JPH07215992A - ６−又は７−置換アンドロスタ−１，４−ジエン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 式 【化１】 式中、Ｒ¹は水素原子、低級アルキルチオ基又はアシル
チオ基を表わし；Ｒ²は水素原子、メルカプト基、チオ
シアナト基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基又
はアシルチオ基を表わし；Ｒ³は水素原子、メルカプト
基、低級アルキルチオ基又はアシルチオ基を表わし；ス
テロイド骨格の１、２位間の破線は、Ｒ¹が水素原子を
表わすときには１、２位間は二重結合であることを意味
し、Ｒ¹が低級アルキルチオ基又はアシルチオ基を表わ
すときには１、２位間は単結合であることを意味する、
ただし、Ｒ²及びＲ³は、どちらか一方は必ず水素原子を
表わし他方は水素原子以外の基を表わすものとする、で
示される６−又は７−置換アンドロスタ−１,４−ジエ
ン誘導体。 【効果】 この化合物は優れたアロマターゼ阻害作用を
有し、乳癌、前立腺肥大症等の治療剤として有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規な６−又は７−置換
アンドロスタ−１,４−ジエン誘導体に関する。本発明
の化合物はアロマターゼ阻害作用を有しており、エスト
ロゲン類の生合成阻害剤として有用である。

【０００２】

【従来の技術】エストロゲン類の生合成は、アンドロゲ
ン類がアロマターゼと呼ばれる酵素により酸化及びギ酸
の脱離を受け、芳香化されることにより行われる。従っ
て、アロマターゼの作用を効果的に阻害することができ
れば、エストロゲン類の過剰に起因する疾病の治療に有
用であると考えられ、これに沿って、既に、幾つかのア
ロマターゼ阻害剤が乳癌や前立腺肥大症の治療に有効で
あることが判明している。

【０００３】また、アロマターゼ阻害剤は、その他のエ
ストロゲン類の過剰に起因する疾病、例えば子宮癌、卵
巣癌、子宮内膜症、男性の女性化乳房症、乏精液症に関
する男性の不妊症などの治療にも有用である。

【０００４】ステロイド系のアロマターゼ阻害剤として
公知の化合物としては、例えばテストラクトン（メルク
・インデックス、第１０版、８９９９）、４−ヒドロキ
シ−４−アンドロステン−３,１７−ジオン及びそのエ
ステル（米国特許第４,２３５,８９３号）、１−アルキ
ルアンドロスタ−１,４−ジエン−３,１７−ジオン誘導
体（特開昭６０−１３７９６号）、６−メチレンアンド
ロスタ−１,４−ジエン−３,１７−ジオン誘導体（特開
昭６２−１２７９７号）、６−置換アンドロスタ−１,
４−ジエン−３,１７−ジオン誘導体（特開昭６２−７
０３９３号）、６−置換−４−アンドロステン−３,１
７−ジオン誘導体（特開昭６３−４５２９４号）、７α
−置換チオ−４−アンドロステン−３,１７−ジオン誘
導体（ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
ー、２１巻、１００７頁、１９７８年）、７−置換アン
ドロスタ−１,４−ジエン−３,１７−ジオン誘導体（ジ
ャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー、２６
２巻、８６８５頁、１９８７年）などが知られている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】これらのステロイド系
アロマターゼ阻害剤は、生体内に投与された場合に代謝
を受けて不活性化されやすく、臨床上使用するためには
未だ満足のいくものとは言えない。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、６−又は
７−位に上記のような既知化合物の置換基とは異なる特
定の置換基を持つアンドロスタ−１,４−ジエン−３,１
７−ジオン誘導体及びその前駆体と考えられる１,６−
ジチオ置換（又は１,７−ジチオ置換）−アンドロスタ
−４−エン−３,１７−ジオン誘導体が、特に経口投与
試験において極めて優れたアロマターゼ阻害作用を示す
ことを見いだした。

【０００７】しかして、本発明によれば一般式（Ｉ）

【０００８】

【化２】

【０００９】式中、Ｒ¹は水素原子、低級アルキルチオ
基又はアシルチオ基を表わし；Ｒ²は水素原子、メルカ
プト基、チオシアナト基、低級アルコキシ基、低級アル
キルチオ基又はアシルチオ基を表わし；Ｒ³は水素原
子、メルカプト基、低級アルキルチオ基又はアシルチオ
基を表わし；ステロイド骨格の１、２位間の破線は、Ｒ
¹が水素原子を表わすときには１、２位間は二重結合で
あることを意味し、Ｒ¹が低級アルキルチオ基又はアシ
ルチオ基を表わすときには１、２位間は単結合であるこ
とを意味する、ただし、Ｒ²及びＲ³は、どちらか一方は
必ず水素原子を表わし、他方は水素原子以外の基を表わ
すものとする、で示される６−又は７−置換アンドロス
タ−１,４−ジエン誘導体が提供される。

【００１０】本明細書において「低級」なる語は、この
語が付された基又は化合物の炭素原子数が６個以下、好
ましくは４個以下であることを意味する。

【００１１】しかして、「低級アルキル基」としては、
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−
ヘキシル基等が挙げられ、「低級アルコキシ基」として
は、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ
プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｎ−ヘキシ
ルオキシ基等が挙げられる。また、「低級アルキルチオ
基」としては、具体的には低級アルキル部分が上記の意
味を有する「−Ｓ−低級アルキル基」即ちメチルチオ、
エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ
−ブチルチオ基等を挙げることができる。

【００１２】一方、「アシル基」は、モノ−もしくはポ
リカルボン酸等の有機酸から少なくとも１つのＯＨを除
いた残基部分であり、具体的には式−ＣＯＲ⁴等の基が
包含される。ここで、Ｒ⁴は水素原子；ハロゲン原子、
アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
基、低級アルカノイルオキシ基、カルバモイル基もしく
はアリール基で置換されていてもよい低級アルキル基；
アリール基で置換されていてもよい低級アルケニル基；
低級シクロアルキル基；低級アルキル基、低級アルコキ
シ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアリ
ール基；又は１もしくは２個の低級アルキル基で置換さ
れていてもよいアミノ基を意味している。

【００１３】しかして、前記式（Ｉ）における「アシル
チオ基」の具体例としては、ホルミルチオ、アセチルチ
オ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、トリフルオロア
セチルチオ、グリシルチオ、３−カルボキシプロピオニ
ルチオ、３−エトキシカルボニルプロピオニルチオ、ア
セトキシアセチルチオ、フェニルアセチルチオ、アクリ
ロイルチオ、ベンゾイルチオ、ｐ−メトキシベンゾイル
チオ、ｐ−メチルベンゾイルチオ、ｐ−クロロベンゾイ
ルチオ、カルバモイルチオ、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモ
イルチオ、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイルチオ基等を挙
げることができる。

【００１４】前記式（Ｉ）において好ましい一群の化合
物は、Ｒ¹が水素原子を表わす場合の式（Ｉ）の化合物
である。また、好ましい別の群の化合物は、Ｒ¹及びＲ³
がそれぞれ水素原子を表わし且つＲ²がメルカプト基、
アセチルチオ基又はチオシアナト基を表わす場合の式
（Ｉ）の化合物である。更に、好ましい別の群の化合物
はＲ¹及びＲ²がそれぞれ水素原子を表わし且つＲ³がメ
ルカプト基又はアセチルチオ基を表わす場合の式（Ｉ）
の化合物である。

【００１５】なお、本発明の前記式（Ｉ）の化合物にお
いて、ステロイド骨格の１、２位間が単結合である場合
の１位の置換基Ｒ¹はα−位に結合していることが好ま
しいが、一方、６位の置換基Ｒ²又は７位の置換基Ｒ³は
α−又はβ−位のいずれに結合していてもよい。

【００１６】本発明により提供される前記式（Ｉ）の化
合物の代表例としては、後記実施例に掲げるもの他に次
のものを挙げることができる。

【００１７】７α−メチルチオアンドロスタ−１,４−
ジエン−３,１７−ジオン、７α−エチルチオアンドロ
スタ−１,４−ジエン−３,１７−ジオン、７α−ベンゾ
イルチオアンドロスタ−１,４−ジエン−３,１７−ジオ
ン、７α−アセトキシアセチルチオアンドロスタ−１,
４−ジエン−３,１７−ジオン、１α,７α−ビス（メチ
ルチオ）アンドロスタ−４−エン−３,１７−ジオン、
１α,７α−ビス（エチルチオ）アンドロスタ−４−エ
ン−３,１７−ジオン、６β−メルカプトアンドロスタ
−１,４−ジエン−３,１７−ジオン、６α−メチルチオ
アンドロスタ−１,４−ジエン−３,１７−ジオン、６α
−エチルチオアンドロスタ−１,４−ジエン−３,１７−
ジオン、６β−プロピルチオアンドロスタ−１,４−ジ
エン−３,１７−ジオン、６β−アセチルチオアンドロ
スタ−１,４−ジエン−３,１７−ジオン、６α−プロピ
オニルチオアンドロスタ−１,４−ジエン−３,１７−ジ
オン、６α−ベンゾイルチオアンドロスタ−１,４−ジ
エン−３,１７−ジオン、６α−（Ｎ,Ｎ−ジメチルカル
バモイルチオ）アンドロスタ−１,４−ジエン−３,１７
−ジオン、１α,６α−ビス（メチルチオ）アンドロス
タ−４−エン−３,１７−ジオン、１α,６α−ビス（ベ
ンゾイルチオ）アンドロスタ−４−エン−３,１７−ジ
オン。

【００１８】本発明によれば、記号Ｒ³が水素原子を表
わす場合の前記式（Ｉ）の化合物は、（ａ）式

【００１９】

【化３】

【００２０】の化合物を式 Ｈ−Ｒ²¹ （ＩＩＩ） 式中、Ｒ²¹はチオシアナト基、低級アルコキシ基、低級
アルキルチオ基又はアシルチオ基を表わす、の化合物と
反応させ、得られる式

【００２１】

【化４】

【００２２】式中、Ｒ²¹は前記の意味を有する、の化合
物を、所望により、（ｉ） ６位をメルカプト基に変換
する反応、（ｉｉ） ６位をメルカプト基に変換し、さ
らに別の低級アルキルチオ基又はアシルチオ基に変換す
る反応、（ｉｉｉ）１位に低級アルキルチオ基又はアシ
ルチオ基を導入する反応、から選ばれるいずれかの反応
に付すことにより製造することができる。

【００２３】また本発明によれば、記号Ｒ²が水素原子
を表わす場合の前記式（Ｉ）の化合物は、（ｂ）式

【００２４】

【化５】

【００２５】の化合物を式 ＨＳ−Ｒ³¹ （Ｖ） 式中、Ｒ³¹は低級アルキル基又はアシル基を表わす、の
化合物と反応させ、得られる式

【００２６】

【化６】

【００２７】式中、Ｒ¹¹はＲ³¹と同じ意味を有し、Ｒ³¹
は前記の意味を有するの化合物を、所望により、（ｉ
ｖ） １位の基−Ｓ−Ｒ¹¹を脱離させ１、２位間に二重
結合を導入する反応、（ｖ） １位の基−Ｓ−Ｒ¹¹を
脱離させた後、７位をメルカプト基に変換する反応、
（ｖｉ） ７位をメルカプト基に変換した後、さらに別
の低級アルキルチオ基又はアシルチオ基に変換する反
応、から選ばれるいずれかの反応に付すことにより製造
することができる。

【００２８】前記方法（ａ）において、前記式（ＩＩ）
の化合物と前記式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、溶媒
の不在下又は例えばジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、ナ
トリウムメチラート、水素化ナトリウム、カリウムブト
キシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカ
リの存在下に、−２０℃乃至反応混合物の還流温度、好
ましくは室温乃至約６０℃の反応温度で行うことができ
る。 式（ＩＩ）の化合物に対する式（ＩＩＩ）の化合
物の使用割合は、一般に式（ＩＩ）の化合物１モル当た
り式（ＩＩＩ）の化合物を少なくとも１モル、好ましく
は１.１〜２０モル、さらに好ましくは１．５〜４モル
程度とすることができる。なお、式（ＩＩＩ）の化合物
を過剰量用いて、それ自身溶媒の役割を果させることが
もきる。また、上記アルカリは式（ＩＩＩ）の化合物１
モル当たり約０.８〜１.２モル用いるのが適当である。

【００２９】なお、本反応において、前記式（ＩＩＩ）
の化合物の代わりに式（ＩＩＩ）の化合物のアルカリ金
属塩、例えばカリウム塩、ナトリウム塩等を用いること
もでき、この場合には上記アルカリは不要である。

【００３０】かくして、本発明が目的とする前記式（Ｉ
−ａ）の化合物が生成する。

【００３１】得られる式（Ｉ−ａ）の化合物は、所望に
より、前記（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）の反応から
選ばれるいずれかの反応に付すことにより、本発明が目
的とする別の化合物に変えることができる。

【００３２】前記（ｉ）の反応において、６位のメルカ
プト基への変換は、６位がアシルチオ基である化合物を
加水分解に付すことにより容易に行うことができる。加
水分解は、それ自体既知の方法、例えばテトラヒドロフ
ラン、メタノール、エタノール等の溶媒中、ナトリウム
メチラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のア
ルカリで処理することにより行うことができる。

【００３３】前記（ｉｉ）の反応における６位のメルカ
プト基から低級アルキルチオ基への変換は、例えばジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒド
ロフラン等の不活性溶媒中、水素化ナトリウム、ナトリ
ウムメチラート等のアルカリの存在下、低級アルキルハ
ライド等の低級アルキル化試薬で処理することにより容
易に行うことができる。また、６位のメルカプト基から
アシルチオ基への変換は、例えばクロロホルム、ジクロ
ルメタン、ジオキサン等の不活性溶媒中、ピリジン、水
素化ナトリウム、ナトリウムメチラート等のアルカリの
存在下、酸ハライド、酸無水物等で処理することにより
容易に行うことができる。

【００３４】前記（ｉｉｉ）の反応における１位に低級
アルキルチオ基又はアシルチオ基を導入する反応は、前
記式（Ｉ−ａ）の化合物と下記式 ＨＳ−Ｒ¹¹ （ＶＩ） 式中、Ｒ¹¹は前記の意味を有する、の化合物とを反応さ
せることにより容易に行うことができる。反応は、Ｒ¹¹
がアシル基を表す場合には、通常、溶媒の不在下或いは
酢酸等の溶媒中、室温乃至反応混合物の還流温度、好ま
しくは反応混合物の還流温度で行うことができる。一
方、Ｒ¹¹が低級アルキル基を表わす場合には、反応は、
通常、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、
エタノール等の不活性溶媒中で、ナトリウムメチラー
ト、ナトリウムエチラート等のアルカリ金属アルコラー
ト類；金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属
類；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アル
カリ金属類等の存在下で行うことができる。この場合の
反応温度は一般に０℃乃至反応混合物の還流温度の範囲
内が適している。

【００３５】前記方法（ｂ）において、前記式（ＩＶ）
の化合物と前記式（Ｖ）の化合物との反応は、上記方法
（ｉｉｉ）における式（Ｉ−ａ）の化合物と式（ＶＩ）
の化合物との反応と同様にして行うことができる。

【００３６】かくして得られる本発明が目的とする前記
式（Ｉ−ｂ）の化合物は、所望により、前記（ｉｖ）、
（ｖ）又は（ｖｉ）の反応から選ばれるいずれかの反応
に付すことにより、本発明が目的とする別の化合物に変
えることができる。

【００３７】前記（ｉｖ）の反応において、１位の基−
Ｓ−Ｒ¹¹を脱離させ１、２位間に二重結合を導入する反
応は、式（Ｉ−ｂ）の化合物を加熱するか或いはアルカ
リで処理することにより行うことができる。

【００３８】加熱による処理は、例えばジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、トルエン等の不活性溶
媒中で、所望により酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の
酸の存在下に還流させることにより行うことができる。

【００３９】アルカリによる処理は、例えばテトラヒド
ロフラン、ジオキサン、メタノール等の不活性溶媒中
で、ナトリウムメチラート、水酸化ナトリウム等のアル
カリの存在下に行うことができる。なおこの反応におい
て、Ｒ³¹がアシル基を表わす場合の式（Ｉ−ｂ）の化合
物を用いると、１位の基−Ｓ−Ｒ¹¹の脱離のみならず７
位のアシルチオ基もアルカリにより加水分解を受けてメ
ルカプト基に変換される。

【００４０】前記（ｖ）の反応における７位のアシルチ
オ基のメルカプト基への変換は、前記（ｉ）の反応にお
ける６位のアシルチオ基のメルカプト基への変換と同様
にして行うことができる。

【００４１】また、前記（ｖｉ）の反応における７位の
メルカプト基から別の低級アルキルチオ基又はアシルチ
オ基への変換は、前記（ｉｉ）の反応における６位のメ
ルカプト基の低級アルキルチオ基又はアシルチオ基への
変換と同様にして行うことができる。

【００４２】かくして、本発明の方法に従い製造される
前記式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知の手段、例えば
再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマ
トグラフィー等の方法により、反応混合物から単離、精
製することができる。

【００４３】

【発明の効果】以上に説明した本発明の式（Ｉ）で表わ
される６−又は７−置換アンドロスタ−１,４−ジエン
誘導体は、以下の試験例から明らかなように、優れたア
ロマターゼ阻害作用を有しており、エストロゲン類の過
剰に起因する疾病、例えば、乳癌、子宮癌、卵巣癌、子
宮内膜症、男性の女性化乳房症、前立腺肥大症、乏精液
症に関する男性の不妊症などの治療に有効である。

【００４４】（１） アロマターゼ阻害作用（インビト
ロ）の測定 ライアン（Ｒｙａｎ）の方法（ザ・ジャーナル・オブ・
バイオロジカル・ケミストリー、２３４巻、２６８−２
７２頁、１９５９年）に従い、ヒト胎盤ミクロゾーム
（１０５,０００Ｘｇで６０分遠心分離させたもの）を
調製した。ミクロゾームは０.５ｍＭジチオトレイトー
ル溶液で２回洗浄後凍結乾燥し、−２０℃で保管したも
のを用いた。

【００４５】アロマターゼ阻害作用は、トンプソンとシ
ートリー（Ｔｏｍｐｓｏｎ ａｎｄＳｉｉｔｅｒｉ）の
開発した方法（ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル
・ケミストリー、２４９巻、５３７３−５３７８頁、１
９７４年）に従って測定した。すなわち、その方法は
［１,２−³Ｈ］アンドロステンジオンが芳香化すること
により放出される³Ｈ₂Ｏを定量することである。酵素を
用いた実験は、ｐＨ７.５の６７ｍＭリン酸緩衝液中
で、最後のインキュベート液の量が０.５ｍｌとなるよ
うにして行った。インキュベート液は、１８０μＭのＮ
ＡＤＰＨ、２μＭの［１,２−³Ｈ］アンドロステンジオ
ン、１５０μｇの凍乾したヒト胎盤ミクロゾーム、２５
μｌのメタノール及び種々の濃度の被験化合物が含まれ
ている。インキュベーションは空気中で、３７℃２０分
間行い、クロロホルム３ｍｌを加えて反応を終了させた
後、４０秒撹拌する。ついで、７００×ｇで１０分間遠
心分離し、上清から０.３ｍｌの水溶液をとり、シンチ
レーション・ミクスチャーを加え、³Ｈ₂Ｏの生成量の測
定を行った。

【００４６】その結果を下記表１に示す。

【００４７】表 １ 化合物 ＩＣ５０（μＭ） 実施例２ ０.３ 実施例４ １.３ 実施例６ ０.４ （２） アロマターゼ阻害作用（インビボ）の測定 アロマターゼ阻害作用はジー・エイチ・デッカーズとエ
イ・エイチ・ダブリュー・エム・シューアズ（Ｇ．Ｈ．
Ｄｅｃｋｅｒｓ ａｎｄ Ａ．Ｈ．Ｗ．Ｍ．Ｓｃｈｕｕ
ｒｓ）の開発した方法（ジャーナル・オブ・ステロイド
・バイオケミストリー、３２巻、６２５〜６３１頁、１
９８９年）に従って測定した。

【００４８】すなわち、下垂体摘除１週間を経た成熟雌
ラットを１群８〜１０匹として用い、デヒドロエピアン
ドロステロン硫酸塩（ＤＨＥＡＳ）１６ｍｇ／ｋｇと溶
媒（２％ポリソルベイト８０を含む生理食塩液）５ｍｌ
／ｋｇ又はＤＨＥＡＳと溶媒に懸濁された被検化合物
を、４日間連続して１日１回経口投与した。投与開始翌
日より６日間膣スメアを採取してギムザ染色液で染色後
鏡見した。ＤＨＥＡＳによる膣スメア角質化は初回投与
３日後から観察され、６日後にはその作用が消失した。
従って角質化スメア数は投与開始３日目より５日目まで
の３日間の合計とした。被検化合物による角質化抑制作
用は溶媒投与群の角質化に対する割合で表した。

【００４９】なお膣スメア角質化は、アロマターゼによ
りＤＨＥＡＳから生合成されたエストロゲン類により起
こるので、アロマターゼが阻害されると角質化抑制が観
察される。

【００５０】その結果を下記表２に示す。

【００５１】 表 ２ 投与量 化合物 （ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ） 抑制率（％） 実施例２ １０ ８８.２±７.８ 実施例４ ５ ９３.８±６.２ 実施例７（６β） １０ ８４.２±７.９ 実施例７（６α） ５ ９３.８±６.２ かくして、本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、エス
トロゲン類の生合成阻害剤として、人間又はその他の哺
乳動物に対する治療、処置のために経口投与又は非経口
投与（例えば筋注、静注、直腸投与、経皮投与など）す
ることができる。

【００５２】本発明の化合物は、薬剤として用いる場
合、その用途に応じて、製薬学的に許容しうる無毒性の
添加剤と共に、固体形態（例えば錠剤、硬カプセル剤、
軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ
錠など）、半固体形態（例えば坐剤、軟膏など）又は液
体形態（注射剤、、乳剤、懸濁液、ローション、スプレ
ーなど）のいずれかの製剤形態に製剤化して用いること
ができる。

【００５３】しかして、上記製剤化に使用し得る無毒性
の添加剤としては、例えばでん粉、ゼラチン、ブドウ
糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロース又はその塩、アラビアゴム、
ポリエチレングリコール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸アル
キルエステル、シロップ、エタノール、プロピレングリ
コール、ワセリン、カーボワックス、グリセリン、塩化
ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ク
エン酸等が挙げられる。該薬剤はまた、治療学的に有用
な他の薬剤を含有することもできる。

【００５４】該薬剤中における本発明の化合物の含有量
はその剤形に応じて異なるが、一般に固体及び半固体形
態の場合には０.１〜５０重量％の濃度で、そして液体
形態の場合には０.０５〜１０重量％の濃度で含有して
いることが望ましい。

【００５５】本発明の化合物の投与量は、対象とする人
間をはじめとする温血動物の種類、投与経路、症状の軽
重、医者の診断等により広範に変えることができるが、
一般に１日当たり、０.１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好適に
は１〜５０ｍｇ／ｋｇとすることができる。しかし、上
記の如く患者の症状の軽重、医者の診断に応じて上記範
囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多い量を投与す
ることはもちろん可能である。上記投与量は１日１回又
は数回に分けて投与することができる。

【００５６】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに説明す
る。

【００５７】実施例１ アンドロスタ−１,４,６−トリエン−３,１７−ジオン
１.５７ｇおよびチオ酢酸６ｍｌの混合物を５時間還流
した。反応混合物を放冷したのち、３.６ｇの水酸化ナ
トリウムを溶解した氷水にあけ、生成物を酢酸エチルで
抽出した。抽出液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー［溶出溶媒、ベンゼン：酢酸エチ
ル（９：１）］で精製して、１α,７α−ビス（アセチ
ルチオ）アンドロスタ−４−エン−３,１７−ジオンを
得た。

【００５８】¹H-NMR(CDCl₃,δ)：0.91(3H,s)、1.43(3H,
s)、2.35(3H,s)、2.39(3H,s)、3.9〜4.2(2H,m)、5.74(1
H,br s) MS(m/z)：434(M⁺)、391、359 実施例２ １α,７α−ビス（アセチルチオ）アンドロスタ−４−
エン−３,１７−ジオン１０５ｍｇ、２８％ナトリウム
メチラートメタノール溶液０.４ｍｌおよびメタノール
１ｍｌの混合物を窒素雰囲気下０℃で３０分間撹拌し
た。反応混合物を３．６％塩酸水溶液にあけ、生成物を
酢酸エチルで抽出した。抽出液を５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物をＴ
ＬＣ［展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）］で
精製して、７α−メルカプトアンドロスタ−１,４−ジ
エン−３,１７−ジオン５３ｍｇを得た。

【００５９】¹H-NMR(CDCl₃,δ)：0.96(3H,s)、1.26(3H,
s)、3.2〜3.6(1H,m)、6.1〜6.2(1H,m)、6.28(1H,dd,J=
1.8,10Hz)、7.04(1H,d,J=10Hz) MS(m/z)：316(M⁺)、301、282 実施例３ １α,７α−ビス（アセチルチオ）アンドロスタ−４−
エン−３,１７−ジオン２０ｍｇおよびピリジン０.２ｍ
ｌの混合物を蒸気浴上８時間反応させた。室温で一晩放
置した後氷および３.６％塩酸水溶液を加え、生成物を
酢酸エチルで抽出した。抽出液を５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物をＴ
ＬＣ［展開溶媒、ベンゼン：酢酸エチル（９：１）］で
精製して、７α−（アセチルチオ）アンドロスタ−１,
４−ジエン−３,１７−ジオン９ｍｇを得た。

【００６０】¹H-NMR(CDCl₃,δ)：0.95(3H,s)、1.28(3H,
s)、2.34(3H,s)、4.1〜4.3(1H,m)、6.0〜6.1(1H,m)、6.
26(1H,dd,J=2,10Hz)、7.01(1H,d,J=10Hz) MS(m/z)：358(M⁺)、316、282 実施例４ チオ酢酸１２.５μｌ、２８％ナトリウムメチラートメ
タノール溶液３１.２５μｌおよびＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド２．５ｍｌの混合物を窒素雰囲気下室温で３０
分間撹拌した。この混合物に６β−ブロモアンドロスタ
−１,４−ジエン−３,１７−ジオン５０ｍｇを加え、同
じ条件で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、生成
物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を５％炭酸水素ナト
リウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物
をＴＬＣ［展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル（１：
１）］で精製して、６α−（アセチルチオ）アンドロス
タ−１,４−ジエン−３,１７−ジオン１０ｍｇを得た。

【００６１】¹H-NMR(CDCl₃,δ)：0.96(3H,s)、1.39(3H,
s)、2.38(3H,s)、4.3〜4.6(1H,m)、6.26(1H,dd,J=1.8,1
0Hz)、6.4(1H,m)、7.04(1H,d,J=10Hz) MS(m/z)：358(M⁺)、343、316、301、282 実施例５ 実施例１において、アンドロスタ−１,４,６−トリエン
−３,１７−ジオンのかわりに６α−（アセチルチオ）
アンドロスタ−１,４−ジエン−３,１７−ジオン２０ｍ
ｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ
［展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）］で精製
して、１α,６α−ビス（アセチルチオ）アンドロスタ
−４−エン−３,１７−ジオン１７ｍｇを得た。

【００６２】¹H-NMR(CDCl₃,δ)：0.92(3H,s)、1.51(3H,
s)、2.32(3H,s)、2.38(3H,s)、2.4〜3.1(2H,m)、4.0〜
4.2(1H,m)、4.2〜4.5(1H,m)、6.1〜6.2(1H,m) MS(m/z)：434(M⁺)、416、392、358 実施例６ 実施例２において、１α,７α−ビス（アセチルチオ）
アンドロスタ−４−エン−３,１７−ジオンのかわりに
６α−（アセチルチオ）アンドロスタ−１,４−ジエン
−３,１７−ジオン２０ｍｇを用いて同様に操作して、
６α−メルカプトアンドロスタ−１,４−ジエン−３,１
７−ジオン１５ｍｇを得た。

【００６３】¹H-NMR(CDCl₃,δ)：0.94(3H,s)、1.29(3H,
s)、3.6〜4.1(1H,m)、6.28(1H,dd,J=2,10Hz)、6.74(1H,
m)、7.02(1H,d,J=10Hz) MS(m/z)：316(M⁺)、301、298、282 実施例７ ６β−ブロモアンドロスタ−１,４−ジエン−３,１７−
ジオン７００ｍｇ、チオシアン酸カリウム６００ｍｇお
よびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌの混合物を
６０℃で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出
した結晶を濾取した。得られた粗結晶をＴＬＣ［展開溶
媒、ベンゼン：酢酸エチル（６：１）］で精製し、低極
性化合物として、６β−チオシアナトアンドロスタ−
１,４−ジエン−３,１７−ジオン２５８ｍｇを得た。

【００６４】¹H-NMR(CDCl₃,δ)：1.00(3H,s)、1.48(3H,
s)、4.76(1H,m)、6.20〜6.33(2H,m)、7.02(1H,d,J=10.5
Hz) MS(m/z)：341(M⁺)、326、308、283 さらに、高極性化合物として、６α−チオシアナトアン
ドロスタ−１,４−ジエン−３,１７−ジオン１０３ｍｇ
を得た。

【００６５】¹H-NMR(CDCl₃,δ)：0.96(3H,s)、1.32(3H,
s)、4.20(1H,ddd,J=1.5,4.5,12.5Hz)、6.29(1H,dd,J=1.
8,10Hz)、6.43(1H,t,J=1.5Hz)、7.04(1H,d,J=10Hz) MS(m/z)：341(M⁺)、326、308、283 実施例８ 実施例７において、チオシアン酸カリウムのかわりに１
５％メチルメルカプタンナトリウム水溶液１.８４ｍｌ
を用いて同様に操作して、６β−（メチルチオ）アンド
ロスタ−１,４−ジエン−３,１７−ジオン１２３ｍｇを
得た。

【００６６】¹H-NMR(CDCl₃,δ)：0.97(3H,s)、1.55(3H,
s)、2.08(3H,s)、3.69(1H,m)、6.08(1H,d,J=2Hz)、6.29
(1H,dd,J=2,10Hz)、7.02(1H,d,J=10Hz) MS(m/z)：330(M⁺)、315、283、282 実施例９ ６β−ブロモアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７
−ジオン１００ｍｇ、１Ｎ水酸化ナトリウム１ｍｌおよ
びメタノール５ｍｌの混合物を室温で３０分間撹拌し
た。反応混合物に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出
した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物をＴ
ＬＣ［展開溶媒、クロロホルム：アセトン（１９：
１）］で精製し、高極性化合物として、６α−メトキシ
アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン３ｍ
ｇを得た。

【００６７】¹H-NMR(CDCl₃,δ)：0.94(3H,s)、1.25(3H,
s)、3.45(3H,s)、3.95(1H,ddd,J=2,5,12Hz)、6.28(1H,d
d,J=2,10Hz)、6.41(1H,t,J=2Hz)、7.01(1H,d,J=10Hz) MS(m/z)：314(M+)、299、282、255 また、低極性混合物をＴＬＣ［展開溶媒、ヘキサン：酢
酸エチル（２：１）］で精製して、６β−メトキシアン
ドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン３０ｍｇ
を得た。

【００６８】¹H-NMR(CDCl₃,δ)：0.96(3H,s)、1.40(3H,
s)、3.27(3H,s)、3.93(1H,m)、6.1〜6.4(2H,m)、7.04(1
H,d,J=11Hz) MS(m/z)：314(M+)、299、282、255 実施例１０ 実施例９において、メタノールのかわりにエタノールを
用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ［展開
溶媒、ヘキサン：酢酸エチル（２：１）］で精製して、
６β−エトキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１
７−ジオン２１ｍｇを得た。

【００６９】¹H-NMR(CDCl₃,δ)：0.97(3H,s)、1.19(3H,
t,J=7Hz)、1,40(3H,s)、3.2〜3.6(2H,m)、4.03(1H,m)、
6.1〜6.4(2H,m)、7.04(1H,d,J=11Hz) MS(m/z)：328(M+)、313、300、283、255

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 河内 朋子 東京都稲城市矢野口1829−３グリーンハイ ツ・ユキ10Ｃ (72)発明者 本間 誠次郎 神奈川県横浜市緑区たちばな台２−４−19 (72)発明者 三枝 衛 神奈川県海老名市柏ケ谷516 (72)発明者 高橋 洋夫 神奈川県相模原市陽光台４−４−10 (72)発明者 柴田 健雄 東京都稲城市押立998−４

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 式中、 Ｒ¹は水素原子、低級アルキルチオ基又はアシルチオ基
   を表わし；Ｒ²は水素原子、メルカプト基、チオシアナ
   ト基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基又はアシ
   ルチオ基を表わし；Ｒ³は水素原子、メルカプト基、低
   級アルキルチオ基又はアシルチオ基を表わし；ステロイ
   ド骨格の１、２位間の破線は、Ｒ¹が水素原子を表わす
   ときには１、２位間は二重結合であることを意味し、Ｒ
   ¹が低級アルキルチオ基又はアシルチオ基を表わすとき
   には１、２位間は単結合であることを意味する、ただ
   し、 Ｒ²及びＲ³は、どちらか一方は必ず水素原子を表わし、
   他方は水素原子以外の基を表わすものとする、で示され
   る６−又は７−置換アンドロスタ−１,４−ジエン誘導
   体。
2. 【請求項２】 Ｒ¹が水素原子を表わす請求項１の６−
   又は７−置換アンドロスタ−１,４−ジエン誘導体。
3. 【請求項３】 Ｒ³が水素原子を表わし、Ｒ²がメルカプ
   ト基、アセチルチオ基又はチオシアナト基を表わす請求
   項２の６−又は７−置換アンドロスタ−１,４−ジエン
   誘導体。
4. 【請求項４】 Ｒ²が水素原子を表わし、Ｒ³がメルカプ
   ト基又はアセチルチオ基を表わす請求項２の６−又は７
   −置換アンドロスタ−１,４−ジエン誘導体。