JP2860821B2 - ６，７―メチレンステロイド誘導体 - Google Patents
６，７―メチレンステロイド誘導体Info
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- JP2860821B2 JP2860821B2 JP13824090A JP13824090A JP2860821B2 JP 2860821 B2 JP2860821 B2 JP 2860821B2 JP 13824090 A JP13824090 A JP 13824090A JP 13824090 A JP13824090 A JP 13824090A JP 2860821 B2 JP2860821 B2 JP 2860821B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な6,7−メチレンステロイド誘導体に関
する。本発明の化合物はアロマターゼ阻害作用を有して
おり、エストロゲン類の生合成阻害剤として有用であ
る。
する。本発明の化合物はアロマターゼ阻害作用を有して
おり、エストロゲン類の生合成阻害剤として有用であ
る。
エストロゲン類の生合成は、アンドロゲン類が酸化及
びギ酸の脱離を受けた後アロマターゼと呼ばれる酵素に
より芳香化されることにより行われる。従って、アロマ
ターゼの作用を効果的に阻害することができれば、エス
トロゲン類の過剰に起因する疾病の治療に有用であると
考えられ、これに沿って、既に、いくつかのアロマター
ゼ阻害剤が乳癌や前立腺肥大症の治療に有効であること
が判明している。
びギ酸の脱離を受けた後アロマターゼと呼ばれる酵素に
より芳香化されることにより行われる。従って、アロマ
ターゼの作用を効果的に阻害することができれば、エス
トロゲン類の過剰に起因する疾病の治療に有用であると
考えられ、これに沿って、既に、いくつかのアロマター
ゼ阻害剤が乳癌や前立腺肥大症の治療に有効であること
が判明している。
また、アロマターゼ阻害剤は、その他のエストロゲン
類の過剰に起因する疾病、例えば子宮癌、卵巣癌、子宮
内膜症、男性の女性化乳房症、乏精液症に関係する男性
の不妊症などの治療にも有用である。
類の過剰に起因する疾病、例えば子宮癌、卵巣癌、子宮
内膜症、男性の女性化乳房症、乏精液症に関係する男性
の不妊症などの治療にも有用である。
ステロイド系のアロマターゼ阻害剤として公知の化合
物としては、例えばテストラクトン（メルク・インデッ
クス、第10版、8999）、４−ヒドロキシ−４−アンドロ
ステン−3,17−ジオン及びそのエステル（米国特許第4,
235,893号）、10−（２−プロピニル）−４−エストレ
ン−3,17−ジオン（特開昭57−38797号）、10−ヒドロ
キシメチル−３−メチレン−４−エストレン−17−オン
（特開昭60−252494号）、10−（２−プロピニル）−４
−エストレン−17−オン（特開昭62−212398号）などが
知られている。
物としては、例えばテストラクトン（メルク・インデッ
クス、第10版、8999）、４−ヒドロキシ−４−アンドロ
ステン−3,17−ジオン及びそのエステル（米国特許第4,
235,893号）、10−（２−プロピニル）−４−エストレ
ン−3,17−ジオン（特開昭57−38797号）、10−ヒドロ
キシメチル−３−メチレン−４−エストレン−17−オン
（特開昭60−252494号）、10−（２−プロピニル）−４
−エストレン−17−オン（特開昭62−212398号）などが
知られている。
また、本発明者は、３位が未置換で且つ10位がヒドロ
キシメチル基、ジフルオロメチル基、ホルミル基又はC
2-4アルカノイルオキシメチル基で置換された４−エス
トレン化合物か優れたアロマターゼ阻害作用を有するこ
とを見出し、先に提案した（特開平２−108696号公報参
照）。
キシメチル基、ジフルオロメチル基、ホルミル基又はC
2-4アルカノイルオキシメチル基で置換された４−エス
トレン化合物か優れたアロマターゼ阻害作用を有するこ
とを見出し、先に提案した（特開平２−108696号公報参
照）。
本発明は、下記式 式中、Ｒは水素原子又はハロゲン原子を表わし； Ｘはオキソ基、 を表わし、ここでR1はC2-4アルカノイル基又はハロゲン
原子、C1-4アルキル基もしくはC1-4アルコキシ基で置換
されていてもよいベンゾイル基を表わし； ステロイド骨格の４−及び５−位の破線はそこに二重結
合が存在することを表わすか、或いは４−及び５−位は
飽和されていて且つ５−位の水素原子はα−又はβ−に
結合していることを表わし； ステロイド骨格の６−及び７−位に置換している基＝C
(R)2は６α−,7α−又は６β−,7β−に結合しているこ
とを表わす、 で表わされる6,7−メチレンステロイド誘導体に関する
ものである。
原子、C1-4アルキル基もしくはC1-4アルコキシ基で置換
されていてもよいベンゾイル基を表わし； ステロイド骨格の４−及び５−位の破線はそこに二重結
合が存在することを表わすか、或いは４−及び５−位は
飽和されていて且つ５−位の水素原子はα−又はβ−に
結合していることを表わし； ステロイド骨格の６−及び７−位に置換している基＝C
(R)2は６α−,7α−又は６β−,7β−に結合しているこ
とを表わす、 で表わされる6,7−メチレンステロイド誘導体に関する
ものである。
上記式（Ｉ）において、「C2-4アルカノイル基」とし
ては、例えば、アセチル、プロピオニル又はブチリル基
等を挙げることができ、「C1-4アルキル基」としては、
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル又
はｎ−ブチル基等を挙げることができる。
ては、例えば、アセチル、プロピオニル又はブチリル基
等を挙げることができ、「C1-4アルキル基」としては、
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル又
はｎ−ブチル基等を挙げることができる。
「C1-4アルコキシ基」とは、アルキル部分が上記のよ
うなアルキルオキシ基が挙げられ、一方ハロゲン原子と
しては、フッ素、塩素又は臭素原子を挙げることができ
る。
うなアルキルオキシ基が挙げられ、一方ハロゲン原子と
しては、フッ素、塩素又は臭素原子を挙げることができ
る。
しかして、「ハロゲン原子、C1-4アルキル基もしくは
C1-4アルコキシ基で置換されていてもよいベンゾイル
基」としてはベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−
フルオロベンゾイル、2,4−ジクロロベンゾイル、４−
メチルベンゾイル、２−メトキシベンゾイル、４−イソ
プロポキシベンゾイル基等が挙げられる。
C1-4アルコキシ基で置換されていてもよいベンゾイル
基」としてはベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−
フルオロベンゾイル、2,4−ジクロロベンゾイル、４−
メチルベンゾイル、２−メトキシベンゾイル、４−イソ
プロポキシベンゾイル基等が挙げられる。
本発明により提供される式（Ｉ）の化合物のうちで好
適な群の化合物は、Ｘがオキソ基を表わす場合の式
（Ｉ）の化合物である。また好適な他の群の化合物は、
ステロイド骨格の４−及び５−位に二重結合がある場合
の式（Ｉ）の化合物である。
適な群の化合物は、Ｘがオキソ基を表わす場合の式
（Ｉ）の化合物である。また好適な他の群の化合物は、
ステロイド骨格の４−及び５−位に二重結合がある場合
の式（Ｉ）の化合物である。
本発明によれば、前記式（Ｉ）の化合物は、（ａ）式 式中、Ｒ及びＸ並びに基＝C(R)2の結合のしかたは前
記の意味を有する、 の化合物の３−位をデオキシ化して、式 式中、Ｒ及びＸ並びに基＝C(R)2の結合のしかたは前
記の意味を有する、 の化合物に変えるか、 （ｂ）上記式（Ｉ−ａ）の化合物の４−及び５−位の二
重結合を還元して、式 式中、Ｒ及びＸ並びに基＝C(R)2の結合のしかたは前
記の意味を有する、 の化合物に変えるか、或いは （ｃ）式 式中、Ｘは前記の意味を有する、 の化合物の６−及び７−位の二重結合に基＝C(R)2を付
加させて、式 式中、Ｒ及びＸ並びに基＝C(R)2の結合のしかたは前
記の意味を有する、 の化合物に変え、 （ｄ）さらに必要に応じて、Ｘがβ−アシルオキシ基 である場合の式（Ｉ）の化合物は加水分解することによ
りＸがβ−ヒドロキシ基 を表わす場合の式（Ｉ）の化合物に変え、またＸがβ−
ヒドロキシ基である場合の式（Ｉ）の化合物はアシル化
又は酸化することによりＸがβ−アシルオキシ基又はオ
キソ基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物に変える、 ことにより製造することができる。
記の意味を有する、 の化合物の３−位をデオキシ化して、式 式中、Ｒ及びＸ並びに基＝C(R)2の結合のしかたは前
記の意味を有する、 の化合物に変えるか、 （ｂ）上記式（Ｉ−ａ）の化合物の４−及び５−位の二
重結合を還元して、式 式中、Ｒ及びＸ並びに基＝C(R)2の結合のしかたは前
記の意味を有する、 の化合物に変えるか、或いは （ｃ）式 式中、Ｘは前記の意味を有する、 の化合物の６−及び７−位の二重結合に基＝C(R)2を付
加させて、式 式中、Ｒ及びＸ並びに基＝C(R)2の結合のしかたは前
記の意味を有する、 の化合物に変え、 （ｄ）さらに必要に応じて、Ｘがβ−アシルオキシ基 である場合の式（Ｉ）の化合物は加水分解することによ
りＸがβ−ヒドロキシ基 を表わす場合の式（Ｉ）の化合物に変え、またＸがβ−
ヒドロキシ基である場合の式（Ｉ）の化合物はアシル化
又は酸化することによりＸがβ−アシルオキシ基又はオ
キソ基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物に変える、 ことにより製造することができる。
本発明の方法（ａ）において、３−位のデオキシ化
は、 （ａ−１）式（II）の化合物を還元して３−位のオキソ
基をヒドロキシ基に変え、得られる３−ヒドロキシ体を
アシル化することにより３−位のヒドロキシ基をアシル
オキシ基に変え、しかる後得られる３−アシルオキシ体
を還元するか、或いは、（ａ−２）式（II）の化合物と
アルカンジチオールとを反応させて３−位のオキソ基を
チオケタール基に変え、得られる３−チオケタール体を
還元する、 ことにより行うことができる。
は、 （ａ−１）式（II）の化合物を還元して３−位のオキソ
基をヒドロキシ基に変え、得られる３−ヒドロキシ体を
アシル化することにより３−位のヒドロキシ基をアシル
オキシ基に変え、しかる後得られる３−アシルオキシ体
を還元するか、或いは、（ａ−２）式（II）の化合物と
アルカンジチオールとを反応させて３−位のオキソ基を
チオケタール基に変え、得られる３−チオケタール体を
還元する、 ことにより行うことができる。
上記方法（ａ−１）において、前記式（II）の化合物
の還元は、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等の不活性溶媒中、錯金属水素
化物、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素
ナトリウム−塩化セリウム、水素化ｔ−ブトキシアルミ
ニウムリチウム等で処理することにより行うことができ
る、反応温度は、一般に０℃〜50℃、好ましくは氷冷下
乃至室温程度が有利である。
の還元は、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等の不活性溶媒中、錯金属水素
化物、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素
ナトリウム−塩化セリウム、水素化ｔ−ブトキシアルミ
ニウムリチウム等で処理することにより行うことができ
る、反応温度は、一般に０℃〜50℃、好ましくは氷冷下
乃至室温程度が有利である。
式（II）の化合物に対する錯金属水素化物の使用量
は、通常式（II）の化合物１モル当り錯金属水素化物を
0.5〜10モルの割合で用いるのが適当である。
は、通常式（II）の化合物１モル当り錯金属水素化物を
0.5〜10モルの割合で用いるのが適当である。
これにより、前記式（II）の化合物において３−位の
オキソ基がヒドロキシ基に還元された化合物が得られる
が、もし17−位の基Ｘがオキソ基を表わす場合の前記式
（II）の化合物を用いて還元を行えば、３−位と同時に
17−位の基Ｘ（オキソ基）も還元されてβ−ヒドロキシ
基となった化合物が得られる。なお、17−位の基Ｘがオ
キソ基を表わす場合の式（II）の化合物を用いても、17
−位のオキソ基のみを事前にエチレンジオキシ基等の保
護基で保護しておいて、還元反応の後該保護基を穏和な
酸処理等により離脱するようにすれば、17−位のオキソ
基は還元されない。
オキソ基がヒドロキシ基に還元された化合物が得られる
が、もし17−位の基Ｘがオキソ基を表わす場合の前記式
（II）の化合物を用いて還元を行えば、３−位と同時に
17−位の基Ｘ（オキソ基）も還元されてβ−ヒドロキシ
基となった化合物が得られる。なお、17−位の基Ｘがオ
キソ基を表わす場合の式（II）の化合物を用いても、17
−位のオキソ基のみを事前にエチレンジオキシ基等の保
護基で保護しておいて、還元反応の後該保護基を穏和な
酸処理等により離脱するようにすれば、17−位のオキソ
基は還元されない。
得られた３−ヒドロキシ体、すなわち下記式 式中、Ｒ及びＸ並びに基＝C(R)2の結合のしかたは前
記の意味を有する、 の化合物は、アシル化することにより３−位がアシルオ
キシ基である化合物に変えることができる。
記の意味を有する、 の化合物は、アシル化することにより３−位がアシルオ
キシ基である化合物に変えることができる。
アシル化は、例えば、上記式（IV）の化合物に式R1CO
OH（式中、R1は前記の意味を有する）で表わされるカル
ボン酸の反応性誘導体（例えば、酸無水物、酸ハライド
等）を反応させることにより行うことができる。
OH（式中、R1は前記の意味を有する）で表わされるカル
ボン酸の反応性誘導体（例えば、酸無水物、酸ハライド
等）を反応させることにより行うことができる。
反応は、一般に塩基、例えばピリジン、ジイソプロピ
ルエチルアミン、トリエチルアミン等を溶媒として、或
いは不活性溶媒、例えば、クロロホルム、塩化メチレ
ン、ジオキサン等の中で上記した如き塩基の共存下に行
うことができる。反応温度は、一般に０℃乃至反応混合
物の還流温度、好ましくは室温乃至反応混合物の還流温
度が有利である。また、前記式（IV）の化合物に対する
カルボン酸の反応性誘導体の使用量は、一般に式（IV）
の化合物１モル当りカルボン酸の反応性誘導体を1.1〜1
0モルの割合で用いるのが適当である。
ルエチルアミン、トリエチルアミン等を溶媒として、或
いは不活性溶媒、例えば、クロロホルム、塩化メチレ
ン、ジオキサン等の中で上記した如き塩基の共存下に行
うことができる。反応温度は、一般に０℃乃至反応混合
物の還流温度、好ましくは室温乃至反応混合物の還流温
度が有利である。また、前記式（IV）の化合物に対する
カルボン酸の反応性誘導体の使用量は、一般に式（IV）
の化合物１モル当りカルボン酸の反応性誘導体を1.1〜1
0モルの割合で用いるのが適当である。
なお、本アシル化反応において、前記式（IV）の化合
物の17−位の基Ｘがβ−ヒドロキシ基を表わす場合の化
合物を用いて普通にアシル化を行えば、３−位と同時に
17−位の基Ｘ（β−ヒドロキシ基）もアシル化されて17
β−アシルオキシ基 に変った化合物が得られるが、該アシル化反応をマイル
ドに行えば、３−位のヒドロキシ基のみ選択的にアシル
化することも可能である。
物の17−位の基Ｘがβ−ヒドロキシ基を表わす場合の化
合物を用いて普通にアシル化を行えば、３−位と同時に
17−位の基Ｘ（β−ヒドロキシ基）もアシル化されて17
β−アシルオキシ基 に変った化合物が得られるが、該アシル化反応をマイル
ドに行えば、３−位のヒドロキシ基のみ選択的にアシル
化することも可能である。
かくして、式 式中、Ｒ、Ｘ及びR1並びに基＝C(R)2の結合のしかた
は前記の意味を有する、 の化合物が得られ、この化合物は錯金属水素化物を用い
て還元することにより、目的とする前記式（Ｉ−ａ）の
化合物に変えることができる。
は前記の意味を有する、 の化合物が得られ、この化合物は錯金属水素化物を用い
て還元することにより、目的とする前記式（Ｉ−ａ）の
化合物に変えることができる。
本還元反応は、一般にジエチレングリコールジメチル
エーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル等
の不活性溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム−塩化ニッケ
ルの如き錯金属水素化物を用いて、０℃〜50℃好ましく
は室温程度の反応温度で行うことができる。
エーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル等
の不活性溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム−塩化ニッケ
ルの如き錯金属水素化物を用いて、０℃〜50℃好ましく
は室温程度の反応温度で行うことができる。
式（Ｖ）の化合物に対する錯金属水素化物の使用量
は、通常式（Ｖ）の化合物１モル当り錯金属水素化物を
５〜100モルの割合で用いるのが有利である。
は、通常式（Ｖ）の化合物１モル当り錯金属水素化物を
５〜100モルの割合で用いるのが有利である。
かくして、目的とする前記式（Ｉ−ａ）の化合物が生
成する。
成する。
上記方法（ａ−２）によれば、先ず、前記式（II）の
化合物と式 HS−Ａ−SH （VI） 式中、ＡはC2-4アルキレン基を表わす、 のアルカンジチオールとが反応せしめられる。
化合物と式 HS−Ａ−SH （VI） 式中、ＡはC2-4アルキレン基を表わす、 のアルカンジチオールとが反応せしめられる。
式（II）の化合物と式（VI）のアルカンジチオールと
の反応は、例えば酢酸、ベンゼン、ジオキサン等の溶媒
中、ｐ−トルエンスルホン酸、三弗化ホウ素等の縮合剤
の存在下に、式（II）の化合物と式（VI）のアルカンジ
チオールとを約０℃〜約100℃の反応温度で反応させる
ことにより行うことができる。
の反応は、例えば酢酸、ベンゼン、ジオキサン等の溶媒
中、ｐ−トルエンスルホン酸、三弗化ホウ素等の縮合剤
の存在下に、式（II）の化合物と式（VI）のアルカンジ
チオールとを約０℃〜約100℃の反応温度で反応させる
ことにより行うことができる。
式（II）の化合物に対する式（VI）のアルカンジチオ
ールの使用量は、通常、、式（II）の化合物１モルに対
して１〜1.2モル程度で十分であり、縮合剤の使用量は
0.05〜0.5モル程度でよい。
ールの使用量は、通常、、式（II）の化合物１モルに対
して１〜1.2モル程度で十分であり、縮合剤の使用量は
0.05〜0.5モル程度でよい。
得られた３−チオケタール体、すなわち下記式 式中、Ｒ、Ｘ及びＡ並びに基＝C(R)2の結合のしかた
は前記の意味を有する、 の化合物は還元することにより目的とする前記式（Ｉ−
ａ）の化合物に変えることができる。
は前記の意味を有する、 の化合物は還元することにより目的とする前記式（Ｉ−
ａ）の化合物に変えることができる。
還元は、例えば、テトラヒドロフラン、エタノール、
ジオキサン等の溶媒中、液体アンモニア及びリチウム、
ナトリウム、カリウムの如きアルカリ金属で処理する
か、或いは、上記と同様な溶媒中、ラネーニッケルで処
理することにより行うことができる。反応温度は、液体
アンモニア及びアルカリ金属を用いる場合は−78℃付近
であり、ラネーニッケルを用いる場合は反応混合物の還
流温度が有利である。
ジオキサン等の溶媒中、液体アンモニア及びリチウム、
ナトリウム、カリウムの如きアルカリ金属で処理する
か、或いは、上記と同様な溶媒中、ラネーニッケルで処
理することにより行うことができる。反応温度は、液体
アンモニア及びアルカリ金属を用いる場合は−78℃付近
であり、ラネーニッケルを用いる場合は反応混合物の還
流温度が有利である。
なお、本還元反応において、17−位の基Ｘがオキソ基
を表わす場合の式（VII）の化合物を用いて還元を行え
ば、17−位のオキソ基も部分的に還元された前記式（Ｉ
−ａ）の化合物、すなわち、17−位の基Ｘがオキソ基で
ある式（Ｉ−ａ）の化合物と17−位の基Ｘがβ−ヒドロ
キシ基 である式（Ｉ−ａ）の化合物との混合物が生成するが、
それらはカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラ
フィー等により分離、精製することができる。
を表わす場合の式（VII）の化合物を用いて還元を行え
ば、17−位のオキソ基も部分的に還元された前記式（Ｉ
−ａ）の化合物、すなわち、17−位の基Ｘがオキソ基で
ある式（Ｉ−ａ）の化合物と17−位の基Ｘがβ−ヒドロ
キシ基 である式（Ｉ−ａ）の化合物との混合物が生成するが、
それらはカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラ
フィー等により分離、精製することができる。
また、Ｒがハロゲン原子を表わす式（VII）の化合物
を用いて、液体アンモニア及びアルカリ金属により還元
を行えば、Ｒが水素原子に入れ換った式（Ｉ−ａ）の化
合物が得られる。
を用いて、液体アンモニア及びアルカリ金属により還元
を行えば、Ｒが水素原子に入れ換った式（Ｉ−ａ）の化
合物が得られる。
本発明の方法（ｂ）によれば、前記式（Ｉ−ａ）の化
合物の４−及び５−位の二重結合が還元せしめられる。
合物の４−及び５−位の二重結合が還元せしめられる。
反応は、一般にメタノール、エタノール、酢酸エチル
等の不活性溶媒中、パラジウム−炭素、酸化白金等を触
媒として水素添加することにより行うことができる。反
応条件は、通常室温常圧で十分であるが、加温加圧して
も差支えない。
等の不活性溶媒中、パラジウム−炭素、酸化白金等を触
媒として水素添加することにより行うことができる。反
応条件は、通常室温常圧で十分であるが、加温加圧して
も差支えない。
これにより、４−及び５−位が飽和した化合物、すな
わち本発明の目的とする前記式（Ｉ−ｂ）の化合物が得
られる。
わち本発明の目的とする前記式（Ｉ−ｂ）の化合物が得
られる。
本発明の方法（ｃ）によれば、前記式（III）の化合
物の６−及び７−位の二重結合に基＝C(R)2が付加せし
められる。
物の６−及び７−位の二重結合に基＝C(R)2が付加せし
められる。
付加反応は、Ｒが水素原子を表わす場合には式（II
I）の化合物にヨウ化メチレンを反応させるか、或いは
Ｒがハロゲン原子を表わす場合には式（III）の化合物
に式：C(R)2（式中、Ｒは前記の意味を有する）のハロ
カルベンを反応させることにより行うことができる。
I）の化合物にヨウ化メチレンを反応させるか、或いは
Ｒがハロゲン原子を表わす場合には式（III）の化合物
に式：C(R)2（式中、Ｒは前記の意味を有する）のハロ
カルベンを反応させることにより行うことができる。
ヨウ化メチレンとの反応は、一般にジエチルエーテ
ル、1,2−ジメトキシエタン等の不活性溶媒中、亜鉛−
銅カップル等の共存下に行うことができる。反応温度は
通常室温乃至反応混合物の還流温度が挙げられ、ヨウ化
メチレンの使用量は式（III）の化合物１モルに対して
ヨウ化メチレンを１〜20モル用いるのが適当である。
ル、1,2−ジメトキシエタン等の不活性溶媒中、亜鉛−
銅カップル等の共存下に行うことができる。反応温度は
通常室温乃至反応混合物の還流温度が挙げられ、ヨウ化
メチレンの使用量は式（III）の化合物１モルに対して
ヨウ化メチレンを１〜20モル用いるのが適当である。
ハロカルベンとの反応は、一般にジエチレングリコー
ルジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチル
エーテル、ベンゼン等の不活性溶媒中クロロジフルオロ
酢酸ナトリウム、トリクロロ酢酸ナトリウム、フェニル
トリプロモメチル水銀等のハロカルベン生成試薬で処理
することにより行うことができる。反応温度は一般に反
応混合物の還流温度が有利であり、ハロカルベン生成試
薬の使用量は一般に式（III）の化合物１モル当り５〜1
00モル用いるのが適当である。
ルジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチル
エーテル、ベンゼン等の不活性溶媒中クロロジフルオロ
酢酸ナトリウム、トリクロロ酢酸ナトリウム、フェニル
トリプロモメチル水銀等のハロカルベン生成試薬で処理
することにより行うことができる。反応温度は一般に反
応混合物の還流温度が有利であり、ハロカルベン生成試
薬の使用量は一般に式（III）の化合物１モル当り５〜1
00モル用いるのが適当である。
かくして、６−及び７−位の二重結合に基＝C(R)2が
付加した化合物、すなわち本発明の目的とする前記式
（Ｉ−ｃ）の化合物が得られる。
付加した化合物、すなわち本発明の目的とする前記式
（Ｉ−ｃ）の化合物が得られる。
以上の方法で得られる本発明の前記式（Ｉ）の化合物
は、さらに必要に応じて、Ｘがβ−アシルオキシ基であ
る場合の式（Ｉ）の化合物は加水分解することによりＸ
がβ−ヒドロキシ基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物に
変え、またＸがβ−ヒドロキシ基である場合の式（Ｉ）
の化合物はアシル化又は酸化することによりＸがβ−ア
シルオキシ基又はオキソ基を表わす場合の式（Ｉ）の化
合物に変えることができる。
は、さらに必要に応じて、Ｘがβ−アシルオキシ基であ
る場合の式（Ｉ）の化合物は加水分解することによりＸ
がβ−ヒドロキシ基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物に
変え、またＸがβ−ヒドロキシ基である場合の式（Ｉ）
の化合物はアシル化又は酸化することによりＸがβ−ア
シルオキシ基又はオキソ基を表わす場合の式（Ｉ）の化
合物に変えることができる。
Ｘがβ−アシルオキシ基である場合の式（Ｉ）の化合
物の加水分解は、例えばメタノール、エタノール、テト
ラヒドロフラン等の不活性溶媒中、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド等のアルカリで
処理することにより容易に行うことができる。
物の加水分解は、例えばメタノール、エタノール、テト
ラヒドロフラン等の不活性溶媒中、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド等のアルカリで
処理することにより容易に行うことができる。
Ｘがβ−ヒドロキシ基である場合の式（Ｉ）の化合物
のアシル化は、前記式（IV）のアシル化について説明し
たのと同様にして行うことができ、酸化は、ステロイド
化合物のヒドロキシ基の酸化についてそれ自体公知の方
法、例えばジョーンズ試薬、モファット試薬、サレット
試薬等を用いて行うことができる。
のアシル化は、前記式（IV）のアシル化について説明し
たのと同様にして行うことができ、酸化は、ステロイド
化合物のヒドロキシ基の酸化についてそれ自体公知の方
法、例えばジョーンズ試薬、モファット試薬、サレット
試薬等を用いて行うことができる。
かくして生成する本発明の式（Ｉ）の化合物は、例え
ば再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、薄層クロ
マトグラフィー等の方法により、反応混合物から単離、
精製することができる。
ば再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、薄層クロ
マトグラフィー等の方法により、反応混合物から単離、
精製することができる。
以上に説明した本発明の式（Ｉ）で表わされる6,7−
メチレンステロイド誘導体は、優れたアロマターゼ阻害
作用を有しており、エストロゲン類の過剰に起因する疾
病、例えば、乳癌、子宮癌、卵巣癌、男性の女性化乳房
症、前立腺肥大症、乏精液症に関する男性の不妊症など
の治療に有用である。
メチレンステロイド誘導体は、優れたアロマターゼ阻害
作用を有しており、エストロゲン類の過剰に起因する疾
病、例えば、乳癌、子宮癌、卵巣癌、男性の女性化乳房
症、前立腺肥大症、乏精液症に関する男性の不妊症など
の治療に有用である。
本発明の式（Ｉ）の化合物のアロマターゼ阻害作用は
次のとおりである。
次のとおりである。
（１）アロマターゼ阻害作用の測定 ライアン（Ryan）の方法（ザ・ジャーナル・オブ・バ
イオロジカル・ケミストリー,234巻,268−272頁,1959
年）に従い、ヒト胎盤ミクロゾーム（105,000×ｇで60
分遠心分離させたもの）を調製した。ミクロゾームは0.
5mMジチオトレイトール溶液で２回洗浄後凍結乾燥し、
−20℃で保管したものを用いた。
イオロジカル・ケミストリー,234巻,268−272頁,1959
年）に従い、ヒト胎盤ミクロゾーム（105,000×ｇで60
分遠心分離させたもの）を調製した。ミクロゾームは0.
5mMジチオトレイトール溶液で２回洗浄後凍結乾燥し、
−20℃で保管したものを用いた。
アロマターゼ阻害作用は、トンプソンとシートリー
（Tompson and Siiteri）の開発した方法（ザ・ジャー
ナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー,249巻,537
3−5378頁,1974年）に従って測定した。すなわち、その
方法は、〔1,2−3H〕アンドロステンジオンが芳香化す
ることにより放出される3H2Oを定量することである。酵
素を用いた実験は、pH7.5の67mMリン酸緩衝液中で、最
後のインキュベート液の量が0.5mlとなるようにして行
った。インキュベート液は、180μＭのNADPH,2μＭの
〔1,2−3H〕アンドロステンジオン、150μｇの凍乾した
ヒト胎盤ミクロゾーム、25μｌのメタノール及び種々の
濃度の被験化合物が含まれている。インキュベーション
は空気中で、37℃20分間行い、クロロホルム3mlを加え
て反応を終了させた後、40秒撹袢する。ついで、700×
ｇで10分間遠心分離し、上清から0.3mlの水溶液をと
り、シンチレーション・ミクスチャーを加え、3H2Oの生
成量の測定を行った。
（Tompson and Siiteri）の開発した方法（ザ・ジャー
ナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー,249巻,537
3−5378頁,1974年）に従って測定した。すなわち、その
方法は、〔1,2−3H〕アンドロステンジオンが芳香化す
ることにより放出される3H2Oを定量することである。酵
素を用いた実験は、pH7.5の67mMリン酸緩衝液中で、最
後のインキュベート液の量が0.5mlとなるようにして行
った。インキュベート液は、180μＭのNADPH,2μＭの
〔1,2−3H〕アンドロステンジオン、150μｇの凍乾した
ヒト胎盤ミクロゾーム、25μｌのメタノール及び種々の
濃度の被験化合物が含まれている。インキュベーション
は空気中で、37℃20分間行い、クロロホルム3mlを加え
て反応を終了させた後、40秒撹袢する。ついで、700×
ｇで10分間遠心分離し、上清から0.3mlの水溶液をと
り、シンチレーション・ミクスチャーを加え、3H2Oの生
成量の測定を行った。
その結果を下記表に示す。
表化合物 IC50（μＭ） 実施例2 5 実施例3 0.45 実施例7 1.0 実施例10 0.6 かくして、本発明の式（Ｉ）で表わされる化合物はエ
ストロゲン類の生合成阻害剤として、人間その他の哺乳
動物に対する治療、措置のため経口投与または非経口投
与（例えば筋注、静注、直腸投与、経皮投与など）する
ことができる。
ストロゲン類の生合成阻害剤として、人間その他の哺乳
動物に対する治療、措置のため経口投与または非経口投
与（例えば筋注、静注、直腸投与、経皮投与など）する
ことができる。
本発明に係る化合物は、薬剤として用いる場合、常法
に従って、この種薬剤に通常使用される無毒性の賦形
剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐剤、等張化剤、安定
化剤、緩衝剤等を使用して製造することができる。本発
明に係る化合物の投与量は、投与対象となる人間その他
の哺乳動物の種類、投与経路、症状の軽重、医者の診断
等により広範に変えることができるが、一般に１日当り
0.1〜100mg/kg、好適には１〜50mg/kgとすることができ
る。
に従って、この種薬剤に通常使用される無毒性の賦形
剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐剤、等張化剤、安定
化剤、緩衝剤等を使用して製造することができる。本発
明に係る化合物の投与量は、投与対象となる人間その他
の哺乳動物の種類、投与経路、症状の軽重、医者の診断
等により広範に変えることができるが、一般に１日当り
0.1〜100mg/kg、好適には１〜50mg/kgとすることができ
る。
以下、製造例及び実施例により本発明をさらに説明す
る。
る。
実施例１ ６α,7α−メチレン−４−アンドロステン−３β,17
β−ジオール ジアセテート267mg、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテル11ml及び塩化ニッケル1.7gの混合
物に水素化ホウ素ナトリウム1.0gを加え、室温で20分間
撹袢した。反応混合物に水を加え、生成物をジクロロメ
タンで抽出した。抽出液を水で洗浄し無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物をTL
C〔展開溶媒、ベンゼン：ヘキサン（1:10）〕で精製
し、６α,7α−メチレン−４−アンドロステン−17β−
オール アセテートを得た。1 H−NMR（CDCl3，δ）:0.84（3H,s）、0.97（3H,s）、
2.03（3H,s）、4.62（1H,m）、5.49（1H,m）。
β−ジオール ジアセテート267mg、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテル11ml及び塩化ニッケル1.7gの混合
物に水素化ホウ素ナトリウム1.0gを加え、室温で20分間
撹袢した。反応混合物に水を加え、生成物をジクロロメ
タンで抽出した。抽出液を水で洗浄し無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物をTL
C〔展開溶媒、ベンゼン：ヘキサン（1:10）〕で精製
し、６α,7α−メチレン−４−アンドロステン−17β−
オール アセテートを得た。1 H−NMR（CDCl3，δ）:0.84（3H,s）、0.97（3H,s）、
2.03（3H,s）、4.62（1H,m）、5.49（1H,m）。
MS（m/z）:328（M+）、313、253。
実施例２ ６α,7α−メチレン−４−アンドロステン−17β−オ
ール アセテート3mg、メタノール1ml及び10％水酸化ナ
トリウム水溶液0.2mlの混合物を室温で一晩放置した。
反応混合物に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去し、６α,7α−メチレン−４−アンド
ロステン−17β−オールを得た。
ール アセテート3mg、メタノール1ml及び10％水酸化ナ
トリウム水溶液0.2mlの混合物を室温で一晩放置した。
反応混合物に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去し、６α,7α−メチレン−４−アンド
ロステン−17β−オールを得た。
融点:157−158℃（ベンゼン）1 H−NMR（CDCl3，δ）:0.80（3H,s）、0.98（3H,s）、
3.65（1H,m）、5.48（1H,m）。
3.65（1H,m）、5.48（1H,m）。
MS（m/z）:286（M+）、271、253。
実施例３ ６α,7α−メチレン−４−アンドロステン−17β−オ
ール 10mgとアセトン1mlの混合物にジョーンズ試薬0.0
1mlを氷冷下で滴加し、５分間撹袢した。反応混合物に
水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた粗生
成物をTLC〔展開溶媒、クロロホルム：ヘキサン（4:
1〕）で精製し、６α,7α−メチレン−４−アンドロス
テン−17−オン6mgを得た。
ール 10mgとアセトン1mlの混合物にジョーンズ試薬0.0
1mlを氷冷下で滴加し、５分間撹袢した。反応混合物に
水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた粗生
成物をTLC〔展開溶媒、クロロホルム：ヘキサン（4:
1〕）で精製し、６α,7α−メチレン−４−アンドロス
テン−17−オン6mgを得た。
融点:135.5−136℃（アセトン）1 H−NMR（CDCl3，δ）:0.93（3H,s）、1.00（3H,s）、
5.52（1H,m） MS（m/z）:284（M+）、269。
5.52（1H,m） MS（m/z）:284（M+）、269。
実施例４ ６α,7α−メチレン−４−アンドロステン−17β−オ
ール 3mg、塩化ベンゾイル0.5ml及びピリジン1mlの混
合物を室温で１時間撹袢した。反応混合物に水を加え、
一昼夜撹袢したのち、生成物を酢酸エチルで抽出した。
抽出液を５％硫酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去し、得られた粗生成物をTLC〔展開溶
媒、クロロホルム：ヘキサン（1:3）〕で精製し、６α,
7α−メチレン−４−アンドロステン−17β−オール
ベンゾエートを得た。1 H−NMR（CDCl3，δ）:0.99（6H,s）、4.85（1H,m）、
5.50（1H,m）、7.26〜8.13（5H,m）。
ール 3mg、塩化ベンゾイル0.5ml及びピリジン1mlの混
合物を室温で１時間撹袢した。反応混合物に水を加え、
一昼夜撹袢したのち、生成物を酢酸エチルで抽出した。
抽出液を５％硫酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去し、得られた粗生成物をTLC〔展開溶
媒、クロロホルム：ヘキサン（1:3）〕で精製し、６α,
7α−メチレン−４−アンドロステン−17β−オール
ベンゾエートを得た。1 H−NMR（CDCl3，δ）:0.99（6H,s）、4.85（1H,m）、
5.50（1H,m）、7.26〜8.13（5H,m）。
MS（m/z）:390（M+）、105。
実施例５ ６β,7β−メチレン−４−アンドロステン−３β,17
β−ジオール ジアセテート210mgを実施例１と同様に
処理して、６β,7β−メチレン−４−アンドロステン−
17β−オール アセテート102mgを得た。1 H−NMR（CDCl3，δ）:0.81（3H,s）、0.90（3H,s）、
2.04（3H,s）、4.63（1H,m）、5.54（1H,t,J＝4Hz）。
β−ジオール ジアセテート210mgを実施例１と同様に
処理して、６β,7β−メチレン−４−アンドロステン−
17β−オール アセテート102mgを得た。1 H−NMR（CDCl3，δ）:0.81（3H,s）、0.90（3H,s）、
2.04（3H,s）、4.63（1H,m）、5.54（1H,t,J＝4Hz）。
MS（m/z）:328（M+）、313、253。
実施例６ ６β,7β−メチレン−４−アンドロステン−17β−オ
ール アセテート45mgを実施例２と同様に処理して、６
β,7β−メチレン−４−アンドロステン−17β−オール
36mgを得た。1 H−NMR（CDCl3，δ）:0.76（3H,s）、0.91（3H,s）、
3.68（1H,m）、5.54（1H,t,J＝4Hz）。
ール アセテート45mgを実施例２と同様に処理して、６
β,7β−メチレン−４−アンドロステン−17β−オール
36mgを得た。1 H−NMR（CDCl3，δ）:0.76（3H,s）、0.91（3H,s）、
3.68（1H,m）、5.54（1H,t,J＝4Hz）。
MS（m/z）:286（M+）、271、253。
実施例７ ６β,7β−メチレン−４−アンドロステン−17β−オ
ール 30mgを実施例３と同様に処理して、６β,7β−メ
チレン−４−アンドロステン−17−オン 16mgを得た。
ール 30mgを実施例３と同様に処理して、６β,7β−メ
チレン−４−アンドロステン−17−オン 16mgを得た。
融点:110〜113℃（ヘキサン）1 H−NMR（CDCl3，δ）:0.89（3H,s）、0.92（3H,s）、
5.55（1H,t,J＝4Hz）。
5.55（1H,t,J＝4Hz）。
MS（m/z）:284（M+）、269。
実施例８ ６α,7α−ジフルオロメチレン−４−アンドロステン
−３β,17β−ジオール ジアセテート 680mgを実施例
１と同様に処理して、６α,7α−ジフルオロメチレン−
４−アンドロステン−17β−オール アセテート444mg
を得た。1 H−NMR（CDCl3，δ）:0.82（3H,s）、0.94（3H,s）、
2.03（3H,s）、4.61（1H,m）、5.59（1H,m）。
−３β,17β−ジオール ジアセテート 680mgを実施例
１と同様に処理して、６α,7α−ジフルオロメチレン−
４−アンドロステン−17β−オール アセテート444mg
を得た。1 H−NMR（CDCl3，δ）:0.82（3H,s）、0.94（3H,s）、
2.03（3H,s）、4.61（1H,m）、5.59（1H,m）。
MS（m/z）:364（M+）、304、289。
実施例９ ６α,7α−ジフルオロメチレン−４−アンドロステン
−17β−オール アセテート100mgを実施例２と同様に
処理して、６α,7α−ジフルオロメチレン−４−アンド
ロステン−17β−オール 88mgを得た。1 H−NMR（CDCl3，δ）:0.78（3H,s）、0.95（3H,s）、
3.68（1H,m）、5.60（1H,m）。
−17β−オール アセテート100mgを実施例２と同様に
処理して、６α,7α−ジフルオロメチレン−４−アンド
ロステン−17β−オール 88mgを得た。1 H−NMR（CDCl3，δ）:0.78（3H,s）、0.95（3H,s）、
3.68（1H,m）、5.60（1H,m）。
MS（m/z）:322（M+）、307、289。
実施例10 ６α,7α−ジフルオロメチレン−４−アンドロステン
−17β−オール 75mgを実施例３と同様に処理して、６
α,7α−ジフルオロメチレン−４−アンドロステン−17
−オン 68mgを得た。
−17β−オール 75mgを実施例３と同様に処理して、６
α,7α−ジフルオロメチレン−４−アンドロステン−17
−オン 68mgを得た。
融点:140〜142℃（ヘキサン）1 H−NMR（CDCl3，δ）:0.90（3H,s）、0.97（3H,s）、
5.62（1H,m）。
5.62（1H,m）。
MS（m/z）:320（M+）、305。
実施例11 ６α,7α−ジフルオロメチレン−４−アンドロステン
−17β−オール アセテート137mg、パラジウム−炭素7
0mg及びエタノール10mlの混合物を水素気流下で６時間
撹袢した。反応混合物をろ過し、残渣をクロロホルムで
洗浄した。ろ液を留去し、６α,7α−ジフルオロメチレ
ン−５β−アンドロスタン−17β−オール アセテート
124mgを得た。1 H−NMR（CDCl3，δ）:0.80（3H,s）、0.89（3H,s）、
2.03（3H,s）、4.63（1H,m）。
−17β−オール アセテート137mg、パラジウム−炭素7
0mg及びエタノール10mlの混合物を水素気流下で６時間
撹袢した。反応混合物をろ過し、残渣をクロロホルムで
洗浄した。ろ液を留去し、６α,7α−ジフルオロメチレ
ン−５β−アンドロスタン−17β−オール アセテート
124mgを得た。1 H−NMR（CDCl3，δ）:0.80（3H,s）、0.89（3H,s）、
2.03（3H,s）、4.63（1H,m）。
MS（m/z）:366（M+）、351、306、291。
実施例12 ６α,7α−ジフルオロメチレン−５β−アンドロスタ
ン−17β−オール アセテート116mgを実施例２と同様
に処理して、６α,7α−ジフルオロメチレン−５β−ア
ンドロスタン−17β−オール 102mgを得た。1 H−NMR（CDCl3，δ）:0.76（3H,s）、0.90（3H,s）、
3.68（1H,m）。
ン−17β−オール アセテート116mgを実施例２と同様
に処理して、６α,7α−ジフルオロメチレン−５β−ア
ンドロスタン−17β−オール 102mgを得た。1 H−NMR（CDCl3，δ）:0.76（3H,s）、0.90（3H,s）、
3.68（1H,m）。
MS（m/z）:324（M+）、309、291。
実施例13 ６α,7α−ジフルオロメチレン−５β−アンドロスタ
ン−17β−オール 38mgを実施例３と同様に処理して、
６α,7α−ジフルオロメチレン−５β−アンドロスタン
−17−オン 35mgを得た。1 H−NMR（CDCl3，δ）:0.88（3H,s）、0.92（3H,s）。
ン−17β−オール 38mgを実施例３と同様に処理して、
６α,7α−ジフルオロメチレン−５β−アンドロスタン
−17−オン 35mgを得た。1 H−NMR（CDCl3，δ）:0.88（3H,s）、0.92（3H,s）。
MS（m/z）:322（M+）、307。
実施例14 ５α−アンドロスタ−６−エン−17β−オール ベン
ゾエート 128mgとジエチルエーテルの混合物を還流
し、そこへヨウ化メチレン0.4ml及び亜鉛−銅カップル4
64mgを２時間を要して加えた。反応混合物をろ過し、残
渣をジエチルエーテルで洗浄した。ろ液を水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得ら
れた粗生成物をTLC〔展開溶媒、クロロホルム：ヘキサ
ン（1:3）〕で精製し、６α,7α−メチレン−５α−ア
ンドロスタン−17β−オール ベンゾエート 98mgを得
た。1 H−NMR（CDCl3，δ）:0.82（3H,s）、0.98（3H,s）、
4.86（1H,m）、7.30〜8.13（5H,m）。
ゾエート 128mgとジエチルエーテルの混合物を還流
し、そこへヨウ化メチレン0.4ml及び亜鉛−銅カップル4
64mgを２時間を要して加えた。反応混合物をろ過し、残
渣をジエチルエーテルで洗浄した。ろ液を水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得ら
れた粗生成物をTLC〔展開溶媒、クロロホルム：ヘキサ
ン（1:3）〕で精製し、６α,7α−メチレン−５α−ア
ンドロスタン−17β−オール ベンゾエート 98mgを得
た。1 H−NMR（CDCl3，δ）:0.82（3H,s）、0.98（3H,s）、
4.86（1H,m）、7.30〜8.13（5H,m）。
MS（m/z）:392（M+）、270、255、105。
実施例15 ６α,7α−メチレン−５α−アンドロスタン−17β−
オール ベンゾエート 95mgと10％水酸化カリウムメタ
ノール溶液30mlの混合物を室温で一晩放置した。反応混
合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、得られた粗生成物をTLC（展開溶媒、クロロホル
ム）で精製し、６α,7α−メチレン−５α−アンドロス
タン−17β−オール 70mgを得た。1 H−NMR（CDCl3，δ）:0.79（6H,s）、3.66（1H,m）。
オール ベンゾエート 95mgと10％水酸化カリウムメタ
ノール溶液30mlの混合物を室温で一晩放置した。反応混
合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、得られた粗生成物をTLC（展開溶媒、クロロホル
ム）で精製し、６α,7α−メチレン−５α−アンドロス
タン−17β−オール 70mgを得た。1 H−NMR（CDCl3，δ）:0.79（6H,s）、3.66（1H,m）。
MS（m/z）:288（M+）、273、255。
実施例16 ６α,7α−メチレン−５α−アンドロスタン−17β−
オール 16mg、ピリジン1ml及び無水酢酸0.5mlの混合物
を室温で一晩放置した。反応混合物に少量の水を加え撹
袢した。生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を５％硫
酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順
次洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去し、６α,7α−メチレン−５α−アンドロスタ
ン−17β−オール アセテート 18mgを得た。1 H−NMR（CDCl3，δ）:0.79（3H,s）、0.83（3H,s）、
2.03（3H,s）、4.62（1H,m）。
オール 16mg、ピリジン1ml及び無水酢酸0.5mlの混合物
を室温で一晩放置した。反応混合物に少量の水を加え撹
袢した。生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を５％硫
酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順
次洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去し、６α,7α−メチレン−５α−アンドロスタ
ン−17β−オール アセテート 18mgを得た。1 H−NMR（CDCl3，δ）:0.79（3H,s）、0.83（3H,s）、
2.03（3H,s）、4.62（1H,m）。
MS（m/z）:330（M+）、315、270、255。
実施例17 ６α,7α−メチレン−５α−アンドロスタン−17β−
オール 35mgを実施例３と同様に処理して、６α,7α−
メチレン−５α−アンドロスタン−17−オン 30mgを得
た。1 H−NMR（CDCl3，δ）:0.82（3H,s）、0.92（3H,s）。
オール 35mgを実施例３と同様に処理して、６α,7α−
メチレン−５α−アンドロスタン−17−オン 30mgを得
た。1 H−NMR（CDCl3，δ）:0.82（3H,s）、0.92（3H,s）。
MS（m/z）:286（M+）、271。
実施例18 ５α−アンドロスタ−６−エン−17β−オール ベン
ゾエート 323mgとトリエチレングリコールジメチルエ
ーテル6mlの混合物を還流し、そこへクロロジフルオロ
酢酸ナトリウム 3.8gとトリエチレングリコールジメチ
ルエーテル9mlの混合物を20分を要して滴下し、さらに4
0分間還流した。反応混合物をろ過し、残渣をトリエチ
レングリコールジメチルエーテルで洗浄した。ろ液を留
去し、生成物をジエチルエーテルで抽出した。抽出液を
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去し、得られた粗生成物をTLC〔展開溶媒、クロロホ
ルム：ヘキサン（1:3）〕で精製し、６α,7α−ジフル
オロメチレン−５α−アンドロスタン−17β−オール
ベンゾエート 229mgを得た。1 H−NMR（CDCl3，δ）:0.79（3H,s）、0.95（3H,s）、
4.87（1H,m）、7.27〜8.15（5H,m）。
ゾエート 323mgとトリエチレングリコールジメチルエ
ーテル6mlの混合物を還流し、そこへクロロジフルオロ
酢酸ナトリウム 3.8gとトリエチレングリコールジメチ
ルエーテル9mlの混合物を20分を要して滴下し、さらに4
0分間還流した。反応混合物をろ過し、残渣をトリエチ
レングリコールジメチルエーテルで洗浄した。ろ液を留
去し、生成物をジエチルエーテルで抽出した。抽出液を
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去し、得られた粗生成物をTLC〔展開溶媒、クロロホ
ルム：ヘキサン（1:3）〕で精製し、６α,7α−ジフル
オロメチレン−５α−アンドロスタン−17β−オール
ベンゾエート 229mgを得た。1 H−NMR（CDCl3，δ）:0.79（3H,s）、0.95（3H,s）、
4.87（1H,m）、7.27〜8.15（5H,m）。
MS（m/z）:428（M+）、413、408、306、105。
実施例19 ６α,7α−ジフルオロメチレン−５α−アンドロスタ
ン−17β−オール ベンゾエート220mg、メタノール25m
l及び10％水酸化カリウムメタノール溶液10mlの混合物
を室温で一晩放置した。反応混合物に水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去し、６α,7α−ジフルオ
ロメチレン−５α−アンドロスタン−17β−オール 14
0mgを得た。1 H−NMR（CDCl3，δ）:0.76（6H,s）、3.67（1H,m）。
ン−17β−オール ベンゾエート220mg、メタノール25m
l及び10％水酸化カリウムメタノール溶液10mlの混合物
を室温で一晩放置した。反応混合物に水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去し、６α,7α−ジフルオ
ロメチレン−５α−アンドロスタン−17β−オール 14
0mgを得た。1 H−NMR（CDCl3，δ）:0.76（6H,s）、3.67（1H,m）。
MS（m/z）:324（M+）、309、291。
実施例20 ６α,7α−ジフルオロメチレン−５α−アンドロスタ
ン−17β−オール 30mgを実施例16と同様に処理して６
α,7α−ジフルオロメチレン−５α−アンドロスタン−
17β−オール アセテート 32mgを得た。1 H−NMR（CDCl3，δ）:0.77（3H,s）、0.81（3H,s）、
2.03（3H,s）、4.63（1H,m）。
ン−17β−オール 30mgを実施例16と同様に処理して６
α,7α−ジフルオロメチレン−５α−アンドロスタン−
17β−オール アセテート 32mgを得た。1 H−NMR（CDCl3，δ）:0.77（3H,s）、0.81（3H,s）、
2.03（3H,s）、4.63（1H,m）。
MS（m/z）:336（M+）、351、306、291。
実施例21 ６α,7α−ジフルオロメチレン−５α−アンドロスタ
ン−17β−オール 50mgを実施例３と同様に処理して、
６α,7α−ジフルオロメチレン−５α−アンドロスタン
−17−オン 49mgを得た。
ン−17β−オール 50mgを実施例３と同様に処理して、
６α,7α−ジフルオロメチレン−５α−アンドロスタン
−17−オン 49mgを得た。
融点:162〜166℃（ヘキサン）1 H−NMR（CDCl3，δ）:0.80（3H,s）、0.89（3H,s）。
MS（m/z）:322（M+）、307。
実施例22 ６α,7α−ジフルオロメチレン−3,3−エチレンジチ
オ−４−アンドロステン−17−オン 415mgを乾燥テト
ラヒドロフラン9mlに溶解し、金属ナトリウム810mgの液
体アンモニア溶液60mlへ加え、30分間撹袢した。加温し
てほとんどのアンモニアを除去した後、飽和塩化アンモ
ニウム溶液を加え、次いで５％塩酸を加え、酸性とし、
酢酸エチルで抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）
及び再結晶で精製し、６α,7α−メチレン−４−アンド
ロステン−17−オン 69mg及び６α,7α−メチレン−４
−アンドロステン−17β−オール 42mgを得た。
オ−４−アンドロステン−17−オン 415mgを乾燥テト
ラヒドロフラン9mlに溶解し、金属ナトリウム810mgの液
体アンモニア溶液60mlへ加え、30分間撹袢した。加温し
てほとんどのアンモニアを除去した後、飽和塩化アンモ
ニウム溶液を加え、次いで５％塩酸を加え、酸性とし、
酢酸エチルで抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）
及び再結晶で精製し、６α,7α−メチレン−４−アンド
ロステン−17−オン 69mg及び６α,7α−メチレン−４
−アンドロステン−17β−オール 42mgを得た。
製造例１ 17β−アセトキシ−６α,7α−メチレン−４−アンド
ロステン−３−オン 200mg及び塩化セリウム 240mgを
メタノール1.7mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム 3
0mgを加え室温で15分間撹袢した。反応混合物に水を加
え、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
て、６α,7α−メチレン−４−アンドロステン−３β,1
7β−ジオール 17β−アセテート 183mgを得た。1 H−NMR（CDCl3，δ）:0.84（3H,s）、1.02（3H,s）、
2.03（3H,s）、4.16（1H,m）、4.62（1H,m）、5.49（1
H,broad s）。
ロステン−３−オン 200mg及び塩化セリウム 240mgを
メタノール1.7mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム 3
0mgを加え室温で15分間撹袢した。反応混合物に水を加
え、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
て、６α,7α−メチレン−４−アンドロステン−３β,1
7β−ジオール 17β−アセテート 183mgを得た。1 H−NMR（CDCl3，δ）:0.84（3H,s）、1.02（3H,s）、
2.03（3H,s）、4.16（1H,m）、4.62（1H,m）、5.49（1
H,broad s）。
MS（m/z）:344（M+）、326。
製造例２ ６α,7α−メチレン−４−アンドロステン−３β,17
β−ジオール 17β−アセテート54mg、ピリジン2ml及
び無水酢酸1mlの混合物を室温で一晩放置した。反応混
合物に少量の水を加え撹袢した。生成物を酢酸エチルで
抽出し、抽出液を５％硫酸、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液及び飽和食塩水で順次洗浄したのち、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、６α,7α−メチレ
ン−４−アンドロステン−３β,17β−ジオール ジア
セテート 60mgを得た。1 H−NMR（CDCl3，δ）:0.84（3H,s）、1.03（3H,s）、
2.03（3H,s）、2.05（3H,s）、4.61（1H,m）、5.25（1
H,m）、5.42（1H,broad s）。
β−ジオール 17β−アセテート54mg、ピリジン2ml及
び無水酢酸1mlの混合物を室温で一晩放置した。反応混
合物に少量の水を加え撹袢した。生成物を酢酸エチルで
抽出し、抽出液を５％硫酸、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液及び飽和食塩水で順次洗浄したのち、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、６α,7α−メチレ
ン−４−アンドロステン−３β,17β−ジオール ジア
セテート 60mgを得た。1 H−NMR（CDCl3，δ）:0.84（3H,s）、1.03（3H,s）、
2.03（3H,s）、2.05（3H,s）、4.61（1H,m）、5.25（1
H,m）、5.42（1H,broad s）。
MS（m/z）:386（M+）、344、326。
製造例３ 17β−アセトキシ−６β,7β−メチレン−４−アンド
ロステン−３−オン 200mgを製造例１と同様に処理し
て、６β,7β−メチレン−４−アンドロステン−３β,1
7β−ジオール 17β−アセテート 192mgを得た。1 H−NMR（CDCl3，δ）:0.80（3H,s）、0.96（3H,s）、
2.04（3H,s）、4.16（1H,m）、4.63（1H,m）、5.54（1
H,broad s）。
ロステン−３−オン 200mgを製造例１と同様に処理し
て、６β,7β−メチレン−４−アンドロステン−３β,1
7β−ジオール 17β−アセテート 192mgを得た。1 H−NMR（CDCl3，δ）:0.80（3H,s）、0.96（3H,s）、
2.04（3H,s）、4.16（1H,m）、4.63（1H,m）、5.54（1
H,broad s）。
MS（m/z）:344（M+）、329、326。
製造例４ ６β,7β−メチレン−４−アンドロステン−３β,17
β−ジオール 17β−アセテート192mgを製造例２と同
様に処理して、６β,7β−メチレン−４−アンドロステ
ン−３β,17β−ジオール ジアセテート 211mgを得
た。1 H−NMR（CDCl3，δ）:0.80（3H,s）、0.97（3H,s）、
2.04（3H,s）、2.05（3H,s）、4.62（1H,m）、5.27（1
H,m）、5.46（1H,broad s）。
β−ジオール 17β−アセテート192mgを製造例２と同
様に処理して、６β,7β−メチレン−４−アンドロステ
ン−３β,17β−ジオール ジアセテート 211mgを得
た。1 H−NMR（CDCl3，δ）:0.80（3H,s）、0.97（3H,s）、
2.04（3H,s）、2.05（3H,s）、4.62（1H,m）、5.27（1
H,m）、5.46（1H,broad s）。
MS（m/z）:386（M+）、344、326。
製造例５ 17β−アセトキシ−６α,7α−ジフルオロメチレン−
４−アンドロステン−３−オン 137mgを製造例１と同
様に処理して、６α,7α−ジフルオロメチレン−４−ア
ンドロステン−３β,17β−ジオール 17β−アセテー
ト 127mgを得た。1 H−NMR（CDCl3，δ）:0.82（3H,s）、0.99（3H,s）、
2.03（3H,s）、4.25（1H,m）、4.63（1H,m）、5.60（1
H,broad s）。
４−アンドロステン−３−オン 137mgを製造例１と同
様に処理して、６α,7α−ジフルオロメチレン−４−ア
ンドロステン−３β,17β−ジオール 17β−アセテー
ト 127mgを得た。1 H−NMR（CDCl3，δ）:0.82（3H,s）、0.99（3H,s）、
2.03（3H,s）、4.25（1H,m）、4.63（1H,m）、5.60（1
H,broad s）。
MS（m/z）:380（M+）、362。
製造例６ ６α,7α−ジフルオロメチレン−４−アンドロステン
−３β,17β−ジオール 17β−アセテート 630mgを製
造例２と同様に処理して、６α,7α−ジフルオロメチレ
ン−４−アンドロステン−３β,17β−ジオール ジア
セテート 669mgを得た。1 H−NMR（CDCl3，δ）:0.82（3H,s）、1.01（3H,s）、
2.03（3H,s）、2.05（3H,s）、4.63（1H,m）、5.29（1
H,m）、5.54（1H,broad s）。
−３β,17β−ジオール 17β−アセテート 630mgを製
造例２と同様に処理して、６α,7α−ジフルオロメチレ
ン−４−アンドロステン−３β,17β−ジオール ジア
セテート 669mgを得た。1 H−NMR（CDCl3，δ）:0.82（3H,s）、1.01（3H,s）、
2.03（3H,s）、2.05（3H,s）、4.63（1H,m）、5.29（1
H,m）、5.54（1H,broad s）。
MS（m/z）:422（M+）、380、362、320。
製造例７ 4,6−アンドロスタジエン−3,17−ジオン 2.35gとジ
エチレングリコールジメチルエーテル40mlの混合物を還
流し、そこへククロジフルオロ酢酸ナトリウム31gとジ
エチレングリコールジメチルエーテル55mlの混合物を遮
光下で20分を要して滴下し、さらに５時間還流した。反
応混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出
液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒：ヘキサン／酢酸エチル）及び再結晶（溶媒：メタノ
ール）で精製し、６α,7α−ジフルオロメチレン−４−
アンドロステン−3,17−ジオン 1.57gを得た。
エチレングリコールジメチルエーテル40mlの混合物を還
流し、そこへククロジフルオロ酢酸ナトリウム31gとジ
エチレングリコールジメチルエーテル55mlの混合物を遮
光下で20分を要して滴下し、さらに５時間還流した。反
応混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出
液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒：ヘキサン／酢酸エチル）及び再結晶（溶媒：メタノ
ール）で精製し、６α,7α−ジフルオロメチレン−４−
アンドロステン−3,17−ジオン 1.57gを得た。
融点:192.5−193.5℃1 H−NMR（CDCl3，δ）:0.94（3H,s）、1.16（3H,s）、
5.99（1H,s）。
5.99（1H,s）。
MS（m/z）:334（M+）。
製造例８ ６α,7α−ジフルオロメチレン−４−アンドロステン
−3,17−ジオン 500mgを酢酸9mlに溶解し、エタンジチ
オール 145mg及びｐ−トルエンスルホン酸140mgの酢酸
0.5ml溶液を加え、室温で終夜撹袢した。反応混合物を
水 200mlに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を５
％炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキ
サン／酢酸エチル）及び再結晶（溶媒：アセトン／水）
で精製し、６α,7α−シフルオロメチレン−3,3−エチ
レンジチオ−４−アンドロステン−17−オン 472mgを
得た。
−3,17−ジオン 500mgを酢酸9mlに溶解し、エタンジチ
オール 145mg及びｐ−トルエンスルホン酸140mgの酢酸
0.5ml溶液を加え、室温で終夜撹袢した。反応混合物を
水 200mlに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を５
％炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキ
サン／酢酸エチル）及び再結晶（溶媒：アセトン／水）
で精製し、６α,7α−シフルオロメチレン−3,3−エチ
レンジチオ−４−アンドロステン−17−オン 472mgを
得た。
融点:164−165℃1 H−NMR（CDCl3，δ）:0.90（3H,s）、1.00（3H,s）、
3.33（4H,broad s）、5.83（1H,s）。
3.33（4H,broad s）、5.83（1H,s）。
Claims (3)
- 【請求項１】式 式中、Ｒは水素原子又はハロゲン原子を表わし； Ｘはオキソ基、 を表わし、ここでR1はC2-4アルカノイル基又はハロゲン
原子、C1-4アルキル基もくしはC1-4アルコキシ基で置換
されていてもよいベンゾイル基を表わし； ステロイド骨格の４−及び５−位の破線はそこに二重結
合が存在することを表わすか、或いは４−及び５−位は
飽和されていて且つ５−位の水素原子はα−又はβ−位
に結合していることを表わし； ステロイド骨格の６−及び７−位に置換している基＝C
(R)2は６α−,7α−又は６β−,7β−に結合しているこ
とを表わす、 で表わされるステロイド誘導体。 - 【請求項２】Ｘがオキソ基を表わす請求項１に記載のス
テロイド誘導体。 - 【請求項３】ステロイド骨格の４−及び５−位に二重結
合が存在している請求項１に記載のステロイド誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13824090A JP2860821B2 (ja) | 1990-05-30 | 1990-05-30 | ６，７―メチレンステロイド誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13824090A JP2860821B2 (ja) | 1990-05-30 | 1990-05-30 | ６，７―メチレンステロイド誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0436295A JPH0436295A (ja) | 1992-02-06 |
| JP2860821B2 true JP2860821B2 (ja) | 1999-02-24 |
Family
ID=15217351
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13824090A Expired - Fee Related JP2860821B2 (ja) | 1990-05-30 | 1990-05-30 | ６，７―メチレンステロイド誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2860821B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9222669D0 (en) * | 1992-10-28 | 1992-12-09 | Erba Carlo Spa | 6,7 alpha-difluoromethylenandrosta-1,4-dien-3-one derivatives and process for their preparation |
-
1990
- 1990-05-30 JP JP13824090A patent/JP2860821B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0436295A (ja) | 1992-02-06 |
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