); 6,06 (1H, br.s); 7.0-7,5 (5H, m) .
MS (m/z) : 390 (M<+>) ; 299 .
Eksempel 11
En blanding av 3 0 mg 7-benzyl-17a£-hydroksy-D-homo-17-oksaandrosta-4,6-dien-3-on, 0,03 ml trietylsilan, 0,02 ml bortrifluorid/dietyleterkompleks og 0,8 ml metylenklorid ble omrørt ved 0°C i 2 minutter under en nitrogenstrøm. Vandig 5% natriumbikarbonatløsning ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 10 minutter. Produktet ble ekstrahert med etylacetat, og ekstraktet ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert, og det erholdte ubehandlede produkt ble renset ved TLC [fremkallingsløsning kloroform:aceton (19:1)] for å gi 10 mg 7-benzyl-D-homo-17-oksaandrosta-4,6-dien-3-on.
<1>H-NMR (CDCI3, 5) : 0,95 (3H, s); 1,07 (3H, s); 3,02; 3,41 (2H, ABq, J=llHz); 3,30 (1H, m); 3,59 (2H, s); 4,02 (1H, m) ; 5,59 (1H, s) ; 5,99 (1H, br.s); 7,0-7,5 (5H, m) .
MS (m/z): 376 (M<+>); 285.
Eksempel 12
Til en blanding av 6 mg 7a-merkapto-D-homo-17-oksaandrosta-l,4-dien-3-on, 4 fil 28% natriummetylatmetanolløsning og 0,3 ml dimetylf ormamid ble det tilsatt 4 /xl metyljodid, og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 5 minutter under en nitrogenatmosfære. Det ble tilsatt vann til reaksjonsblandingen, og produktet ble ekstrahert med etylacetat . Ekstraktet ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert, og det erholdte ubehandlede produkt ble renset ved TLC [fremkallingsløsning kloroform:aceton (100:1)] for å gi 5 mg 7a-(metyltio)-D-homo-17-oksaandrosta-l,4-dien-3-on.
<1>H-NMR (CDCI3, 6): 1,05 (3H, s) ; 1,25 (3H, s); 2,01 (3H, s); 2,4-2,9 (2H, m); 3,00; 3,39 (2H, ABq, J=llHz); 3,06 (1H, m); 3,40 (1H, m); 4,05 (1H, m); 6,11 (1H, br.s); 6,27 (1H, dd, J=2; 10Hz); 7,01 (1H, d, J=10Hz).
MS (m/z): 332 (M<+>); 284.
Eksempel 13
Det ble gått frem på samme måte som i eksempel 3, under anvendelse av 100 mg D-homo-17-oksaandrosta-4,6-dien-3,17a-dion istedenfor D-homo-17-oksaandrosta-4,6-dien-3-on, og det erholdte ubehandlede produkt ble renset ved TLC [frem-kallingsløsning kloroform:aceton (39:1)] for å gi 71 mg 7a-(acetyltio)-D-homo-17-oksaandrost-4-en-3,17a-dion.
<1>H-NMR (CDCI3, 5): 1,22 (3H, s) ; 1,26 (3H, s) ; 2,35 (3H, s); 2,83 (1H, m); 4,0-4,6 (3H, m); 5,73 (1H, d, J=2Hz).
MS (m/z): 376 (M<+>); 334; 319; 301; 285.
Eksempel 14
En blanding av 33 mg la-(acetyltio)-D-homo-17-oksaandrost-4-en-3,17a-dion, 1 ml 1,4N vandig natriumhydroksydløsning og 1 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved 0°C i 25 minutter. Det ble tilsatt 10% saltsyre til reaksjonsblandingen, og blandingen ble omrørt i 1 time. Produktet ble ekstrahert med etylacetat, og ekstraktet ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert, og de erholdte ubehandlede krystaller ble omkrystallisert fra aceton for å gi 27 mg 7a-merkapto-D-homo-17-oksaandrost-4-en-3,17a-dion.
<1>H-NMR (CDC13, 6): 1,20 (3H, s); 1,27 (3H, s); 2,93 (1H, m); 3,40 (1H, m); 4,1-4,7 (2H, m); 5,81 (1H, d, J=2Hz).
MS (m/z): 334 (M<+>); 319; 301; 285.
Eksempel 15
Det ble gått frem på samme måte som i eksempel 3, under anvendelse av 20 mg D-homo-17-oksaandrosta-1,4,6-trien-3,17a-dion istedenfor D-homo-17-oksaandrosta-4,6-dien-3-on, og det erholdte ubehandlede produkt ble renset ved TLC [fremkallingsløsning kloroform:aceton (50:1)] og deretter ved TLC [fremkallingsløsning benzen:etylacetat (3:1)] for å gi 7 mg la-(acetyltio)-D-homo-17-oksaandrosta-l,4-dien-3,17a-dion.
<1>H-NMR (CDCI3, 6): 1,26 (3H, s); 1,29 (3H, s); 2,35 (3H, s); 2,93 (1H, m); 4,0-4,6 (3H, m); 6,05 (1H, br.t, J=2Hz); 6,29 (1H, dd, J=2; 10Hz); 7,01 (1H, d, J=10 Hz).
MS (m/z): 374 (M<+>); 359; 332; 298; 283.
Eksempel 16
Det ble gått frem på samme måte som i eksempel 14, under anvendelse av 5 mg la-(acetyltio)-D-homo-17-oksaandrosta-1,4-dien-3,17a-dion istedenfor la-(acetyltio)-D-homo-17-oksaandrost-4-en-3,17a-dion, og det erholdte ubehandlede produkt ble renset ved TLC [fremkallingsløsning benzen:-etylacetat (3:1)] for å gi 1 mg 7a-merkapto-D-homo-17-oksaandrosta-1,4-dien-3,17a-dion.
^■H-NMR (CDC13, 6): 1,24 (3H, s) ; 1,30 (3H, s) ; 2,54 (1H, dd, J=2; 14Hz); 3,04 (1H, m); 3,43 (1H, m); 4,0-4,6 (2H, m); 6,15 (1H, br.t, J=2Hz); 6,30 (1H, dd, J=2; 10Hz); 7,03 (1H, d, J=10Hz).
MS (m/z): 332 (M<+>);317; 298; 283.
Eksempel 17
En blanding av 8 mg 7a-merkapto-D-homo-17-oksaandrost-4-en-3,17a-dion, 0,04 ml pyridin, 0,02 ml benzoylklorid og 0,2 ml metylenklorid ble omrørt under iskjøling i 6 0 minutter. Det ble tilsatt vann og vandig 5% saltsyreløsning til reaksjonsblandingen, og produktet ble ekstrahert med etylacetat . Ekstraktet ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert, og det erholdte ubehandlede produkt ble renset ved TLC [fremkallingsløsning benzen:etylacetat (3:1)] for å gi 8 mg 7cx- (benzoyltio) -D-homo-17-oksaandrost-4-en-3 ,17a-dion.
<1>H-NMR (CDCI3, 6) : 1,26 (3H, s); 1,28 (3H, s); 2,9 (1H, m); 3,9-4,6 (2H, m); 5,73 (1H, d, J=2Hz); 7,3-8,2 (5H, m).
Eksempel 18
Til en blanding av 5 0 mg D-homo-17-oksaandrosta-1,4,6-trien-3-on, 0,05 ml 28% natriummetylatmetanolløsning og 2 ml dioksan ble det tilsatt 0,1 ml tiofenol, og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 5 minutter under en nitrogenatmosfære. Det ble tilsatt vann til reaksjonsblandingen, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert, og det erholdte ubehandlede produkt ble renset ved TLC [fremkallingsløsning benzen:etylacetat (4:1)] for å gi 8 mg la-(fenyltio)-D-homo-17-oksaandrosta-l,4-dien-3-on som det mer polare produkt.
<1>H-NMR (CDCI3, 6): 1,07 (3H, s) ; 1,24 (3H, s) ; 2,2-2,9 (2H, m); 3,03 (1H, d, J=llHz); 3,2-3,7 (3H, m); 4,00 (1H, m); 6,00 (1H, br.s); 6,29 (1H, dd, J=2; 10Hz); 7,04 (1H, d, J=10Hz); 7,2-7,5 (5H, m).
MS (m/z) : 394 (M+) ; 284.
Videre ble det erholdt 80 mg la,7a-bis(fenyltio)-D-homo-17-oksaandrost-4-en-3-on som det mindre polare produkt.
<1>H-NMR (CDCI3, 6): 1,06 (3H, s); 1,37 (3H, s); 2,4-2,8 (4H, m)'; 3,07 (1H, d, J=llHz) ; 3,2-3,7 (4H, m) ; 4,01 (1H, m) ; 5,71 (1H, br.s); 7,1-7,6 (10H, m).
MS (m/z): 504 (M<+>); 394; 284.
Eksempel 19
Det ble gått frem på samme måte som i eksempel 18, under anvendelse av etantiol istedenfor tiofenol og et dioksan/- dimetylformamid-løsningsmiddel istedenfor dioksan, og det erholdte ubehandlede produkt ble renset ved TLC [fremkal-lingsløsning heksan:etylacetat (1:1)] for å gi 12 mg la-(etyltio)-D-homo-17-oksaandrosta-4,6-dien-3-on som det mindre polare produkt.
<1>H-NMR (CDCI3, 5): 1,08 (3H, s); 1,23 (3H, t, J=7Hz); 1,26 (3H, S) ; 2,3-3,6 (8H, m) ; 4,07 (1H, m) ; 5,72 (1H, s) ; 6,17 (2H, s) .
Videre ble den mer polare del renset ved TLC [fremkallings-løsning kloroform: aceton (19:1)] for å gi 30 mg la,7a-bis(etyltio)-D-homo-17-oksaandrost-4-en-3-on som det mindre
polare produkt.
<1>H-NMR (CDC13, 6): 1,03 (3H, s); 1,23 (6H, t, J=7Hz); 1,35 (3H, s); 2,2-3,7 (13H, m); 4,03 (1H, m); 5,79 (1H, s).
MS (m/z): 408 (M+) ; 379; 346; 320; 284.
Videre ble det erholdt 19 mg 7a-(etyltio)-D-homo-17-oksa-androsta-1,4-dien-3-on som det mer polare produkt.
<1>H-NMR (CDC13, 6): 1,05 (3H, s); 1,22 (3H, t, J=7Hz); 1,24 (3H, s); 2,3-3,6 (8H, m); 4,02 (1H, m); 6,10 (1H, br.s); 6,26 (1H, dd, J=2; 10Hz); 7,01 (1H, d, J=10Hz).
MS (m/z) : 346 (M+) ; 284.
Eksempel 2 0
Det ble gått frem på samme måte som i eksempel 19, under anvendelse av 2-aminoetantiol istedenfor etantiol, og det erholdte ubehandlede produkt ble renset ved TLC [fremkal-lingsløsning kloroform:metanol (9:1)] for å gi 10 mg 7a-[(2-aminoetyl)tio] -D-homo-17-oksaandrosta-1,4-dien-3-on.
<1>H-NMR (CDCI3, 6) : 1,05 (3H, s); 1,24 (3H, s); 2,4-3,6 (12H, m); 4,00 (1H, m); 6,15 (1H, br.s); 6,27 (1H, dd, J=2; 10Hz) ; 7,02 (1H, d, J=10Hz).
Eksempel 21
Det ble gått frem på samme måte som i eksempel 18, under anvendelse av metyltioglykolat istedenfor tiofenol og dimetylformamid istedenfor dioksan, og det erholdte ubehandlede produkt ble renset ved TLC [fremkallingsløsning heksan:etylacetat (1:1)] og deretter TLC [fremkallings-løsning kloroform:aceton (19:1)] for å gi 7a-(metoksy-karbonylmetyltio)-D-homo-17-oksaandrosta-l,4-dien-3-on.
<1>H-NMR (CDCI3, 6): 1,05 (3H, s); 1,25 (3H, s); 2,6-2,8 (2H,
m); 3,00 (1H, d, J=ll Hz); 3,16 (2H, d, J=lHz); 3,2-3,6 (3H, m); 3,71 (3H, s); 4,01 (1H, m); 6,08 (1H, br.s); 6,27 (1H, dd, J=2; 10Hz); 7,00 (1H, d, J=10Hz).
MS (m/z): 390 (M<+>); 331; 284.
Eksempel 22
En blanding av 50 mg D-homo-17-oksaandrosta-l,4,6-trien-3-on og 1 ml tiobenzosyre ble oppvarmet til 60°C under en nitrogenatmosfære. Det ble tilsatt vann til reaksjonsblandingen, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vandig 5% natriumbikarbonat-løsning og mettet saltvann og tørket over vannfritt magne-siumsulf at . Løsningsmidlet ble avdestillert, og det erholdte ubehandlede produkt ble renset ved TLC [fremkallings-løsning heksan:etylacetat (2:1)] for å gi 95 mg la,7a-bis(benzoyltio)-D-homo-17-oksaandrost-4-en-3-on som det mer polare produkt.
<1>H-NMR (CDC13, 6): 1,04 (3H, s); 1,51 (3H, s); 2,5-3,5 (7H, m); 3,8-4,5 (3H, m); 5,77 (1H, s); 7,3-8,1 (10H, m).
MS (m/z): 422 (M+-C6H5COSH) ; 284.
Videre ble det erholdt 4 mg la-(benzoyltio)-D-homo-17-oksaandrosta-4,6-dien-3-on som det mindre polare produkt.
<1>H-NMR (CDCI3, 6): 1,06 (3H, s); 1,36 (3H, s); 2,5-3,6 (5H, m); 3,9-4,4 (2H, m); 5,77 (1H, s); 6,24 (2H, s); 7,3-8,0 (5H, m) .
MS (m/z) : 422 (M+) ; 284.
Eksempel 23
En blanding av 50 mg 7a-merkapto-D-homo-17-oksaandrosta-1,4-dien-3-on, 0,4 ml pyridin og 0,2 ml benzoylklorid ble omrørt over natten ved værelsestemperatur. Det ble tilsatt vann og vandig 5% saltsyreløsning til reaksjonsblandingen, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert, og det erholdte ubehandlede produkt ble renset ved TLC [fremkallingsløsning heksan:etylacetat (1:1)] for å gi 57 mg 7a-(benzoyltio)-D-homo-17-oksaandrosta-1,4-dien-3-on.
<1>H-NMR (CDC13, 6): 1,08 (3H, s); 1,30 (3H, s); 2,55 (1H, dd, J=3; 14Hz); 2,8-3,5 (4H, m); 3,94 (1H, m); 4,34 (1H, m); 6,04 (1H, br.s); 6,30 (1H, dd, J=2; 10Hz); 7,04 (1H, d, J=10Hz); 7,3-8,2 (5H, m).
MS (m/z) : 422 (M+) ; 284.
Eksempel 24
En blanding av 10 mg 7a-(metyltio)-D-homo-17-oksaandrosta-1,4-dien-3-on, 5 mg m-klorperbenzosyre og 0,6 ml benzen ble omrørt ved 10°C i 10 minutter. Det ble tilsatt vann til reaksjonsblandingen, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vandig 5% natrium-bikarbonatløsning og mettet saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert, og det erholdte ubehandlede produkt ble renset ved TLC [frem-kallingsløsning kloroform:metanol (15:1)] for å gi 3 mg 7a-(metylsulfinyl)-D-homo-17-oksaandrosta-l,4-dien-3-on som det mer polare produkt.
<1>H-NMR (CDCI3, 5) : 1,05 (3H, s); 1,30 (3H, s) ; 2,66 (3H, s); 2,4-3,7 (6H, m); 3,97 (1H, m); 5,94 (1H, br.s); 6,29 (1H, dd, J=2; 10Hz); 7,10 (1H, d, J=10Hz).
MS (m/z) : 348 (M+) ; 285.
Videre ble det erholdt 1 mg 7a-(metylsulfonyl)-D-homo-17-oksaandrosta-1,4-dien-3-on som det mindre polare produkt.
<1>H-NMR (CDCI3, 6): 1,05 (3H, s); 1,26 (3H, s); 2,89 (3H, s); 2,7-3,8 (5H, m); 4,03 (1H, m); 6,17 (1H, br.s); 6,29
(1H, dd, J=2; 10Hz); 7,07 (1H, d, J=10Hz).
MS (m/z) : 364 (M<+>) ; 284.
Eksempel 2 5
En blanding av 10 mg 7a-(metyltio)-D-homo-17-oksaandrosta-1, 4-dien-3-on og 0,2 ml tioeddiksyre ble omrørt ved værelsestemperatur i 1 time under en nitrogenatmosfære. Det ble tilsatt vann til reaksjonsblandingen, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vandig 5% natriumbikarbonatløsning og mettet saltvann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert, og det erholdte ubehandlede produkt ble renset ved TLC [fremkallingsløsning kloroform:aceton (19:1)] for å gi 12 mg la-(acetyltio)-7a-(metyltio)-D-homo-17-oksaandrost-4-en-3-on.
<1>H-NMR (CDC13, 6): 1,01 (3H, s); 1,40 (3H, s); 2,05 (3H, s); 2,34 (3H, s); 2,4-3,6 (8H, m); 3,9-4,2 (2H, m); 5,80 (1H, br.s).
MS (m/z) : 408 (M+) ; 284.
Eksempel 2 6
En blanding av 15 mg 7a-merkapto-D-homo-17-oksaandrost-4-en-3,17a-dion, 0,75 ml pyridin og 0,05 ml propionanhydrid ble omrørt over natten under N2 ved værelsestemperatur. Det ble tilsatt vann og vandig 5% saltsyreløsning til reaksjonsblandingen, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vandig 5% natriumbikar-bonatløsning og mettet saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert, og det erholdte ubehandlede produkt ble renset ved TLC [fremkal-lingsløsning heksan:etylacetat (1:1)] for å gi 3 mg 7a-(propionyltio)-D-homo-17-oksaandrost-4-en-3,17a-dion.
<1>H-NMR (CDCI3, 6): 1,17 (3H, t, J=7,5Hz); 1,22 (3H, s);
1,26 (3H, s); 2,58 (2H, q, J=7,5Hz); 2,9 (1H, m); 4,0-4,6 (3H, m); 5,72 (1H, d, J=2Hz).
MS (m/z): 390 (M+) ; 357; 334.
Eksempel 27
Det ble gått frem på samme måte som i eksempel 26, under anvendelse av dimetylkarbamoylklorid istedenfor propionanhydrid for å gi 17 mg 7a-(N,N-dimetylkarbamoyltio)-D-homo-17-oksaandrost-4-en-3,17a-dion.
<1>H-NMR (CDC13, 5) : 1,22 (3H, s); 1,27 (3H, s); 3,00 (6H, S); 4,0-4,6 (3H, m); 5,76 (1H, d, J=l,5Hz).
MS (m/z): 405 (M+) ; 390; 372; 333.
Eksempel 2 8
Det ble gått frem på samme måte som i eksempel 26, under anvendelse av etylklorkarbonat istedenfor propionanhydrid for å gi 9 mg 7a-(etoksykarbonyltio)-D-homo-17-oksaandrost-4-en-3,17a-dion.
<X>H-NMR (CDCI3, 6): 1,22 (3H, s) ; 1,27 (3H, s) ; 1,31 (3H, t, J=7Hz); 2,57 (1H, dd, J=3; 10Hz); 2,88 (1H, ddd, J=l,8; 4; 15Hz) ; 3,8-4,0 (1H, m) ; 4,26 (2H, q, J=7Hz); 4,0-4,6 (2H, m) ; 5,78 (1H, m) .
MS (m/z): 406 (M<+>); 391; 362; 347.
Eksempel 29
En blanding av 15 mg D-homo-17-oksaandrosta-4,6-dien-3,17a-dion, 1 fil 28% natriummetylatmetanolløsning, 30 iil allylmerkaptan og 0,23 ml dioksan ble omrørt under N2 ved værelsestemperatur i 3 dager. Det ble tilsatt vann og vandig 5% saltsyreløsning til reaksjonsblandingen, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vandig 5% natriumbikarbonatløsning og mettet saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert, og det erholdte ubehandlede produkt ble renset ved TLC [fremkallingsløsning heksan:etylacetat (1:1)] for å gi 10 mg 7a-(allyltio)-D-homo-17-oksaandrost-4-en-3,17a-dion.
<1>H-NMR (CDC13, 6): 1,20 (3H, s); 1,25 (3H, s); 3,0-3,2 (3H, m); 4,1-4,7 (2H, m); 5,08 (1H, dd, J=l,3; 15Hz); 5,11 (1H, dd, J=l,8; 11Hz); 5,4-6,1 (1H, m); 5,78 (1H, br.s).
MS (m/z): 374 (M+) ; 359; 341; 333.
Eksempel 3 0
Det ble gått frem på samme måte som i eksempel 29, under anvendelse av etantiol istedenfor allylmerkaptan, og det erholdte ubehandlede produkt ble renset ved TLC [fremkal-lingsløsning heksan:etylacetat (2:1)] for å gi 6 mg 7a-(etyltio)-D-homo-17-oksaandrost-4-en-3,17a-dion.
<1>H-NMR (CDCI3, 6): 1,21 (3H, s); 1,24 (3H, t, J=7Hz); 1,26 (3H, s) ; 2,3-2,7 (4H, m) ; 3,1-3,2 (1H, m) ; 4,1-4,6 (2H, m) ; 5, 78 (1H, br.s) .
MS (m/z): 362 (M<+>); 347; 333.
Eksempel 31
Det ble gått frem på samme måte som i eksempel 29, under anvendelse av 2-merkaptoetanol istedenfor allylmerkaptan, og det erholte ubehandlede produkt ble renset ved TLC [fremkallingsløsning kloroform:metanol (9:1)] for å gi 4 mg 7a-[(2-hydroksyetyl)tio]-D-homo-17-oksaandrost-4-en-3,17a-dion.
<1>H-NMR (CDCI3, 6): 1,21 (3H, s); 1,26 (3H, s); 2,70 (2H, t, J=6Hz); 3,1-3,3 (1H, m); 3,74 (2H, t, J=6Hz); 4,1-4,7 (2H, m); 5,79 (1H, br.s).
MS (m/z): 378 (M+) ; 363; 360; 348.
Eksempel 3 2
En blanding av 15 mg 7a-merkapto-D-homo-17-oksaandrosta-1,4-dien-3,17a-dion, 0,75 ml pyridin og 0,05 ml benzoylklorid ble omrørt over natten under N2 ved værelsestemperatur. Vann og vandig 5% saltsyreløsning ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vandig 5% natriumbikar-bonatløsning og mettet saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert, og det erholdte ubehandlede produkt ble renset ved TLC [fremkal-lingsløsning kloroform:aceton (19:1)] og deretter TLC [fremkallingsløsning heksan:etylacetat (1:1)] for å gi 12 mg 7a-(benzoyltio)-D-homo-17-oksaandrosta-l,4-dien-3,17a-dion.
<1>H-NMR (CDC13, 6): 1,30 (3H, s); 1,31 (3H, s); 2,55 (1H, dd, J=2,9; 14 Hz); 3,05 (1H, ddd, J=l,5; 4; 14Hz); 2,9-3,6 (3H, m); 6,07 (1H, br.s); 6,30 (1H, dd, J=2; 10Hz); 7,06 (1H, d, J=10Hz); 7,3-7,7 (3H, m); 7,8-8,0 (2H, m).
MS (m/z): 436 (M+) ; 421; 403.
Eksempel 33
Det ble gått frem på samme måte som i eksempel 32, under anvendelse av propionanhydrid istedenfor benzoylklorid for å gi 11 mg 7a-(propionyltio)-D-homo-17-oksaandrosta-l,4-dien-3,17a-dion.
<1>H-NMR (CDCI3, 6): 1,17 (3H, t, J=8Hz); 1,26 (3H, s); 1,29 (3H, s); 2,58 (2H, q, J=8Hz); 2,97 (1H, ddd, J=l,5; 4; 14Hz); 4,0-4,6 (3H, m); 6,05 (1H, t, J=l,5Hz); 6,27 (1H, dd, J=2; 10Hz); 7,02 (1H, d, J=10Hz).
MS (m/z): 389 (MH<+>); 360; 332.
Eksempel 34
Det ble gått frem på samme måte som i eksempel 32, under anvendelse av dimetylkarbamoylklorid istedenfor benzoylklorid for å gi 17 mg 7a- (N,N-dimetylkarbamoyltio) -D-homo-17-oksaandrosta-1,4-dien-3,17a-dion.
<1>H-NMR (CDC13, 5) : 1,26 (3H, s); 1,30 (3H, s); 2,99 (6H,
s) ; 4,0-4,6 (3H, m) ; 6,09 (1H, t, J=l,5Hz); 6,27 (1H, dd, J=2; 10Hz); 7,04 (1H, d, J=10Hz).
MS (m/z): 403 (M+) ; 388 ; 370; 332.
Eksempel 3 5
Det ble gått frem på samme måte som i eksempel 32, under anvendelse av etylklorkarbonat istedenfor benzoylklorid for å gi 14 mg 7a- (etoksykarbonyltio) -D-homo-17-oksaandrosta-1, 4-dien-3,17a-dion.
<1>H-NMR (CDCI3, 6) : 1,26 (3H, s); 1,30 (3H, s); 1,31 (3H, t, J=7Hz); 2,61 (1H, dd, J=3; 14Hz); 2,97 (1H, ddd, J=l,3; 4; 14Hz); 3,8-4,6 (3H, m); 4,28 (2H, q, J=7Hz); 6,11 (1H, t, J=l,5Hz); 6,27 (1H, dd, J=2; 10Hz); 7,02 (1H, d, J=10Hz). MS (m/z) : 405 (MH<+>) ; 375; 360.
Eksempel 3 6
Det ble gått frem på samme måte som i eksempel 29, under anvendelse av D-homo-17-oksaandrosta-l,4,6-trien-3,17a-dion istedenfor D-homo-17-oksaandrosta-4,6-dien-3,17a-dion, og det erholdte ubehandlede produkt ble renset ved TLC [frem-kallingsløsning heksan:etylacetat (1:1)] for å gi 1 mg 7a-(allyltio)-D-homo-17-oksaandrosta-l,4-dien-3,17a-dion som det mer polare produkt.
<X>H-NMR (CDC13, 6): 1,24 (3H, s); 1,27 (3H, s); 2,53 (1H, dd, J=3; 14Hz); 2,80 (1H, ddd, J=l,3; 4; 14Hz); 3,0-3,3
(3H, m); 4,1-4,6 (2H, m); 4,9-5,2 (2H, m); 5,5-6,1 (1H, m); 6,12 (1H, t, J=l,3Hz); 6,27 (1H, dd, J=2; 10Hz); 7,02 (1H, d, J=10Hz).
MS (m/z): 372 (M<+>) ; 358; 339; 331.
Videre ble den mindre polare del renset ved TLC [fremkal-lingsløsning benzen: etylacetat (4:1)] for å gi 14 mg la,7a-bis(allyltio)-D-homo-17-oksaandrost-4-en-3,17a-dion som det mer polare produkt.
<X>H-NMR (CDC13, 6): 1,25 (3H, s) ; 1,34 (3H, s); 2,5-3,2 (10H, m); 4,1-4,7 (2H, m); 4,9-5,2 (4H, m); 5,4-6,0 (2H, m); 5,81 (1H, br.s).
Videre ble det erholdt 4 mg la-(allyltio)-D-homo-17-oksa-androsta-4,6-dien-3,17a-dion som det mindre polare produkt.
<1>H-NMR (CDCI3, 6): 1,25 (3H, s) ; 1,31 (3H, s); 2,5-3,0 (2H, m) ; 3,0-3,2 (3H, m) ; 4,1-4,7 (2H, m) ; 4,9-5,3 (2H, m) ; 5,5-6,1 (1H, m); 5,74 (1H, s); 6,18 (2H, br.s).
Eksempel 3 7
Til en blanding av 21 mg 7a-merkapto-D-homo-17-oksa-androsta-1, 4-dien-3 ,17a-dion, 19 jxl 28% natriummetylat-metanolløsning og 0,45 ml metanol ble det tilsatt 4 til etylbromid, og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 5 minutter under en nitrogenatmosfære. Det ble tilsatt vandig 3,6% saltsyreløsning til reaksjonsblandingen, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vandig 5% natriumbikarbonatløsning og mettet saltvann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løs-ningsmidlet ble avdestillert, og det erholdte ubehandlede produkt ble renset ved TLC [fremkallingsløsning kloroform:-aceton (19:1)] for å gi 8 mg 7a-(etyltio)-D-homo-17-oksa-androsta-1,4-dien-3,17a-dion.
<1>H-NMR (CDCI3, 6) : 1,24 (3H, s); 1,28 (3H, S); 2,3-3,0 (4H, m); 3,1-3,3 (1H, m); 4,1-4,7 (2H, ra); 6,11 (1H, t, J=l,5Hz); 6,26 (1H, dd, J=2; 10Hz); 7,03 (1H, d, J=10Hz). MS (m/z): 360 (M<+>) ; 345; 332.
Eksempel 3 8
Til en blanding av 21 mg 7a-merkapto-D-homo-17-oksa-androsta-1, 4-dien-3 ,17a-dion, 14 /il 28% natriummetylat-metanolløsning og 1 ml dimetylformamid ble det tilsatt 3 0 /il etylenbromhydrin, og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 5 minutter under en nitrogenatmosfære. Det ble tilsatt vandig 3,6% saltsyreløsning til reaksjonsblandingen, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vandig 5% natriumbikarbonatløsning og mettet saltvann og tørket over vannfritt magnesium-sulf at. Løsningsmidlet ble avdestillert og det erholdte ubehandlede produkt ble renset ved TLC [fremkallingsløsning kloroform:aceton (4:1)] for å gi 12 mg 7a-[(2-hydroksyetyl)tio]-D-homo-17-oksaandrosta-l,4-dien-3,17a-dion.
<1>H-NMR (CDCI3, 6): 1,25 (3H, s); 1,28 (3H, s); 2,70 (2H, t, J=6Hz); 2,5-3,0 (2H, m); 3,2-3,4 (2H, m); 3,6-3,9 (2H, br.m); 4,1-4,7 (2H, m); 6,12 (1H, t, J=l,3Hz); 6,27 (1H, dd, J=2; 10Hz); 7,04 (1H, d, J=10Hz).
MS (m/z): 376 (M<+>); 361; 346; 331.
Eksempel 3 9
Det ble gått frem på samme måte som i eksempel 38, under anvendelse av etylbromacetat istedenfor etylenbromhydrin, og det erholdte ubehandlede produkt ble renset ved TLC [fremkallingsløsning kloroform:aceton (19:1)] for å gi 2 mg 7 a-(etoksykarbonylmetyltio)-D-homo-17-oksaandrosta-l,4-dien-3,17a-dion.
<X>H-NMR (CDCI3, 6): 1,25 (3H, s); 1,28 (3H, s); 2,61 (1H, dd, J=3; 14Hz); 2,86 (1H, ddd, J=l,5; 3; 14Hz); 3,18; 3,21 (2H, ABq, J=15Hz); 3,4-3,6 (1H, m); 3,73 (3H, s); 4,1-4,7 (2H, m); 6,10 (1H, br.m); 6,27 (1H, dd, J=l,8; 10Hz); 7,02 (1H, d, J=10Hz).
MS (m/z): 404 (M<+>); 389; 372; 345.
Eksempel 4 0
Det ble gått frem på samme måte som i eksempel 38, under anvendelse av metyljodid istedenfor etylenbromhydrin, og det erholdte ubehandlede produkt ble renset ved TLC [frem-kallingsløsning heksan:etylacetat (1:1)] for å gi 15 mg 7a-(metyltio)-D-homo-17-oksaandrosta-1,4-dien-3,17a-dion.
<1>H-NMR (CDC13, 6): 1,25 (3H, s); 1,28 (3H, s); 2,04 (3H, s); 2,5-2,9 (2H, m); 3,0-3,2 (1H, m); 4,0-4,6 (2H, m); 6,12 (1H, br.s); 6,27 (1H, dd, J=l,8; 10Hz); 7,03 (1H, d, J=10Hz).
MS (m/z): 346 (M<+>) ; 331; 300; 298.
Eksempel 41
En blanding av 13 mg 7a-(metyltio)-D-homo-17-oksaandrosta-1,4-dien-3,17a-dion, 6,5 mg m-klorperbenzosyre og 0,8 ml vannfritt benzen ble omrørt ved værelsestemperatur i 20 minutter. Løsningsmidlet ble avdestillert fra reaksjonsblandingen, og det erholdte ubehandlede produkt ble renset ved TLC [fremkallingsløsning kloroform:metanol (9:1)] for å gi 7 mg 7a-(metylsulfinyl)-D-homo-17-oksaandrosta-l,4-dien-3,17a-dion.
<1>H-NMR (CDCI3, 6): 1,28 (3H, s); 1,30 (3H, s); 2,69 (3H, s); 3,2-3,4 (1H, m); 4,2-4,5 (2H, m); 5,9-6,0 (1H, m); 6,29 (1H, dd, J=l,8; 10Hz); 7,11 (1H, d, J=10Hz).
MS (m/z): 362 (M<+>); 346; 344.
Eksempel 42
En blanding av 14 til 28% natriummetylatmetanolløsning og 1 ml dimetylformamid ble avkjølt til -20°C, og under N2 ble det tilsatt et stort overskudd metantiol, og blandingen ble omrørt i 5 minutter. Til denne reaksjonsblanding ble det tilsatt 15 mg D-homo-17-oksaandrosta-l,4,6-trien-3,17a-dion, og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 3 dager. Det ble tilsatt vann og vandig 5% saltsyreløsning til reaksjonsblandingen, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vandig 5% natrium-bikarbonatløsning og mettet saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert, og det erholdte ubehandlede produkt ble renset ved TLC [frem-kallingsløsning heksan:etylacetat (1:1)] for å gi 20 mg la,7a-bis-(metyltio)-D-homo-17-oksaandrost-4-en-3,17a-dion.
<1>H-NMR (CDC13, 5) : 1,26 (3H, s); 1,36 (3H, s); 2,07 (3H, s); 2,09 (3H, s); 2,4-3,2 (6H, m); 4,1-4,6 (2H, m); 5,82 (1H, br.s).
MS (m/z): 394 (M<+>) ; 379; 347; 320.
Eksempel 4 3
En blanding av 2 g D-homo-17-oksaandrosta-1, 4 , 6-trien-3,17a-dion og 8 ml tioeddiksyre ble oppvarmet under til-bakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles og ble helt i isvann, i hvilket man hadde oppløst 4,8 g natriumhydroksyd, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vandig 5% natriumbikarbonat-løsning og mettet saltvann og tørket over vannfritt magne-siumsulf at. Løsningsmidlet ble avdestillert, og det erholdte ubehandlede produkt ble krystallisert fra dietyleter/etylacetat for å gi 2,45 g la,7a-bis-(acetyltio)-D-homo-17-oksaandrost-4-en-3,17a-dion.
<1>H-NMR (CDCI3, 6): 1,25 (3H, s); 1,40 (3H, s); 2,36 (3H,
s) ; 2,39 (3H, s) ; 4,0-4,7 (4H, m) ; 5,74 (1H, br.s).
MS (m/z): 451 (MH<+>) ; 407; 390; 375.
Den resulterende modervæske ble renset ved TLC [fremkal-lingsløsning heksan: etylacetat (1:1)] for å gi 106 mg ict-(acetyltio)-D-homo-17-oksaandrosta-4,6-dien-3,17a-dion.
<1>H-NMR (CDC13, 5) : 1,30 (6H, s); 2,32 (3H, s); 2,67 (1H, ddd, J=l; 2,6; 18 Hz); 3,12 (1H, dd, J=4; 18Hz); 4,0-4,2 (1H, m); 4,2-4,7 (2H, m); 5,74 (1H, s); 6,20 (2H, s).
MS (m/z): 374 (M<+>); 346; 341; 332.
Eksempel 44
En blanding av 1 g lee, 7a-bis (acetyltio) -D-homo-17-oksa-androst-4-en-3,17a-dion, 1,8 ml 28% natriummetylatmetanol-løsning og 10 ml metanol ble omrørt ved værelsestemperatur i 3 0 minutter under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble helt i vandig 3,6% saltsyreløsning, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vandig 5% natriumbikarbonatløsning og mettet saltvann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert, og det erholdte ubehandlede produkt ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi [elueringsløsning kloroform] for å gi 694 mg 7a-merkapto-D-homo-17-oksa-androsta-1,4-dien-3,17a-dion.
Smeltepunkt: 207-211°C (diklormetan/etylacetat).
<1>H-NMR (CDCI3, 6): 1,24 (3H, s); 1,30 (3H, s); 2,54 (1H, dd, J=2; 14Hz); 3,04 (1H, m); 3,43 (1H, m); 4,0-4,6 (2H, m) ; 6,15 (1H, br.t, J=2Hz) ; 6,30 (1H, dd, J=2; 10Hz); 7,03 (1H, d, J=10Hz).
MS (m/z): 332 (M+) ; 317; 298; 283.
Elementaranalyse:
Beregnet for C19<H>24<0>3S: C 68,64; H 7,28
Funnet: C 6 8,6 0; H 7,34
Fremstillingseksempel 1
En blanding av 2,0 g D-homo-17-oksaandrosta-4,6-dien-3,17a-dion, 4,6 g litium-tri-tert-butoksyaluminohydrid og 100 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved 0°C i 2 0 minutter. Det ble tilsatt vann og 5% saltsyre til reaksjonsblandingen, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vandig 5% natriumbikarbonatløsning og mettet saltvann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løs-ningsmidlet ble avdestillert for å gi 1,8 g 17a£-hydroksy-D-homo-17-oksaandrosta-4,6-dien-3-on.
Fremstillingseksempel 2
En blanding av 1,8 g l7a£-hydroksy-D-homo-17-oksaandrosta-4,6-dien-3-on, 12 ml pyridin og 6 ml eddikanhydrid ble omrørt ved værelsestemperatur i 15 timer. Det ble tilsatt vann til reaksjonsblandingen, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med 3% saltsyre, vandig 5% natriumbikarbonatløsning og mettet saltvann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert, og det erholdte ubehandlede produkt ble renset ved TLC [fremkallingsløsning kloroform:aceton (39:1)] for å gi 1,73 g 17a£-acetoksy-D-homo-17-oksa-androsta-4,6-dien-3-on.
Fremstillingseksempel 3
Det ble gått frem på samme måte som i eksempel 6, under
anvendelse av 800 mg 17a£-acetoksy-D-homo-17-oksaandrosta-4,6-dien-3-on istedenfor D-homo-17-oksaandrosta-4,6-dien-3-on, og det erholdte ubehandlede produkt ble renset ved TLC [fremkallingsløsning benzen:etylacetat (1:1)] for å gi 106 mg 7a-benzyl-17a£-hydroksy-D-homo-17-oksaandrost-4-en-3-on.
Fremstillingseksempel 4
Vannet ble langsomt fjernet azeotropisk fra en blanding av 2,0 g D-homo-17-oksaandrost-4-en-3-on, 100 ml etylenglykol, 500 mg p-toluensulfonsyre og 400 ml benzen under anvendelse av et Dean-Stark-apparat. Det ble tilsatt 5% natrium-bikarbonatløsning til reaksjonsblandingen, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løs-ningsmidlet ble avdestillert for å gi 2,4 g 3,3:17a,17a-bis-(etylendioksy)-D-homo-17-oksaandrost-5-en.
<1>H-NMR (CDC13, 6): 1,02 (3H, s); 1,11 (3H, s); 3,6-4,3 (10H, m); 5,33 (1H, m).
MS (m/z): 390 (M<+>); 345; 302.
Fremstillingseksempel 5
En blanding av 13,3 g kromoksyd, 22 ml pyridin og 210 ml metylenklorid ble omrørt ved værelsestemperatur i 20 minutter under en nitrogenatmosfære. Til blandingen ble det tilsatt en blanding av 2,4 g 3,3:17a,17a-bis-(etylen-dioksy) -D-homo-17-oksaandrost-5-en og 88 ml metylenklorid, og blandingen ble omrørt i 5 dager. Det ble tilsatt dietyleter til reaksjonsblandingen, det uløselige materiale ble avfiltrert, og filtratet ble vasket med 3% saltsyre, vandig 5% natriumbikarbonatløsning og mettet saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert, og residuet ble omkrystallisert fra aceton/dietyleter for å gi 870 mg 3,3:17a,17a-bis-(etylendioksy)-D-homo-17-oksaandrost-5-en-7-on.
<1>H-NMR (CDCI3, 6): 1,11 (3H, s); 1,22 (3H, s); 3,5-4,4
(10H, m); 5,63 (1H, br.s).
Fremstillingseksempel 6
1,25 ml 2,OM benzylmagnesiumkloridtetrahydrofuranløsning ble tilsatt dråpevis i løpet av 20 minutter til en blanding av 200 mg 3,3:17a,17a-bis-(etylendioksy)-D-homo-17-oksa-androst-5-en-7-on og 17,6 ml tetrahydrofuran ved værelsestemperatur under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble helt i en vandig mettet ammoniumkloridløsning, og produktet ble ekstrahert med dietyleter. Ekstraktet ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert for å gi 240 mg 7£-benzyl-3,3:17a,17a-bis-(etylendioksy)-D-homo-17-oksa-androst-5-en-7£-ol.
Fremstillingseksempel 7
Det ble gått frem på samme måte som i fremstillingseksempel 1, under anvendelse av 3 0 mg 7-benzyl-D-homo-17-oksa-androsta-4,6-dien-3,17a-dion istedenfor D-homo-17-oksa-androsta-4,6-dien-3,17a-dion for å gi 30 mg 7-benzyl-17a£-hydroksy-D-homo-17-oksaandrosta-4,6-dien-3-on.
Nedenfor vises et fremstillingseksempel for et farmasøytisk middel inneholdende en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse.
Den aktive ingrediens pulveriseres til en partikkelstør-relse på 70 mikroner eller mindre, og til dette tilsettes det stivelse, laktose og karboksymetylcellulosekalsium, og blandingen omrøres tilstrekkelig. 10% stivelsespasta tilsettes til de blandede fine partikler, blandingen omrøres og granulaene fremstilles. Etter tørking sorteres granulene til en partikkelstørrelse på ca. 1.000 mikroner, det blan-des inn talkum og magnesiumstearat i dette, og blandingen presses til tabletter.
Industriell anvendelse
Forbindelsene med ovennevnte formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse oppviser aromatasehemmende aktivitet, og er nyttige ved forebyggelse og behandling av sykdommer som forårsakes av østrogener, f.eks. brystkreft, livmorkreft, prostatahypertrofi osv.
Claims (6)
1. En steroid forbindelse, karakterisert ved formel
hvor
R<1> betyr -S-R2, -S(0)m-R3 eller en fenyl-lavere-alkyl
gruppe ;
■ R2 betyr et hydrogenatom; en lavere alkylgruppe som valgfritt kan være substituert med en hydroksyl-, amino- eller lavere alkoksykarbonylgruppe; en lavere alkenylgruppe; en fenyl-lavere-alkylgruppe; en fenylgruppe som valgfritt kan være substituert med én aminogruppe; en lavere-alkanoylgruppe; en benzoylgruppe; en lavere alkoksykarbonylgruppe, eller en dilavere-alkylkarbamoylgruppe;
R<3> betyr en lavere alkylgruppe;
m betyr 1 eller 2;
R<4> betyr et hydrogenatom eller -S-R<5>, hvor R<5> betyr en lavere alkylgruppe; en lavere alkenylgruppe;
en fenylgruppe som valgfritt kan være substituert med én aminogruppe; en lavere-alkanoylgruppe eller en benzoylgruppe,
X betyr C=0 eller CH2;
A betyr 0;
n betyr 2 og
de stiplede linjer mellom 1- og 2-stillingen og mellom 6-og 7-stillingen i det steroide skjelett betyr at det i disse stillinger kan forekomme en dobbeltbinding, forutsatt at (a) når R<1> betyr -S-R<2> eller -S(0)m-R<3>, er bindingen mellom 6- og 7-stillingen en enkeltbinding og (b) når R<4> betyr -S-R<5>, er bindingen mellom 1- og 2-stillingen en enkeltbinding.
2. Steroid forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> betyr -S-R<2> eller -S(0)m-R<3.>
3. Steroid forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at substituenten R<1 >bindes i a-stillingen.
4. Aromatasehemmer,
karakterisert ved at den inneholder en forbindelse ifølge krav 1.
5. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge krav 1 og ett eller flere farmasøytisk akseptable hjelpestoffer.
6. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for frem-stilling av en sammensetning ifølge krav 5 mot sykdommer som forårsakes av østrogener.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28361692 | 1992-09-30 | ||
| PCT/JP1993/001390 WO1994007908A1 (en) | 1992-09-30 | 1993-09-29 | Novel 7-substituted oxa- or azasteroid compound |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO951211D0 NO951211D0 (no) | 1995-03-29 |
| NO951211L NO951211L (no) | 1995-05-30 |
| NO306066B1 true NO306066B1 (no) | 1999-09-13 |
Family
ID=17667815
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO951211A NO306066B1 (no) | 1992-09-30 | 1995-03-29 | Ny 7-substituert oksasteroidforbindelse |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5539127A (no) |
| EP (1) | EP0663402B1 (no) |
| JP (1) | JP3293629B2 (no) |
| KR (1) | KR100231638B1 (no) |
| AT (1) | ATE179179T1 (no) |
| AU (1) | AU665455B2 (no) |
| CA (1) | CA2145643A1 (no) |
| DE (1) | DE69324595T2 (no) |
| DK (1) | DK0663402T3 (no) |
| ES (1) | ES2130284T3 (no) |
| FI (1) | FI114799B (no) |
| GR (1) | GR3030245T3 (no) |
| HU (1) | HU221191B1 (no) |
| NO (1) | NO306066B1 (no) |
| NZ (1) | NZ256130A (no) |
| PL (1) | PL176114B1 (no) |
| SG (1) | SG48172A1 (no) |
| WO (1) | WO1994007908A1 (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5245275A (en) * | 1989-09-25 | 1993-09-14 | General Electric Company | Electronic watthour meter |
| DE19610645A1 (de) * | 1996-03-06 | 1997-09-11 | Schering Ag | Kombination von Dehydroepiandrosteron und Aromatasehemmern und Verwendung dieser Kombination zur Herstellung eines Arzeimittels zur Behandlung eines relativen und absoluten Androgenmangels beim Mann |
| JP5409393B2 (ja) * | 2007-03-01 | 2014-02-05 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | エチレンアミンの製造方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4116978A (en) * | 1977-07-20 | 1978-09-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | D-homo oxasteroids |
| US4235893A (en) * | 1978-05-08 | 1980-11-25 | Brodie Angela M | Ester derivatives of 4-hydroxy-4-androstene-3,17-dione and a method for inhibiting estrogen biosynthesis |
| DE3322285A1 (de) * | 1983-06-18 | 1984-12-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| GB8503940D0 (en) * | 1985-02-15 | 1985-03-20 | Erba Farmitalia | 4-substituted androstendione derivatives |
| DE3622841C2 (de) * | 1985-07-09 | 2001-01-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Substituierte Androsta-1,4-dien-3,17-dione und Verfahren zu deren Herstellung |
| GB8517360D0 (en) * | 1985-07-09 | 1985-08-14 | Erba Farmitalia | Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones |
| US5227375A (en) * | 1990-02-08 | 1993-07-13 | Endorecherche, Inc. | Aromatase inhibitors |
| US5219879A (en) * | 1990-03-05 | 1993-06-15 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Heterocyclic steroid compounds |
| US5519051A (en) * | 1991-03-28 | 1996-05-21 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | Oxa- or azasteroid derivatives |
| JPH05148294A (ja) * | 1991-11-27 | 1993-06-15 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | ３，５−ジエンステロイド誘導体 |
-
1993
- 1993-09-29 AU AU48342/93A patent/AU665455B2/en not_active Ceased
- 1993-09-29 NZ NZ256130A patent/NZ256130A/en unknown
- 1993-09-29 HU HU9500929A patent/HU221191B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-09-29 KR KR1019950701233A patent/KR100231638B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-09-29 CA CA002145643A patent/CA2145643A1/en not_active Abandoned
- 1993-09-29 JP JP50889794A patent/JP3293629B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-29 DK DK93921086T patent/DK0663402T3/da active
- 1993-09-29 WO PCT/JP1993/001390 patent/WO1994007908A1/ja active IP Right Grant
- 1993-09-29 SG SG1996007586A patent/SG48172A1/en unknown
- 1993-09-29 EP EP93921086A patent/EP0663402B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-29 US US08/403,867 patent/US5539127A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-29 ES ES93921086T patent/ES2130284T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-29 AT AT93921086T patent/ATE179179T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-09-29 DE DE69324595T patent/DE69324595T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-29 PL PL93308228A patent/PL176114B1/pl not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-03-29 FI FI951505A patent/FI114799B/fi active
- 1995-03-29 NO NO951211A patent/NO306066B1/no unknown
-
1999
- 1999-05-19 GR GR990401338T patent/GR3030245T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ256130A (en) | 1996-05-28 |
| PL308228A1 (en) | 1995-07-24 |
| GR3030245T3 (en) | 1999-08-31 |
| AU4834293A (en) | 1994-04-26 |
| WO1994007908A1 (en) | 1994-04-14 |
| EP0663402A1 (en) | 1995-07-19 |
| NO951211L (no) | 1995-05-30 |
| SG48172A1 (en) | 1998-04-17 |
| DK0663402T3 (da) | 1999-10-25 |
| FI951505A (fi) | 1995-05-26 |
| HUT71519A (en) | 1995-12-28 |
| ES2130284T3 (es) | 1999-07-01 |
| EP0663402B1 (en) | 1999-04-21 |
| JP3293629B2 (ja) | 2002-06-17 |
| US5539127A (en) | 1996-07-23 |
| CA2145643A1 (en) | 1994-04-14 |
| NO951211D0 (no) | 1995-03-29 |
| FI951505A0 (fi) | 1995-03-29 |
| KR100231638B1 (ko) | 1999-12-01 |
| HU221191B1 (en) | 2002-08-28 |
| DE69324595D1 (de) | 1999-05-27 |
| HU9500929D0 (en) | 1995-05-29 |
| AU665455B2 (en) | 1996-01-04 |
| ATE179179T1 (de) | 1999-05-15 |
| EP0663402A4 (en) | 1996-06-12 |
| DE69324595T2 (de) | 1999-08-19 |
| FI114799B (fi) | 2004-12-31 |
| PL176114B1 (pl) | 1999-04-30 |
| KR950703575A (ko) | 1995-09-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1220781A (en) | 20-spiroxanes and analogues having an open ring e, processes for their manufacture, and pharmaceutical preparations thereof | |
| IE861821L (en) | Androsta-1,4-diene-3,17-diones | |
| RU2125061C1 (ru) | ФТОРИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 17β-ЗАМЕЩЕННОГО -4-АЗА-5α-АНДРОСТАН-3-ОНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | |
| US5086047A (en) | Novel steroids | |
| US4824830A (en) | 6- or 7-methylenandrosta-1,4-diene-3,17-dione derivatives and process for their preparation | |
| EP0100566B1 (en) | Novel 19-thio-androstane derivatives | |
| US4670551A (en) | Epoxy steroids | |
| NO306066B1 (no) | Ny 7-substituert oksasteroidforbindelse | |
| US4473564A (en) | 19-Thio-androstane derivatives | |
| US5075450A (en) | Intermediates in the synthesis of 17β-acyl-3-carboxy-androsta-3,5-dienes | |
| US4420428A (en) | 16-Ketoandrostene-17-dithioketals | |
| JPH07215992A (ja) | ６−又は７−置換アンドロスタ−１，４−ジエン誘導体 | |
| EP1140972B1 (de) | Neue 7-alpha,17-alpha-bis-alkylierte testosteronderivate und ihre verwendung zur langzeittherapie von androgen-abhängigen erkrankungen | |
| EP0465123A2 (en) | New intermediates in the synthesis of 17beta-acyl-3-carboxy-androsta-3,5-dienes | |
| US5519051A (en) | Oxa- or azasteroid derivatives | |
| US5151430A (en) | Specific 17β-thiobenzoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones as antiandrogen agents | |
| EP0003863A1 (en) | Novel androstadienes, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| GB2076822A (en) | 17-substituted sulfonyl-16,16-disubstituted androstenes | |
| US4871725A (en) | 1-methyl-15α-(1-oxyalkyl)androsta-1,4-diene-3,17-diones, processes for their production, and pharmaceutical preparations containing them | |
| US5457097A (en) | Androst-4-eno[4,5-b]pyrrole derivatives | |
| AU683708B2 (en) | Novel 6-substituted oxa- or azasteroid compound | |
| AU2002342625B8 (en) | Methylene-4-azasteroids | |
| EP0165526A2 (en) | 17-(substituted thio) 17-(substituted dithio) androstenes | |
| GB2166742A (en) | Novel 4-thioandrostene derivatives useful as aromatase inhibitors |