JP3031585B2 - Ｃ▲１７−２０▼リアーゼ抑制法におけるアミノステロイド類 - Google Patents
Ｃ▲１７−２０▼リアーゼ抑制法におけるアミノステロイド類Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はC17-20リアーゼ阻害剤と
してのアミノステロイド類に関する。
してのアミノステロイド類に関する。
【０００２】
【従来の技術】酵素C17-20リアーゼは、17β位置に炭素
置換基をもったステロイド類で、17-20炭素-炭素結合を
切断し、このようなステロイド類をテストステロン、5
α-ジヒドロテストステロン、及びエストロジェンの前
駆体に変換する働きをする。このため、この酵素を阻害
する化合物類は、上に挙げた前駆体類の形成を抑制する
働きをし、アンドロジェン及びエストロジェン依存性の
種々の疾患の処置に有用である。このような処置は、前
駆体類の起源に制限されない。従って例えば、副腎にお
けるアンドロジェン類の形成も抑制されよう。通常、こ
れは他の処置に関しては当てはまらない。更に詳しく
は、このような酵素阻害剤は、前立腺がん、前立腺肥
大、男性化症、21-ヒドロキシラーゼの不足による先天
性副腎過形成、多毛症、及びエストロジェン依存性乳房
腫瘍の処置に有用である。従って、例えば、血清テスト
ステロン水準の低下が前立腺がんの多くの症例の処置に
有用であることは、十分に確立されている。臨床的実施
において、これは睾丸摘出やジエチルスチルベストロー
ル処置によって実施されたが、最初の方法はしばしば心
理的に受入れ難く、一方第二の方法には幾つかの副作用
が関わっている。このため、テストステロン低下の代わ
りの方法はが望まれ、これはリアーゼ阻害剤であるよう
な化合物類の投与によって達成できる。前立腺がんがア
ンドロジェン依存性であり、乳房腫瘍がエストロジェン
依存性であるかぎり、このような阻害剤は指定のアンド
ロジェン又はエストロジェン源を阻止し、従って指定の
症状に対する適切な処置を提供する。
置換基をもったステロイド類で、17-20炭素-炭素結合を
切断し、このようなステロイド類をテストステロン、5
α-ジヒドロテストステロン、及びエストロジェンの前
駆体に変換する働きをする。このため、この酵素を阻害
する化合物類は、上に挙げた前駆体類の形成を抑制する
働きをし、アンドロジェン及びエストロジェン依存性の
種々の疾患の処置に有用である。このような処置は、前
駆体類の起源に制限されない。従って例えば、副腎にお
けるアンドロジェン類の形成も抑制されよう。通常、こ
れは他の処置に関しては当てはまらない。更に詳しく
は、このような酵素阻害剤は、前立腺がん、前立腺肥
大、男性化症、21-ヒドロキシラーゼの不足による先天
性副腎過形成、多毛症、及びエストロジェン依存性乳房
腫瘍の処置に有用である。従って、例えば、血清テスト
ステロン水準の低下が前立腺がんの多くの症例の処置に
有用であることは、十分に確立されている。臨床的実施
において、これは睾丸摘出やジエチルスチルベストロー
ル処置によって実施されたが、最初の方法はしばしば心
理的に受入れ難く、一方第二の方法には幾つかの副作用
が関わっている。このため、テストステロン低下の代わ
りの方法はが望まれ、これはリアーゼ阻害剤であるよう
な化合物類の投与によって達成できる。前立腺がんがア
ンドロジェン依存性であり、乳房腫瘍がエストロジェン
依存性であるかぎり、このような阻害剤は指定のアンド
ロジェン又はエストロジェン源を阻止し、従って指定の
症状に対する適切な処置を提供する。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、C17-20リア
ーゼ酵素の阻害法に関しており、この方法は、ヒドロキ
シ基がエステル化又はエーテル化される場合の、ある4-
アミノ-17β-(ヒドロキシアルキル)及び4-アミノ-17β-
(ジヒドロキシアルキル)ステロイド類及び関連化合物類
の有効量を、このような阻害の必要な患者に投与するこ
とを含めてなる。更に詳しくは、本発明はC17-20リアー
ゼ酵素の阻害を必要とする患者に、式
ーゼ酵素の阻害法に関しており、この方法は、ヒドロキ
シ基がエステル化又はエーテル化される場合の、ある4-
アミノ-17β-(ヒドロキシアルキル)及び4-アミノ-17β-
(ジヒドロキシアルキル)ステロイド類及び関連化合物類
の有効量を、このような阻害の必要な患者に投与するこ
とを含めてなる。更に詳しくは、本発明はC17-20リアー
ゼ酵素の阻害を必要とする患者に、式
【化４】 の化合物の有効量を投与することを含めてなる、C17-20
リアーゼ酵素の阻害法に関する。式中点線は二重結合が
任意付加的に存在することもあることを示し、Ｒは-(C
1-6アルキル)-OZ又は-(C2-6アルキル)-(OZ)2であり、ま
たＺは水素、C1-6アルキル、フェニル-(C1-4アルキ
ル)、(Ｙ-置換フェニル)-(C1-4アルキル)、C1-6アルカ
ノイル、ベンゾイル、又はＹ-置換ベンゾイルであっ
て、ここでＹはメチル、ハロゲン、又はメトキシであ
る。上に挙げたアルキル基は、直鎖又は分枝鎖でありう
る。このようなアルキル基の例は、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、第二ブチル、及びペン
チルである。これらのアルキル基が二つの-OH基で置換
されている時は、２個の-OH基は同じ炭素上に位置して
いない。上に挙げたハロゲン置換基の例は、フッ素、塩
素、及び臭素である。二種のOH置換アルキル基の特定的
な幾つかの例は、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチ
ル、2-ヒドロキシエチル、1,2-ジヒドロキシエチル、1-
メチル-2-ヒドロキシエチル、1-ヒドロキシプロピル、
及び3-ヒドロキシプロピルである。エーテル化されたＲ
基（すなわちＺがアルキル又はフェニルアルキル）の例
は、2-メトキシ-1-メチルエチルと2-(フェニルメトキ
シ)-1-メチルエチルである。エステル化されたＲ基（す
なわちＺがアルカノイル、ベンゾイル、又は置換ベンゾ
イル）の例は、2-アセチロキシ-1-メチルエチル及び2-
ベンジロキシ-1-メチルエチルである。Ｒ置換基で光学
異性体が可能な場合には、個々の純粋な光学異性体類
は、本発明の各々の部分である。
リアーゼ酵素の阻害法に関する。式中点線は二重結合が
任意付加的に存在することもあることを示し、Ｒは-(C
1-6アルキル)-OZ又は-(C2-6アルキル)-(OZ)2であり、ま
たＺは水素、C1-6アルキル、フェニル-(C1-4アルキ
ル)、(Ｙ-置換フェニル)-(C1-4アルキル)、C1-6アルカ
ノイル、ベンゾイル、又はＹ-置換ベンゾイルであっ
て、ここでＹはメチル、ハロゲン、又はメトキシであ
る。上に挙げたアルキル基は、直鎖又は分枝鎖でありう
る。このようなアルキル基の例は、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、第二ブチル、及びペン
チルである。これらのアルキル基が二つの-OH基で置換
されている時は、２個の-OH基は同じ炭素上に位置して
いない。上に挙げたハロゲン置換基の例は、フッ素、塩
素、及び臭素である。二種のOH置換アルキル基の特定的
な幾つかの例は、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチ
ル、2-ヒドロキシエチル、1,2-ジヒドロキシエチル、1-
メチル-2-ヒドロキシエチル、1-ヒドロキシプロピル、
及び3-ヒドロキシプロピルである。エーテル化されたＲ
基（すなわちＺがアルキル又はフェニルアルキル）の例
は、2-メトキシ-1-メチルエチルと2-(フェニルメトキ
シ)-1-メチルエチルである。エステル化されたＲ基（す
なわちＺがアルカノイル、ベンゾイル、又は置換ベンゾ
イル）の例は、2-アセチロキシ-1-メチルエチル及び2-
ベンジロキシ-1-メチルエチルである。Ｒ置換基で光学
異性体が可能な場合には、個々の純粋な光学異性体類
は、本発明の各々の部分である。
【０００４】上記のアミノ化合物類と薬学的に受け入れ
られる酸類との酸付加塩類は、本発明の目的にとって上
記のアミン類と同等である。このような塩類の例は、例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸等の無機酸類との塩
類；酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビ
ン酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、リンゴ酸、酒
石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロ
キシマレイン酸とジヒドロキシマレイン酸、安息香酸、
フェニル酢酸、4-アミノ安息香酸、4-ヒドロキシ安息香
酸、アントラニル酸、桂皮酸、サリチル酸、4-アミノサ
リチル酸、2-フェノキシ安息香酸、2-アセトキシ安息香
酸、マンデリン酸等のような有機カルボン酸類との塩
類；及びメタンスルホン酸とp-トルエンスルホン酸のよ
うな有機スルホン酸類との塩類である。
られる酸類との酸付加塩類は、本発明の目的にとって上
記のアミン類と同等である。このような塩類の例は、例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸等の無機酸類との塩
類；酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビ
ン酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、リンゴ酸、酒
石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロ
キシマレイン酸とジヒドロキシマレイン酸、安息香酸、
フェニル酢酸、4-アミノ安息香酸、4-ヒドロキシ安息香
酸、アントラニル酸、桂皮酸、サリチル酸、4-アミノサ
リチル酸、2-フェノキシ安息香酸、2-アセトキシ安息香
酸、マンデリン酸等のような有機カルボン酸類との塩
類；及びメタンスルホン酸とp-トルエンスルホン酸のよ
うな有機スルホン酸類との塩類である。
【０００５】本発明方法の化合物類のステロイドC17-20
リアーゼ阻害剤としての活性は、以下の手順によって決
定され、IC50として表現された。ミクロソームは、治療
的睾丸摘出から得られる睾丸を用いて、ヒト睾丸組織か
ら単離された。試験化合物をジメチルスルホキシドに溶
解し、0.05M燐酸ナトリウム緩衝液（pH 7.4）で希釈す
ると、所望濃度の試験化合物が得られる。検定混合物
は、1 mM NADPH、5 mMグルコース-6-燐酸、1 IU/mlグル
コース-6-燐酸デヒドロゲナーゼ、及びミクロソームタ
ンパク質0.64 mgも全量0.2 ml中に含有した。対照検定
はジメチルスルホキシドを含めた全成分を含有するが、
但し試験化合物を含まない。全検定を重複して行なっ
た。基質の[7-3H]-17α-ヒドロキシプレグネノロンを0.
3Mの最終濃度で添加し、検定当たり0.2 Ciの全活性で反
応を開始した。完全な検定物を34℃で６分間培養した。
クロロホルム：メタノール（2:1）5 mlの添加によって
各反応を停止させた。基質と生成物（デヒドロエピアン
ドロステロン及びアンドロスト-5-エン-3β,17β-ジオ
ール）を表わすキャリア・ステロイド類と、水0.8 mlを
この時期に添加した。ステロイド類をムーア（Moore）
及びウィルソン（Wilson）［Methods in Enzymol. ビー
・ダブリュー・オマリー（B.W. O'Malley）及びジェイ
・ジー・ハードマン（J.G. Hardman）編、36巻（1975
年）466-474頁］の方法によって抽出し、ステロイド類
を含有する有機相を窒素ガス下に蒸発させ、残留物をヘ
キサン中18％テトラヒドロフラン（v/v）に溶解し、ス
テロイド類をSi60（5μM）カラム（250 x 40 mm）上
で、ヘキサノール中18-22％テトラヒドロフラン（v/v）
の勾配を用いて、HPLCによって分離した。ステロイド・
ピーク中の放射能をラジオマチック・モデルＨＳ Flo-O
ne検出装置によって測定した。
リアーゼ阻害剤としての活性は、以下の手順によって決
定され、IC50として表現された。ミクロソームは、治療
的睾丸摘出から得られる睾丸を用いて、ヒト睾丸組織か
ら単離された。試験化合物をジメチルスルホキシドに溶
解し、0.05M燐酸ナトリウム緩衝液（pH 7.4）で希釈す
ると、所望濃度の試験化合物が得られる。検定混合物
は、1 mM NADPH、5 mMグルコース-6-燐酸、1 IU/mlグル
コース-6-燐酸デヒドロゲナーゼ、及びミクロソームタ
ンパク質0.64 mgも全量0.2 ml中に含有した。対照検定
はジメチルスルホキシドを含めた全成分を含有するが、
但し試験化合物を含まない。全検定を重複して行なっ
た。基質の[7-3H]-17α-ヒドロキシプレグネノロンを0.
3Mの最終濃度で添加し、検定当たり0.2 Ciの全活性で反
応を開始した。完全な検定物を34℃で６分間培養した。
クロロホルム：メタノール（2:1）5 mlの添加によって
各反応を停止させた。基質と生成物（デヒドロエピアン
ドロステロン及びアンドロスト-5-エン-3β,17β-ジオ
ール）を表わすキャリア・ステロイド類と、水0.8 mlを
この時期に添加した。ステロイド類をムーア（Moore）
及びウィルソン（Wilson）［Methods in Enzymol. ビー
・ダブリュー・オマリー（B.W. O'Malley）及びジェイ
・ジー・ハードマン（J.G. Hardman）編、36巻（1975
年）466-474頁］の方法によって抽出し、ステロイド類
を含有する有機相を窒素ガス下に蒸発させ、残留物をヘ
キサン中18％テトラヒドロフラン（v/v）に溶解し、ス
テロイド類をSi60（5μM）カラム（250 x 40 mm）上
で、ヘキサノール中18-22％テトラヒドロフラン（v/v）
の勾配を用いて、HPLCによって分離した。ステロイド・
ピーク中の放射能をラジオマチック・モデルＨＳ Flo-O
ne検出装置によって測定した。
【０００６】各培養物の酵素活性を、基質から生成物へ
の変換率から計算し、結果を対照に対する阻害のパ−セ
ントとして表わした。適当なコンピュータ・プログラム
で二つのパラメータ等式にこれらのデータを当てはめる
ことによってIC50値を決定した。この手順を用いて、本
発明方法に使用される化合物類に対して、以下の結果が
得られた。 試験化合物 IC50(nM) (20S)-4-アミノ-21-ヒドロキシ-20- メチルプレグン-4-エン-3-オン 51 nM (20S)-4-アミノ-21-ヒドロキシ-20- メチルプレグナ-4,6-ジエン-3-オン 119 nM
の変換率から計算し、結果を対照に対する阻害のパ−セ
ントとして表わした。適当なコンピュータ・プログラム
で二つのパラメータ等式にこれらのデータを当てはめる
ことによってIC50値を決定した。この手順を用いて、本
発明方法に使用される化合物類に対して、以下の結果が
得られた。 試験化合物 IC50(nM) (20S)-4-アミノ-21-ヒドロキシ-20- メチルプレグン-4-エン-3-オン 51 nM (20S)-4-アミノ-21-ヒドロキシ-20- メチルプレグナ-4,6-ジエン-3-オン 119 nM
【０００７】本発明に従ってC17-20リアーゼを阻害する
方法は、種々のアンドロジェン-又はエストロジェン-依
存性疾患の処置に有用である。このように、本発明はア
ンドロジェン-又はエストロジェン-依存性疾患の処置法
を包含し、この方法は、このような疾患にかかった人々
に、本発明方法の化合物の有効量を投与することを含め
てなる。更に詳しくは、本方法は前立腺がん、前立腺肥
大、男性化症、21-ヒドロキシラーゼの不足による先天
性副腎過形成、多毛症、及びエストロジェン依存性乳房
腫瘍の処置に有用である。本発明方法に使用される化合
物類は、酵素5α-レダクターゼの阻害剤としても活性が
ある。このように、本発明方法に従ってC17-20リアーゼ
が阻害される時に、5α-レダクターゼも阻害されるた
め、組み合わせ効果が観察される。
方法は、種々のアンドロジェン-又はエストロジェン-依
存性疾患の処置に有用である。このように、本発明はア
ンドロジェン-又はエストロジェン-依存性疾患の処置法
を包含し、この方法は、このような疾患にかかった人々
に、本発明方法の化合物の有効量を投与することを含め
てなる。更に詳しくは、本方法は前立腺がん、前立腺肥
大、男性化症、21-ヒドロキシラーゼの不足による先天
性副腎過形成、多毛症、及びエストロジェン依存性乳房
腫瘍の処置に有用である。本発明方法に使用される化合
物類は、酵素5α-レダクターゼの阻害剤としても活性が
ある。このように、本発明方法に従ってC17-20リアーゼ
が阻害される時に、5α-レダクターゼも阻害されるた
め、組み合わせ効果が観察される。
【０００８】良性前立腺肥大（BPH）の処置には、本発
明化合物類は所望の効果を達成するために、処置しよう
とする患者に種々の方法で投与できる。BPHの処置に使
用する時に、用語「患者」は雄犬やヒトの男性のような
雄性の温血動物を意味するものとして受け取られる。化
合物類は単独で、又は相互に組み合わせて投与できる。
また、化合物類は薬学製剤の形で投与できる。化合物類
は経口、非経口的に、例えば静脈内、腹膜内、筋肉内、
又は皮下に、更に前立腺への活性成分の直接注射を含め
て投与できる。徐放性移植片も使用できる。化合物の投
与量は広範囲にわたり、任意の有効量でありうる。処置
患者や処置される症状、投与方式にもよるが、化合物の
有効投与量は１日当たり体重kg当たり約0.001-10 mg、
及び好ましくは１日当たり体重kg当たり0.01-1.0 mgの
範囲にある。経口又は非経口投与用の単位適量は、例え
ば0.2-500 mgの本発明化合物を含有しうる。
明化合物類は所望の効果を達成するために、処置しよう
とする患者に種々の方法で投与できる。BPHの処置に使
用する時に、用語「患者」は雄犬やヒトの男性のような
雄性の温血動物を意味するものとして受け取られる。化
合物類は単独で、又は相互に組み合わせて投与できる。
また、化合物類は薬学製剤の形で投与できる。化合物類
は経口、非経口的に、例えば静脈内、腹膜内、筋肉内、
又は皮下に、更に前立腺への活性成分の直接注射を含め
て投与できる。徐放性移植片も使用できる。化合物の投
与量は広範囲にわたり、任意の有効量でありうる。処置
患者や処置される症状、投与方式にもよるが、化合物の
有効投与量は１日当たり体重kg当たり約0.001-10 mg、
及び好ましくは１日当たり体重kg当たり0.01-1.0 mgの
範囲にある。経口又は非経口投与用の単位適量は、例え
ば0.2-500 mgの本発明化合物を含有しうる。
【０００９】これらの適量範囲は、前立腺の大きさを減
少させるのに有効な化合物量、すなわちBPHを処置する
のに有効な化合物量を表わしている。化合物類は前立腺
の肥大開始から症状の軽快時まで投与でき、予防手段と
しても使用できる。
少させるのに有効な化合物量、すなわちBPHを処置する
のに有効な化合物量を表わしている。化合物類は前立腺
の肥大開始から症状の軽快時まで投与でき、予防手段と
しても使用できる。
【００１０】本発明化合物類は個々の治療剤として、又
は他の治療剤との混合物として投与できる。これらを単
独投与できるが、一般的には製剤組成物の形で、すなわ
ち適当な製薬担体や増量剤と活性剤との混合物の形で投
与される。このような組成物の例は錠剤、ロゼンジ剤、
カプセル剤、散剤、エアゾル噴霧液、水性又は油性懸濁
液、シロップ剤、エリキシル剤、及び注射用水溶液を包
含する。化合物類を経口適量形式で投与するのが最も好
ましい。
は他の治療剤との混合物として投与できる。これらを単
独投与できるが、一般的には製剤組成物の形で、すなわ
ち適当な製薬担体や増量剤と活性剤との混合物の形で投
与される。このような組成物の例は錠剤、ロゼンジ剤、
カプセル剤、散剤、エアゾル噴霧液、水性又は油性懸濁
液、シロップ剤、エリキシル剤、及び注射用水溶液を包
含する。化合物類を経口適量形式で投与するのが最も好
ましい。
【００１１】製剤組成物と製薬担体又は増量剤の性質
は、当然ながら所望の投与経路、すなわち経口か非経口
かによって変わる。経口組成物類は錠剤やカプセル剤の
形にあり、結合剤（例えばシロップ、アラビアゴム、ゼ
ラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、又はポリビ
ニルピロリドン）、充填剤（例えば乳糖、砂糖、トウモ
ロコシ澱粉、燐酸カルシウム、ソルビトール、又はグリ
シン）、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、滑
石、ポリエチレングリコール、又はシリカ）、崩壊剤
（例えば澱粉）、又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナト
リウム）のような慣用の付形剤を含有できる。経口液体
製剤は水性又は油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ
剤、エリキシル剤等の形にあるか、又は使用前に水その
他適当なビヒクルでもどすための乾燥生成物として提示
される。このような液体製剤は、懸濁剤、風味剤、増量
剤、又は乳化剤のような慣用の添加物を含有できる。非
経口投与には、本発明化合物と慣用の製薬ビヒクルとの
溶液又は懸濁液を、例えば静脈内注射用の水溶液とし
て、又は筋肉内注射用の油性懸濁液として使用できる。
上に述べた組成物の調製手順は、「レミントン製薬科
学」［マック出版社、ペンシルベニア州イーストン］の
ような標準テキストに記述されている。
は、当然ながら所望の投与経路、すなわち経口か非経口
かによって変わる。経口組成物類は錠剤やカプセル剤の
形にあり、結合剤（例えばシロップ、アラビアゴム、ゼ
ラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、又はポリビ
ニルピロリドン）、充填剤（例えば乳糖、砂糖、トウモ
ロコシ澱粉、燐酸カルシウム、ソルビトール、又はグリ
シン）、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、滑
石、ポリエチレングリコール、又はシリカ）、崩壊剤
（例えば澱粉）、又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナト
リウム）のような慣用の付形剤を含有できる。経口液体
製剤は水性又は油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ
剤、エリキシル剤等の形にあるか、又は使用前に水その
他適当なビヒクルでもどすための乾燥生成物として提示
される。このような液体製剤は、懸濁剤、風味剤、増量
剤、又は乳化剤のような慣用の添加物を含有できる。非
経口投与には、本発明化合物と慣用の製薬ビヒクルとの
溶液又は懸濁液を、例えば静脈内注射用の水溶液とし
て、又は筋肉内注射用の油性懸濁液として使用できる。
上に述べた組成物の調製手順は、「レミントン製薬科
学」［マック出版社、ペンシルベニア州イーストン］の
ような標準テキストに記述されている。
【００１２】以下は、本発明の実施に使用できる経口投
与に適した例示的な製薬処方剤である。 〔錠剤〕 (a) (20S)-4-アミノ-21-ヒドロキシ-20- メチル-プレグン-4-エン-3-オン 75 g (b) 乳糖 1.216 kg (c) トウモロコシ澱粉 0.3 kg 活性成分、乳糖、及びトウモロコシ澱粉を均一に混合す
る。10％澱粉糊で粒状化する。約2.5％の含水量まで乾
燥する。12メッシュのふるいを通してふるい分ける。以
下のものを添加し、混合する。 (a) ステアリン酸マグネシウム 0.015 kg (b) トウモロコシ澱粉、十分量 1.725 kg 適当な錠剤機で、１錠当たり0.115 gの重量に圧縮す
る。
与に適した例示的な製薬処方剤である。 〔錠剤〕 (a) (20S)-4-アミノ-21-ヒドロキシ-20- メチル-プレグン-4-エン-3-オン 75 g (b) 乳糖 1.216 kg (c) トウモロコシ澱粉 0.3 kg 活性成分、乳糖、及びトウモロコシ澱粉を均一に混合す
る。10％澱粉糊で粒状化する。約2.5％の含水量まで乾
燥する。12メッシュのふるいを通してふるい分ける。以
下のものを添加し、混合する。 (a) ステアリン酸マグネシウム 0.015 kg (b) トウモロコシ澱粉、十分量 1.725 kg 適当な錠剤機で、１錠当たり0.115 gの重量に圧縮す
る。
【００１３】 〔軟質ゼラチンカプセル剤〕 (a) (20S)-4-アミノ-21-ヒドロキシ-20- メチル-プレグン-4-エン-3-オン 0.25 kg (b) ポリソルベート80 0.25 kg (c) トウモロコシ油、十分量 25.0 kg 混合し、軟質ゼラチンカプセル50,000個に充填する。
【００１４】上に挙げた4-アミノ-4-エン化合物類は、
構造
構造
【化５】 ［式中、点線とＲは上に定義されたとおり］のアジド化
合物を水性不活性溶媒中で加熱しながら、トリフェニル
ホスフィンと反応させることによって調製される。テト
ラヒドロフラン水溶液はこの反応に有用な溶媒の一例で
ある。
合物を水性不活性溶媒中で加熱しながら、トリフェニル
ホスフィンと反応させることによって調製される。テト
ラヒドロフラン水溶液はこの反応に有用な溶媒の一例で
ある。
【００１５】上に出発材料として使用される4-アジドス
テロイド-4-エン化合物は、ジメチルスルホキシドのよ
うな不活性溶媒中で触媒量の硫酸の存在下に、対応する
4,5-エポキシ化合物をナトリウムアジドと反応させるこ
とによって得られる。反応混合物を60℃に加熱すると、
アジド化合物を生ずる。
テロイド-4-エン化合物は、ジメチルスルホキシドのよ
うな不活性溶媒中で触媒量の硫酸の存在下に、対応する
4,5-エポキシ化合物をナトリウムアジドと反応させるこ
とによって得られる。反応混合物を60℃に加熱すると、
アジド化合物を生ずる。
【００１６】上に挙げた4-アミノ-4,6-ジエン化合物類
は、式
は、式
【化６】 ［式中、点線とＲは上に定義されたとおり］の4,5-エポ
キシ化合物を、ジメチルスルホキシドのような不活性溶
媒中でナトリウムアジドと反応させることによって得ら
れる。反応は、100℃に加熱しながら、触媒量の硫酸の
ような強酸の存在下に実施される。任意の中間体を単離
する努力はなされないが、エポキシドが初めに開かれ
て、4-アジド-4-エンを生ずるものと考えられる。反応
条件下にアジド化合物は窒素を失って、想定上の4-イミ
ノ-5-エンが生成し、これが互変異性化して所望の4-ア
ミノ-4,6-ジエンを生ずる。この方法で得られるアミノ
化合物を更に適当な無水物と反応させると、対応する4-
アミド化合物を生ずる。ホルムアミド化合物の場合、現
場調製される無水蟻酸酢酸混合物が無水物として使用さ
れる。
キシ化合物を、ジメチルスルホキシドのような不活性溶
媒中でナトリウムアジドと反応させることによって得ら
れる。反応は、100℃に加熱しながら、触媒量の硫酸の
ような強酸の存在下に実施される。任意の中間体を単離
する努力はなされないが、エポキシドが初めに開かれ
て、4-アジド-4-エンを生ずるものと考えられる。反応
条件下にアジド化合物は窒素を失って、想定上の4-イミ
ノ-5-エンが生成し、これが互変異性化して所望の4-ア
ミノ-4,6-ジエンを生ずる。この方法で得られるアミノ
化合物を更に適当な無水物と反応させると、対応する4-
アミド化合物を生ずる。ホルムアミド化合物の場合、現
場調製される無水蟻酸酢酸混合物が無水物として使用さ
れる。
【００１７】上に出発材料として使用される4,5-エポキ
シ化合物類は、それ自体、30％過酸化水素水溶液を使用
する適当な対応4-エンの塩基触媒されたエポキシド化に
よって得られる。1-位置に二重結合を含有する化合物類
では、エポキシドが形成されてから、この不飽和を導入
するのが、より好都合である。従って例えば、4,5-エポ
キシ-3-ケトンをジクロロジシアノキノンで処理する
と、対応するΔ1エポキシド化合物を生ずる。得られる
エポキシド化合物は、一般にα-及びβ-エポキシド類の
混合物であり、β-エポキシドが優勢な生成物である。
ある場合には、単一異性体が得られる。いずれにして
も、上記のようにエポキシド類をナトリウムアジドと更
に反応させると、所望の4-アミノ-4,6-ジエンを生ず
る。
シ化合物類は、それ自体、30％過酸化水素水溶液を使用
する適当な対応4-エンの塩基触媒されたエポキシド化に
よって得られる。1-位置に二重結合を含有する化合物類
では、エポキシドが形成されてから、この不飽和を導入
するのが、より好都合である。従って例えば、4,5-エポ
キシ-3-ケトンをジクロロジシアノキノンで処理する
と、対応するΔ1エポキシド化合物を生ずる。得られる
エポキシド化合物は、一般にα-及びβ-エポキシド類の
混合物であり、β-エポキシドが優勢な生成物である。
ある場合には、単一異性体が得られる。いずれにして
も、上記のようにエポキシド類をナトリウムアジドと更
に反応させると、所望の4-アミノ-4,6-ジエンを生ず
る。
【００１８】前節で出発材料として使用されるステロイ
ド4-エン類は、それ自体、知られた化合物類であるが、
これらを既知の標準的な化学手順によって調製できる。
17置換基中にエーテル基を含有する出発材料は、対応す
るアルコールから調製できる。従って例えば、溶媒とし
てジオキサン中のトリメチルオルトフォルメート及び痕
跡量のp-トルエンスルホン酸との反応によって、初めに
17-(ヒドロキシアルキル置換)ステロイド-4-エン-3-オ
ンを対応する3-メトキシステロイド-3,5-ジエンに転化
する。この反応混合物を仕上げるのに、ピリジンが使用
される。次に、生ずるアルコールをジメチルホルムアミ
ド中の水素化ナトリウムと反応させると、対応するナト
リウム塩を生じ、次にこれをヨウ化メチルや塩化ベンジ
ルのような適当なハライドと反応させると、17-置換基
の一部としてエーテル基を含有する対応化合物を生ず
る。次に、一般的単離手順の一部として、又は粗生成物
の単離後、このエーテルを10％塩酸で処理すると、3-エ
ノールエーテル構造が所望のステロイド-4-エン-3-オン
に転化される。
ド4-エン類は、それ自体、知られた化合物類であるが、
これらを既知の標準的な化学手順によって調製できる。
17置換基中にエーテル基を含有する出発材料は、対応す
るアルコールから調製できる。従って例えば、溶媒とし
てジオキサン中のトリメチルオルトフォルメート及び痕
跡量のp-トルエンスルホン酸との反応によって、初めに
17-(ヒドロキシアルキル置換)ステロイド-4-エン-3-オ
ンを対応する3-メトキシステロイド-3,5-ジエンに転化
する。この反応混合物を仕上げるのに、ピリジンが使用
される。次に、生ずるアルコールをジメチルホルムアミ
ド中の水素化ナトリウムと反応させると、対応するナト
リウム塩を生じ、次にこれをヨウ化メチルや塩化ベンジ
ルのような適当なハライドと反応させると、17-置換基
の一部としてエーテル基を含有する対応化合物を生ず
る。次に、一般的単離手順の一部として、又は粗生成物
の単離後、このエーテルを10％塩酸で処理すると、3-エ
ノールエーテル構造が所望のステロイド-4-エン-3-オン
に転化される。
【００１９】本方法に使用される化合物類は、以下の実
施例に記述された手順によって調製できる。
施例に記述された手順によって調製できる。
【００２０】実施例１ (20S)-4,5-エポキシ-21-ヒドロ
キシ-20-メチルプレグナン-3-オン メタノール（55 ml）とジクロロメタン（11 ml）中の(2
0S)-21-ヒドロキシ-20-メチルプレグン-4-エン-3-オン
（12.8 mmol）の溶液を12℃に冷却し、30％過酸化水素
水溶液（3.3 ml）によって一度に処理し、続いて水酸化
ナトリウム（0.38g）を水（2.2 ml）に溶解することに
よって調製される水酸化ナトリウム水溶液で滴加処理し
た。１時間後、冷却浴を除き、反応物を更に３時間かき
まぜた。次に、溶媒のほとんどを真空中で除いた。残留
物をジクロロメタンに溶解し、フラッシュ・クロマトグ
ラフィ（ヘキサン-20％酢酸エチル及びヘキサン-40％酢
酸エチル）で精製すると、(20S)-4,5-エポキシ-21-ヒド
ロキシ-20-メチルプレグナン-3-オン（73.1％）を生ず
る。この材料は4α,5α-及び4β,5β-異性体類混合物で
あり、その後の反応にそのまま使用された。
キシ-20-メチルプレグナン-3-オン メタノール（55 ml）とジクロロメタン（11 ml）中の(2
0S)-21-ヒドロキシ-20-メチルプレグン-4-エン-3-オン
（12.8 mmol）の溶液を12℃に冷却し、30％過酸化水素
水溶液（3.3 ml）によって一度に処理し、続いて水酸化
ナトリウム（0.38g）を水（2.2 ml）に溶解することに
よって調製される水酸化ナトリウム水溶液で滴加処理し
た。１時間後、冷却浴を除き、反応物を更に３時間かき
まぜた。次に、溶媒のほとんどを真空中で除いた。残留
物をジクロロメタンに溶解し、フラッシュ・クロマトグ
ラフィ（ヘキサン-20％酢酸エチル及びヘキサン-40％酢
酸エチル）で精製すると、(20S)-4,5-エポキシ-21-ヒド
ロキシ-20-メチルプレグナン-3-オン（73.1％）を生ず
る。この材料は4α,5α-及び4β,5β-異性体類混合物で
あり、その後の反応にそのまま使用された。
【００２１】実施例２ (20S)-4-アジド-21-ヒドロキシ
-20-メチルプレグン-4-エン-3-オン ジメチルスルホキシド（50 ml）中の(20S)-4,5-エポキ
シ-21-ヒドロキシ-20-メチルプレグナン-3-オン（9.29
mmol）の溶液を、窒素雰囲気下に、60℃に加熱された油
浴中に置いた。ナトリウムアジド（9.74 g, 149.8 mmo
l）を徐々に添加しながら、溶液を激しくかきまぜた。
次に、濃硫酸（0.6 ml）を滴加し、混合物を60℃で90分
かきまぜた。反応フラスコを油浴から除去し、室温に冷
却した。生ずる固体塊を破砕し、氷冷水（500 ml）中に
注いだ。混合物を30-45分かきまぜ、このあと固体を濾
過によって集め、水洗し、吸引乾燥すると、粗製アジド
を生じた。アジドをジクロロメタン中に取り上げ、シリ
カゲル・カラムに通すフラッシュ・クロマトグラフィに
かけ、ヘキサン-15％酢酸エチル及びヘキサン-30％酢酸
エチルで溶離した。所望生成物を含有するフラクション
を一緒にし、真空中で濃縮すると、(20S)-4-アジド-21-
ヒドロキシ-20-メチルプレグン-4-エン-3-オンを生じ
た。IR 3408, 2112, 1676 cm-1; MS (CI) m/z 372 (5
％, M+1), 344(100％,M+1-N2); (EI) m/z 371(3％, M),
55(100％); 1HNMR(CDCl3)δ 0.70(3H, s,C18-Me), 1.0
4(d, C21-Me), 1.18(S, C19-Me), 2.41-2.60(2H, m),
3.20(1H, dq, C6-H), 3.38(1H, dd, 1/2 C21-CH2), 3.6
3(1H, dd, 1/2 C21-CH2); 13C NMR(CDCl3)δ 128.39, 1
55.34,193.26.
-20-メチルプレグン-4-エン-3-オン ジメチルスルホキシド（50 ml）中の(20S)-4,5-エポキ
シ-21-ヒドロキシ-20-メチルプレグナン-3-オン（9.29
mmol）の溶液を、窒素雰囲気下に、60℃に加熱された油
浴中に置いた。ナトリウムアジド（9.74 g, 149.8 mmo
l）を徐々に添加しながら、溶液を激しくかきまぜた。
次に、濃硫酸（0.6 ml）を滴加し、混合物を60℃で90分
かきまぜた。反応フラスコを油浴から除去し、室温に冷
却した。生ずる固体塊を破砕し、氷冷水（500 ml）中に
注いだ。混合物を30-45分かきまぜ、このあと固体を濾
過によって集め、水洗し、吸引乾燥すると、粗製アジド
を生じた。アジドをジクロロメタン中に取り上げ、シリ
カゲル・カラムに通すフラッシュ・クロマトグラフィに
かけ、ヘキサン-15％酢酸エチル及びヘキサン-30％酢酸
エチルで溶離した。所望生成物を含有するフラクション
を一緒にし、真空中で濃縮すると、(20S)-4-アジド-21-
ヒドロキシ-20-メチルプレグン-4-エン-3-オンを生じ
た。IR 3408, 2112, 1676 cm-1; MS (CI) m/z 372 (5
％, M+1), 344(100％,M+1-N2); (EI) m/z 371(3％, M),
55(100％); 1HNMR(CDCl3)δ 0.70(3H, s,C18-Me), 1.0
4(d, C21-Me), 1.18(S, C19-Me), 2.41-2.60(2H, m),
3.20(1H, dq, C6-H), 3.38(1H, dd, 1/2 C21-CH2), 3.6
3(1H, dd, 1/2 C21-CH2); 13C NMR(CDCl3)δ 128.39, 1
55.34,193.26.
【００２２】実施例３ (20S)-4-アミノ-21-ヒドロキシ
-20-メチルプレグン-4-エン-3-オン テトラヒドロフラン（20 ml）／水（7 ml）中の(20S)-4
-アジド-21-ヒドロキシ-20-メチルプレグン-4-エン-3-
オン（3.15 mmol）のかきまぜた溶液に、トリフェニル
ホスフィン（1.41 g, 5.38 mmol）を添加した。反応を
還流温度で16時間加熱した。テトラヒドロフランのほと
んどを真空下に除去した。ジクロロメタンを混合物に加
え、有機溶液をシリカゲル・カラムの上に置き、フラッ
シュ・クロマトグラフィ（ヘキサン-30％酢酸エチル）
にかけた。生成物を含有するフラクションを一緒にし、
白色固体まで濃縮し、これをジエチルエーテルから結晶
化すると、(20S)-4-アミノ-21-ヒドロキシ-20-メチルプ
レグン-4-エン-3-オンを生じた。IR 3510, 3470, 3384,
1648, 1614, 1576 cm-1; MS(CI) 346(100％, M+ +1)(E
I) 345(65％, M+), 302(100％); 1H NMRδ(CDCl3) 0.73
(3H, s, C18-Me),1.04(d, C21-Me), 1.15(s, C19-Me),
2.42-2.56(3H, m), 3.73(v br, NH2), 3.36(1H, dd, 1/
2 C21-CH2), 3.63(1H, dd, 1/2 C21-CH2); 13C NMRδ(C
DCl3) 132.85, 139.15, 194.38. この化合物は次の構造
をもっている。
-20-メチルプレグン-4-エン-3-オン テトラヒドロフラン（20 ml）／水（7 ml）中の(20S)-4
-アジド-21-ヒドロキシ-20-メチルプレグン-4-エン-3-
オン（3.15 mmol）のかきまぜた溶液に、トリフェニル
ホスフィン（1.41 g, 5.38 mmol）を添加した。反応を
還流温度で16時間加熱した。テトラヒドロフランのほと
んどを真空下に除去した。ジクロロメタンを混合物に加
え、有機溶液をシリカゲル・カラムの上に置き、フラッ
シュ・クロマトグラフィ（ヘキサン-30％酢酸エチル）
にかけた。生成物を含有するフラクションを一緒にし、
白色固体まで濃縮し、これをジエチルエーテルから結晶
化すると、(20S)-4-アミノ-21-ヒドロキシ-20-メチルプ
レグン-4-エン-3-オンを生じた。IR 3510, 3470, 3384,
1648, 1614, 1576 cm-1; MS(CI) 346(100％, M+ +1)(E
I) 345(65％, M+), 302(100％); 1H NMRδ(CDCl3) 0.73
(3H, s, C18-Me),1.04(d, C21-Me), 1.15(s, C19-Me),
2.42-2.56(3H, m), 3.73(v br, NH2), 3.36(1H, dd, 1/
2 C21-CH2), 3.63(1H, dd, 1/2 C21-CH2); 13C NMRδ(C
DCl3) 132.85, 139.15, 194.38. この化合物は次の構造
をもっている。
【化７】
【００２３】実施例４ (20S)-4-アミノ-21-ヒドロキシ
-20-メチルプレグナ-4,6-ジエン-3-オン ジメチルスルホキシド（40 ml）中の(20S)-4,5-エポキ
シ-21-ヒドロキシ-20-メチルプレグナン-3-オン（7.7 m
mol）の溶液を、窒素雰囲気下に、60℃に加熱された油
浴中に置いた。ナトリウムアジド（8.11 g, 0.338 mo
l）を徐々に加えながら、溶液を激しくかきまぜた。ア
ジドの添加が完了したら、濃硫酸（0.54 ml）を加え
た。浴温を100℃に上げ、反応物をこの温度で90分かき
まぜた。反応物を油浴から除去し、室温に冷却した。生
ずる固体塊を破砕し、冷水（500 ml）中に注いだ。混合
物を30分かきまぜ、固体を濾過によって集め、水洗し、
黄色固体まで乾燥した。粗生成物をフラッシュ・クロマ
トグラフィ（ヘキサン-30％酢酸エチル）によって精製
すると、(20S)-4-アミノ-21-ヒドロキシ-20-メチルプレ
グナ-4,6-ジエン-3-オンを生じた。IR 3462, 3390, 334
6, 1652, 1616, 1592, 1564 cm-1; MS(CI) m/z 344(100
％, M+ + 1); (EI) m/z 343(60％, M+),150(100％); 1H
NMR(CDCl3)δ 0.76(3H, s, C18-Me), 1.04+1.05(6H, s
+d), C19-Me + C21-Me), 2.48(1H, dq), 2.63(1H, dq),
3.38(1H, dd, 1/2C21-CH2), 3.64(dd + vbr, 1/2 C21-
CH2 + NH2), 5.97(1H, dd), 6.30(1H, dd); 13C NMR(CD
Cl3)δ 121.77, 132.77, 132.08, 132.98, 136.55, 19
4.40.
-20-メチルプレグナ-4,6-ジエン-3-オン ジメチルスルホキシド（40 ml）中の(20S)-4,5-エポキ
シ-21-ヒドロキシ-20-メチルプレグナン-3-オン（7.7 m
mol）の溶液を、窒素雰囲気下に、60℃に加熱された油
浴中に置いた。ナトリウムアジド（8.11 g, 0.338 mo
l）を徐々に加えながら、溶液を激しくかきまぜた。ア
ジドの添加が完了したら、濃硫酸（0.54 ml）を加え
た。浴温を100℃に上げ、反応物をこの温度で90分かき
まぜた。反応物を油浴から除去し、室温に冷却した。生
ずる固体塊を破砕し、冷水（500 ml）中に注いだ。混合
物を30分かきまぜ、固体を濾過によって集め、水洗し、
黄色固体まで乾燥した。粗生成物をフラッシュ・クロマ
トグラフィ（ヘキサン-30％酢酸エチル）によって精製
すると、(20S)-4-アミノ-21-ヒドロキシ-20-メチルプレ
グナ-4,6-ジエン-3-オンを生じた。IR 3462, 3390, 334
6, 1652, 1616, 1592, 1564 cm-1; MS(CI) m/z 344(100
％, M+ + 1); (EI) m/z 343(60％, M+),150(100％); 1H
NMR(CDCl3)δ 0.76(3H, s, C18-Me), 1.04+1.05(6H, s
+d), C19-Me + C21-Me), 2.48(1H, dq), 2.63(1H, dq),
3.38(1H, dd, 1/2C21-CH2), 3.64(dd + vbr, 1/2 C21-
CH2 + NH2), 5.97(1H, dd), 6.30(1H, dd); 13C NMR(CD
Cl3)δ 121.77, 132.77, 132.08, 132.98, 136.55, 19
4.40.
【００２４】実施例５ (20S)-4,5-エポキシ-21-ヒドロ
キシ-20-メチルプレグナン-3-オンアセテート 冷水浴中で15℃に冷却されたメタノール（60 ml）とジ
クロロメタン（15 ml）中の(20S)-21-ヒドロキシ-20-メ
チルプレグン-4-エン-3-オンアセテート（10.6g, 28.3
mmol）の溶液に、30％過酸化水素（6.8 ml）を加え、次
に水（3.2 ml）中の水酸化ナトリウム（0.49 g）の溶液
を滴加した。30分後、冷却浴を除き、反応物を室温で４
時間かきまぜた。次に、溶媒を減圧下に除き、残留物を
ジクロロメタン（300 ml）中に溶解し、塩水（100 ml）
で抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し濃縮すると固体を生じ、これをシリカゲル上
のフラッシュ・クロマトグラフィによって精製すると、
(20S)-4,5-エポキシ-21-ヒドロキシ-20-メチルプレグナ
ン-3-オンアセテート（6.1 g, 55.6％）を4α,5α-及び
4β,5β-異性体類混合物として生じた。
キシ-20-メチルプレグナン-3-オンアセテート 冷水浴中で15℃に冷却されたメタノール（60 ml）とジ
クロロメタン（15 ml）中の(20S)-21-ヒドロキシ-20-メ
チルプレグン-4-エン-3-オンアセテート（10.6g, 28.3
mmol）の溶液に、30％過酸化水素（6.8 ml）を加え、次
に水（3.2 ml）中の水酸化ナトリウム（0.49 g）の溶液
を滴加した。30分後、冷却浴を除き、反応物を室温で４
時間かきまぜた。次に、溶媒を減圧下に除き、残留物を
ジクロロメタン（300 ml）中に溶解し、塩水（100 ml）
で抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し濃縮すると固体を生じ、これをシリカゲル上
のフラッシュ・クロマトグラフィによって精製すると、
(20S)-4,5-エポキシ-21-ヒドロキシ-20-メチルプレグナ
ン-3-オンアセテート（6.1 g, 55.6％）を4α,5α-及び
4β,5β-異性体類混合物として生じた。
【００２５】実施例６ (20S)-4-アジド-21-ヒドロキシ
-20-メチルプレグン-4-エン-3-オンアセテート 前の実施例で得られた(20S)-4,5-エポキシ-21-ヒドロキ
シ-20-メチルプレグナン-3-オンアセテート（3.0 g, 7.
72 mmol）のジメチルスルホキシド（100 ml）中におけ
る激しくかきまぜた溶液に、ナトリウムアジド（8.2
g）を加え、次いで濃硫酸（0.55 ml）を加えた。混合物
を60℃に1.5u時間加熱し、冷却混合物を冷水（700 ml）
中に注いだ。30分かきまぜた後、固体を濾過によって集
め、水洗し、吸引乾燥した。生ずる固体をシリカゲル上
のフラッシュ・クロマトグラフィによって精製すると、
アセトン水溶液から再結晶後、(20S)-4-アジド-21-ヒド
ロキシ-20-メチルプレグン-4-エン-3-オンアセテートを
白色固体（1.6 g, 50.1％）として生じた。融点137-138
℃（分解）。IR 2120, 1736, 1670, 1588(m), 1254 cm
-1; MS(CI) 386(3％, M + 1 -N2), 326(100％, m + 1 -
N2 - AcOH); 1H NMR(CDCl3)δ 0.72(3H, s, C18-Me),
1.01(d, C22-Me), 1.14(s, C19-Me), 2.06(s, Ac-Me),
3.02(1H, dq, C6-H), 3.77(1H, dd, 1/2 C21-CH2), 4.0
8(1H, dd, 1/2 C21-CH2).
-20-メチルプレグン-4-エン-3-オンアセテート 前の実施例で得られた(20S)-4,5-エポキシ-21-ヒドロキ
シ-20-メチルプレグナン-3-オンアセテート（3.0 g, 7.
72 mmol）のジメチルスルホキシド（100 ml）中におけ
る激しくかきまぜた溶液に、ナトリウムアジド（8.2
g）を加え、次いで濃硫酸（0.55 ml）を加えた。混合物
を60℃に1.5u時間加熱し、冷却混合物を冷水（700 ml）
中に注いだ。30分かきまぜた後、固体を濾過によって集
め、水洗し、吸引乾燥した。生ずる固体をシリカゲル上
のフラッシュ・クロマトグラフィによって精製すると、
アセトン水溶液から再結晶後、(20S)-4-アジド-21-ヒド
ロキシ-20-メチルプレグン-4-エン-3-オンアセテートを
白色固体（1.6 g, 50.1％）として生じた。融点137-138
℃（分解）。IR 2120, 1736, 1670, 1588(m), 1254 cm
-1; MS(CI) 386(3％, M + 1 -N2), 326(100％, m + 1 -
N2 - AcOH); 1H NMR(CDCl3)δ 0.72(3H, s, C18-Me),
1.01(d, C22-Me), 1.14(s, C19-Me), 2.06(s, Ac-Me),
3.02(1H, dq, C6-H), 3.77(1H, dd, 1/2 C21-CH2), 4.0
8(1H, dd, 1/2 C21-CH2).
【００２６】実施例７ (20S)-4-アミノ-21-ヒドロキシ
-20-メチルプレグン-4-エン-3-オンアセテート (20S)-4-アジド-21-ヒドロキシ-20-メチルプレグン-4-
エン-3-オンアセテート（1.4 g, 3.39 mmol）、トリフ
ェニルホスフィン（1.08 g)、テトラヒドロフラン（25
ml）及び水（7 ml）のかきまぜた混合物を還流温度でア
ルゴン下に18時間加熱した。冷却反応物から溶媒を除去
し、残留物をフラッシュ・クロマトグラフィで精製する
と、(20S)-4-アミノ-21-ヒドロキシ-20-メチルプレグン
-4-エン-3-オンアセテート（1.1 g, 84％）を生じた。I
R 3470, 3366, 1732, 1674, 1618, 1584, 1254 cm-1; M
S(CI) 388(100％, M+1), 328(70％, M+1 - AcOH); 1H N
MR(CDCl3)δ 0.72(3H, s, C18-Me), 1.00(d, C22-Me),
1.14(s, C19-Me), 2.04(s,Ac-Me), 3.43(2H, v br, N
H2), 3.76(1H, dd, 1/2 C21-CH2), 4.07(1H, dd, 1/2 C
21-CH2). この化合物は次の構造をもっている。
-20-メチルプレグン-4-エン-3-オンアセテート (20S)-4-アジド-21-ヒドロキシ-20-メチルプレグン-4-
エン-3-オンアセテート（1.4 g, 3.39 mmol）、トリフ
ェニルホスフィン（1.08 g)、テトラヒドロフラン（25
ml）及び水（7 ml）のかきまぜた混合物を還流温度でア
ルゴン下に18時間加熱した。冷却反応物から溶媒を除去
し、残留物をフラッシュ・クロマトグラフィで精製する
と、(20S)-4-アミノ-21-ヒドロキシ-20-メチルプレグン
-4-エン-3-オンアセテート（1.1 g, 84％）を生じた。I
R 3470, 3366, 1732, 1674, 1618, 1584, 1254 cm-1; M
S(CI) 388(100％, M+1), 328(70％, M+1 - AcOH); 1H N
MR(CDCl3)δ 0.72(3H, s, C18-Me), 1.00(d, C22-Me),
1.14(s, C19-Me), 2.04(s,Ac-Me), 3.43(2H, v br, N
H2), 3.76(1H, dd, 1/2 C21-CH2), 4.07(1H, dd, 1/2 C
21-CH2). この化合物は次の構造をもっている。
【化８】
【００２７】実施例８ (20S)-4-アミノ-21-ヒドロキシ
-20-メチルプレグナ-4,6-ジエン-3-オンアセテート 実施例６で得られる(20S)-4,5-エポキシ-21-ヒドロキシ
-20-メチルグレグナン-3-オンアセテート（2.0 g, 5.15
mmol）の、ジメチルスルホキシド（70 ml）中の溶液を
激しくかきまぜ、60℃に加熱し、これにナトリウムアジ
ド（5.4 g）に続いて濃硫酸（0.37 ml）を添加した。混
合物を100℃の温度に急いでもっていき、この温度に１
時間保持した。次に、冷却した混合物を冷水（450 ml）
中に注いだ。固体を濾過によって集め、水洗し、吸引乾
燥すると黄色固体を生じ、これをフラッシュ・クロマト
グラフィで精製すると、(20S)-4-アミノ-21-ヒドロキシ
-20-メチルプレグナ-4,6-ジエン-3-オンアセテート（1.
04 g, 52.5％）を生じた。IR 3488, 3446, 3360, 1740,
1668, 1612(m), 1592(m), 1562(m), 1252 cm-1; MS(C
I) 386(20％, M+1), 326(100％, M+1 - AcOH); 1H NMR
(CDCl3)δ 0.78(3H, s, C18-Me), 1.03(d, C22-Me), 1.
06(s, C19-Me), 2.07(s, Ac-Me), 3.69+3.78(3H, v br
+ dd, NH2 + 1/2 C21-CH2), 4.09(1H, dd, 1/2 C21-C
H2), 5.97(1H,dd), 6.30(1H, dd).
-20-メチルプレグナ-4,6-ジエン-3-オンアセテート 実施例６で得られる(20S)-4,5-エポキシ-21-ヒドロキシ
-20-メチルグレグナン-3-オンアセテート（2.0 g, 5.15
mmol）の、ジメチルスルホキシド（70 ml）中の溶液を
激しくかきまぜ、60℃に加熱し、これにナトリウムアジ
ド（5.4 g）に続いて濃硫酸（0.37 ml）を添加した。混
合物を100℃の温度に急いでもっていき、この温度に１
時間保持した。次に、冷却した混合物を冷水（450 ml）
中に注いだ。固体を濾過によって集め、水洗し、吸引乾
燥すると黄色固体を生じ、これをフラッシュ・クロマト
グラフィで精製すると、(20S)-4-アミノ-21-ヒドロキシ
-20-メチルプレグナ-4,6-ジエン-3-オンアセテート（1.
04 g, 52.5％）を生じた。IR 3488, 3446, 3360, 1740,
1668, 1612(m), 1592(m), 1562(m), 1252 cm-1; MS(C
I) 386(20％, M+1), 326(100％, M+1 - AcOH); 1H NMR
(CDCl3)δ 0.78(3H, s, C18-Me), 1.03(d, C22-Me), 1.
06(s, C19-Me), 2.07(s, Ac-Me), 3.69+3.78(3H, v br
+ dd, NH2 + 1/2 C21-CH2), 4.09(1H, dd, 1/2 C21-C
H2), 5.97(1H,dd), 6.30(1H, dd).
【００２８】実施例９ (20S)-21-ヒドロキシ-20-メチ
ルプレグン-4-エン-3-オンベンゾエート ジクロロメタ
ン（200 ml）中の(20S)-21-ヒドロキシ-20-メチルプレ
グン-4-エン-3-オン（8.0 g, 24.2 mmol）の溶液を氷水
浴中で冷却し、トリエチルアミン（3.69 ml, 26.6 mmo
l）及び塩化ベンゾイル（3.09 ml, 26.6 mmol）で次々
に処理し、室温で16時間かきまぜた。反応混合物をジク
ロロメタン（200 ml）で希釈後、これをエーテルで抽出
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を固体ま
で濃縮し、これをフラッシュ・クロマトグラフィで精製
すると、アセトンから再結晶後、(20S)-21-ヒドロキシ-
20-メチルプレグン-4-エン-3-オンベンゾエート（9.4
g, 89.5％）を生じた。融点193-195℃。IR 1716, 1676,
1614(m), 1284 cm-1; MS(CI) 435(100％, M+1), 313(7
0％, M+1- PhCOOH); 1H NMR(CDCl3)δ 0.77(3H, s, C18
-Me), 1.04(d, C22-Me), 1.19(s, C19-Me), 4.05(1H, d
d, 1/2 C21-CH2), 4.34(1H, dd, 1/2 C21-CH2), 5.72(1
H, s, C4-H), 7.45(2H, t),7.56(1H, t), 8.04(2H, d
d).
ルプレグン-4-エン-3-オンベンゾエート ジクロロメタ
ン（200 ml）中の(20S)-21-ヒドロキシ-20-メチルプレ
グン-4-エン-3-オン（8.0 g, 24.2 mmol）の溶液を氷水
浴中で冷却し、トリエチルアミン（3.69 ml, 26.6 mmo
l）及び塩化ベンゾイル（3.09 ml, 26.6 mmol）で次々
に処理し、室温で16時間かきまぜた。反応混合物をジク
ロロメタン（200 ml）で希釈後、これをエーテルで抽出
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を固体ま
で濃縮し、これをフラッシュ・クロマトグラフィで精製
すると、アセトンから再結晶後、(20S)-21-ヒドロキシ-
20-メチルプレグン-4-エン-3-オンベンゾエート（9.4
g, 89.5％）を生じた。融点193-195℃。IR 1716, 1676,
1614(m), 1284 cm-1; MS(CI) 435(100％, M+1), 313(7
0％, M+1- PhCOOH); 1H NMR(CDCl3)δ 0.77(3H, s, C18
-Me), 1.04(d, C22-Me), 1.19(s, C19-Me), 4.05(1H, d
d, 1/2 C21-CH2), 4.34(1H, dd, 1/2 C21-CH2), 5.72(1
H, s, C4-H), 7.45(2H, t),7.56(1H, t), 8.04(2H, d
d).
【００２９】実施例１０ (20S)-4,5-エポキシ-21-ヒド
ロキシ-20-メチルプレグナン-3-オンベンゾエート メタノール（80 ml）及びジクロロメタン（80 ml）中に
おける(20S)-21-ヒドロキシ-20-メチルプレグン-4-エン
-3-オンベンゾエート（8.9 g, 20.5 mmol）の溶液を15
℃に冷却し、30％過酸化水素（5.0 ml）と水（6.7 ml）
中の水酸化ナトリウム（1.09 g）とで逐次処理した。室
温で４時間後、生成物を実施例５に述べたものと同じ手
順によって反応混合物から単離すると、(20S)-4,5-エポ
キシ-21-ヒドロキシ-20-メチルプレグナン-3-オンベン
ゾエート（1.6 g, 17.3％）を生じた。IR 1720, 1280 c
m-1; MS(CI) 451(95％, M+1), 329(100％, M+1 - PhCOO
H);1H NMR(CDCl3)δ 0.76(3H, s, C18-Me), 1.13(d, C
22-Me), 1.16(s, C19-Me),2.98+3.04(1H, s+s, C4-H),
4.04(1H, dd, 1/2 C21-CH2), 4.32(1H, dd, 1/2 C21-CH
2), 7.46(2H, t), 7.57(1H, t), 8.04(1H, dd).
ロキシ-20-メチルプレグナン-3-オンベンゾエート メタノール（80 ml）及びジクロロメタン（80 ml）中に
おける(20S)-21-ヒドロキシ-20-メチルプレグン-4-エン
-3-オンベンゾエート（8.9 g, 20.5 mmol）の溶液を15
℃に冷却し、30％過酸化水素（5.0 ml）と水（6.7 ml）
中の水酸化ナトリウム（1.09 g）とで逐次処理した。室
温で４時間後、生成物を実施例５に述べたものと同じ手
順によって反応混合物から単離すると、(20S)-4,5-エポ
キシ-21-ヒドロキシ-20-メチルプレグナン-3-オンベン
ゾエート（1.6 g, 17.3％）を生じた。IR 1720, 1280 c
m-1; MS(CI) 451(95％, M+1), 329(100％, M+1 - PhCOO
H);1H NMR(CDCl3)δ 0.76(3H, s, C18-Me), 1.13(d, C
22-Me), 1.16(s, C19-Me),2.98+3.04(1H, s+s, C4-H),
4.04(1H, dd, 1/2 C21-CH2), 4.32(1H, dd, 1/2 C21-CH
2), 7.46(2H, t), 7.57(1H, t), 8.04(1H, dd).
【００３０】実施例１１ (20S)-4-アミノ-21-ヒドロキ
シ-20-メチルプレグナ-4,6-ジエン-3-オンベンゾエート 60℃に加熱されたジメチルスルホキシド（35 ml）中の
(20S)-4,5-エポキシ-21-ヒドロキシ-20-メチルプレグナ
ン-3-オンベンゾエート（1.0 g, 2.22 mmol）の激しく
かきまぜた溶液に、ナトリウムアジド（2.7 g）と濃硫
酸（0.2 ml）を添加した。混合物を100℃の温度にすば
やくもっていき、この温度に１時間保持した。次に、冷
却混合物を冷水（250 ml）上に注いだ。生ずる混合物を
エーテル（300 ml）で抽出し、エーテル溶液を塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾液を濃縮すると黄色
固体を生じ、これをクロマトグラフィで精製すると、(2
0S)-4-アミノ-21-ヒドロキシ-20-メチルプレグナ-4,6-
ジエン-3-オンベンゾエート（0.8 g, 80.1％）を生じ
た。融点163-167℃（分解）。IR 3470, 3366, 1718, 16
82(m), 1656, 1608(m), 1586(m), 1567(m), 1274, 126
8, 718 cm-1; MS(CI) 448(100％, M+1), 326(35％, M+1
- PhCOOH); 1H NMR(CDCl3)δ 0.82(3H, s, C18-Me),
1.07(s, C19-Me), 1.15(d, C22-Me), 3.71(2H, v br, N
H2), 4.07(1H, dd, 1/2 C21-CH2), 4.35(1H, dd, 1/2 C
21-CH2), 5.98(1H,dd), 6.30(1H, dd), 7.35(2H, t),
7.57(1H, t), 8.04(2H, dd).
シ-20-メチルプレグナ-4,6-ジエン-3-オンベンゾエート 60℃に加熱されたジメチルスルホキシド（35 ml）中の
(20S)-4,5-エポキシ-21-ヒドロキシ-20-メチルプレグナ
ン-3-オンベンゾエート（1.0 g, 2.22 mmol）の激しく
かきまぜた溶液に、ナトリウムアジド（2.7 g）と濃硫
酸（0.2 ml）を添加した。混合物を100℃の温度にすば
やくもっていき、この温度に１時間保持した。次に、冷
却混合物を冷水（250 ml）上に注いだ。生ずる混合物を
エーテル（300 ml）で抽出し、エーテル溶液を塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾液を濃縮すると黄色
固体を生じ、これをクロマトグラフィで精製すると、(2
0S)-4-アミノ-21-ヒドロキシ-20-メチルプレグナ-4,6-
ジエン-3-オンベンゾエート（0.8 g, 80.1％）を生じ
た。融点163-167℃（分解）。IR 3470, 3366, 1718, 16
82(m), 1656, 1608(m), 1586(m), 1567(m), 1274, 126
8, 718 cm-1; MS(CI) 448(100％, M+1), 326(35％, M+1
- PhCOOH); 1H NMR(CDCl3)δ 0.82(3H, s, C18-Me),
1.07(s, C19-Me), 1.15(d, C22-Me), 3.71(2H, v br, N
H2), 4.07(1H, dd, 1/2 C21-CH2), 4.35(1H, dd, 1/2 C
21-CH2), 5.98(1H,dd), 6.30(1H, dd), 7.35(2H, t),
7.57(1H, t), 8.04(2H, dd).
【００３１】実施例１２ 適当な出発材料を使用して、実施例１−４に述べた手順
を繰り返すと、以下の化合物類が得られる。 4-アミノ-17β-ヒドロキシメチルアンドロスト-4-エン-
3-オン；4-アミノ-17β-ヒドロキシメチルアンドロスタ
-4,6-ジエン-3-オン；(20S)-4-アミノ-20-ヒドロキシプ
レグン-4-エン-3-オン；(20S)-4-アミノ-20-ヒドロキシ
プレグナ-4,6-ジエン-3-オン；(20R)-4-アミノ-20-ヒド
ロキシプレグン-4-エン-3-オン；(20R)-4-アミノ-20-ヒ
ドロキシプレグナ-4,6-ジエン-3-オン；(20S)-4-アミノ
-20-ヒドロキシプレグナ-4,16-ジエン-3-オン；(20S)-4
-アミノ-20-ヒドロキシプレグナ-4,6,16-トリエン-3-オ
ン；(20R)-4-アミノ-20-ヒドロキシプレグナ-4,16-ジエ
ン-3-オン；(20R)-4-アミノ-20-ヒドロキシプレグナ-4,
6,16-トリエン-3-オン；(20S)-4-アミノ-20,21-ジヒド
ロキシプレグン-4-エン-3-オン；(20R)-4-アミノ-20,21
-ジヒドロキシプレグナ-4,6-ジエン-3-オン；4-アミノ-
21-ヒドロキシプレグン-4-エン-3-オン；4-アミノ-21-
ヒドロキシプレグナ-4,6-ジエン-3-オン；(20S)-4-アミ
ノ-21-メトキシ-20-メチルプレグン-4-エン-3-オン；(2
0R)-4-アミノ-21-メトキシ-20-メチルプレグン-4-エン-
3-オン；(20S)-4-アミノ-21-メトキシ-20-メチルプレグ
ナ-4,6-ジエン-3-オン；(20S)-4-アミノ-21-(フェニル
メトキシ)-20-メチルプレグン-4-エン-3-オン；(20R)-4
-アミノ-21-(フェニルメトキシ)-20-メチルプレグン-4-
エン-3-オン(20S)-4-アミノ-21-(フェニルメトキシ)-20
-メチルプレグナ-4,6-ジエン-3-オン；(20S)-4-アミノ-
21-[(4-クロロフェニル)メトキシ]-20-メチルプレグン-
4-エン-3-オン；(20S)-4-アミノ-21-[(4-メチルフェニ
ル)メトキシ]-20-メチルプレグン-4-エン-3-オン；(20
S)-4-アミノ-21-エトキシ-20-メチルプレグン-4-エン-3
-オン；(20S)-4-アミノ-21-(2-フェニルエトキシ)-20-
メチルプレグン-4-エン-3-オン。
を繰り返すと、以下の化合物類が得られる。 4-アミノ-17β-ヒドロキシメチルアンドロスト-4-エン-
3-オン；4-アミノ-17β-ヒドロキシメチルアンドロスタ
-4,6-ジエン-3-オン；(20S)-4-アミノ-20-ヒドロキシプ
レグン-4-エン-3-オン；(20S)-4-アミノ-20-ヒドロキシ
プレグナ-4,6-ジエン-3-オン；(20R)-4-アミノ-20-ヒド
ロキシプレグン-4-エン-3-オン；(20R)-4-アミノ-20-ヒ
ドロキシプレグナ-4,6-ジエン-3-オン；(20S)-4-アミノ
-20-ヒドロキシプレグナ-4,16-ジエン-3-オン；(20S)-4
-アミノ-20-ヒドロキシプレグナ-4,6,16-トリエン-3-オ
ン；(20R)-4-アミノ-20-ヒドロキシプレグナ-4,16-ジエ
ン-3-オン；(20R)-4-アミノ-20-ヒドロキシプレグナ-4,
6,16-トリエン-3-オン；(20S)-4-アミノ-20,21-ジヒド
ロキシプレグン-4-エン-3-オン；(20R)-4-アミノ-20,21
-ジヒドロキシプレグナ-4,6-ジエン-3-オン；4-アミノ-
21-ヒドロキシプレグン-4-エン-3-オン；4-アミノ-21-
ヒドロキシプレグナ-4,6-ジエン-3-オン；(20S)-4-アミ
ノ-21-メトキシ-20-メチルプレグン-4-エン-3-オン；(2
0R)-4-アミノ-21-メトキシ-20-メチルプレグン-4-エン-
3-オン；(20S)-4-アミノ-21-メトキシ-20-メチルプレグ
ナ-4,6-ジエン-3-オン；(20S)-4-アミノ-21-(フェニル
メトキシ)-20-メチルプレグン-4-エン-3-オン；(20R)-4
-アミノ-21-(フェニルメトキシ)-20-メチルプレグン-4-
エン-3-オン(20S)-4-アミノ-21-(フェニルメトキシ)-20
-メチルプレグナ-4,6-ジエン-3-オン；(20S)-4-アミノ-
21-[(4-クロロフェニル)メトキシ]-20-メチルプレグン-
4-エン-3-オン；(20S)-4-アミノ-21-[(4-メチルフェニ
ル)メトキシ]-20-メチルプレグン-4-エン-3-オン；(20
S)-4-アミノ-21-エトキシ-20-メチルプレグン-4-エン-3
-オン；(20S)-4-アミノ-21-(2-フェニルエトキシ)-20-
メチルプレグン-4-エン-3-オン。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フィリップ マ−ビン ウェイントラウ ブ アメリカ合衆国 45243 オハイオ州 シンシナチマックスフィ−ルド レイン 8145 (72)発明者 シンシア アン ガテス アメリカ合衆国 45014 オハイオ州 フェアフィ−ルド オ−ク ノ−ル コ −ト 1543 (72)発明者 ト−マス ロバ−ト ブロ−ム アメリカ合衆国 45243 オハイオ州 マデイラ オ−ルド バ−ン コ−ト 6468 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07J 41/00 A61K 31/57
Claims (9)
- 【請求項１】 C17-20リアーゼの阻害を必要とする患者
に投与するための、式 【化１】 ［式中点線は二重結合が任意付加的に存在することもあ
ること示し、Ｒは-(C1-6アルキル)-OZ又は-(C2-6アルキ
ル)-(OZ)2であり、またＺは水素、C1-6アルキル、フェ
ニル-(C1-4アルキル)、(Ｙ-置換フェニル)-(C1-4アルキ
ル)、C1-6アルカノイル、ベンゾイル、又はＹ-置換ベン
ゾイルであって、ここでＹはメチル、ハロゲン、又はメ
トキシである］の化合物の有効量を含む、C17-20リアー
ゼ酵素の阻害剤。 - 【請求項２】 投与化合物が(20S)-4-アミノ-21-ヒドロ
キシ-20-メチルプレグン-4-エン-3-オンである、請求項
１に記載のC17-20リアーゼ酵素阻害剤。 - 【請求項３】 投与化合物が(20S)-4-アミノ-21-ヒドロ
キシ-20-メチルプレグナ-4,6-ジエン-3-オンである、請
求項１に記載のC17-20リアーゼ酵素阻害剤。 - 【請求項４】 処置を必要とする患者に投与するため
の、式 【化２】 ［式中点線は二重結合が任意付加的に存在することもあ
ることを示し、Ｒは-(C1-6アルキル)-OZ又は-(C2-6アル
キル)-(OZ)2であり、またＺは水素、C1-6アルキル、フ
ェニル-(C1-4アルキル)、(Ｙ-置換フェニル)-(C1-4アル
キル)、C1-6アルカノイル、ベンゾイル、又はＹ-置換ベ
ンゾイルであって、ここでＹはメチル、ハロゲン、又は
メトキシである］の化合物のリアーゼ阻害有効量を含
む、アンドロジェン依存性疾患の処置剤。 - 【請求項５】 投与化合物が(20S)-4-アミノ-21-ヒドロ
キシ-20-メチルプレグン-4-エン-3-オンである、請求項
４に記載のアンドロジェン依存性疾患の処置剤。 - 【請求項６】 投与化合物が(20S)-4-アミノ-21-ヒドロ
キシ-20-メチルプレグナ-4,6-ジエン-3-オンである、請
求項４に記載のアンドロジェン依存性疾患の処置剤。 - 【請求項７】 良性前立腺肥大の処置を必要とする患者
に投与するための、式 【化３】 ［式中点線は二重結合が任意付加的に存在することもあ
ることを示し、Ｒは-(C1-6アルキル)-OZ又は-(C2-6アル
キル)-(OZ)2であり、またＺは水素、C1-6アルキル、フ
ェニル-(C1-4アルキル)、(Ｙ-置換フェニル)-(C1-4アル
キル)、C1-6アルカノイル、ベンゾイル、又はＹ-置換ベ
ンゾイルであって、ここでＹはメチル、ハロゲン、又は
メトキシである］の化合物の有効量を含む、良性前立腺
肥大の処置剤。 - 【請求項８】 投与化合物が(20S)-4-アミノ-21-ヒドロ
キシ-20-メチルプレグン-4-エン-3-オンである、請求項
７に記載の良性前立腺肥大の処置剤。 - 【請求項９】 投与化合物が(20S)-4-アミノ-21-ヒドロ
キシ-20-メチルプレグナ-4,6-ジエン-3-オンである、請
求項７に記載の良性前立腺肥大の処置剤。
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