JP3021818B2

JP3021818B2 - ４−アミノ−Δ▲４，６▼−ステロイド類、及び５α−レダクターゼ阻害剤としてのその用途

Info

Publication number: JP3021818B2
Application number: JP3214162A
Authority: JP
Inventors: マ−ビンウェイントラブフィリップ
Original assignee: メレルダウファ−マス−ティカルズインコ−ポレイテッド
Priority date: 1990-08-01
Filing date: 1991-08-01
Publication date: 2000-03-15
Anticipated expiration: 2015-03-15
Also published as: DE69119502T2; NZ239141A; DK0469547T3; AU642757B2; CN1031574C; IL98998A0; ES2089063T3; CA2048243C; HU912559D0; DE69119502D1; NO180197C; EP0469547B1; PT98519B; CN1059150A; EP0469547A2; IL98998A; NO180197B; PT98519A; IE912706A1; HU210042B

Description

【発明の詳細な説明】

【産業上の利用分野】本発明は4-アミノ-Δ^4,6-ステロ
イド類及び5α-レダクターゼ阻害剤としてのその用途に
関する。

【従来の技術】皮膚、男性生殖器、及び前立腺を含めた
哺乳類の組織に存在する酵素である哺乳類ステロイドの
5α-レダクターゼは、ステロイドホルモンのテストステ
ロンをステロイドホルモンのジヒドロテストステロン
（17β-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-3-オン）へ転
換することを触媒する。テストステロンとジヒドロテス
トステロン（DHT）は、いずれも雄性（androgenic）ホ
ルモンであり、これらは雄性の主要なアンドロゲン・ス
テロイド類である。これらのステロイド類は男性を女性
と区別する肉体的特徴の原因となる。しかし、DHTはア
ンドロゲン（雄性ホルモン物質）としてテストステロン
よりはるかに効力があり、ある組織で、特に成長の媒介
において、最終器官のエフェクターとして作用する。更
に、DHTの生成は、基本的には目標細胞自体の中で、5α
-レダクターゼによるテストステロン還元の結果として
起る。

【発明が解決しようとする課題】皮膚がアンドロゲン類
に応答し、アンドロゲン代謝の活性部位であることは知
られている。特に、テストステロンは皮膚内で、5α-レ
ダクターゼの作用によってDHTに変換される。皮膚での
テストステロン代謝は、時に異常に過度となり、DHT生
成の結果として望ましくない効果をもつことがある。こ
のため、DHTが尋常性座瘡を含めた座瘡や、その他アン
ドロゲン関連の症状の発症に関与しているという証拠が
かなりある［プライス（Price）、Arch. Dermatol. 111
巻1496頁（1975年）を参照］。従って、5α-レダクター
ゼの活性を阻害するなどによって、皮膚でテストステロ
ンからのDHT生成を阻止できる薬剤は、座瘡の処置に有
用であろう。更に、良性前立腺肥大、男性ホルモン型脱
毛症（遺伝的に感受性のある男女で男性ホルモンによっ
て起る普通のハゲ）、脂漏、及び女性の多毛症を含めた
その他の肉体的症状も、高い男性ホルモン作用に関連し
ており、5α-レダクターゼ阻害剤の投与によって処置で
きる。［ティー・リャン（T.Liang）、Endocrinology11
7巻571頁（1985年）；ジェイ・アール・ブルックス（J.
R.Brooks）、Steroids47巻1頁（1986年）；ジェイ・ア
ール・カーリン（J.R. Carlin）ら、Journalof Chromat
ography 427巻79頁（1988年）を参照］。このように、5
α-レダクターゼの効果を阻害することによって、テス
トステロンからのDHT生成を阻止できる薬剤は、これら
の症状の処置にも有効であろう。

【課題を解決する手段】本発明は、4-アミノ-Δ^4,6-ス
テロイド類の化合物群と、5α-レダクターゼの阻害剤と
してのこれらの化合物の用途に関する。更に詳しくは、
本発明は次の一般式をもったアミノステロイド化合物類
に関する。

【化１２】式中Ｒは水素又は（C₁-C₄）アルキルであり；Ｒ¹はC_2-6
アルカノイル、-(C_1-6アルキル)-OZ¹、-(C_2-6アルキル)
-(OZ¹)₂、又は-A-C(O)-Yであり；Ｚ¹は水素、C_1-6アル
キル、フェニル-(C_1-4アルキル)、(Y¹-置換フェニル)-
(C_1-4アルキル)、C_1-6アルカノイル、ベンゾイル、又は
Y¹-置換ベンゾイルであって、ここでＹ¹はメチル、ハロ
ゲン又はメトキシであり；Ａは存在しないか又は1-6個
の炭素原子のアルキレンとして存在し；Ｙは-OH、-O(C
_1-6アルキル)又はNR³R⁴であり；Ｒ2は水素であるか、又
はＲ¹とＲ²は一緒に-O-CH₂CH₂CH₂---を与え、Ｒ³とＲ⁴
は各々独立に水素、C_1-6アルキル、C_3-6シクロアルキル
であるか、又はこれらは一緒になって、-(CH₂)_n-（ここ
でｎは4〜6）を与え；Ｒ⁵は水素又はメチルであり；Ｘ
はO又は(H)(H)であり；Ｚは水素又はC_1-6アルキルであ
り；また環中の点線の各々は二重結合が任意付加的に存
在することもあり得ることを示すが、但し9,11-二重結
合は、Ｘが(H)(H)の時にのみ存在すること、そして16,1
7-二重結合が存在する時にはＲ²が存在しないことを条
件とする。上に引用された種々のアルキル基の例は、直
鎖又は分枝鎖であり、説明のとおりの炭素制限により、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第
二ブチル、第三ブチル、ペンチル、及びヘキシルであ
る。アルキル基が２個の-OZ¹基で置換されている時は、
２個のOZ¹基は異なる炭素原子上に位置している。上に
引用された二種のHO-置換アルキル基の幾つかの例は、
ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、1,2-ジヒドロ
キシエチル、1-メチル-2-ヒドロキシエチル、1-ヒドロ
キシプロピル、及び3-ヒドロキシプロピルである。エー
テル化Ｒ¹基（すなわちＺ¹がアルキル又はフェニルアル
キル）の例は、2-メトキシ-1-メチルエチル及び2-(フェ
ニルメトキシ)-1-メチルエチルである。エステル化Ｒ¹
基（すなわちＺ¹がアルカノイル、ベンゾイル、又は置
換ベンゾイル）の例は、2-アセトキシ-1-メチルエチル
及び2-ベンゾイル-1-メチルエチルである。Ｒ¹置換基に
光学異性体が可能な場合は、個々の純粋な光学異性体類
はそれぞれ本発明の一部をなしている。上に引用された
ハロゲン置換基の例は、フッ素、塩素、及び臭素であ
る。上記のC_2-6アルカノイル基は、直鎖又は分枝鎖であ
り、例としてアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソ
ブチリル、及びヘキサノイルである。C_1-6アルカノイル
基の例は同様なものであり、ホルミルも包含している。
C_3-6シクロアルキル基の例はシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルである。Ｒ
³とＲ⁴を一緒に-(CH₂)_n-を与える時は、-NR³R⁴の例は1-
ピロリジニル、1-ピペリジニル、又はヘキサヒドロ-1H-
アゼピン-1-イルである。Ｒ¹が-A-C(O)-Yで、Ａが存在
しない時には、カルボニル官能基はステロイド環に直接
結合される。Ａが1-6個の炭素原子のアルキレンの時に
は、Ａの例はメチレン、エチレン、エチリデン、プロピ
レン、及びテトラメチレンである。Ｒ¹とＲ²が-O-CH₂CH
₂CH₂---として一緒になる時は、スピロ-テトラヒドロフ
ラン構造が得られる。好ましい化合物群は、Ｒ²が水素
で、Ｘが(H)(H)の場合の化合物である。Ｒ²が水素で、
Ｒ⁵がメチルの場合の化合物類は、更に好ましい。効力
の高い5α-レダクターゼとしていっそう好ましいのは、
Ｒ¹が-C(O)NR³R⁴であって、Ｒ³とＲ⁴が各々独立に水素
又はC_1-6アルキルの場合の化合物類である。Ｒ¹が-(C
_1-6アルキル)-OZ¹（Ｚ¹は上に定義されたとおり）であ
って、特にＲ¹が-CH(CH₃)CH₂OZ¹の場合の化合物は、い
っそう好ましい。というのは、5α-レダクターゼ阻害剤
としての作用のほか、これらはC_17-20リアーゼをも阻害
するためである。Ｒが水素又はＣ_1-6アルキルの場合の
上記化合物類と、製薬上受け入れられる酸との酸付加塩
類は、本発明の目的にとって上記のアミン類と均等であ
る。このような塩類の例は、例えば塩酸、臭化水素酸、
硫酸、燐酸等の無機酸類との塩類；酢酸、プロピオン
酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハ
ク酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アス
コルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸とジヒ
ドロキシマレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、4-アミ
ノ安息香酸、4-ヒドロキシ安息香酸、アントラニル酸、
桂皮酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、2-フェノキ
シ安息香酸、2-アセトキシ安息香酸、マンデル酸等のよ
うな有機カルボン酸類との塩類；及びメタンスルホン酸
とp-トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸類との
塩類である。本発明化合物類の例は以下のものである。 4-アミノプレグナ-4,6-ジエン-3,20-ジオン、 4-アミノプレグナ-1,4,6-トリエン-3,20-ジオン、 4-アミノプレグナ-4,6,9(11)-トリエン-3,20-ジオン、 4-アミノ-7-メチルプレグナ-4,6-ジエン-3,20-ジオン、 4-アミノ-19-ノルプレグナ-4,6-ジエン-3,20-ジオン、 4-アミノ-3-オキソアンドロスタ-4,6-ジエン-17β-カル
ボキサミド、 4-アミノ-N-(1,1-ジメチルエチル)-3-オキソアンドロス
タ-4,6-ジエン-17β-カルボキサミド、 4-アミノ-N,N-ジエチル-3-オキソアンドロスタ-4,6-ジ
エン-17β-カルボキサミド、 4-アミノ-N-シクロヘキシル-3-オキソアンドロスタ-4,6
-ジエン-17β-カルボキサミド、 4-アミノ-N,N-ペンタメチレン-3-オキソアンドロスタ-
4,6-ジエン-17β-カルボキサミド、 2-[4-アミノ-N-(1,1-ジメチルエチル)-3-オキソアンド
ロスタ-4,6-ジエン-17β-イル]アセトアミド、 4-アミノ-3-オキソプレグナ-4,6-ジエン-20-カルボン
酸、 4-アミノ-3-オキソプレグナ-4,6-ジエン-20-カルボン酸
メチルエステル、 4-アミノ-N,N-ジエチル-3-オキソプレグナ-4,6-ジエン-
20-カルボキサミド、 4-アミノプレグナ-4,6-ジエン-3,11,20-トリオン、 4-アミノ-21-ヒドロキシ-20-メチルプレグナ-4,6-ジエ
ン-3-オン、 4-アミノ-20-ヒドロキシプレグナ-4,6-ジエン-3-オン、 4-アミノ-17β-ヒドロキシメチルアンドロスタ-4,6-ジ
エン-3-オン、 4',5'-ジヒドロスピロ[4-アミノアンドロスタ-4,6-ジエ
ン-17,2'(3'H)-フラン]-3-オン、 4-アミノ-N,N-ビス(1-メチルエチル)-3-オキソアンドロ
スタ-1,4,6-トリエン-17β-カルボキサミド、 4-アミノ-N-(1,1-ジメチルエチル)-7-メチル-3-オキソ
アンドロスタ-4,6-ジエン-17β-カルボキサミド、 4-(メチルアミノ)-N-(1,1-ジメチルエチル)-3-オキソア
ンドロスタ-4,6-ジエン-17β-カルボキサミド、 (20S)-4-(メチルアミノ)-21-ヒドロキシ-20-メチルプレ
グナ-4,6-ジエン-3-オン、 (20S)-4-アミノ-21-メトキシ-20-メチルプレグナ-4,6-
ジエン-3-オン、 (20S)-4-アミノ-21-(フェニルメトキシ)-20-メチルプレ
グナ-4,6-ジエン-3-オン。本発明は更に、DHTで媒介される病気又は症状にかかっ
た患者の処置法を提供しており、この方法は本発明化合
物の5α-レダクターゼ阻害有効量を上記の患者に投与す
ることからなる。本明細書で使用される「患者」という
用語は、DHTで媒介される病気又は症状にかかったヒト
のような温血動物のことである。DHTで媒介される病気
又は症状は、DHTの過剰な生成による高い男性ホルモン
活性に関連する病気又は症状である。DHTで媒介される
このような病気や症状は、座瘡、尋常性座瘡、良性前立
腺肥大、男性ホルモン型脱毛症（遺伝的に感受性のある
男女において男性ホルモンによって起こる一般的なハ
ゲ）、脂漏、及び女性の多毛症を包含する。本発明は更
にDHTで媒介される上記の特定の病気及び症状の処置に
関する。本発明の4-アミノ-4,6-ジエン化合物類は、式

【化１３】［式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵、Ｘ、Ｚ、及び点線は上に定義さ
れたとおり］の4,5-エポキシ化合物をジメチルスルホキ
シドのような不活性溶媒中で、ナトリウムアジドと反応
させて得られる。反応は、硫酸のような触媒量の強酸の
存在下に、100℃に加熱して行なわれる。任意の中間体
を単離する努力はなされないが、エポキシドが初めに開
いて、4-アジド-4-エンを与えると思われる。使用の反
応条件下に、アジド化合物は窒素を失って、推定上のア
ジリンが生成し、これが開くと所望の4-アミノ-4,6-ジ
エンを生ずる。この方法で得られるアミノ化合物は、更
に適当な無水物と反応すると、対応する4-アミド化合物
が得られる。ホルムアミド化合物の場合、現場生成され
る混合無水蟻酸酢酸が無水物として使用される。上の出
発材料として使用される4,5-エポキシ化合物は、それ自
体、30％過酸化水素水溶液を使用する適当な対応4-エン
の塩基触媒されたエポキシド化によって得られる。1-位
置に二重結合を含有する化合物類の場合、エポキシドが
形成された後にこの不飽和を導入するのが、いっそう好
都合である。このため、例えば4,5-エポキシ3-ケトンを
ジクロロジシアノキノンで処理すると、対応するΔ¹エ
ポキシド化合物を生ずる。得られるエポキシド生成物は
一般にα及びβエポキシドの混合物であり、β-エポキ
シドが優勢な生成物である。ある場合には、単一異性体
が得られる。いずれの場合も、前に述べたとおりにエポ
キシドをナトリウムアジドと更に反応させると、所望の
4-アミノ-4,6-ジエンを生ずる。上の合成で使用される
出発材料は既知化合物、及び／又はこれらからのを標準
的な既知手順による調製物である。例えば、Ｒ⁵が水素
の場合の化合物類では、エストロン3-メチルエーテルを
出発材料として使用できる。17-位置における所望の置
換は標準手順によって導入される。芳香族Ａ環のバーチ
還元に続いて酸性化すると、対応する3-オキソ-Δ⁴-19-
ノルステロイドを生じ、次にこれをエポキシドに変換
し、更に前記のように反応せしめる。この手順と反応実
施の順序を変更することも可能である。このように、適
当な置換ステロイドから出発して、バーチ還元を行な
い、20-ヒドロキシ-19-ノルプレグナ-4-エン-3-オンを
得ることができる。次にこの化合物を過酸化水素で処理
すると、対応する4,5-エポキシドを生じ、20-ヒドロキ
シ基を酸化すると4,5-エポキシ-19-ノルプレグナン-3,2
0-ジオンを生じ、次にこれを前記のように反応せしめ
る。上の出発材料として使用されるステロイド4-エン類
は、それ自体、既知化合物であるか、又は既知の標準的
化学手順によって調製できる。17-置換基にエーテル基
を含有する出発材料は、対応するアルコールから調製で
きる。このように、例えば17-(ヒドロキシアルキル置
換)ステロイド-4-エン-3-オンは、初めに溶媒としてジ
オキサン中のトリメチルオルトフォルメート及び痕跡量
のp-トルエンスルホン酸との反応によって、対応する3-
メトキシステロイド-3,5-ジエンに変換される。この反
応混合物を仕上げるのにピリジンが使用される。その代
わりに、3-ケトンをエチレンケタールとして保護でき
る。いずれの場合も、生ずるアルコールを次にジメチル
ホルムアミド中の水素化ナトリウムと反応させると、対
応するナトリウム塩を生じ、次にこれをヨウ化メチルや
臭化ベンジルのような適当なハライドと反応させると、
17-置換基の一部としてエーテル基を含有する対応化合
物を生ずる。次に、一般的単離手順の一部として、又は
粗生成物の単離後、このエーテルを10％塩酸で処理する
と、3-エノールエーテル構造が所望のステロイド-4-エ
ン-3-オンに変換される。Ｒ¹が-COOH又は同様な酸基の
場合の本発明の4-アミノ化合物類は、対応するアルキル
エステルのアルカリ加水分解によって得られる。ＲがC
_1-4アルキルの場合の4-アミノ化合物類は、Ｒが水素の
場合の対応化合物から標準反応によって得られる。上の
合成は、本発明化合物類の調製を例示するものであり、
その他多くの慣用的反応とこれらの反応の組合せを使用
して、本発明化合物類を調製し相互変換することができ
る。これらの慣用的反応及び条件は、例えばフィーザー
（Fieser）ら、「ステロイド類」［レインホールド社、
ニューヨーク州、1959年］；ジェラッシ（Djerassi）編
「ステロイド反応」（ホールデンデイ社、サンフランシ
スコ、1963年］；カーク（Kirk）ら、「ステロイド反応
機構」［エルセヴィア社、アムステルダム、1968年］；
カルサーズ（Carruthers）、「幾つかの近代的有機合成
法」［ケンブリッジ大学出版局、ケンブリッッジ、1971
年］；及びハリソン（Harrison）ら、「有機合成法概
論」［ウィリー・インターサイエンス社、ニューヨーク
州、1971年］に見出される。本発明化合物類は5α-レダ
クターゼ阻害剤として有用である。従って、これらは、
上記のような阻害剤によって影響される種々の病気及び
症状の処置に有用である。本発明化合物の5α-レダクタ
ーゼ阻害剤としての活性は、次の標準的な試験手順によ
って実証できる。ステロイド5α-レダクターゼ酵素（蛋
白）のミクロソーム製剤は、ヒト前立腺組織から得ら
れ、アリコートで貯蔵される。蛋白濃度は試料の使用前
に決定された。方法自体の中で、5α-レダクターゼ活性
用の個々の検定液は、ジメチルスルホキシド中に溶解さ
れた、0.1M燐酸クエン酸緩衝液(pH 5.6)、1 mM EDTA、
ミクロソーム蛋白7-22μg、1 mM NADPH、5 mMグルコー
ス-6-燐酸、1 IU/mlグルコース-6-燐酸デヒドロゲナー
ゼ、1,2-³H-テストステロン、及び試験化合物を含有
し、これを燐酸-クエン酸緩衝液中に希釈すると、0.1％
（v/v）ジメチルスルホキシドの最終検定濃度を生ず
る。試験化合物なしの同じ緩衝液と同じ量のジメチルス
ルホキシドが対照検定用に使用される。全検定量は100
μlであり、検定は二重に実施された。反応はテストス
テロンの添加によって開始され、25℃で30分培養され
た。30分までの時間で検定は線形であった。阻害の性質
にもよるが、テストステロン濃度は、典型的には、放射
能標識を検定当たり0.15μCiの一定として、0.15μM
（約0.5 K_m)ないし10 K_mの範囲にあった。試験化合物の
添加量は1 nMないし100μMの最終濃度を提供するように
変えられた。50容量のクロロホルム：メタノール（2:
1）の添加によって反応を停止させた。次にステロイド
を抽出し、高圧液体クロマトグラフィによって分離し、
存在するテストステロンとジヒドロテストステロンの量
を測定し、テストステロンのジヒドロテストステロンへ
の変換率を決定し、5α-レダクターゼ活性を計算した。
試験化合物の活性はIC₅₀、すなわちテストステロン変換
の50％阻害をもたらす試験化合物濃度として表された。
本発明化合物類をこの方法で試験するとき、次の結果が
得られた。試験化合物 IC₅₀(nM) 4-アミノプレグナ-4,6-ジエン-3,20-ジオン 25 N,N-ジイソプロピル-4-アミノ-3-オキソアンドロスタ- 16 4,6-ジエン-17β-カルボキサミド N-(t-ブチル)-4-アミノ-3-オキソアンドロスタ-4,6- 8 ジエン-17β-カルボキサミド所望の抗座瘡又は抗脂漏効果を達成するために、本発明
に使用される化合物類は経口、非経口、例えば筋肉内、
皮下、及び局所的に、処置の必要な患者に投与できる。
局所投与が好ましい。座瘡又は油肌の処置に関連して本
明細書に使用される「患者」という用語は、座瘡症状や
油症の皮膚をもち、処置の必要な温血哺乳類、例えば霊
長類、人間の男女を意味するものと受け取られる。発明
の化合物類は、処置される患者に単独投与されるか、又
は薬学製剤の形で適当に混和される。化合物の投与量
は、座瘡症状や肌の油性の程度によって変わり、反復処
置が望ましい。経口及び非経口投与で、化合物の投与
量、すなわち抗座瘡又は抗脂漏有効量は、１日当たり体
重kg当たり0.001-10 mg、及び好ましくは１日当たり体
重kg当たり0.01-1.0 mgである。経口又は非経口投与の
単位適量は、例えば活性成分 0.2〜100 mgを含有しう
る。局所投与には、本発明化合物の抗座瘡又は抗脂漏有
効量は、百分率基盤で0.001％ないし5％、及び好ましく
は0.005％ないし1％の範囲にある。局所投与には、処方
活性成分、すなわち本発明化合物は、処置を必要とする
部位へ直接に適用されるか、又は口又は鼻の粘膜に適用
される。処方剤を付けた塗布棒を化合物投与に使用でき
る。良性前立腺肥大（BPH）の処置には、本発明化合物
類は所望の効果を達成するために、処置しようとする患
者に種々の方法で投与できる。BPHの処置に使用する時
に、用語「患者」は雄犬やヒトの男性のような雄性の温
血動物を意味するものとして受け取られる。化合物類は
単独で、又は相互に組み合わせて投与できる。また、化
合物類は製剤の形で投与できる。化合物類は経口、非経
口、例えば静脈内、腹腔内、筋肉内、又は皮下に、更に
前立腺への活性成分の直接注射を含めて投与できる。徐
放性移植片も使用できる。化合物の投与量は広範囲にわ
たり、任意の有効量でありうる。処置患者や処置される
症状、投与方式にもよるが、化合物の有効投与量は１日
当たり体重kg当たり約0.001-10 mg、及び好ましくは１
日当たり体重kg当たり0.01-1.0 mgの範囲にある。経口
又は非経口投与用の単位適量は、例えば0.2-100 mgの本
発明化合物を含有しうる。これらの適量範囲は、前立腺
の大きさを減少させるのに有効な化合物量、すなわちBP
Hを処置するのに有効な化合物量を表わしている。化合
物類は前立腺の肥大開始から症状の軽快時まで投与で
き、予防手段としても使用できる。本発明化合物類は個
々の治療剤として、又は他の治療剤との混合物として投
与できる。これらを単独投与できるが、一般的には製剤
組成物の形で、すなわち適当な製薬担体や増量剤と活性
剤との混合物で投与される。このような組成物の例は錠
剤、ロゼンジ剤、カプセル剤、散剤、エアゾル噴霧液、
水性又は油性懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤、及び
注射用水溶液を包含する。化合物類を経口適量形式で投
与するのが最も好ましい。製剤組成物と製薬担体又は増
量剤の性質は、当然ながら所望の投与経路、すなわち経
口か非経口かによって変わる。経口組成物類は錠剤やカ
プセル剤の形であり得、結合剤（例えばシロップ、アラ
ビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴ
ム、又はポリビニルピロリドン）、充填剤（例えば乳
糖、砂糖、トウモロコシ澱粉、燐酸カルシウム、ソルビ
トール、又はグリシン）、潤滑剤（例えばステアリン酸
マグネシウム、滑石、ポリエチレングリコール、又はシ
リカ）、崩壊剤（例えば澱粉）、又は湿潤剤（例えばラ
ウリル硫酸ナトリウム）のような慣用の付形剤を含有で
きる。経口液体製剤は水性又は油性懸濁液、溶液、乳濁
液、シロップ剤、エリキシル剤等の形であるか、又は使
用前に水その他適当なビヒクルでもどす乾燥製品として
供される。このような液体製剤は、懸濁剤、風味剤、増
量剤、又は乳化剤のような慣用の添加物を含有できる。
非経口投与には、本発明化合物と慣用の薬学ビヒクルと
の溶液又は懸濁液を、例えば静脈内注射用の水溶液とし
て、又は筋肉内注射用の油状懸濁液として使用できる。
上に述べた組成物の調製手順は、「レミントン製薬科
学」［マック出版社、ペンシルベニア州イーストン］の
ような標準テキストに記述されている。以下は、本発明
の実施に使用できる経口投与に適した例示的な薬学処方
剤である。〔錠剤〕 (a) N-(t-ブチル)-4-アミノ-3-オキソアンドロスタ-4,6-ジエン-17β-カルボキサミド 75 g (b) 乳糖 1.216 kg (c) トウモロコシ澱粉 0.3 kg 活性成分、乳糖、及びトウモロコシ澱粉を均一に混合す
る。10％澱粉糊で粒状化する。約2.5％の含水量まで乾
燥する。12メッシュのふるいを通してふるい分ける。以
下のものを添加し、混合する。 (a) ステアリン酸マグネシウム 0.015 kg (b) トウモロコシ澱粉、十分量 1.725 kg 適当な錠剤機で、１錠当たり0.115 gの重量に圧縮す
る。〔軟質ゼラチンカプセル剤〕 (a) N-(t-ブチル)-4-アミノ-3-オキソアンドロスタ-4,6-ジエン-17β-カルボキサミド 0.25 kg (b) ポリソルベート80 0.25 kg (c) トウモロコシ油、十分量 25.0 kg 混合し、軟質ゼラチンカプセル50,000個に充填する。以
下の実施例は、本発明を例示するために提示されたもの
であるが、いかなる形でも限定的に考えられてはならな
い。実施例１ N-(1,1-ジメチルエチル)-4,5-エポキシ-3-オ
キオアンドロスタン-17β-カルボキサミドメタノール（55 ml）及びジクロロメタン（11 ml）中の
N-(1,1-ジメチルエチル)-3-オキソアンドロスト-4-エン
-17β-カルボキサミド（4.77 g, 12.8 mmol）の溶液を1
2℃に冷却し、30％過酸化水素水溶液（3.3 ml）で一度
に処理し、続いて水酸化ナトリウム（0.38 g）を水（2.
2 ml）に溶解してつくった水酸化ナトリウム水溶液を滴
加した。１時間後、冷却浴を除き、反応物を更に３時間
かきまぜた。次に溶媒のほとんどを真空中で除去した。
残留物をジクロロメタンに溶解し、フラッシュ・クロマ
トグラフィ（ヘキサン-20％酢酸エチル及びヘキサン-40
％酢酸エチル）で精製すると、N-(1,1-ジメチルエチル)
-4,5-エポキシ-3-オキオアンドロスタン-17β-カルボキ
サミド（3.3 g, 66.2％）を固体フォームとして生じ
た。この材料は、4α,5α-及び4β,5β-異性体混合物で
あり、以後の反応にそのまま使用した。実施例１Ａ適当な出発材料を使用して、実施例１の手順をくり返す
と、通常、２異性体エポキシド類の混合物として、以下
の化合物類が得られた。 N,N-ビス(1-メチルエチル)-4,5-エポキシ-3-オキソアン
ドロスタン-17β-カルボキサミド（73.5％）、 (20S)-4,5-エポキシ-3-オキソプレグナン-20-カルボン
酸メチルエステル（61.3％）、 4,5-エポキシプレグナン-3,20-ジオン（87.6％）、 4,5-エポキシ-17α-ヒドロキシプレグナン-3,20-ジオン
（79.1％）、 4,5-エポキシプレグナン-3,11,20-トリオン（41.8％） (20S)-4,5-エポキシ-21-ヒドロキシ-20-メチルプレグナ
ン-3-オン（73.1％）、 4,5-エポキシプレグナ-9(11)-エン-3,20-ジオン（7
5.5％）。実施例２ 4-アミノ-N-(1,1-ジメチルエチル)-3-オキソ
アンドロスタ-4,6-ジエン-17β-カルボキサミドジメチルスルホキシド（40 ml）中の4,5-エポキシ-N-
(1,1-ジメチルエチル)-3-オキソアンドロスタン-17β-
カルボキサミド（3.0 g, 7.7 mmol）の溶液を、窒素雰
囲気下に、60℃に加熱された油浴中に入れた。溶液を激
しくかきまぜながら、ナトリウムアジド（8.11 g, 0.33
8モル）を徐々に加えた。アジドの添加が終了したら、
濃硫酸（0.54 ml）を加えた。浴温を100℃に上げ、この
温度で反応物を90分かきまぜた。反応物を油浴から除
き、室温に冷却し、生ずる固体を破砕し、冷水（550 m
l）中に注いだ。混合物を30分かきまぜ、固体を濾過に
よって集め、水洗し、黄色固体まで乾燥した。粗生成物
をフラッシュ・クロマトグラフィ（ヘキサン-30％酢酸
エチル）で精製すると、4-アミノ-N-(1,1-ジメチルエチ
ル)-3-オキソアンドロスタ-4,6-ジエン-17β-カルボキ
サミドを結晶性の黄色固体（0.90 g, 30％）（メタノー
ル水溶液）として生じた。IR 3442, 3372, 1662, 1616,
1592, 1570, 1512 cm^-1; MS(CI) m/z 385(100％, M⁺ +
1); (EI) m/z 384(35％,M⁺), 150(100％); ¹H NMR(CDCl
₃)δ 0.77(3H, s, C₁₈-Me), 1.06(3H, s,C₁₈-Me),1.37
(s, ^tBu-Me's), 2.44-2.54(1H, pr dd), 2.58-2.72(1H,
pr dd), 3.70(1.6H,br, NH₂), 5.13(1H, s, NH), 5.97
(1H, dd), 6.30(1H, dd); ¹³C NMR(CDCl₃)δ 132.27, 1
32.44, 135.90, 171.51, 194.27. この化合物は次の構
造をもっている。

【化１４】実施例２Ａ適当な出発材料を使用して、実施例２の手順をくり返す
と、以下の化合物類が得られた。 4-アミノ-N,N-ビス(1-メチルエチル)-3-オキソアンドロ
スタ-4,6-ジエン-17β-カルボキサミド、IR 3446, 337
2, 1662, 1634, 1592 cm^-1; MS(CI) m/z 413(100％, M⁺
+ 1); (EI) m/z 412(100％, M⁺); ¹H NMR(CDCl₃)δ 0.
84(3H,s,C₁₈-Me),1.06(3H, s, C₁₉-Me), 1.14(d, ⁱPr-M
e), 1.21(d, ⁱPr-Me), 1.39 + 1.42(pr d,2 x ⁱPr-Me),
3.40(1H, hept ⁱPr-CH), 3.71(2H, br s, NH₂), 4.20
(1H, heptⁱPr-CH), 5.98(1H, dd), 6.31(1H, dd); ¹³C
NMR(CDCl₃)δ 121.83, 132.16,132.64, 136.23, 173.6
3, 194.29. (20S)-4-アミノ-3-オキソプレグナ-4,6-ジエン-20-カル
ボン酸メチルエステル、IR 3478, 3374, 1728, 1666, 1
616, 1596, 1572 cm^-1; MS(CI) m/z 372(100％, M⁺ +
1); (EI) m/z 371(100％, M⁺); ¹H NMR(CDCl₃)δ 0.77
(3H, s, C₁₈-Me),1.05(3H, s, C₁₉-Me), 1.19(d, C₂₁-M
e), 3.64(5H, s, over br s, CH₃O + NH2),5.94(1H, d
d), 6.29(1H, dd); ¹³C NMR(CDCl₃)δ 121.88, 132.14,
132.68,136.14, 177.12, 194.32. 4-アミノプレグナ-4,6-ジエン-3,20-ジオン、IR 3450,
3365, 1695, 1660, 1620, 1595, 1575 cm^-1; MS(CI) m/
z 328(100％, M⁺ + 1); (EI) m/z 327(40％,M⁺),150(10
0％); ¹H NMR(CDCl₃)δ 0.71(3H, s, C₁₈-Me), 1.06(3
H, s, C₁₉-Me),2.15(s, C₂₁-Me), 3.72(2H, br s, N
H₂), 5.95(1H, dd), 6.31(1H, dd); ¹³CNMR(CDCl₃)δ 1
22.04, 132.24, 132.28, 135.61, 194.25, 209.16. 4-アミノ-17α-ヒドロキシプレグナ-4,6-ジエン-3,20-
ジオン、IR 3442, 1704,1660, 1614, 1590 cm^-1; MS(C
I) m/z 344(100％, M⁺ + 1); (EI) m/z 343(75％,M⁺),
150(100％); ¹H NMR(CDCl₃)δ 0.78(s, C₁₈-Me), 1.06
(3H, s, C₁₉-Me),2.28(3H,s,C₂₁-Me), 2.7-3.7(2.5H, b
r m, NH₂), 5.97(1H, dd); ¹³C NMR(CDCl₃)δ 89.62, 1
22.08, 132.25, 132.51, 135.69, 178.91, 194.32, 21
1.39. 4-アミノプレグナ-4,6-ジエン-3,11,20-トリオン、IR 3
454, 3362, 1706,1694, 1620, 1600, 1570 cm^-1; MS(C
I) m/z 342(100％, M⁺ + 1); (EI) m/z 341(80％,M⁺),
43(100％); ¹H NMR(CDCl₃) 0.70(3H, s, C₁₈-Me), 1.27
(3H, s, C₁₉-Me), 2.12(3H, s, C₂₁-Me), 3.28(2H, br
s, NH₂), 5.93(1H, dd), 6.36(1H, dd); ¹³C NMR(CDC
l₃) 122.73, 129.56, 132.64, 133.04, 194.60, 207.6
0, 208.40. (20S)-4-アミノ-21-ヒドロキシ-20-メチルプレグナ-4,6
-ジエン-3-オン、IR3462, 3390, 3346, 1652, 1616, 15
92, 1564 cm^-1; MS(CI) m/z 344(100％, M⁺+ 1), (EI)
m/z 343(60％, M⁺), 150(100％); ¹H NMR(CDCl₃)δ 0.7
6(3H, s,C₁₈-Me), 1.04+1.05(6H, s + d, C₁₉-Me + C₂₁
-Me), 2.48(1H, dq), 2.63(1H,dq),3.38(1H, dd, 1/2 C
₂₁-CH₂), 3.64(dd + v br, 1/2 C₂₁-CH₂ + NH₂), 5.97
(1H, dd), 6.30(1H, dd); ¹³C NMR(CDCl₃)δ 121.77, 1
32.08, 132.98, 136.55, 194.40. 実施例３ 4-アセトアミド-N-(1,1-ジメチルエチル)-
3-オキソアンドロスタ-4,6-ジエン-17β-カルボキサミ
ド無水酢酸（3 ml）とピリジン（6 ml）中の4-アミノ-N-
(1,1-ジメチルエチル)-3-オキソアンドロスタ-4,6-ジエ
ン-17β-カルボキサミド（0.9 g, 2.34 mmol）の溶液
を、室温で一夜かきまぜた。水を加え、混合物を３時間
かきまぜた。固体を濾過によって集めると茶色の固体を
生じ、これをフラッシュ・クロマトグラフィ（ヘキサン
-50％酢酸エチル、酢酸エチル）で精製すると、4-アセ
トアミド-N-(1,1-ジメチルエチル)-3-オキソアンドロス
タ-4,6-ジエン-17β-カルボキサミド（0.29 g, 30.4％,
ジエチルエーテル-ヘキサン）を生じた。IR 3442, 338
2, 1664, 1616 cm^-1; MS(CI) m/z 427(100％, M⁺ + 1);
(EI) m/z 426(65％, M⁺), 57(100％), ¹H NMR(CDCl₃)
δ 0.78(3H, s, C₁₈-Me), 1.13(3H, s, C₁₉-Me), 1.35
(s, 3 x ^tBu-Me's), 2.14(s, Ac-Me), 5.13(1H, s, NHC
OBu), 6.16(2H, s, C₆-H+ C₇-H), 7.12(1H, NHAc), ¹³C
NMR(CDCl³)δ 124.65, 124.89, 139.95, 153.20, 168.
74, 171.44, 194.93. この化合物は次の構造をもって
いる。

【化１５】実施例３Ａ適当な出発材料を用いて、実施例３の手順をくり返す
と、次の化合物が得られる。 4-アセトアミドプレグナ-4,6-ジエン-3,20-ジオン、IR
3295, 1700, 1665,1615(m) cm^-1; MS(CI) m/z 370(100
％, M⁺ + 1), (EI) m/z 369(10％, M⁺), 43(100％), ¹H
NMR(CDCl₃)δ 0.71(3H, s, C₁₈-Me), 1.13(3H, s, C₁₉
-Me), 2.13(s, C₂₁-Me + Ac-Me), 6.12(2H, s, C₆-H +
C₇-H), 7.03(1H, br s, NH); ¹³C NMR(CDCl₃)δ 124.8
3, 139.63, 152.95, 195.92, 209.14. 同様な方法で、(20S)-4-アセトアミド-21-アセトキシ-2
0-メチルプレグナ-4,6-ジエン-3-オンが得られる。実施例４ 4-ホルムアミド-N-(1,1-ジメチルエチル)-3-
オキソアンドロスタ-4,6-ジエン-17β-カルボキサミド蟻酸（0.22 ml, 5.84 mmol）と無水酢酸（0.46 ml, 4.7
6 mmol）の溶液を窒素雰囲気下に還流温度で２時間加熱
した。冷却溶液をテトラヒドロフラン（5 ml）で希釈
し、テトラヒドロフラン（10 ml）中の4-アミノ-N-(1,1
-ジメチルエチル)-3-オキソアンドロスタ-4,6-ジエン-1
7β-カルボキサミド（0.35 g, 0.91 mmol）の溶液を添
加した。反応物を室温で一夜かきまぜ、次に水（25 m
l）で希釈した。ゴム状材料が分離し、これをジエチル
エーテル-ジクロロメタンで抽出し、重炭酸ナトリウム
飽和水溶液で洗った。乾燥溶液を黄色のフォームまで濃
縮し、これをフラッシュ・クロマトグラフィ（ヘキサン
-50％酢酸エチル、酢酸エチル）で精製すると、4-ホル
ムアミド-N-(1,1-ジメチルエチル)-3-オキソアンドロス
タ-4,6-ジエン-17β-カルボキサミド（0.25 g, 67.6％,
ジエチルエーテル）を生じた。IR 3440, 3304, 3246,
1684, 1670, 1650 cm^-1; MS(CI) m/z 413(100％, M⁺ +
1),(EI) m/z 412(18％, M⁺), 57(100％); ¹H NMR(CDC
l₃)δ 0.78(3H, s,C₁₈-Me), 1.14(3H, s, C₁₉-Me), 1.3
7(s, 3 x ^tBu-Me's), 5.11(1H, s, NHCOBu), 6.15-6.45
(2H, m, C₆-H+C₇-H), 7.07-7.20(1H, d + s, NHCO), 8.
12+8.29(1H,d + s,CHO). 実施例４Ａ適当な出発材料を用いて、実施例４の手順をくり返す
と、次の化合物が得られた。 4-ホルムアミドプレグナ-4,6-ジエン-3,20-ジオン、IR
3325, 1710, 1690, 1650, 1615, 1585, 1475; MS(CI) m
/z 356(100％, M⁺ + 1); (EI) m/z 355(25％,M⁺),43(10
0％); ¹H NMR(CDCl₃)δ 0.73 + 0.74(pr s, C₁₈-Me),
1.13 + 1.15(prs, C₁₉-Me), 2.12(s, C₂₁-Me), 6.14-6.
25(m + s), 6.38-6.45(m, 3部分), 7.00-7.08(m, 3部分
+8部分), 7.16(br s, 4部分), 7.59(d, 3部分), 8.02
(s, 4部分)。実施例５ (20S)-4-アミノ-N,N-ジエチル-3-オキソプレ
グナ-4,6-ジエン-20-カルボキサミドベンゼン（40 ml）中の3-オキソプレグナ-4-エン-20-カ
ルボン酸（2.0 g, 5.8mmol）のかきまぜた懸濁液をピリ
ジン（0.59 g, 7.3 mmol）と混合し、氷水浴中で冷却
し、塩化オキサリル（0.65 ml, 7.5 mmol）で処理す
る。冷却浴を除き、反応混合物を室温で１時間かきまぜ
た。次に、混合物を氷水浴中で冷却し、ジエチルアミン
（3.48 ml, 33.7 mmol）で処理した。45分後、反応を塩
化メチレン（100 ml）で希釈し、7％塩酸（100 ml）で
抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、木炭で処理し、濾過した。次に、溶媒を除くと、白
色固体が残り、これを塩化メチレン中に再溶解し、フラ
ッシュ・クロマトグラフィ（酢酸エチル-50％ヘキサ
ン）で精製した。生ずる固体をメタノール水溶液から再
結晶すると、融点約198-199℃の(20S)-N,N-ジエチル-3-
オキソプレグナ-4-エン-20-カルボキサミドを生じた。
上の反応で得られる生成物を、実施例１の手順に従っ
て、30％過酸化水素水溶液と反応させると、対応する4,
5-エポキシドが得られる。次に、エポキシドを実施例２
に述べた手順に従ってナトリウムアジド及び硫酸と反応
させると、(20S)-4-アミノ-N,N-ジエチル-3-オキソプレ
グナ-4,6-ジエン-20-カルボキサミドを生じた。実施例６ (20S)-4-アミノ-N-(1,1-ジメチルエチル)-3-
オキソプレグナ-4,6-ジエン-20-カルボキサミドベンゼン（35 ml）中の3-オキソプレグナ-4-エン-20-カ
ルボン酸（1.7 g, 5.0mmol）のかきまぜた懸濁液をピリ
ジン（0.56 ml, 5.0 mmol）と混合し、氷水浴中で冷却
し、塩化オキサリル（0.56 ml, 6.45 mmol）で処理し
た。冷却浴を除き、反応混合物を１.5時間かきまぜた。
生ずる混合物を氷中で冷却し、第三ブチルアミン（2.9
ml, 29 mmol）で徐々に処理した。30分後、混合物を塩
化メチレン（100 ml）で希釈し、5％塩酸で抽出し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、木炭処理して、濾過した。生
ずる濾液を濃縮して、黄色固体を得、これを塩化メチレ
ン中に溶解し、フラッシュ・クロマトグラフィ（ヘキサ
ン-40％酢酸エチル）で精製した。この方法で得られた
生成物を再びフラッシュ・クロマトグラフィ（ヘキサン
-30％酢酸エチル）にかけ、生ずる生成物をアセトンか
ら再結晶させると、(20S)-N-(1,1-ジメチルエチル)-3-
オキソプレグナ-4-エン-20-カルボキサミドを生じた。I
R 3445, 3375, 1670 cm^-1.上の反応で得られる生成物を
実施例１に記述された手順に従って30％過酸化水素水溶
液と反応させると、対応する4,5-エポキシドが得られ
る。次に実施例２に記述された手順に従って、エポキシ
ドをナトリウムアジド及び硫酸と反応させると、(20S)-
4-アミノ-N-(1,1-ジメチルエチル)-3-オキソプレグナ-
4,6-ジエン-20-カルボキサミドを生じた。実施例７ (20S)-4,5-エポキシ-21-ヒドロキシ-20-メチ
ルプレグナン-3-オンアセテート冷水浴中で15℃に冷却されたメタノール（60 ml）及び
ジクロロメタン（15 ml）中の(20S)-21-ヒドロキシ-20-
メチルプレグナ-4-エン-3-オンアセテート（10.6g,28.3
mmol）の溶液に、30％過酸化水素（6.8 ml）を加え、
次に水（3.2 ml）中の水酸化ナトリウム（0.49 g）の溶
液を滴下した。30分後、冷却浴を除き、反応物を室温で
４時間かきまぜた。次に、溶媒を減圧下に除き、残留物
をジクロロメタン（300 ml）に溶解し、塩水（100 ml）
で抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、固体まで濃縮し、シリカゲル上のフラッシ
ュ・クロマトグラフィで精製すると、(20S)-4,5-エポキ
シ-21-ヒドロキシ-20-メチルプレグナン-3-オンアセテ
ート（6.1 g, 55.6％）を4α,5α-及び4β,5β-異性体
混合物として生じた。実施例８ (20S)-4-アミノ-21-ヒドロキシ-20-メチルプ
レグナ-4,6-ジエン-3-オンアセテート 60℃に加熱したジメチルスルホキシド（70 ml）中の実
施例７で得られた(20S)-4,5-エポキシ-21-ヒドロキシ-2
0-メチルプレグナン-3-オンアセテート（2.0 g,5.15 mm
ol）の激しくかきまぜた溶液に、ナトリウムアジド（5.
4 g）と次に濃硫酸（0.37 ml）を添加した。混合物を10
0℃の温度にすばやくもっていき、この温度に１時間保
持した。次に、冷却した混合物を冷水（450 ml）に注い
だ。固体を濾過によって集め、水洗いし、吸引によって
乾燥すると、黄色固体を生じ、これをフラッシュ・クロ
マトグラフィで精製すると、(20S)-4-アミノ-21-ヒドロ
キシ-20-メチルプレグナ-4,6-ジエン-3-オンアセテート
（1.04 g, 52.5％）を生じた。IR 3488, 3446, 3360, 1
740, 1668, 1612(m), 1592(m), 1562(m), 1252 cm^-1; M
S(CI) 386(20％, M+1), 326(100％, M+1-AcOH); ¹H NMR
(CDCl₃)δ 0.78(3H,s, C₁₈-Me), 1.03(d, C₂₂-Me), 1.0
6(s, C₁₉-Me), 2.07(s, Ac-Me), 3.69 + 3.78(3H, v br
+dd, NH₂ + 1/2 C₂₁-CH₂), 4.09(1H, dd, 1/2 C₂₁-C
H₂), 5.97(1H,dd), 6.30(1H,dd). この化合物は次の構
造をもっている。

【化１６】実施例９ (20S)-21-ヒドロキシ-20-メチルプレグナ-4-
エン-3-オンベンゾエートジクロロメタン（200 ml）
中の(20S)-21-ヒドロキシ-20-メチルプレグナ-4-エン-3
-オン（8.0 g, 24.2 mmol）の溶液を氷水浴中で冷却
し、トリエチルアミン（3.69 ml, 26.6 mmol）と塩化ベ
ンゾイル（3.09 ml, 26.6 mmol）で次々に処理し、室温
で16時間かきまぜた。反応混合物をジクロロメタン（20
0 ml）で希釈してから、これをエーテルで抽出し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を固体まで濃縮
し、これをフラッシュ・クロマトグラフィで精製する
と、アセトンから再結晶後、融点193-195℃の(20S)-21-
ヒドロキシ-20-メチルプレグナ-4-エン-3-オンベンゾエ
ート（9.4 g, 89.5％）を生じた。IR 1716, 1676, 1614
(m), 1284 cm^-1; MS(CI) 435(100％, M+1), 313(70％,
M+1 - PhCOOH); ¹H NMR(CDCl₃)δ 0.77(3H, s, C₁₈-M
e), 1.04(d, C₂₂-Me), 1.19(s, C₁₉-Me), 4.05(1H, dd,
1/2 C₂₁-CH₂), 4.34(1H, dd, 1/2 C₂₁-CH₂), 5.72(1
H, s, C₄-H), 7.45(2H,t),7.56(1H, t), 8.04(2H, dd). 実施例１０ (20S)-4,5-エポキシ-21-ヒドロキシ-20-メ
チルプレグナン-3-オンベンゾエートメタノール（80 ml）とジクロロメタン（80 ml）中の(2
0S)-21-ヒドロキシ-20-メチルプレグナ-4-エン-3-オン
ベンゾエート（8.9 g, 20.5 mmol）の溶液を15℃に冷却
し、30％過酸化水素（5.0 ml）及び水（6.7 ml）中の水
酸化ナトリウム（1.09 g）で次々に処理した。室温で４
時間後、実施例７に記述されたものと同じ手順で生成物
を反応混合物から単離すると、(20S)-4,5-エポキシ-21-
ヒドロキシ-20-メチルプレグナン-3-オンベンゾエート
（1.6 g, 17.3％）を生じた。IR1720, 1280 cm^-1; MS(C
I) 451(95％, M+1), 329(100％, M+1 - PhCOOH); ¹H NM
R(CDCl₃)δ 0.76(3H, s, C₁₈-Me), 1.13(d, C₂₂-Me),
1.16(s, C₁₉-Me), 2.98 +3.04(1H, s+s, C₄-H), 4.04(1
H,dd, 1/2 C₂₁-CH₂), 4.32(1H, dd, 1/2 C₂₁-CH₂),7.46
(2H, t), 7.57(1H, t), 8.04(1H, dd). 実施例１１ (20S)-4-アミノ-21-ヒドロキシ-20-メチル
プレグナ-4,6-ジエン-3-オンベンゾエート 60℃に加熱されたジメチルスルホキシド（35 ml）中の
(20S)-4,5-エポキシ-21-ヒドロキシ-20-メチルプレグナ
ン-3-オンベンゾエート（1.0 g, 2.22 mmol）の激しく
かきまぜた溶液に、ナトリウムアジド（2.7 g）と濃硫
酸（0.2 ml）を添加した。混合物を100℃の温度にすば
やくもっていき、この温度に１時間保持した。次に、冷
却混合物を冷水（250 ml）に注いだ。生ずる混合物をエ
ーテル(300ml）で抽出し、エーテル溶液を塩水で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮すると
黄色の固体を生じ、これをクロマトグラフィで精製する
と、融点163-167℃（分解）をもつ(20S)-4-アミノ-21-
ヒドロキシ-20-メチルプレグナ-4,6-ジエン-3-オンベン
ゾエート（0.8 g, 80.1％）を生じた。IR 3470, 3366,
1718, 1682(m), 1656, 1608(m), 1586(m), 1567(m), 12
74, 1268, 718 cm^-1;MS(CI) 448(100％, M+1), 326(35
％, M+1 - PhCOOH); ¹H NMR(CDCl₃)δ 0.82(3H, s, C₁₈
-Me), 1.07(s, C₁₉-Me), 1.15(d, C₂₂-Me), 3.71(2H, v
br, NH₂), 4.07(1H, dd, 1/2 C₂₁-CH₂), 4.35(1H, dd,
1/2 C₂₁-CH₂), 5.98(1H, dd), 6.30(1H,dd), 7.35(2H,
t), 7.57(1H, t), 8.04(2H, dd). 実施例１２適当な出発材料を使用して、実施例１と２に述べた手順
をくり返すと、以下の化合物類が得られる。 4-アミノ-17β-ヒドロキシメチルアンドロスタ-4,6-ジ
エン-3-オン、 (20S)-4-アミノ-20-ヒドロキシプレグナ-4,6-ジエン-3-
オン、 (20R)-4-アミノ-20-ヒドロキシプレグナ-4,6-ジエン-3-
オン、 (20S)-4-アミノ-20-ヒドロキシプレグナ-4,6,16-トリエ
ン-3-オン、 (20R)-4-アミノ-20-ヒドロキシプレグナ-4,6,16-トリエ
ン-3-オン、 (20R)-4-アミノ-20,21-ジヒドロキシプレグナ-4,6-ジエ
ン-3-オン、 4-アミノ-21-ヒドロキシプレグナ-4,6-ジエン-3-オン、 (20S)-4-アミノ-21-メトキシ-20-メチルプレグナ-4,6-
ジエン-3-オン、 (20S)-4-アミノ-21-(フェニルメトキシ)-20-メチルプレ
グナ-4,6-ジエン-3-オン。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/575 ＡＥＥＡ６１Ｋ 31/575 ＡＥＥ (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07J 41/00 A61K 31/575

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】［式中Ｒは水素又はＣ_１−４アルキルであり；Ｒ^１はＣ
_２−６アルカノイル、−（Ｃ_１−６アルキル）−Ｏ
Ｚ^１、−（Ｃ_２−６アルキル）−（ＯＺ^１）_２、又は−
Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｙであり；Ｚ^１は水素、Ｃ_１−６アルキ
ル、フェニル−（Ｃ_１−４アルキル）、（Ｙ^１−置換フ
ェニル）−（Ｃ_１−４アルキル）、Ｃ_１−６アルカノイ
ル、ベンゾイル、又はＹ^１−置換ベンゾイルであって、
ここでＹ^１はよメチル、ハロゲン又はメトキシであり；
Ａは存在しないか又は１−６個の炭素原子のアルキレン
として存在し；Ｙは−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１−６アルキル）
又はＮＲ^３Ｒ^４であり；Ｒ^２は水素であるか、又はＲ^１
とＲ^２は一緒に−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−−−を与
え、Ｒ^３とＲ^４は各々独立に水素、Ｃ_１−６アルキル、
Ｃ_３−６シクロアルキルであるか、又はこれらは一緒に
なって、−（ＣＨ_２）_ｎ−（ここでｎは４〜６）を与
え；Ｒ^５は水素又はメチルであり；ＸはＯ又は（Ｈ）
（Ｈ）であり；Ｚは水素又はＣ_１−６アルキルであり；
また環中の点線の各々は二重結合が任意付加的に存在す
ることもありうることを示すが、但し９，１１−二重結
合は、Ｘが（Ｈ）（Ｈ）の時にのみ存在すること、そし
て１６，１７−二重結合が存在する時にはＲ^２は存在し
ないことを条件とする］の化合物。
【請求項２】式【化２】［式中Ｒは水素又はＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^１
はＣ_２−６アルカノイル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２Ｏ
Ｚ^１、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＯＯ（Ｃ_１−６アルキル）
又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^３Ｒ^４であり；Ｒ^２は水素である
か、又はＲ^１とＲ^２は一緒に−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２
−−−を与え、Ｚ^１は水素、Ｃ_１−６アルキル、又はＣ
_１−６アルカノイルであり；Ｒ^３とＲ^４は各々独立に水
素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルである
か、又はこれらは一緒になって、−（ＣＨ_２）_ｎ−（こ
こでｎは４〜６）を与える］をもった、請求項１に記載
の化合物。
【請求項３】式【化３】［式中Ｒは水素、Ｃ_１−６アルキル、又はＣ_１−６アル
カノイルであり：Ｒ^３とＲ_４は各々独立に水素、Ｃ
_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルであるか、又
はこれらは一緒になって、−（ＣＨ_２）_ｎ−（ここでｎ
は４〜６）を与える］をもった、請求項２に記載の化合
物。
【請求項４】式【化４】［式中Ｒ^３とＲ^４は各々独立に水素又はＣ_１−６アルキ
ルである］をもった、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】４−アミノ−Ｎ−（１，１−ジメチルエ
チル）−３−オキソアンドロスタ−４，６−ジエン−１
７β−カルボキサミドである、請求項４に記載の化合
物。
【請求項６】４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチル
エチル）−３−オキソアンドロスタ−４，６−ジエン−
１７β−カルボキサミドである、請求項４に記載の化合
物。
【請求項７】４−アセトアミド−Ｎ−（１，１−ジメ
チルエチル）−３−オキソアンドロスタ−４，６−ジエ
ン−１７β−カルボキサミドである、請求項３に記載の
化合物。
【請求項８】式【化５】［式中Ｒは水素又はＣ_１−６アルキルであり；ＸはＯ又
は（Ｈ）（Ｈ）であり；Ｚ^１は水素、Ｃ_１−６アルキ
ル、フェニル−（Ｃ_１−４アルキル）、（Ｖ^１−置換フ
ェニル）−（Ｃ_１−４アルキル）、Ｃ_１−６アルカノイ
ル、ベンゾイル、又はＹ^１−置換ベンゾイルであって、
ここでＹ^１はメチル、ハロゲン又はメトキシであり；ま
た点線の各々は二重結合が任意付加的に存在することも
ありうることを示すが、但し９，１１−二重結合は、Ｘ
が（Ｈ）（Ｈ）の時にのみ存在すること、そして１６，
１７−二重結合が存在する時にはＲ^２が存在しないこと
を条件とする］をもった、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】式【化６】［式中Ｒは水素又はＣ_１−６アルキルであり；またＺ^１
はま水素，Ｃ_１−６アルカノイルである］をもった、請
求項８に記載の化合物。
【請求項１０】（２０Ｓ）−４−アミノ−２トヒトロ
キシ−２０−メチルプレグナ−４，６−ジエン−３−オ
ンである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】式【化７】［式中Ｒは水素又はＣ_１−４アルキルであり；Ｒ^１はＣ
_２−６アルカノイル、−（Ｃ_１−６アルキル）−Ｏ
Ｚ^１、（Ｃ_２−６アルキル）−（ＯＺ^１）_２、又は−Ａ
−Ｃ（Ｏ）−Ｙであり；Ｚ^１は水素、Ｃ_１−６アルキ
ル、フェニル−（Ｃ_１−４アルキル）、（Ｙ^１−置換フ
ェニル）−（Ｃ_１−４アルキル）、Ｃ_１−６アルカノイ
ル、ベンゾイル、又はＹ^１−置換ベンゾイルであって、
ここでＹ^１はメチル、ハロゲン又はメトキシであり；Ａ
は存在しないか又は１−６個の炭素原子のアルキレンと
して存在し：Ｙは−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１−６アルキル）又
はＮＲ^３Ｒ^４であり；Ｒ^２は水素であるか、又はＲ^１と
Ｒ^２は一緒に−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−−−を与え、
Ｒ^３とＲ^４は各々独立に水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ
_３−６シクロアルキルであるか、又はこれらは一緒にな
って、−（ＣＨ_２）_ｎ−（ここでｎは４〜６）を与え：
Ｒ^５は水素又はメチルであり；ＸはＯ又は（Ｈ）（Ｈ）
であり：Ｚは水素又はＣ_１−６アルキルであり；また環
中の点線の各々は二重結合が任意付加的に存在すること
もありうることを示すが、但し９，１１−二重結合は、
Ｘが（Ｈ）（Ｈ）の時にのみ存在すること、そして１
６，１７−二重結合が存在する時にはＲ^２が存在しない
ことを条件とする］の化合物の５α．レダクターゼ阻害
有効量を含む、ＤＨＴで媒介された病気又は症状にかか
った患者の処置剤。
【請求項１２】式【化８】［式中Ｒは水素又はＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^３とＲ
^４は各々独立に水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シク
ロアルキルであるか、又はこれらは一緒になって、−
（ＣＨ_２）_ｎ−（ここでｎは４〜６）を与える］の化合
物を含む請求項１１に記載の処置剤
【請求項１３】４−アミノ−Ｎ−（１，１−ジメチル
エチル）−３−オキソアンドロスタ−４，６−ジエン−
１７β−カルボキサミドを含む請求項１２に記載の処置
剤。
【請求項１４】式【化９】［式中Ｒは水素又はＣ_１−４アルキルであり：Ｒ^１はＣ
_２−６アルカノイル、−（Ｃ_１−６アルキル）−Ｏ
Ｚ^１、−（Ｃ_２−６アルキル）−（ＯＺ^１）_２、又は−
Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｙであり；Ｚ^１は水素、Ｃ_１−６アルキ
ル、フェニル−（Ｃ_１−４アルキル）、（Ｙ^１−置換フ
ェニル）−（Ｃ_１−４アルキル）、Ｃ_１−６アルカノイ
ル、ベンゾイル、又はＹ^１−置換ベンゾイルであって、
ここでＹ^１はメチル、ハロゲン又はメトキシであり；Ａ
は存在しないか又は１−６個の炭素原子のアルキレンと
して存在し；Ｙは−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１−６アルキル）又
はＮＲ^３Ｒ^４であり；Ｒ^２は水素であるか、又はＲ^１と
Ｒ^２は一緒に−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−−−を与え、
Ｒ^３とＲ^４は各々独立に水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ
_３−６シクロアルキルであるか、又はこれらは一緒にな
って、−（ＣＨ_２）_ｎ−（ここでｎは４〜６）を与え：
Ｒ_５は水素又はメチルであり；ＸはＯ又は（Ｈ）（Ｈ）
であり：Ｚは水素又はＣ_１−６アルキルであり；また環
中の点線の各々は二重結合が任意付加的に存在すること
もありうることを示すが、但し９，１１二重結合は、Ｘ
が（Ｈ）（Ｈ）の時にのみ存在すること、そして１６，
１７．二重結合が存在する時にはＲ^２が存在しないこと
を条件とする］の化合物の５α−レダクターゼ阻害有効
量を含む良性前立腺肥大の処置剤。
【請求項１５】投与される化合物が（２０Ｓ）−４−
アミノ−２１−ヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−
４，６−ジエン−３−オンである、請求項１４に記載の
良性前立腺肥大の処置剤。
【請求項１６】式【化１０】［式中Ｒ^１は１Ｃ_２−６アルカノイル、−（Ｃ_１−６ア
ルキル）ＯＺ^１、−（Ｃ_２−６アルキル）−（ＯＺ^１）
_２、又は−Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｙであり：Ｚ^１は水素、Ｃ
_１−６アルキル、フェニル−（Ｃ_１−４アルキル）、
（Ｙ^１−置換フェニル）−（Ｃ_１−４アルキル）、Ｃ
_１−６アルカノイル、ベンゾイル、又はＹ^１−置換ベン
ゾイルであって、ここでＹ^１はメチル、ハロゲン又はメ
トキシであり；Ａは存在しないか又は１−６個の炭素原
子のアルキレンとして存在し；Ｙは−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ
_１−６アルキル）又はＮＲ^３Ｒ^４であり：Ｒ^２は水素で
あるか、又はＲ^１とＲ^２は一緒に−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ
Ｈ_２−−−を与え、Ｒ^３とＲ^４は各々独立に水素、Ｃ
_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルであるか、又
はこれらは一緒になって−（ＣＨ_２）_ｎ−（ここでｎは
４〜６）を与え；Ｒ^５は水素又はメチルであり；ＸはＯ
又は（Ｈ）（Ｈ）であり；Ｚは水素又はＣ_１−６アルキ
ルであり；また環中の点線の各々は二重結合が任意付加
的に存在することもありうることを示すが、但し９，１
１−二重結合は、Ｘが（Ｈ）（Ｈ）の時にのみ存在する
こと、そして１６，１７−二重結合が存在する時にはＲ
^２が存在しないことを条件とする］の化合物の化合物の
製法であって、式【化１１】の化合物を、不活性溶媒中で硫酸の存在下に、１００℃
でナトリウムアジドと反応させることからなる方法。
【請求項１７】Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−
４，５−エポキシ−３−オキソアンドロスタン−１７β
−カルボキサミドをナトリウムアジドと反応させること
を含めてなる、請求項１６に記載の４−アミノ−Ｎ−
（１，１−ジメチルエチル）−３−オキソアンドロスタ
−４，６−ジエン−１７β−カルボキサミドの製法。
【請求項１８】 (20S)-4,5-エポキシ-21-ヒドロキシ-2
0-メチルプレグナン-3-オンをナトリウムアジドと反応
させることを含めてなる、請求項１６に記載の(20S)-4-
アミノ-21-ヒドロキシ-20-メチルプレグナ-4,6-ジエン-
3-オンの製法。