HU221191B1 - 7-substituted oxasteroid compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents

Abstract

A találmány új (I) általános képletű 7-szubsztituáltoxaszteroidszármazékokra vonatkozik, ahol a képletben R1 jelentése–S–R2, –S(O)m–R3 vagy egy fenil-alkil-csoport, ahol R2 jelentésehidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkilcsoport, amelyszubsztituensként hidroxil-, amino- vagy alkoxi-karbonil-csoportothordoz; alkenil-, fenilalkil-csoport, adott esetben aminocsoporttalszubszti- tuált fenilcsoport, alkanoilcsoport, benzoilcsoport, N,N-dimetil-karbamoil- vagy alkoxi-karbonil-csoport; R3 jelentésealkilcsoport, m értéke 1 vagy 2, R4 jelentése hidrogénatom vagy –S–R5általános képletű csoport, amelyben R5 jelentése alkilcsoport,alkenilcsoport; adott esetben aminocsoporttal szubsztituáltfenilcsoport, vagy alkanoilcsoport vagy benzoilcsoport; X jelentése–C(O)– vagy –CH2-csoport, A jelentése oxigénatom, n értéke 2 és aszaggatott vonal jelentése a szteroidváz 1- és 2-helyzete között,valamint a 6- és 7-helyzete között egy adott esetben jelen lévő kettőskötés, azzal a feltétellel, hogy ha R1 jelentése –S–R2 vagy –S(O)m–R3,akkor a 6- és 7-helyzet között lévő kötés egyes kötést jelent, továbbáha R4 jelentése –S–R5 csoport, az esetben az 1- és 2-helyzet közöttlévő kötés egyes kötést jelöl. A találmány kiterjed a fentivegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és a vegyületekelőállítására is. ŕ

Description

A találmány új (I) általános képletű 7-szubsztituált oxaszteroidszármazékokra vonatkozik, a találmány tárgyához tartozik ezen vegyületek előállítása és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmény is.

Az (I) általános képletű vegyületek aromatázinhibitor-hatást fejtenek ki.

Az (I) általános képletben

R¹ jelentése -S-R², -S(O)_m-R³ vagy egy fenil(l—6 szénatomosjalkil-csoport, ahol R² jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituensként hidroxil-, amino- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot hordoz; 2-6 szénatomos alkenil-, fenil(1-6 szénatomosjalkil-csoport, adott esetben aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, benzoilcsoport, Ν,Ν-dimetil-karbamoil- vagy

1- 6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport;

R³ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, m értéke 1 vagy 2,

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy -S-R⁵ általános képletű csoport, amelyben R⁵ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,

2- 6 szénatomos alkenilcsoport; adott esetben aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport vagy benzoilcsoport;

X jelentése -C(O)- vagy -ClU-csoport,

A jelentése oxigénatom, n értéke 2, és a szaggatott vonal jelentése a szteroid váz 1- és 2helyzete között, valamint a 6- és 7-helyzete között egy adott esetben jelen lévő kettős kötés, azzal a feltétellel, hogy ha R¹ jelentése -S-R² vagy -S(O)_m-R³, akkor a 6- és 7-helyzet között lévő kötés egyes kötést jelent, továbbá ha R⁴ jelentése -S-R⁵ csoport, az esetben az 1- és 2-helyzet között lévő kötés egyes kötést jelöl.

Az ösztrogének bioszintézisét oly módon lehet elvégezni, hogy androgénszármazékokat oxidációnak vetnek alá, és hangyasavat távolítanak el a vegyületből egy aromatáznak nevezett enzim segítségével, és a vegyületet aromás származékká alakítják. Ennek következtében, ha az aromatázenzim működését eredményesen inhibeálni lehet, várható, hogy e kezelés eredményesen alkalmazható olyan betegségek esetében, amelyek előidézésénél az ösztrogének játszanak szerepet; ezen elképzeléssel összhangban több aromás inhibitort találtak, amelyek eredményesen alkalmazhatók voltak mellrák és a prosztata-hipertrófia kezelésére.

Az aromatázinhibitorok alkalmazhatók egyéb, ösztrogének által előidézett betegségek kezelésére is, így például a méhrák, a petefészekrák, az endometriózis, a férfiaknál fellépő nőies emlő kezelésére, a csökkent ondóképződéssel összefüggésben álló, férfiaknál előforduló meddőség kezelésére és így tovább. Az ismert szteroid jellegű aromatázinhibitorok közül említjük meg a tesztolaktont (Merck Index, 10. kiadás, 8999); a 4-hidroxi4-androsztén-3,17-diont, valamint ezek észtereit (lásd a 4 235 893 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást), az l-alkil-androszra-l,4-dién-3,17-dionszármazékokat (lásd a 13 796/1985 számú japán közzétételi iratot), a 4-szubsztituált androsztén-3,17-dion-származékokat (lásd a 189295/1986 számú japán közzétett szabadalmi leírást), a 6-metilén-androszta-l,4-dién3.17- dion-származékokat (lásd a 12 797/1987 számú japán közzétételi iratot), a 16-oxa-androszta-l,4-dién3.17- diont [Journal of Medicinái Chemistry, 32, 651 (1989)], a 7a-szubsztituált tio-androsztén-dion-származékokat [Journal of Medicinái Chemistry, 21, 1007 (1978)] és így tovább.

Ezen szteroid aromatázinhibitor-származékok azonban az élő szervezetbe bevíve hajlanak arra, hogy a metabolizmus során inaktiválódjanak, így az ismert vegyületek a klinikai gyakorlatban nem váltották be a hozzájuk fűzött reményeket.

Azt találtuk, hogy számos olyan szteroidvegyület, amely D gyűrűjébe egy heteroatomot viszünk be, és a szteroidváz 7-helyzetébe egy speciális szubsztituenst kapcsolunk, kiváló aromatáz inhibeáló hatással rendelkezik, és ezen túlmenően a szervezetben az anyagcsere során csak igen lassan inaktiválódik.

A jelen leírásban alkalmazott „rövid szénláncú” kifejezés azt jelenti, hogy a szóban forgó csoportban vagy vegyületben hatnál kevesebb, célszerűen 4 vagy ennél kevesebb szénatom van.

Az (I) általános képletnél alkalmazott „1-6 szénatomos alkilcsoport” megjelölés így például a következő csoportokra vonatkozik: metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, terc-butil-, η-pentil-, n-hexil-csoport, és így tovább; az „1-6 szénatomos alkoxicsoport” kifejezés olyan csoportokra vonatkozik például, mint a metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, n-butoxi-csoport és így tovább; a „2-6 szénatomos alkenilcsoport” kifejezés olyan csoportokat jelöl, mint a vinil-, allilcsoport és így tovább; az „1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport” kifejezés olyan csoportokra vonatkozik, mint például a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-csoport és így tovább; a „fenil-alkilcsoport” megjelölés olyan csoportokat jelöl, mint például a benzil-, feneti le söpört és így tovább.

Az „adott esetben hidroxil-, amino- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált alkilcsoport” megjelölés olyan csoportokra vonatkozik a fent említett szubsztituálatlan rövid szénláncú alkilcsoportok mellett, mint a 2-hidroxi-etil-, 3-hidroxi-propil-, 2-amino-etil-, 3-amino-propil-, metoxi-karbonilmetil-, metoxi-karbonil-etil-, etoxi-karbonil-metil-, etoxi-karbonil-etil-csoport és így tovább; az „adott esetben aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport” kifejezés olyan csoportokat foglal magában, mint például a fend-, 2-amino-fenil-, 4-amino-fenil-, 4-dimetil-amino-fenil-csoport.

A leírásban alkalmazott „acilcsoport” megjelölés a szerves savakból képzett maradékokra vonatkozik, amelyekből legalább egy OH-csoportot eltávolítottunk; szerves csoportként szerepelhetnek a mono- vagy polikarboxilsavak, és speciálisan a -COR⁶ képlettel írha2

HU 221 191 Β1 tók le; a képletben R⁶ jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoport.

Az „acilcsoport” kifejezésre példaként említjük meg a formil-, acetil-, propionil-, butiril- vagy benzoilcsoportot.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok, amelyek képletében R¹ jelentése -S-R² vagy -S(O)_m-R³.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek esetében, amikor a vegyület szerkezetében az 1- és 2-helyzet között és/vagy a 6- és 7-helyzet között lévő kötés egyes kötés, akkor az R¹ és -S-R⁵ szubsztituensek akár az α-, akár a β-helyzetben lehetnek; azonban azok a vegyületek, amelyekben a szubsztituensek ahelyzetben találhatók, gyógyászati hatásuk tekintetében előnyösebbek (jelen leírásban a képleteket függetlenül attól, hogy a szubsztituensek az 1- vagy a 7-es, az a- vagy a β-helyzetben találhatók, egyenes vonallal jelöljük).

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekre példaként megemlítjük az alábbiakban felsorolt vegyületeket a példákban felsoroltakon túlmenően:

7a-merkapto-D-homo-17-oxaandroszt-4-én-3-on,

7a-(metil-tio)-D-homo-17-oxaandroszt-4-én3,17a-dion, a-(butil-tio)-D-homo-17-oxaandroszta-1,4-dién3,17a-dion, a- [(2-hidroxi-etil)-tio]-D-homo-17 -oxaandroszta1.4- dién-3-on,

7a-(benzil-tio)-D-homo-17-oxaandroszta-l,4-dién3,17a-dion,

7a-[(2-amino-fenil)-tio]-D-homo-17-oxaandroszt4-én-3,17a-dion,

7a-[(4-amino-fenil)-tio]-D-homo-17-oxaandroszt1.4- dién-3,17a-dion,

7a-[(4-dimetil-amino-fenil)-tlo]-D-homo-l 7-oxaandroszta- 1,4-dién-3,17a-dion,

7a-(propionil-tio)-D-homo-17-oxaandroszta-1,4dién-3,17a-dion,

7a-(etil-szulfinil)-D-homo-l 7-oxaandroszta-1,4dién-3,17a-dion, a-(acetil-tio)-7a-merkapto-D-homo-17-oxaandroszt-4-én-3,17a-dion, la-(acetil-tio)-7a-[(4-amino-fenil)-tio]-D-homo17-oxaandroszt-4-én-3 -on, la,7a-bisz[(4-dimetil-amino-fenil)-tio]-D-homo17-oxaandroszt-4-én-3 -on.

A találmány tárgyát képező (I) általános képletű vegyületeket, ahol a képletben R¹ jelentése -S-R², oly módon állíthatjuk elő, hogy (a) valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol a képletben

X, A és n jelentése a fentiekben megadottal azonos, valamely (III) általános képletű vegyülettel, ahol a képletben

R²¹ jelentése adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituensként hidroxil-, amino- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot hordoz; 2-6 szénatomos alkenil-, fenil(l — 6 szénatomosjalkil-csoport, adott esetben aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, benzoilcsoport, Ν,Ν-dimetil-karbamoil- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott (I-a) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R²¹, R⁴, X, A és n jelentése a fentiekben megadottal azonos, valamely alább felsorolt átalakításnak vetünk alá:

(1) a 7-helyzetben merkaptocsoportot alakítunk ki, (ii) a 7-helyzetben egy merkaptocsoportot alakítunk ki, és a kapott vegyületet közvetlenül ezután adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkil-tio-csoporttá, acil-tio-csoporttá vagy rövid szénláncú alkoxi-karboniltio-csoporttá alakítjuk, vagy (iii) az 1-helyzetben lévő R⁴ szubsztituenst eltávolítjuk, ily módon az 1- és 2-helyzet között kettős kötést alakítunk ki.

Ezen túlmenően azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R¹ jelentése -S(O)_m-R³, oly módon állítjuk elő, hogy valamely (I-b) általános képletű vegyületet, ahol a képletben

R³, X, A és n jelentése a fentiekben megadottal azonos, oxidálunk, és kívánt esetben a kapott (I-c) általános képletű vegyületnek, ahol a képletben

R³, m, X, A és n jelentése a fentiekben megadottal azonos, (iv) az 1-helyzetébe -S-R⁵-csoportot alakítunk ki.

Ezen túlmenően azon (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R¹ jelentése fenil-alkil-csoport, oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet, amelynek képletében

X, A és n jelentése a fentiekben megadottal azonos, valamely alábbi reakciónak vetünk alá:

(a) a 7-helyzetbe egy fenil-alkil-csoportot viszünk be, vagy (b) a 7-helyzetbe egy fenil-alkil-csoportot viszünk be, és a 6- és 7-helyzet között egy kettős kötést alakítunk ki, majd kívánt esetben a kapott (I-d) általános képletű vegyületet, ahol a képletben

R¹¹ jelentése fenil-alkil-csoport, és X, A, és n jelentése a fentiekben megadottal azonos, valamely alábbi reakciónak vetünk alá:

(i) az 1- és 2-helyzet között szelektíven kettős kötést alakítunk ki, és (ii) az 1- és 2-helyzet között egy kettős kötést alakítunk ki, majd az 1-helyzetben egy -S-R⁵ csoportot alakítunk ki.

A fentiekben ismertetett (a) műveletet, amikor a (II) általános képletű vegyületeket olyan (III) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk, amelynek képletében R²¹ jelentése acilcsoport, végezhetjük oldószer nélkül, vagy valamely oldószer, így például ecetsav jelenlétében, szobahőmérséklet és az elegy forráspontjának hőmérséklete között, célszerűen a reakcióelegy forráshőmérsékletén. Abban az esetben, ha R²¹ jelentése acilcsoporttól eltérő, a reakciót általában közömbös oldószer3

HU 221 191 Β1 ben végezzük; oldószerként használhatunk dioxánt, tetrahidrofuránt, metanolt vagy etanolt; a műveletet egy alkálifém-alkoxid, mint például nátrium-metoxid vagy nátrium-etoxid jelenlétében végezzük; használhatunk továbbá alkálifémet, mint fémnátriumot vagy fémkáliumot; alkálifém-hidridet, mint nátrium-hidridet vagy kálium-hidridet. A reakció megfelelő hőmérséklete ez esetben általában 0 °C és a reakcióelegy forráspontja között van.

A reakcióhoz alkalmazott (III) általános képletű és (II) általános képletű vegyületek arányát általában előnyösen oly módon választjuk meg, hogy a (III) általános képletű vegyület legalább 1 mólja, de általában 2-20 mólja legyen jelen 1 mól (II) általános képletű vegyületre számítva. Előnyös, ha a (III) általános képletű vegyületre számítva mintegy 1,5-15 mól alkálifémet használunk.

Ily módon állíthatjuk elő a találmány szerinti (I-a) általános képletű vegyületeket.

Az esetben, ha a reakciót enyhe körülmények között végezzük, így például a reakció hőmérséklete 0 °C és mintegy szobahőmérséklet között van, és kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelyben az 1- és 2-helyzet között egy kettős kötés van, úgy az (I-a) általános képletű vegyületek mellett (V) általános képletű vegyületek is keletkeznek, ahol a képletben R², X, A és n jelentése a fentiekben megadottal azonos.

A fentiek szerint kapott (I-a) általános képletű vegyületeket kívánt esetben valamely másik találmány szerinti vegyületté alakíthatjuk át oly módon, hogy a kapott (I-a) általános képletű vegyületeket a fentiek során említett (i), (ii) vagy (iii) alatt felsorolt reakciók valamelyikének vetjük alá.

A 7-helyzetben a merkaptocsoport kialakítása az (i) pont alatt ismertetett művelettel könnyen végbevihető, ennek értelmében a 7-helyzetben aciltio-csoportot hordozó vegyületet hidrolízisnek vetjük alá. A hidrolízist önmagában ismert módon végezhetjük, így például a kiindulási anyagot valamely lúggal, így például nátriumhidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal kezeljük oldószeres közegben, oldószerként szerepelhet tetrahidrofurán, metanol vagy etanol.

A 7-helyzetben lévő merkaptocsoportnak egy adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkil-tio-csoporttá való átalakítása a (ii) pont alatt leírtak szerint történhet, például úgy, hogy a kiindulási anyagot valamely rövid szénláncú alkilezőszerrel, így például adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkil-halogeniddel reagáltatunk közömbös oldószerben, mint például dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, vagy tetrahidrofurán, egy lúg, mint például nátrium-hidroxid vagy nátrium-metoxid jelenlétében. A 7-helyzetben lévő merkaptocsoportnak egy acil-tio- vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-tio-csoporttá történő átalakítása könnyen elvégezhető, így például eljárhatunk úgy, hogy a kiindulási vegyületet egy acil-halogeniddel, rövid szénláncú alkil-halogén-karbontáttal, savanhidriddel vagy hasonló vegyülettel reagáltatjuk közömbös oldószerben, mint például kloroform, diklór-metán vagy dioxán, valamely lúg, mint például piridin, nátrium-hidrid vagy nátrium-metoxid jelenlétében.

Az 1- és 2-helyzet között lévő kettős kötés bevitelére a (iii)-ban leírtak szerint különböző reakciókörülményeket alkalmazhatunk, attól függően, hogy az 1helyzetben lévő R⁴ szubsztituens hidrogénatomot vagy -S-R⁵ csoportot jelent.

Amennyiben az 1-helyzetben lévő R⁴ szubsztituens jelentése hidrogénatom, a műveletet általában az (I-a) általános képletű vegyület dehidrogénezésével végezzük el, közömbös oldószerben, mint például dioxánban vagy benzolban, visszafolyató hűtő alkalmazásával, és

2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinon jelenlétében (DDQ).

Abban az esetben viszont, ha az 1-helyzetben lévő R⁴ szubsztituens jelentése -S-R⁵-csoport, az 1-helyzetben lévő -S-R⁵-csoportot oly módon tudjuk eltávolítani, hogy a (I-a) általános képletű vegyületet hőkezelésnek vetjük alá, vagy lúggal reagáltatjuk.

A hővel való kezelés történhet közömbös oldószerben, mint például dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy toluolban, visszafolyató hűtő alkalmazása közben, kívánt esetben valamely sav, mint például ecetsav vagy p-toluolszulfonsav jelenlétében.

A lúgos kezelést végezhetjük például közömbös oldószerben, oldószerként szerepelhet tetrahidrofurán, dioxán vagy metanol, a műveletet végezhetjük valamely lúg, mint például nátrium-metoxid vagy nátrium-hidroxid jelenlétében. Ebben a reakcióban, az esetben, ha kiindulási anyagként olyan (I-a) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol a képletben R²¹ jelentése egy acilcsoport, nemcsak az 1-helyzetben lévő -S-R⁵csoport kerül eltávolításra, hanem a 7-helyzetben lévő acil-tio-csoport is a lúg hatására végbemenő hidrolízis következtében merkaptocsoporttá alakul át.

A fentiekben (b)-vel jelzett művelet során az (I-b) általános képletű vegyületek oxidációját oly módon végezhetjük, hogy a vegyületet valamely oxidálószerrel, mint például m-klór-perbenzoesavval vagy perecetsavval reagáltatjuk közömbös oldószerben, mint például benzol, toluol vagy kloroform.

A megfelelő reakció-hőmérséklet általában 0 és 50 °C között, előnyösen jeges hűtés és szobahőmérséklet között van; az oxidálószert 0,5-3 mól arányban vesszük a (I-b) általános képletű vegyület móljaira számítva.

Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő a találmány szerinti (I-c) általános képletű vegyületeket.

Az oxidálószert és a reakció körülményeit megfelelőképpen megválasztva állíthatjuk elő azon találmány szerinti (I-c) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében m értéke 1 és/vagy 2.

Az ily módon előállított (I-c) általános képletű vegyületeket kívánt esetben egy másik (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át a (iv) utólagos átalakítás szerint.

A (iv) művelet szerint az 1-helyzetben lévő hidrogénatomot -S-R⁵ csoporttá alakíthatjuk át, akárcsak az (a) műveletnél a (II) általános képletű vegyületeknek (III) általános képletű vegyületekkel való reakciója útján.

HU 221 191 Bl

A fent említett (c) eljárás segítségével olyan (I-d) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyek képletében a 7-helyzetben egy aralkil szubsztituens van, e célból a (IV) általános képletű vegyületeket vagy a (v) vagy a (vi) átalakításnak vetjük alá.

Az (v) műveletet, ahol is a 7-helyzetbe egy fenil-alkil-csoportot viszünk be, oly módon végezzük, hogy először a 6- és 7-es közötti kettős kötést alakítjuk ki a (IV) általános képletű vegyületben, majd ezt követően a fenilalkilezést végzünk.

A 6- és 7-helyzet között lévő kettős kötést általában úgy alakítjuk ki, hogy a (IV) általános képletű vegyületet dehidrogénezzük terc-butanolos vagy xilolos közegben visszafolyató hűtő alkalmazásával, 2,3,5,6-tetraklór-l,4-benzokinon (kloranil) jelenlétében. A kapott vegyületet ezt követően fenilalkilezésnek vetjük alá, erre a célra fenil-(l-6 szénatomos)alkil-magnézium-halogenidet, így például benzil-magnézium-kloridot használunk közömbös oldószerben, mint például tetrahidrofuránban, dioxánban vagy dietil-éterben, réz-klorid jelenlétében.

Abban az esetben, ha kiindulási anyagként X helyében C=O-t tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet használunk, célszerű egy etilén-dioxid vagy egyéb csoport kialakítása révén védeni a fenilalkilezést megelőzően, vagy pedig az oxocsoportot először hidroxilcsoporttá alakítjuk lítium-tri-terc-butoxi-alumínium-hidrid vagy hasonló vegyület segítségével végzett redukció révén; a redukciót közömbös oldószerben, mint például tetrahidrofuránban végezhetjük; a kapott vegyületben a hidroxilcsoportot egy acetil-, metoxi-metil-, tetrahidropiranil- vagy terc-butil-dimetil-szilil-csoporttá alakítjuk át, és így védjük, majd ezt követően végezzük el a fenilalkilezést. A fenil-alkil-csoportnak a bevitelét követően a 17- vagy 17a-helyzetben lévő védett oxocsoportról a védőcsoportot eltávolítva visszanyerjük az oxocsoportot tartalmazó vegyületet, vagy eljárhatunk úgy is, hogy a védőcsoport eltávolítása után Jones-reagenssel végezzük el az oxidációt.

A (vi) átalakításnál, amikor is a 7-helyzetbe egy fenil-alkil-csoportot viszünk be, és a 6- és 7-helyzet között egy kettős kötést alakítunk ki, úgy járunk el, hogy a (IV) általános képletű vegyületben először az oxocsoportot védőcsoporttal látjuk el, majd ezt követően izomerizációt végzünk, majd a kapott vegyületet oxidálva a 7-helyzetbe egy oxocsoportot viszünk be, majd a kapott vegyületet aralkilezésnek vetjük alá. E módszer esetében a fenil-alkil-csoport bevitele után az oxocsoporton lévő védőcsoportot eltávolítjuk, így például a fenilalkilezett vegyületet dioxános közegben kénsavval kezeljük.

Fentiek szerint eljárva a találmány szerinti (I-d) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő.

Az ily módon előállított (I-d) általános képletű vegyületeket kívánt esetben a (vii) vagy (viii) művelet alkalmazásával egy másik, találmány szerinti vegyületté alakíthatjuk.

A fenti (vii) reakció során az 1- és 2-helyzet közötti kettős kötés bevitelét általában úgy végezzük, hogy a (I-d) általános képletű vegyületet dioxánban vagy benzolban visszafolyató hűtő alkalmazásával dehidrogénezzük, a művelethez 2,3-diklór-5,6-dicián-l,4-benzokinont (DDQ) használunk.

Az 1-helyzetben lévő hidrogénatomnak -S-^-csoporttá történő átalakítását a (viii) átalakítással végezhetjük, a műveletet az (a) alatt ismertetett (II) és (III) általános képletű vegyület reakciójánál leírtak szerint végezzük.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése CH₂-csoport, oly módon állíthatjuk elő, hogy az X helyében C=O-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket redukáljuk, a redukcióhoz lítium-tri-terc-butoxi-alumínium-hidridet, diizobutil-alumínium-hidridet és így tovább használhatunk közömbös oldószerben, oldószerként szerepelhet tetrahidrofurán, dioxán vagy toluol; ily módon az X helyében álló C=O-csoportot hidroxilcsoporttá alakítjuk át, majd a kapott hidroxilcsoportot trietil-szilánnal és bór-trifluorid-dietil-éter-komplexszel metilén-kloridos közegben tovább redukáljuk.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket a reakcióelegyből önmagában ismert módszerrel különíthetjük el és tisztíthatjuk, e műveletek közül említjük meg az átkristályosítást, desztillációt, oszlopkromatográfiát és/vagy vékonyréteg-kromatográfiát.

A fenti a) és c) eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (II) és (IV) általános képletű vegyületek a WO 92/17489 számú nemzetközi közzétételi iratból ismertek. A b) eljárásban kiindulási anyagként használt (I-b) általános képletű vegyület találmányunk oltalmi körébe tartozik.

A találmány szerinti (I) általános képletű 7-szubsztituált oxa- vagy azaszteroidszármazékok kiváló aromatázinhibitor-hatást fejtenek ki, és eredményesen alkalmazhatók az ösztrogének által előidézett megbetegedések kezelésére, mint például a mellrák, méhrák, petefészekrák, méhnyálkahártya gyulladás, prosztata-hipertrófia, a csökkent ondóképződéssel kapcsolatos hím terméketlenség kezelésére.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek aromatázinhibitor-hatását in vitro és in vivő körülmények között vizsgáltuk az alábbiak szerint:

(1) Aromatázinhibitor-hatás vizsgálata (in vitro körülmények között)

Humán placentamikroszómát (60 percig centrifugálva 105 000 xg-vei) használunk; a mikroszóma előállítását Ryan módszere szerint végeztük [Journal of Biological Chemistry, 234, 268-272 (1959)]. A mikroszómát 0,5 mmol/liter koncentrációjú ditiotreitol-oldattal kétszer mostuk, fagyasztva szárítottuk, majd felhasználás előtt -20 °C hőmérsékleten tároltuk.

Az aromatázinhibitor-hatást Tompson és Siiteri módszere szerint vizsgáltuk [Journal of Steroid Biological Chemistry, 249, 5373-5378 (1974)]. E módszer szerint a [l,2-³H]-androszténdion aromatizálódásánál felszabaduló ³H₂O kvantitatív meghatározását végzik el. Az enzimmel végzett kísérlet 67 mmol/liter koncentrációjú foszfátpuffer-oldatban (pH: 7,5) történik, az inkubált oldat végső térfogata 0,5 ml. Az inkubált oldat 180 pmol/liter NADPH-t, 2 μιηοΐ [1,2-³H]5

HU 221 191 Β1 androszténdiont, 150 pg fagyasztva szárított humánplacenta-mikroszómát, 25 μΐ metanolt és különböző koncentrációban a vizsgált vegyületet tartalmazza. Az inkubálást 37 °C hőmérsékleten, levegőn 20 percig végezzük, a reakciót 3 ml kloroform hozzáadásával leállítjuk, majd az elegyet 40 másodpercig keverjük. Az elegyet 10 percig centrifugáljuk (700 xg), a felülúszóból 0,3 ml vizes oldatot veszünk ki, ehhez szcintillációs elegyet adunk, majd a ³H₂O mennyiségét meghatározzuk.

Az eredményeket az alább következő 1. táblázat tünteti fel.

1. táblázat Vizsgált vegyületek IC50 (pmol/liter)
1. példa szerinti	2,3
8. példa szerinti	0,4
16. példa szerinti	0,5

(2) Aromatázinhibitor-hatás vizsgálata in vivő körülmények között

Az aromatázinhibitor-hatást Decker G. H. és Schuurs A. H. W. M. módszere segítségével vizsgáltuk [Journal of Steroid Biochemistry, 32, 625-631 (1989)].

E vizsgálat szerint fejlett nőstény patkányokból álló csoportoknak (minden egyes csoport 8-10 állatból áll) héttel az agyfüggelék eltávolítása után 16 mg/kg dehidroepiandroszteron-szulfátot (DHEAS) és 5 ml/testtömeg kg oldószert (2% poliszorbát 80-at tartalmazó fiziológiás nátrium-klorid-oldat), vagy DHEAS-t és mg/kg testtömegvizsgálati vegyületnek az oldószerrel készült szuszpenzióját adjuk orálisan, naponta egyszer, egymást követő 4 napon át. Az első beadás utáni naptól számított 6 napon keresztül vaginális kenetet veszünk le, és ezt Giemsa-oldattal festve mikroszkóp alatt vizsgáljuk. Az első kezelés utáni 3. napon a DHEAS-sel készült vaginális kenet elszarusodása figyelhető meg, 6 nap után ez a hatás eltűnik. A szarusodási kenetszám napot tesz ki a kezelést követő 3.-tól az 5. napig. A vizsgálati vegyületek által kifejtett szarusodást inhibitáló hatást az oldószerrel kezelt állatcsoporthoz viszonyítva értékeljük a szarusodás mértéke alapján.

Ezen összefüggésben vizsgáljuk az aromatáz hatására a DHEAS-ből bioszintetizált ösztrogén által előidézett szarusodás mértékét a vaginális kenetben; amikor az aromatázt inhibitáljuk, egyidejűleg a szarusodás inhibitálása figyelhető meg. Az eredményeket az alábbi 2. táblázat foglalja össze.

2. táblázat

Vizsgált vegyületek Inhibíció mértéke (%) példaszáma

8. 68,2±13,6

16. 70,6± 15,6

43. 70,6± 15,6

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket orálisan vagy parenterálisan adhatjuk (így például intramuszkuláris injekció formájában, intravénás injekció útján, rektálisan adva, perkután adva és így tovább), a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók humánbetegek vagy egyéb emlősök kezelésére, a vegyületekkel az ösztrogének bioszintézise inhibitálható.

A találmány szerinti vegyületekből gyógyászati készítményeket készíthetünk, e művelet során gyógyászatilag megfelelő, nemtoxikus segédanyagokat használunk, előállíthatunk szilárd dózisegységeket (így például tablettákat, szilárdzselatin-kapszulákat, lágykapszulákat, granulátumot, porokat, finom granulátumot, drazsékat, pirulákat és így tovább), készíthetünk félszilárd készítményeket (így például kúpokat, kenőcsöket és így tovább), valamint folyékony készítményeket (így például injekciókat, emulziókat, szuszpenziókat, oldatokat, spray-t és így tovább), függően a felhasználás módjától.

A gyógyászati készítmények előállításánál nemtoxikus adalék anyagként használhatunk például keményítőket, zselatint, glükózt, laktózt, fruktózt, maltózt, magnézium-karbonátot, talkumot, magnézium-sztearátot, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, és ennek sóit, gumiarábikumot, polietilén-glkolt, p-hidroxi-benzoesavalkil-észtereket, szirupokat, etanolt, propilénglikolt, vazelineket, szénhidrogén viaszokat, glicerint, nátriumkloridot, nátrium-szulfitot, nátrium-foszfátot, citromsavat és így tovább. A gyógyászati készítmények tartalmazhatnak egyéb gyógyászatilag hasznos hatóanyagot is. A gyógyászati készítményekben lévő hatóanyagok mennyisége függ a dózis formájától és így tovább, de általában a találmány szerinti vegyületek koncentrációja 0,1 és 50 tömeg% között van a szilárd és félszilárd készítményekben, és 0,05-10 tömeg% a folyékony készítményekben.

A találmány szerinti vegyületek dózisa széles határok között változhat, függően attól, hogy ezeket humánbetegeknek vagy egyéb emlősöknek adjuk, a beadás módjától, a szimptómák súlyosságától, a diagnózistól és így tovább; de általában a dózis értéke mintegy 0,1 és 100 mg/kg között, célszerűen 1-50 mg/kg között van. Azonban természetesen a fentinél kisebb vagy nagyobb dózisokat is adhatunk a kezelt betegnek, függően a szimptómák súlyosságától és a diagnózistól és így tovább. A fent megadott dózisértékeket adhatjuk naponta egyszer, vagy egy nap alatt több alkalomra felosztva.

Példák

A találmány szerinti megoldást az alábbi példákkal szemléltetjük.

1. példa

100 mg D-homo-17-oxaandroszta-4,6-dién-3,17adiont, 0,15 ml 4-amino-tiofenolt és 1,5 ml dioxánt elegyítünk, az elegyhez 5 mg fémnátriumot adunk, majd az elegyet nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 5 napig keverjük. A reakcióelegyhez vizet adunk, majd a keletkezett terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített konyhasóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, majd a kapott nyersterméket vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk (a kifejlesztéshez használt oldószer: kloroform és aceton 19:1 arányú elegye); így 42 mg 7a-[(4-amino-fenil)-tio]-D-homo-17oxaandroszt-4-én-3,17 a-diont kapunk.

HU 221 191 Β1

NMR (CDC1₃, δ): 1,20 (3H, s), 1,26 (3H, s), 3,43 (1H, m), 4,0-4,7 (2H, m), 5,67 (1H, s), 6,8-7,5 (4H,m).

MS (m/z): 425 (M+),409.

2. példa

0,13 ml Jones-reagenst csepegtetünk 0 °C hőmérsékleten 100 mg 7α-1)εηζί1-173ξ-1ιίώ-οχί-Ο-1ιθΓηο17-oxaandroszt-4-én-3-on és 8,5 ml aceton elegyéhez, majd az így kapott elegyet 10 percig keverjük. A reakcióelegyhez vizet adunk, majd a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, Az oldószert ledesztilláljuk, az így kapott nyersterméket vékonyréteg-kromatográfiával (TLC) tisztítjuk (a kifejlesztéshez használt oldószer: kloroform és aceton 19:1 arányú elegye); ily módon 48 mg 7a-benzil-D-homo-l 7-oxaandroszt-4-én-3,17 a-diont kapunk.

NMR (CDC1₃, δ): 1,22 (3H, s), 1,30 (3H, s), 4,0-4,7 (2H, m), 5,72 (1H, s), 6,9-7,5 (5H, m).

MS (m/z): 392 (M+), 377, 301.

3. példa mg D-homo-17-oxaandroszta-4,6-dien-3-ont és 0,2 ml tioecetsavat elegyítünk, az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 óra hosszat forraljuk. Az oldószert ezután ledesztilláljuk, a visszamaradó nyersterméket TLC-vel tisztítjuk (a kifejlesztéshez használt oldószer: hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegye); így 62 mg 7a-(acetil-tio)-D-homo-17-oxaandroszt-4-én-3ont kapunk.

NMR (CDC1₃, δ): 1,03 (3H, s), 1,21 (3H, s), 2,33 (3H, s), 3,00, 3,39 (2H, Abq, J= 11 Hz), 3,33 (1H, m), 4,00 (2H, m), 5,71 (1H, d, J=2 Hz).

MS (m/z): 362 (M+), 320, 305, 287.

4. példa

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 4-amino-tiofenol helyett benzil-merkaptánt használunk, a reakcióelegyhez 0,5 mol/1 kénsavoldatot adunk, majd az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A keletkezett terméket etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, az így kapott nyersterméket TLC-vel tisztítjuk (kifejlesztéshez használt oldószer: kloroform és aceton 39:1 arányú elegye); így 7a-(benzil-tio)-D-homo-17-oxaandroszt-4én-3,17a-diont kapunk.

NMR (CDClj, δ): 1,16 (3H, s), 1,17 (3H, s), 2,83 (1H, m), 3,55, 3,70 (2H, Abq, J= 14 Hz), 3,8-4,5 (2H, m), 5,78 (1H, széles s), 7,1-7,4 (5H, m).

MS (m/z): 424 (M+), 409, 333, 302, 287.

5. példa mg D-homo-17-oxaandroszta-4,6-dién-3-ont, 150 mg 4-amino-tiofenolt és 2,5 ml dioxánt elegyítünk, majd az elegyhez 15 mg fémkáliumot adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat nitrogénatmoszférában ultrahanggal kezeljük. A fémkáliumot eltávolítjuk, a reakcióelegyhez vizet adunk, majd a keletkezett terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a keletkezett nyersterméket TLC segítségével tisztítjuk (a kifejlesztéshez használt oldat: benzol és etil-acetát 4:1 arányú elegye). így 32 mg 7a-[(4-amino-fenil)-tio]-D-homo-17-oxaandroszt-4-én-3-ont kapunk.

NMR (CDC1₃, δ): 1,04 (3H, s), 1,20 (3H, s), 3,05 (1H, d, J= 11 Hz), 3,2-3,6 (3H, m), 4,05 (1H, m), 5,62 (1H, s), 7,0-7,4 (4H, m).

MS (m/z): 411 (M+), 395, 393.

6. példa ml 2,0 mol/1 koncentrációjú, tetrahidrofuránnal készült benzil-magnézium-klorid-oldatot, 400 mg réz-kloridot és 15 ml tetrahidrofuránt elegyítünk, majd az elegyet 0 °C hőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése közben 10 percig keverjük. Az elegyhez 38 mg D-homo17-oxaandroszta-4,6-dién-3-ont, 5 mg réz-kloridot és 2,5 ml tetrahidrofuránt adunk, majd az elegyet egy óra hosszat tovább keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyhez dietil-étert, vizet és 5%-os sósavoldatot adunk, a szerves fázist elkülönítjük, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, az így kapott nyersterméket vékonyréteg-kromatográfia segítségével tisztítjuk (a kifejlesztéshez használt oldószerelegy: kloroform és aceton 19:1 arányú elegye); így 28 mg 7abenzil-D-homo-17-oxaandroszt-4-én-3-ont kapunk.

H-NMR (CDC1₃, δ): 1,07 (3H, s), 1,22 (3H, s), 3,05, 3,44 (2H, Abq, J= 11 Hz), 3,42 (1H, m), 4,11 (1H, m), 5,72 (1H, s), 6,9-7,5 (5H, m).

7. példa

A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 50 mg D-homo-17-oxaandroszta-1,4,6trién-3-ont alkalmazunk D-homo-17-oxaandroszta-4,6dién-3-on helyett; a kapott nyersterméket TLC segítségével tisztítjuk (a kifejlesztéshez használt oldat: hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegye); így 38 mg 7a-(acetiltio)-D-homo-17-oxaandroszta-l,4-dién-3-ont kapunk polárosabb termék formájában.

H-NMR (CDClj, δ): 1,06 (3H, s), 1,26 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,92 (1H, m), 2,99, 3,39 (2H, Abq, J= 11 Hz), 3,30 (1H, m), 4,05 (2H, m), 6,03 (1H, széles t, J=2 Hz), 6,27 (1H, dd, J=2, 10 Hz), 7,00 (1H, d, J=10Hz).

MS(m/z): 361 (M+),318, 284.

Ezen túlmenően kevésbé poláros termékként 12 mg 1 a,7a-bisz(aceti 1 -tio)-D-homo-17-oxaandroszt-4-én-3 ont nyerünk.

H-NMR (CDC1₃, δ): 1,02 (3H, s), 1,41 (3H, s),

2,3-3,7 (7H, m), 2,36 (3H, s), 2,37 (3H, s), 3,9-4,2 (3H, m), 5,72 (1H, széles s).

MS (m/z): 393 (M+-COCH₃), 361, 360, 318.

HU 221 191 Β1

Még kevésbé poláros termékként 15 mg la-(acetiltio)-D-homo-17-oxaandroszta-4,6-dién-3 -ont kapunk.

H-NMR (CDClj, Ő): 1,06 (3H, s), 1,30 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,3-3,6 (5H, m), 3,9-4,3 (2H, m), 5,72 (1H, széles s), 6,20 (2H, széles s).

8. példa mg la,7a-bisz(acetil-tio)-D-homo-17-oxaandroszt-4-én-3-ont, 0,5 ml 28%-os metanollal készült nátrium-metilátot és 3 ml metanolt elegyítünk, majd az elegyet szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 40 percig keverjük. A reakcióelegyhez ecetsavat adunk, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz kloroformot adunk, a keletkezett oldhatatlan anyagot nitrogénáramban leszűrjük. A szűrletet betöményítjük, majd a kapott nyersterméket TLC segítségével tisztítjuk (a kifejlesztéshez használt oldószerelegy: hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegy), így 24 mg 7a-merkapto-D-homo17-oxaandroszt-1,4-dién-3-ont kapunk.

Olvadáspont: 225-229 °C (diklór-metán/etil-acetát).

H-NMR (CDC1₃, δ): 1,07 (3H, s), 1,24 (3H, s), 2,50 (1H, dd, J=2 Hz, 13 Hz), 3,02, 3,40 (2H, Abq, J=ll Hz), 3,03 (1H, m), 3,40 (2H, m), 4,05 (1H, m), 6,13 (1H, széles t, J=2 Hz), 6,29 (1H, dd, J=2, 10 Hz), 7,03 (1H, d, J=10Hz).

MS (m/z): 318 (M+), 284.

Elemanalízis a C₁₉H₂₆O₂S összegképlet alapján: Számított: C%=71,66; H%=8,23;

Talált: C%=71,87; H%=8,39.

9. példa

Az 5. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 136 mg D-homo-17-oxaandroszta-1,4,6trién-3-ont alkalmazunk D-homo-17-oxaandroszta-4,6dién-3-on helyett; a kapott nyersterméket TLC segítségével tisztítjuk (a kifejlesztéshez alkalmazott oldószerelegy: benzol: etil-acetát 1:1 arányú elegye), ily módon 68 mg la,7a-bisz[(4-amino-fenil)-tio]-D-homo17-oxaandroszt-4-én-3-ont kapunk legpolárosabb termékként.

H-NMR (CDClj, δ): 1,05 (3H, s), 1,32 (3H, s),

3,10 (1H, d, J= 11 Hz), 3,2-4,3 (7H, m), 5,74 (1H, s),

6.5- 7,4 (8H, m).

Kevésbé poláros termékként 7a-[(4-amino-fenil)tio]-D-homo-17-oxaandroszta-l,4-dién-3-ont és la-[(4amino-fenil)-tio]-D-homo-17-oxaandroszta-4,6-dién-3on elegyét kapjuk. Ezt az elegyet vékonyréteg-kromatográfia segítségével tisztítjuk (az előhíváshoz alkalmazott oldószer: kloroform és aceton 9:1 arányú elegye), így 5 mg 7a-[(4-amino-fenil)-tio]-D-homo-17-oxaandroszta-l,4-dién-3-on vegyületet különíthetünk el mint polárosabb terméket.

H-NMR (CDC1₃, δ): 1,06 (3H, s), 1,23 (3H, s), 3,04, 3,40 (2H, Abq, J= 11 Hz), 3,2-4,2 (3H, m), 6,05 (1H, széles s), 6,29 (1H, dd, J=2,10 Hz), 7,03 (1H, d, J = 10Hz), 6,4-7,3 (4H, m).

MS (m/z): 409 (M+), 285.

Ezen túlmenően kevésbé poláros termékként 9 mg la-[(4-amino-fenil)-tio]-D-homo-17-oxaandroszta4.6- dién-3-ont kapunk.

H-NMR (CDClj, δ): 1,10 (3H, s), 1,25 (3H, s), 3,08, 3,44 (2H, Abq, J=11 Hz), 3,2-4,3 (3H, m), 5,76 (1H, s), 6,20 (2H, s), 6,4-7,4 (4H, m).

MS (m/z): 409 (M⁺), 285, 284, 248.

10. példa

715 mg 7ξ-όεηζί1-3,3:17a,17a-bisz-(etilén-dioxi)D-homo-17-oxaandroszt-5-én^-olt, 1,8 ml 5%-os kénsav-oldatot és 11 ml dioxánt elegyítünk, az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük. A reakcióelegyhez vizet és 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd a keletkezett terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a kapott nyersterméket vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk (az előhíváshoz alkalmazott oldószerelegy: kloroform és aceton 9:1 térfogatarányú elegye), ily módon 140 mg 7benzil-D-homo-17-oxaandroszta-4,6-dién-3,17a-diont kapunk.

H-NMR (CDC1₃, δ): 1,03 (3H, s), 1,28 (3H, s),

3,66 (2H, s), 3,8-4,6 (2H, m), 5,63 (1H, s), 6,06 (1H, széles s), 7,0-7,5 (5H, m).

MS (m/z) : 390 (M+), 299.

11. példa mg 7-δεηζί1-173ξ-1πδΓθχί-0-Ιιοιηο-17-οχ33ηδroszta-4,6-dién-3-ont, 0,03 ml trietil-szilánt, 0,02 ml bór-trifluorid-dietil-éter komplexet és 0,8 ml metilénkloridot elegyítünk, az elegyet 0 °C hőmérsékleten 2 percig nitrogéngáz beáramoltatása közben keverjük. A reakcióelegyhez 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük. A keletkezett terméket etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, majd a kapott nyersterméket vékonyréteg-kromatográfiás úton tisztítjuk (a kifejlesztéshez alkalmazott oldószerelegy : kloroform és aceton 19:1 arányú elegye); így 10 mg 7-benzil-Dhomo- 17-oxaandroszta-4,6-dién-3-ont kapunk.

H-NMR (CDC1₃, δ): 0,95 (3H, s), 1,07 (3H, s), 3,02, 3,41 (2H, Abq, J= 11 Hz), 3,30 (1H, m), 3,59 (2H, s), 4,02 (1H, m), 5,59 (1H, s), 5,99 (1H, széles s), 7,0-7,5 (5H, m).

MS (m/z): 376 (M+), 285.

12. példa mg 7a-merkapto-D-homo-17-oxaandroszta-l,4dién-3-ont, 4 μΐ 28%-os metanolos nátrium-metilát-oldatot és 0,3 ml dimetil-formamidot elegyítünk, ehhez az elegyhez 4 μΐ metil-jodidot adunk, majd szobahőmérsékleten 5 percig nitrogénatmoszférában keverjük. A reakcióelegyhez vizet adunk, majd a keletkezett terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, majd az így kapott nyersterméket vékonyréteg-kromatográfia segítségével tisztítjuk (az alkalmazott oldószerelegy: kloroform és aceton 100:1 térfogatarányú elegye); így

HU 221 191 Β1 mg 7a-(metil-tio)-D-homo-17-oxaandroszta-l,4dién-3-ont kapunk.

Ή-NMR (CDC1₃, δ): 1,05 (3H, s), 1,25 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,4-2,9 (2H, m), 3,00, 3,39 (2H, Abq, J=11 Hz), 3,06 (1H, m), 3,40 (1H, m), 4,05 (1H, m),

6,11 (1H, széles s), 6,27 (1H, dd, J=2, 10 Hz), 7,01 (1H, d, J=10Hz).

MS(m/z): 332 (M+), 284.

13. példa

A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 100 mg D-homo-17-oxaandroszta-4,6-dién3,17-diont alkalmazunk D-homo-17-oxaandroszta-4,6dién-3-on helyett; az így kapott nyersterméket vékonyréteg-kromatográfia segítségével tisztítjuk (alkalmazott oldószerelegy: kloroform és aceton 39:1 térfogatarányú elegye); így 71 mg 7a-(acetil-tio)-D-homo-17-oxaandroszt-4-én-3,17a-diont kapunk.

Ή-NMR (CDC1₃, δ): 1,22 (3H, s), 1,26 (3H, s),

2,35 (3H, s), 2,83 (1H, m), 4,0-4,6 (3H, m), 5,73 (1H, d, J=2 Hz).

MS (m/z): 376 (M+), 334, 319, 301, 285.

14. példa mg 7a-(acetil-tio)-D-homo-17-oxaandroszt-4én-3,17a-diont, 1 ml 1,4 mol/1 vizes nátrium-hidroxidoldatot és 1 ml tetrahidrofuránt elegyítünk, majd az elegyet 0 °C hőmérsékleten 25 percig keverjük. A reakcióelegyhez 10%-os vizes sósavoldatot adunk, majd 1 óra hosszat tovább keverjük. A keletkezett terméket etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot telített konyhasóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, majd a keletkezett nyers kristályokat acetonból átkristályosítva 27 mg 7a-merkapto-D-homo-17-oxaandroszt-4-én-3,17-adiont kapunk.

Ή-NMR (CDC1₃, δ): 1,20 (3H, s), 1,27 (3H, s), 2,93 (1H, m), 3,40 (1H, m), 4,1-4,7 (2H, m), 5,81 (1H, d, J=2Hz).

MS (m/z): 334 (M⁺), 319, 301, 285.

15. példa

A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 20 mg D-homo-17-oxaandroszta-1,4,6trién-3,17a-diont alkalmazunk D-homo-17-oxaandroszta-4,6-dién-3-on helyett; a keletkezett nyersterméket vékonyréteg-kromatográfia segítségével tisztítjuk (az alkalmazott oldószerelegy: kloroform és aceton 50:1 térfogatarányú elegye, majd benzol és etil-acetát 3:1 arányú elegye); így 7 mg 7a-(acetil-tio)-D-homo- 17-oxaandroszta- 1,4-dién-3,17a-diont kapunk.

Ή-NMR (CDC1₃, δ): 1,26 (3H, s), 1,29 (3H, s),

2,35 (3H, s), 2,93 (1H, m), 4,0-4,6 (3H, m), 6,05 (1H, széles t, J=2 Hz), 6,29 (1H, dd, J=2, 10 Hz), 7,01 (1H, d, J=10Hz).

MS (m/z): 374 (M+), 359, 332, 298, 283.

16. példa

A 14. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 5 mg 7a-(acetil-tio)-D-homo-17-oxaandroszta-l,4-dién-3,17a-diont alkalmazunk 7a-(acetiltio)-D-homo-17-oxaandroszt-4-én-3,17a-dion helyett; a keletkezett nyersterméket vékonyréteg-kromatográfia segítségével tisztítjuk (a kifejlesztéshez alkalmazott oldószerelegy : benzol és etil-acetát 3:1 arányú elegye); így 1 mg 7a-merkapto-D-homo- 17-oxaandroszta-1,4dién-3,17a-diont kapunk.

Ή-NMR (CDC1₃, δ): 1,24 (3H, s), 1,30 (3H, s),

2,54 (1H, dd, J=2, 14 Hz), 3,04 (1H, m), 3,43 (1H, m), 4,0-4,6 (2H, m), 6,15 (1H, széles t, J=2 Hz), 6,30 (1H, dd, J=2, 10 Hz), 7,03 (1H, d, J=10 Hz).

MS (m/z): 332 (M+), 317, 298, 283.

17. példa mg 7a-merkapto-D-homo-17-oxaandroszt-4-én3,17a-diont, 0,04 ml piridint, 0,02 ml benzoil-kloridot és 0,2 ml metilén-kloridot 60 percig jeges hűtés közben keverünk. A reakcióelegyhez vizet és 5%-os vizes sósavoldatot adunk, majd a keletkező terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, majd a keletkezett nyersterméket vékonyréteg-kromatográfia segítségével tisztítjuk (a kifejlesztéshez alkalmazott oldószerelegy: benzol és etil-acetát 3:1 arányú elegye); így 8 mg 7a-(benzoil-tio)-D-homo-17-oxaandroszta- 1,4-dién-3,17 a-diont kapunk.

Ή-NMR (CDC1₃, δ): 1,26 (3H, s), 1,28 (3H, s), 2,9 (1H, m), 3,9-4,6 (3H, m), 5,73 (1H, d, J=2 Hz),

7.3- 8,2 (5H, m).

18. példa mg D-homo-17-oxaandroszta-l,4,6-trién-3-ont, 0,05 ml 28%-os metanolos nátrium-metilát-oldatot és 2 ml dioxánt elegyítünk, az elegyhez 0,1 ml tiofenolt adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 5 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyhez vizet adunk, a keletkezett terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a keletkezett nyersterméket vékonyréteg-kromatográfia segítségével tisztítjuk (oldószer: benzol és etil-acetát 4:1 arányú elegye); így 8 mg 7a-(fenil-tio)-D-homo-17-oxaandroszta-l,4-dién-3-ont kapunk polárosabb termékként.

Ή-NMR (CDC1₃, δ): 1,07 (3H, s), 1,24 (3H, s),

2,2-2,9 (2H, m), 3,03 (1H, d, J = 11 Hz), 3,2-3,7 (3H, m), 4,00 (1H, m), 6,00 (1H, széles s), 6,29 (1H, dd, J=2,10 Hz), 7,04 (1H, d, J=10 Hz), 7,2-7,5 (5H, m).

MS(m/z): 394 (M+), 284.

Ezen túlmenően kevésbé poláros termékként 80 mg la,7a-bisz(fenil-tio)-D-homo-17-oxaandroszt-4-én-3ont nyerünk.

Ή-NMR (CDClj, Ö): 1,06 (3H, s), 1,37 (3H, s),

2.4- 2,8 (4H, m), 3,07 (1H, d, J= 11 Hz), 3,2-3,7 (4H, m), 4,01 (1H, m), 5,71 (1H, széles s), 7,1-7,6 (10H, m).

MS (m/z): 504 (M+), 394, 284.

19. példa

A 18. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy tiofenol helyett etántiolt használunk, to9

HU 221 191 Β1 vábbá hogy dioxán-dimetil-formamid oldószer elegyet alkalmazunk dioxán helyett; a kapott nyersterméket vékonyréteg-kromatográfia segítségével tisztítjuk (oldószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegye szerepel); így 12 mg la-(etil-tio)-D-homo-17-oxaandroszta-4,6-dién-3-ont kapunk kevésbé poláros termékként.

Η-NMR (CDClj, δ): 1,08 (3H, s), 1,23 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,26 (3H, s), 2,3-3,6 (8H, m), 4,07 (1H, m), 5,72 (1H, s), 6,17 (2H, s).

Ezen túlmenően a polárosabb terméket vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk (oldószerként kloroform és aceton 19:1 térfogatarányú elegye szolgál); így 30 mg la,7a-bisz(etil-tio)-D-homo-17-oxaandroszt-4én-3-ont kapunk kevésbé poláros termékként.

H-NMR (CDClj, δ): 1,03 (3H, s), 1,23 (6H, t, J=7 Hz), 1,35 (3H, s), 2,2-3,7 (13H, m), 4,03 (lH,m), 5,79 (1H, s).

MS (m/z): 408 (M+), 379, 346, 320, 284.

Ezen túlmenően 19 mg 7a-(etil-tio)-D-homo-17-oxaandroszta-l,4-dion-3-ont kapunk polárosabb termékként.

H-NMR (CDClj, Ő): 1,05 (3H, s), 1,22 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,24 (3H, s), 2,3-3,6 (8H, m), 4,02 (1H, m), 6,10 (1H, széles s), 6,26 (1H, dd, J=2, 10 Hz), 7,01 (1H, d, J=10Hz).

MS (m/z): 346 (M+),284.

20. példa

A 19. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy etán-tiol helyett 2-amino-etán-tiolt alkalmazunk; a nyersterméket vékonyréteg-kromatográfia segítségével tisztítjuk (oldószerként kloroform és metanol 9:1 arányú elegyét alkalmazva); így 10 mg 7a-[(2amino-etil)-tio]-D-homo-17-oxaandroszta-1,4-dién-3ont kapunk.

H-NMR (CDClj, δ): 1,05 (3H, s), 1,24 (3H, s),

2,4-3,6 (12H, m), 4,00 (1H, m), 6,15 (1H, széles s),

6,27 (1H, dd, J=2, 10 Hz), 7,02 (1H, d, J= 10 Hz).

21. példa

A 18. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy metil-tioglikolátot alkalmazunk tiofenol helyett, továbbá dimetil-formamidot dioxán helyett; a kapott nyersterméket vékonyréteg-kromatográfia segítségével tisztítjuk (oldószerként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk); majd ismételten vékonyréteg-kromatográfiát végzünk, oldószerként kloroform és aceton 19:1 arányú elegyét alkalmazva, így 7a-(metoxi-karbonil-metil-tio)-D-homo-17-oxaandroszta-l,4-dién-3-ont kapunk.

H-NMR (CDClj, δ): 1,05 (3H, s), 1,25 (3H, s),

2,6-2,8 (2H, m), 3,00 (1H, d, J= 11 Hz), 3,16 (2H, d, J=1 Hz), 3,2-3,6 (3H, m), 3,71 (3H, s), 4,01 (1H, m), 6,08 (1H, széles s), 6,27 (1H, dd, J=2, 10 Hz), 7,00 (1H, d, J=10Hz).

MS(m/z); 390 (M⁺), 331, 284.

22. példa mg D-homo-17-oxaandroszta-l,4,6-trien-3-ont és 1 ml tiobenzoesavat elegyítünk, az elegyet nitrogénatmoszférában 60 °C hőmérsékleten hőkezeljük. A reakcióelegyhez ezt követően vizet adunk, majd a keletkező terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 5%os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezt követően vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a keletkezett nyersterméket vékonyrétegkromatográfia segítségével tisztítjuk (a kifejlesztéshez hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk); így 95 mg la,7a-bisz(benzoil-tio)-D-homo17-oxaandroszt-4-én-3-ont kapunk polárosabb termékként.

H-NMR (CDClj, δ): 1,04 (3H, s), 1,51 (3H, s),

2.5- 3,5 (7H, m), 3,8-4,5 (3H, m), 5,77 (1H, s), 7,3-8,1 (10H, m).

MS (m/z): 422 (M+-C₆H₅COSH), 284.

Ezenkívül 4 mg la-(benzoil-tio)-D-homo-17-oxaandroszta-4,6-dién-3-ont kapunk kevésbé poláros termékként.

‘H-NMR (CDClj, δ): 1,06 (3H, s), 1,36 (3H, s),

2.5- 3,6 (5H, m), 3,9-4,4 (2H, m), 5,77 (1H, s), 6,24 (2H, s), 7,3-8,0 (5H, m).

MS (m/z): 422 (M+), 284.

23. példa mg 7a-merkapto-D-homo-l 7-oxaandroszta-1,4dién-3-ont, 0,4 ml piridint és 0,2 ml benzoil-kloridot elegyítünk, majd az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez vizet és 5%-os vizes sósavoldatot adunk, majd a keletkező terméket etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, ezután vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a keletkezett nyersterméket vékonyréteg-kromatográfia segítségével tisztítjuk (a művelethez oldószerelegyként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk); így 57 mg 7a-(benzoil-tio)-Dhomo-17-oxaandroszta-1,4-dién-3-ont kapunk.

H-NMR (CDClj, δ): 1,08 (3H, s), 1,30 (3H, s),

2,55 (1H, dd, J=3, 14 Hz), 2,8-3,5 (4H, m), 3,94 (1H, m), 4,34 (1H, m), 6,04 (1H, széles s), 6,30 (1H, dd, J=2, 10 Hz), 7,04 (1H, d, J= 10 Hz), 7,3-8,2 (5H, m).

MS (m/z): 422 (M+), 284.

24. példa mg 7a-(metil-tio)-D-homo-17-oxaandrosztal,4-dién-3-ont, 5 mg m-klór-perbenzoesavat és 0,6 ml benzolt elegyítünk, majd az elegyet 10 °C hőmérsékleten 10 percig keverjük. A reakcióelegyhez vizet adunk, majd a keletkező terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a keletkezett nyersterméket vékonyréteg-kromatográfia segítségével tisztítjuk (oldószerként kloroform és metanol 15:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva); így 3 mg 7a-(metil-szulfinil)-Dhomo-17-oxaandroszta-l,4-dién-3-ont kapunk polárosabb termékként.

H-NMR (CDClj, δ): 1,05 (3H, s), 1,30 (3H, s),

2,66 (3H, s), 2,4-3,7 (6H, m), 3,97 (1H, m), 5,94 (1H,

HU 221 191 Β1 széles s), 6,29 (1H, dd, J=2, 10 Hz), 7,10 (1H, d, J=10Hz).

MS(m/z): 348 (M+), 285.

Ezen túlmenően 1 mg 7a-(metil-szulfonil)-Dhomo-17-oxaandroszta-l,4-dién-3-ont kapunk kevésbé poláros termékként.

Ή-NMR (CDClj, δ): 1,05 (3H, s), 1,26 (3H, s), 2,89 (3H, s), 2,7-3,8 (5H, m), 4,03 (1H, m), 6,17 (1H, széles s), 6,29 (1H, dd, J=2, 10 Hz), 7,07 (1H, d, J=10Hz).

MS(m/z): 364 (M+), 284.

25. példa mg 7a-(metil-tio)-D-homo-17-oxaandrosztal,4-dién-3-ont és 0,2 ml tioecetsavat elegyítünk, ezután az elegyet szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 1 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyhez ezután vizet adunk, a keletkező terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a keletkezett nyersterméket vékonyréteg-kromatográfia segítségével tisztítjuk (oldószerként kloroform és aceton 19:1 arányú elegyét alkalmazva); így 12 mg la-(acetil-tio)-7a(metil-tio)-D-homo-17-oxaandroszt-4-én-3-ont kapunk.

Ή-NMR (CDClj, δ): 1,01 (3H, s), 1,40 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,4-3,6 (8H, m), 3,9-4,2 (2H, m), 5,80 (1H, széles s).

MS (m/z): 408 (M+), 284.

26. példa mg 7a-merkapto-D-homo-17-oxaandroszt-4én-3,17a-diont, 0,75 ml piridint és 0,05 ml propionsavanhidridet nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten egy éjszakán át keveqük. A reakcióelegyhez ezután vizet és 5%-os vizes sósavoldatot adunk, majd etil-acetáttal extrahálunk. Az extraktumot 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a keletkezett nyersterméket vékonyréteg-kromatográfia segítségével tisztítjuk (oldószerként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét használjuk); így 3 mg 7a-(propionil-tio)-D-homo-17-oxaandroszt-4-én-3,17a-diont kapunk.

Ή-NMR (CDClj, Ö): 1,17 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,22 (3H, s), 1,26 (3H, s), 2,58 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,9 (1H, m), 4,0-4,6 (3H, m), 5,72 (1H, d, J=2 Hz).

MS (m/z): 390 (M+), 357, 334.

27. példa

A 26. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dimetil-karbamoil-kloridot használunk propionsav-anhidrid helyett; így 17 mg 7a-(N,N-dimetil-karbamoil-tio)-D-homo-17-oxaandroszt-4-én-3,17adiont kapunk.

Ή-NMR (CDClj, δ): 1,22 (3H, s), 1,27 (3H, s), 3,00 (6H, s), 4,0-4,6 (3H, m), 5,76 (1H, d, J= 1,5 Hz).

MS (m/z): 405 (M+), 390, 372, 333.

28. példa

A 26. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy klór-hangyasav-etil-észtert használunk propionsav-anhidrid helyett, így 9 mg 7a-(etoxi-karbonil-tio)-D-homo-17-oxaandroszt-4-én-3,17a-diont kapunk.

Ή-NMR (CDClj, δ): 1,22 (3H, s), 1,27 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,57 (1H, dd, J=3, 10 Hz), 2,88 (1H, ddd, J = l,8, 4, 15 Hz), 3,8-4,0 (1H, m), 4,26 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,0-4,6 (2H, m), 5,78 (1H, m).

MS (m/z): 406 (M+), 391, 362, 347.

29. példa mg D-homo-17-oxaandroszt-4,6-dién-3,17adiont, 1 μΐ 28%-os metanollal készült nátrium-metilátoldatot, 30 μΐ allil-merkaptánt és 0,23 ml dioxánt elegyítünk, az elegyet nitrogénatmoszférában 3 napig keverjük. A reakcióelegyhez ezután vizet, és 5%-os vizes sósavoldatot adunk, majd a keletkező terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a keletkezett nyersterméket vékonyréteg-kromatográfia segítségével tisztítjuk (oldószerként hexán és etilacetát 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk); így 10 mg 7a-(allil-tio)-D-homo-l 7-oxaandroszt-4-én-3,17adiont kapunk.

Ή-NMR (CDClj, δ): 1,20 (3H, s), 1,25 (3H, s), 3,0-3,2 (3H, m), 4,1-4,7 (2H, m), 5,08 (1H, dd, J=1,3, 15 Hz), 5,11 (1H, dd, J = 1,7, 11 Hz), 5,4-6,1 (1H, m), 5,78 (1H, széles s).

MS (m/z): 374 (M+), 359, 341, 333.

30. példa

A 29. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy etán-tiolt alkalmazunk allil-merkaptán helyett, majd a keletkezett nyersterméket vékonyréteg-kromatográfia segítségével tisztítjuk (oldószerként hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyét alkalmazzuk); így 6 mg 7a-(etil-tio)-D-homo-17-oxaandroszt-4-én-3,17adiont kapunk.

Ή-NMR (CDClj, δ): 1,21 (3H, s), 1,24 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,26 (3H, s), 2,3-2,7 (4H, m), 3,1-3,2 (1H, m), 4,1-4,6 (2H, m), 5,78 (1H, széles s).

MS (m/z): 362 (M+), 347, 333.

31. példa

A 29. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 2-merkapto-etanolt alkalmazunk allilmerkaptán helyett, majd a keletkezett nyersterméket vékonyréteg-kromatográfia segítségével tisztítjuk (oldószerként kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk); így 4 mg 7a-[(2-hidroxi-etil)tio]-D-homo-17-oxaandroszt-4-én-3,17a-diont kapunk.

Ή-NMR (CDClj, δ): 1,21 (3H, s), 1,26 (3H, s), 2,70 (2H, t, J=6 Hz), 3,1-3,3 (1H, m), 3,74 (2H, t, J=6 Hz), 4,1-4,7 (2H, m), 5,79 (1H, széles s).

MS (m/z): 378 (M+), 363, 360, 348.

HU 221 191 Β1

32. példa mg 7a-merkapto-D-homo-17-oxaandroszta-l,4dién-3,17a-diont, 0,75 ml piridint és 0,05 ml benzoilkloridot elegyítünk, az elegyet nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyhez ezután vizet és 5%-os vizes sósavoldatot adunk, majd a keletkező terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk; a keletkezett nyersterméket vékonyréteg-kromatográfia segítségével tisztítjuk (oldószerként kloroform és aceton 19:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk); ezután ismételten vékonyréteg-kromatográfiát végzünk (ez esetben oldószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva); így 12 mg 7a-(benzoil-tio)-D-homo-17-oxaandroszta-l,4dién-3,17-diont kapunk.

Ή-NMR (CDClj, Ő): 1,30 (3H, s), 1,31 (3H, s),

2,55 (1H, dd, J=2,9, 14 Hz), 3,05 (1H, ddd, J= 1,5, 4, 14 Hz), 2,9-3,6 (3H, m), 6,07 (1H, széles s), 6,30 (1H, dd, J=2, 10 Hz), 7,06 (1H, d, J= 10 Hz), 7,3-7,7 (3H, m), 7,8-8,0 (2H, m).

MS(m/z): 436 (M+), 421,403.

33. példa

A 32. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy propionsav-anhidridet használunk benzoilklorid helyett, így 11 mg 7a-(propionil-tio)-D-homo17-oxaandroszta-1,4-dién-3,17a-diont kapunk.

Ή-NMR (CDC1₃, δ): 1,17 (3H, 1, J = 8 Hz), 1,26 (3H, s), 1,29 (3H, s), 2,58 (2H, q, J=8 Hz), 2,97 (1H, ddd, J=l,5, 4, 14 Hz), 4,0-4,6 (3H, m), 6,05 (1H, t, J=l,5 Hz), 6,27 (1H, dd, J=2, 10 Hz), 7,02 (1H, d, J=10Hz).

MS (m/z): 389 (M+), 360, 332.

34. példa

A 32. példában leírtak szerint jámnk el, azzal az eltéréssel, hogy dimetil-karbamoil-kloridot használunk benzoil-klorid helyett; így 17 mg 7a-(N,N-dimetil-karbamoil-tio)-D-homo-17-oxaandroszta-1,4-dién-3,17adiont kapunk.

Ή-NMR (CDClj, δ): 1,26 (3H, s), 1,30 (3H, s), 2,99 (6H, s), 4,0-4,6 (3H, m), 6,09 (1H, t, J=1,5 Hz),

6,27 (1H, dd, J=2,10 Hz), 7,04 (1H, d, J=10 Hz).

MS (tn/z): 403 (M⁺), 388, 370, 332.

35. példa

A 32. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy klór-hangyasav-etil-észtert alkalmazunk benzoil-klorid helyett; így 14 mg 7a-(etoxi-karboniltio)-D-homo- 17-oxaandroszta-l,4-dién-3,17a-diont kapunk.

Ή-NMR (CDClj, δ): 1,26 (3H, s), 1,30 (3H, s), 1,31 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,61 (1H, dd, J=3,14 Hz), 2,97 (1H, ddd, J = 1,3, 4, 14 Hz), 3,8-4,6 (3H, m), 4,28 (2H, q, J=7,0 Hz), 6,11 (1H, t, J=l,5 Hz), 6,27 (1H, dd, J=2,10 Hz), 7,02 (1H, d, J= 10 Hz).

MS (m/z): 405 (M+), 375, 360.

36. példa

A 29. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként D-homo-17-oxaandroszta-l,4,6-trién-3,17a-diont alkalmazunk D-homo17-oxaandroszt-4,6-dion-3,17a-dion helyett; a keletkezett nyersterméket vékonyréteg-kromatográfia segítségével tisztítjuk (a kifejlesztéshez oldószerként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk); így 1 mg 7a-(allil-tio)-D-homo-17-oxaandroszta-1,4-dién-3,17adiont kapunk polárosabb termékként.

Ή-NMR (CDClj, δ): 1,24 (3H, s), 1,27 (3H, s), 2,53 (1H, dd, J = 3, 14 Hz), 2,80 (1H, ddd, J=l,3, 4, 14 Hz), 3,0-3,3 (3H), m), 4,1-4,6 (2H, m), 4,9-5,2 (2H, m), 5,5-6,1 (1H, m), 6,12 (1H, t, J = l,3 Hz), 6,27 (1H, dd, J=2,10 Hz), 7,02 (1H, d, J= 10 Hz).

MS (m/z): 372 (M+), 358, 339, 331.

Ezen túlmenően a kevésbé poláros anyagot vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk (a kifejlesztéshez benzol és etil-acetát 4:1 arányú elegyét alkalmazva); így 14 mg la,7a-bisz(allil-tio)-D-homo-17-oxaandroszt-4én-3,17a-diont kapunk polárosabb termék formájában.

Ή-NMR (CDClj, δ): 1,25 (3H, s), 1,34 (3H, s),

2,5-3,2 (10H, m), 4,1-4,7 (2H, m), 4,9-5,2 (4H, m),

5.4- 6,0 (2H, m), 5,81 (1H, széles s).

Ezen túlmenően 4 mg la-(allil-tio)-D-homo-17oxaandroszta-4,6-dién-13,17a-diont kapunk kevésbé poláros termék formájában.

Ή-NMR (CDClj, δ): 1,25 (3H, s), 1,31 (3H, s),

2.5- 3,0 (2H, m), 3,0-3,2 (3H, m), 4,1-4,7 (2H, m), 4,9-5,3 (2H, m), 5,5-6,1 (1H, m), 5,74 (1H, s), 6,18 (2H, széles s).

7. példa mg 7a-merkapto-D-homo- 17-oxaandroszta-l,4dién-3,17a-diont, 19 pl 28%-os metanolos nátrium-metilát-oldatot és 0,45 ml metanolt elegyítünk, ehhez az elegyhez 4 pl etil-bromidot adunk, majd nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten az elegyet 5 percig keverjük. 3,6%-os vizes sósavoldatot adunk a reakcióelegyhez, majd a keletkező terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a keletkezett nyersterméket vékonyréteg-kromatográfia segítségével tisztítjuk (a kifejlesztéshez oldószerként kloroform és aceton 19:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk); így 8 mg 7a-(etil-tio)-D-homo-17-oxaandroszta-1,4-dién-3,17adiont kapunk.

Ή-NMR (CDClj, δ): 1,24 (3H, s), 1,28 (3H, s),

2,3-3,0 (4H, m), 3,1-3,3 (1H, m), 4,1-4,7 (2H, m),

6,11 (1H, t, J= 1,5 Hz), 6,26 (1H, dd, J=2, 10 Hz), 7,03 (1H, d, J = 10Hz).

MS (m/z): 360 (M+), 345, 332.

38. példa mg 7a-merkapto-D-homo-17-oxaandroszta-l,4-dién-3,17a-diont, 14 pl 28%-os metanolos nátrium-metilát-oldatot és 1 ml dimetil-formamidot elegyítünk, az elegyhez 30 pl etilén-bróm-hidridet adunk,

HU 221 191 Β1 majd az elegyet szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 5 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 3,6%-os vizes sósavoldatot adunk, majd a keletkezett terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a kapott nyersterméket vékonyréteg-kromatográfia segítségével tisztítjuk (a kifejlesztéshez oldószerként kloroform és aceton 4:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk); így 12 mg 7-a-[(2-hidroxi-etil)tio]-D-homo-17-oxaandroszta-1,4-dién-3,17a-diont kapunk.

H-NMR (CDC1₃, δ): 1,25 (3H, s), 1,28 (3H, s), 2,70 (2H, t, J=6 Hz), 2,5-3,0 (2H, m), 3,2-3,4 (2H, m), 3,6-3,9 (2H, széles m), 4,1-4,7 (2H, m), 6,12 (1H, t, J=l,3 Hz), 6,27 (1H, dd, J=2, 10 Hz), 7,04 (1H, d,

J=10Hz).

MS (m/z): 376 (M+), 361, 346, 331.

39. példa

A 38. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy bróm-ecetsav-etil-észtert alkalmazunk etilén-bróm-hidrid helyett, majd a kapott nyersterméket vékonyréteg-kromatográfia segítségével tisztítjuk (a kifejlesztéshez oldószerként kloroform és aceton 19:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk); így 2 mg 7a-(etoxikarbonil-metil-tio)- D-homo-17-oxaandroszta-1,4-dién3,17a-diont kapunk.

Ή-NMR (CDC1₃, δ): 1,25 (3H, s), 1,28 (3H, s), 2,61 (1H, dd, J=3, 14 Hz), 2,86 (1H, ddd, J=l,5, 3, 14 Hz), 3,18, 3,21 (2H, Abq, J= 15 Hz), 3,4-3,6 (1H, m), 3,73 (3H, s), 4,1-4,7 (2H, m), 6,10 (1H, széles m),

6,27 (1H, dd, J= 1,8,10 Hz), 7,02 (1H, d, J= 10 Hz).

MS (m/z): 404 (M+), 389, 372, 345.

40. példa

A 38. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy metil-jodidot használunk etilén-brómhidrin helyett, majd a kapott nyersterméket vékonyréteg-kromatográfia segítségével tisztítjuk (a kifejlesztéshez oldószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk); így 15 mg 7a-(metiltio)-D-homo-17-oxaandroszta-1,4-dién-3,17a-diont kapunk.

H-NMR (CDClj, δ): 1,25 (3H, s), 1,28 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,5-2,9 (2H, m), 3,0-3,2 (1H, m), 4,0-4,6 (2H, m), 6,12 (1H, széles s), 6,27 (1H, dd, J = l,8, 10 Hz), 7,03 (1H, d, J=10Hz).

MS (m/z): 346 (M+), 331, 300, 298.

41. példa mg 7a-(metil-tio)-D-homo-17-oxaandrosztal,4-dién-3,17a-diont, 6,5 mg m-klór-perbenzoesavat és 0,8 ml vízmentes benzolt elegyítünk, az elegyet szobahőmérsékleten 20 percig keverjük. A reakcióelegyből az oldószert ledesztilláljuk, majd a keletkezett nyersterméket vékonyréteg-kromatográfia segítségével tisztítjuk (a kifejlesztéshez oldószerként kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk); így 7 mg

7a-(metil-szulfinil)-D-homo-l 7-oxaandroszta-1,4dién-3,17a-diont kapunk.

H-NMR (CDClj, δ): 1,28 (3H, s), 1,30 (3H, s), 2,69 (3H, s), 3,2-3,4 (1H, m), 4,2-4,5 (2H, m), 5,9-6,0 (1H, m), 6,29 (1H, dd, J=l,8, 10 Hz), 7,11 (1H, d, J=10Hz).

MS (m/z): 362 (M+), 346, 344.

42. példa μΐ 28%-os metanolos nátrium-metilát oldatot és 1 ml dimetil-formamidot elegyítünk, az elegyet nitrogéngáz bevezetése közben -20 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd az elegyhez nagy feleslegben metán-tiolt adunk, és 5 percig keverjük. A reakcióelegyhez 15 mg D-homo-17-oxaandroszta-1,4,6-trién-3,17a-diont adunk, majd szobahőmérsékleten az elegyet 3 napig keverjük. Vizet, és 5%-os vizes sósavoldatot adunk a reakcióelegyhez, majd a keletkező terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a keletkezett nyersterméket vékonyréteg-kromatográfia segítségével tisztítjuk (a kifejlesztéshez oldószerként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk)- így 20 mg 1α,7αbisz(metil-tio)-D-homo-17-oxaandroszt-4-én-3,17adiont kapunk.

Ή-NMR (CDC1₃, δ): 1,26 (3H, s), 1,36 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,09 (3H, s), 2,4-3,2 (6H, m), 4,1-4,6 (2H, m), 5,82 (1H, széles s).

MS (m/z): 394 (M+), 379, 347, 320.

43. példa g D-homo-17-oxaandroszta-l,4,6-trién-3,17adiont és 8 ml tio-ecetsavat elegyítünk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet ezután hagyjuk lehűlni, majd jeges vízre öntjük, amiben előzőleg 4,8 g nátrium-hidroxidot oldottunk fel; a keletkezett terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk, ezután vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a keletkezett nyersterméket dietil-éter/etil-acetát elegyből átkristályosítva 2,45 g la,7a-bisz(acetil-tio)-D-homo17-oxaandroszt-4-én-3,17a-diont kapunk.

H-NMR (CDC1₃, δ): 1,25 (3H, s), 1,40 (3H, s),

2,36 (3H, s), 2,39 (3H, s), 4,0-4,7 (4H, m), 5,74 (1H, széles s).

MS (m/z): 451 (M⁺), 407, 390, 375.

A keletkezett anyalúgot vékonyréteg-kromatográfia segítségével tisztítjuk (a kifejlesztéshez oldószerként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk); így 106 mg la-(acetil-tio)-D-homo-17-oxaandroszta4,6-dién-3,17a-diont kapunk.

H-NMR (CDC1₃, δ): 1,30 (6H, s), 2,32 (3H, s),

2,67 (1H, ddd, J=l, 2,6, 18 Hz), 3,12 (1H, dd, J=4, 18 Hz), 4,0-4,2 (1H, m), 4,2-4,7 (2H, m), 5,74 (1H, s), 6,20 (2H, s).

MS (m/z): 374 (M+), 346, 341, 332.

HU 221 191 Β1

44. példa g la,7a-bisz(acetil-tio)-D-homo-17-oxaandroszt4-én-3,17a-diont, 1,8 ml 28%-os metanolos nátriummetilát-oldatot és 10 ml metanolt elegyítünk, az elegyet szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 30 percig keverjük, majd az elegyet 3,6%-os vizes sósavoldatba öntjük, a keletkezett terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a keletkezett nyersterméket szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk (az eluáláshoz oldószerként kloroformot használunk); így 694 mg 7a-merkapto-D-homo-17-oxaandroszta-l,4dién-3,17a-diont kapunk.

Olvadáspont: 207-211 °C (diklór-metán/etil-acetát).

Ή-NMR (CDC1₃, δ): 1,24 (3H, s), 1,30 (3H, s), 2,54 (1H, dd, J=2, 14 Hz), 3,04 (1H, m), 3,43 (1H, m), 4,0-4,6 (2H, m), 6,15 (1H, széles t, J=2 Hz), 6,30 (1H, dd, J=2, 10 Hz), 7,03 (1H, d, J=10 Hz).

MS (m/z): 332 (M⁺), 317, 298, 283.

Elemanalízis a C₁₉H₂₄O₃S összegképlet alapján: Számított: C%=68,64; H% = 7,28;

Talált: C%=68,60; H%=7,34.

1. számú előállítási példa

2,0 g D-homo-17-oxaandroszta-4,6-dién-3,17adiont, 4,6 g lítium-tri-terc-butoxi-alumínium-hidridet és 100 ml tetrahidrofüránt elegyítünk, majd az elegyet 0 °C hőmérsékleten 20 percig keverjük. A reakcióelegyhez vizet és 5%-os sósavoldatot adunk, majd a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, így 1,8 g 17c^-hidroxi-D-homo-17-oxaandroszta-4,6-dién-3-ont kapunk.

2. számú előállítási példa

1,8 g 17aξ-hidroxi-D-homo-17-oxaandroszta-4,6dién-3-ont, 12 ml piridint és 6 ml ecetsavanhidridet elegyítünk, az elegyet szobahőmérsékleten 15 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyhez vizet adunk, majd a keletkezett terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 3%-os sósavoldattal, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, az így kapott nyersterméket vékonyréteg-kromatográfia segítségével tisztítjuk (a kifejlesztéshez oldószerként kloroform és aceton 39:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk); így 1,7 g 173ξ-3οεΙοχϊ-0-1ιοπιο-17-οχΒ3ηύΓθ8ζΐ3-4,6-ύίέη3-ont kapunk.

3. számú előállítási példa

A 6. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 800 mg toxi-D-homo-17-oxaandroszta-4,6-dién-3-ont alkalmazunk D-homo-17-oxaandroszta-4,6-dién-3-on helyett, majd a keletkezett nyersterméket vékonyréteg-kromatográfia segítségével tisztítjuk (a kifejlesztéshez oldószerként benzol és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk); így 106 mg 7α-ύεηζί1-173ξ-1ιί(Ιτοχί-ϋhomo-17-oxaandroszt-4-én-3-ont kapunk.

4. számú előállítási példa

2,0 g D-homo-17-oxaandroszt-4-én-3,17a-diont, 100 ml etilén-glikolt, 500 mg p-toluol-szulfonsavat és 400 ml benzol elegyítünk; az elegyből Dean-Stark-feltét alkalmazásával a vizet azeotrópos desztilláció segítségével folyamatosan eltávolítjuk. A reakcióelegyhez ezután 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd a keletkezett terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztillálva 2,4 g 3,3:17a,17abisz(etilén-dioxi)-D-homo-17-oxaandroszt-5-ént kapunk.

Ή-NMR (CDC1₃, δ): 1,02 (3H, s), 1,11 (3H, s),

3,6-4,3 (10H, m), 5,33 (1H, m).

MS (m/z): 390 (M+), 345,302.

5. számú előállítási példa

13,3 g króm-oxidot, 22 ml piridint és 210 ml metilén-kloridot elegyítünk, majd az elegyet szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 20 percig keverjük. A reakcióelegyhez 2,4 g 3,3:17a,17a-bisz(etiléndioxi)-D-homo-17-oxaandroszt-5-ént és 88 ml metilénkloridot adunk, majd az elegyet 5 napig keverjük. Ezt követően az elegyhez dietil-étert adunk, majd az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet 3%-os sósavoldattal, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot aceton/dietil-éter eleggyel átkristályosítjuk; így 870 mg 3,3:17a,17abisz(etilén-dioxi)-D-homo-17-oxaandroszt-5-én-7-ont kapunk.

Ή-NMR (CDC1₃, δ): 1,11 (3H, s), 1,22 (3H, s),

3,5-4,4 (10H, m), 5,63 (1H, széles s).

6. számú előállítási példa

1,25 ml 2,0 mol/liter koncentrációjú, tetrahidrofüránnal készült benzil-magnézium-kloridot csepegtetünk mintegy 20 perc alatt 200 mg 3,3:17a, 17a-bisz(etiléndioxi)-D-homo-17-oxaandroszt-5-én-7-on-nak 17,6 ml tetrahidrofuránnal készült elegyéhez nitrogéngáz bevezetése közben szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután telített vizes ammónium-klorid-oldathoz öntjük, majd a keletkezett terméket dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztillálva 240 mg 7ξ-όεηζί1-3,3:17,17abisz(etilén-dioxi)-D-homo-17-oxaandroszt-5-én^-ol-t kapunk.

7. számú előállítási példa

Az 1. előállítási példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 30 mg 7benzil-D-homo-17-oxaandroszta-4,6-dién-3,17a-diont

HU 221 191 Β1 alkalmazunk D-homo-17-oxaandroszta-4,6-dién-3,1 Vádion helyett; így 30 mg 7-benzil-17a^-hidroxi-D-homo17-oxaandroszta-4,6-dién-3-ont kapunk.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítását az alábbi példa szemlélteti.

A készítménypélda: tabletta előállítása Összetétel mg/tabletta

Hatóanyag 100

Keményítő 20

Laktóz 105,5

Karboxi-metil-cellulóz kalciumsója 20

Talkum 3

Magnézium-sztearát 1,5

Összesen: 250 mg

A hatóanyagot 70 mikron vagy ennél kisebb szemcseméretűre elporítjuk, ehhez keményítőt, laktózt és karboxi-metil-cellulóz-kalciumsót adunk, majd az elegyet alaposan elkeverjük. A finom por elegyhez 10%os keményítőpasztát adunk, újabb keverést végzünk, majd granulátumot készítünk. Szárítás után a granulátumot mintegy 1000 mikron szemcseméretűre aprítjuk, talkumot és magnézium-sztearátot adunk hozzá, majd az elegyet tablettává préseljük.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek aromatáz-inhibeáló hatást mutatnak, ennek következtében az ösztrogén által előidézett betegségek kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók; a kezelhető betegségek közül említjük meg a mellrákot, méhrákot, prosztata-hipertrófiát és így tovább.

Claims (13)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. (I) általános képletű szteroidszármazékok - ahol a képletben

   R¹ jelentése -S-R², -S(O)_m-R³ vagy egy fenil(l—6 szénatomosjalkilcsoport, ahol R² jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituensként hidroxil-, amino- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot hordoz; 2-6 szénatomos alkenil-, fenil(l—6 szénatomos)alkil-csoport, adott esetben aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, benzoilcsoport, Ν,Ν-dimetil-karbamoil- vagy

   1- 6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport;

   R³ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, m értéke 1 vagy 2,

   R⁴ jelentése hidrogénatom vagy -S-R⁵ általános képletű csoport, amelyben R⁵ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
2. 2- 6 szénatomos alkenilcsoport; adott esetben aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport vagy benzoilcsoport;

   X jelentése -C(O)- vagy -CH₂-csoport,

   A jelentése oxigénatom, n értéke 2 és a szaggatott vonal jelentése a szteroidváz 1- és 2helyzete között, valamint a 6- és 7-helyzete között egy adott esetben jelen lévő kettős kötés, azzal a feltétellel, hogy ha R¹ jelentése -S-R² vagy -S(O)_m-R³, akkor a 6- és 7-helyzet között lévő kötés egyes kötést jelent, továbbá ha R⁴ jelentése -S-R⁵ csoport, az esetben az 1- és 2-helyzet között lévő kötés egyes kötést jelöl.

   2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű szteroidvegyületek, amelyek képletében R¹ jelentése -S-R² vagy -S(O)_m-R³.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű szteroidszármazékok, amelyek képletében az R¹ szubsztituens az α-helyzethez kapcsolódik.
4. 4. Aromatázinhibitor, amely valamely 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz.
5. 5. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet, a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott, továbbá gyógyászatilag elfogadható segéd- és vivőanyagot tartalmaz.
6. 6. Az 5. igénypont szerinti készítmény, amely ösztrogén által előidézett megbetegedések kezelésére és megelőzésére alkalmas.
7. 7. Eljárás az (I) általános képletű szteroidszármazékok, a képletben R¹ jelentése -SR² és a többi helyettesítő jelentése az 1. igénypontban megadott, előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben X, A és n jelentése a fent megadott, egy (III) általános képletű vegyülettel, a képletben R²¹ jelentése adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituensként hidroxil-, aminovagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot hordoz; 2-6 szénatomos alkenil-, fenil(l-6 szénatomos)alkil-csoport, adott esetben aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, benzoilcsoport, Ν,Ν-dimetil-karbamoil- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, reagáltatunk, majd kívánt esetben a képződött (I-a) képletű vegyület, a képletben a helyettesítők jelentése a fent megadott,

   i) 7-helyzetű acil-tio-csoportját hidrolízissel merkaptocsoporttá alakítjuk, ii) a fenti i) lépésben kapott 7-helyzetű merkaptocsoportot inért oldószerben lúg jelenlétében egy megfelelő alkilezőreagenssel végzett alkilezéssel adott esetben az R¹ helyettesítőre vonatkozóan fent megadott csoportokkal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-tio-csoporttá alakítjuk vagy inért oldószerben lúg jelenlétében a megfelelő savhalogeniddel, dimetil-karbamoil-kloriddal, 1-6 szénatomos alkil-halogén-karbonáttal vagy savanhidriddel végzett kezeléssel acil-tio-csoporttá, mégpedig 1-6 szénatomos alkanoil-tio-, benzoil-tio-, Ν,Ν-dimetil-karbamoil-tio- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-tio-csoporttá alakítjuk és/vagy iii) 1-es és 2-es szénatomja között kettős kötést hozunk létre az R⁴ helyettesítő eltávolításával, oly módon, hogy az R⁴ helyén hidrogénatomot tartalmazó (Ia) képletű vegyületet inért oldószerben 2,3-diklór-5,615

   HU 221 191 Β1 diciano-l,4-benzokinon, DDQ jelenlétében dehidrogénezzük vagy az R⁴ helyén -S-R⁵ csoportot tartalmazó (I-a) képletű vegyületet inért oldószerben, kívánt esetben egy sav jelenlétében visszafolyató hűtő alatt forraljuk vagy inért oldószerben lúggal kezeljük.
8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületet egy olyan (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelynek képletében R²¹ jelentése acilcsoport, mégpedig

   1-6 szénatomos alkanoilcsoport, benzoilcsoport, N,Ndimetil-karbamoil- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
9. 9. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (11) általános képletű vegyületet egy olyan (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelynek képletében R²¹ jelentése acilcsoporttól eltérő, inért oldószerben alkálifém-alkoxid, alkálifém vagy alkálifém-hidrid jelenlétében 0 °C a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
10. 10. A 7-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) és (III) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 2 és 20 közötti mólarányban alkalmazzuk.
11. 11. Eljárás az (I) általános képletű szteroidszármazékok, a képletben R¹ jelentése fenil(l-6 szénatomos)alkil-csoport, a többi helyettesítő jelentése az 1. igénypontban megadott, előállítására, azzal jellemezve, hogy egy olyan (IV) általános képletű vegyület, amelynek képletében X, A és n jelentése a fent megadott,

    a) 7-helyzetébe fenil(l-6 szénatomos)alkil-csoportot viszünk be oly módon, hogy egy (IV) általános képletű vegyület 6- és 7-helyzetű szénatomjai között kettős kötést hozunk létre a (IV) általános képletű vegyület terc-butanol vagy xilol oldószerben visszafolyató hűtő alatt végzett forralásával történő dehidrogénezésével

    2,3,5,6-tetraklór-l,4-benzokinon alkalmazásával, majd a képződött vegyületet oly módon fenil-alkilezzük, hogy a dehidrogénezett vegyületet réz(I)-klorid jelenlétében fenil(l-6 szénatomos)alkil-magnézium-halogeniddel kezeljük, vagy

    b) 7-helyzetébe fenil(l-6 szénatomos)alkil-csoportot viszünk be és a 6- és 7-helyzetű szénatomok között kettős kötést hozunk létre oly módon, hogy egy (IV) általános képletű vegyület jelen lévő oxocsoportját vagy oxocsoportjait védjük, majd a vegyületet izomerizációs reakciónak vetjük alá, és a képződő vegyületet oxidáljuk, ezzel a 7-helyzetben oxocsoportot alakítunk ki, és a képződött vegyületet fenil-alkilezési reakciónak vetjük alá, végül az oxocsoport védőcsoportját eltávolítjuk, és kívánt esetben a fenti a) vagy b) pont szerint előállított (I-d) általános képletű vegyület, a képletben R¹¹ jelentése fenil(l-6 szénatomos)-alkil-csoport és X, A és n jelentése a fent megadott,

    í) 1- és 2-helyzetű szénatomja között szelektíven kettős kötést alakítunk ki oly módon, hogy az (I-d) általános képletű vegyületet dioxán vagy benzol oldószerben visszafolyató hűtő alatt forralva 2,3-diklór-5,6-diciano1,4-benzokinon alkalmazásával dehidrogénezzük, vagy ii) 1- és 2-helyzetű szénatomja között kettős kötést alakítunk ki a fenti i) lépésben megadott módon, és az

    1-helyzetbe -S-R⁵ csoportot viszünk be a 7. igénypontban a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciójához hasonló eljárással.
12. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy amikor olyan (IV) általános képletű vegyületet használunk kiindulási anyagként, amelynek képletében X jelentése karbonilcsoport, akkor a fenil-alkilezési reakcióban a 17-helyzetű oxocsoportot előzőleg etilén-dioxi-csoporttal védjük, vagy az oxocsoportot először hidroxilcsoporttá alakítjuk át inért oldószerben végzett redukálással, majd a képződött hidroxilvegyületet védjük, ezután a védett oxo- vagy hidroxivegyületet fenil-alkilezzük, végül az oxocsoportot a védőcsoport eltávolításával visszaalakítjuk, vagy a hidroxicsoport védőcsoportját eltávolítjuk, és a kapott vegyületet a fenil-alkilezési reakció után Jones-reagenssel oxidáljuk.
13. 13. Eljárás a 7. igénypontban definiált olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X jelentése -CH₂- képletű csoport, azzal jellemezve, hogy

    i) egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X jelentése karbonilcsoport, inért oldószerben redukálunk, így az X helyettesítő jelenlétében az oxocsoportot hidroxilcsoporttá alakítjuk át, majd ii) a képződő hidroxilcsoportot trietil-szilánnal és bór-trifluorid-dietil-éter komplexszel metilén-kloridban tovább redukáljuk.