KR0184643B1 - 4-아미노-델타4,6-스테로이드 및 5알파-환원효소 억제제로서의 그의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 5α-환원 효소와 억제제로서 유용한 4-아미노-Δ^4,6-스테로이드에 관한 것이다. 이 화합물은 적당한 4,5-에폭시스테로이드를 황산과 같은 강산 존재하에 약 100℃에서 불활성 용매중에서 NaN₃와 반응시켜서 제조한다.

Description

4-아미노-Δ4,6-스테로이드 및 5α-환원효소 억제제로서의 그의 용도

본 발명은 4-아미노-Δ^4,6-스테로이드 및 5α-환원효소 억제제로서의 그의 용도에 관한 것이다.

피부, 남성 성기 및 전립선 등의 포유 동물 세포 조직에 존재하는 효소인 포유 동물 스테로이드 5α-환원효소는 스테로이드계 호르몬 테스토스테론을 스테도리드계 호르몬 디히드로테스토스테론 (17β-히드록시-5α-안드로스탄-3-온)으로 전환시키는 데 촉매 역할을 한다. 테스토스테론 및 디히드로테스토스테론(DHT)는 모두 안드로겐 호르몬이며, 남성에 있어서 1차적인 안드로겐 스테로이드이다. 이들 스테로이드는 남성과 여성을 구별짓는 신체적 특징에 관여한다. 그러나, DHT는 안드로겐으로서 테스토스테론보다 훨씬 더 효력이 있으며, 특정 조직, 특히 성장을 매개하는 말단 기관 이펙터(effector)로서 작용한다. 또한, DHT는 5α-환원효소에 의한 테스토스테론의 환원의 결과로서 표적 세포 자체에서 주로 생성된다.

피부가 안드로겐에 대해 반응하며 안드로겐 대사의 활성 부위라는 사실은 공지되어 있다. 특히, 테스토스테론은 피부에서 5α-환원효소의 작용에 의해 DHT로전환된다. 피부에서의 테스토스테론 대사는 지나치게 자주 일어나며 DHT 형성의 결과로서 바람직하지 못한 효과를 나타낸다. 그러므로, DHT가 안드로겐 관련 질환 뿐만 아니라 심상성 좌창을 비롯한 좌창의 발병에 관련한다는 상당한 증거가 있다.[Price, Arch. Dermatol. 111, 제1496 페이지(1975년)참조].

그러므로, 5α-환원효소의 활성을 억제함으로서 피부에서 테스토스테론으로 부터 DHT의 형성을 차단시킬 수 있는 약제는 좌창의 치료에 유용하다.

또한, 양성 전립선 비대증, 안드로겐 원형 탈모증(유전학적으로 남성 및 여성에서 발생하기 쉬운 안드로겐에 의한 일반 탈모증), 지루 및 여성형 다모증을 포함한 기타 신체적 상태 및 질병 상태는 또한 안드로겐 활성의 상승과 연관이 있으며 5α-환원 효소 억제제의 투여에 의해 치료될 수 있다[T. Liang 등, Endocrinology, 177, 제571 페이지(1985년); J. R. Brooks 등, Steroids, 47, 제1페이지(1986년); J. R. Carlin 등, Journal of Chromatography, 427, 제79페이지(1988년)]. 그러므로,5α-환원효소의 효과를 억제함으로써 테스토스테론으로부터 DHT의 형성을 차단시킬 수 있는 약제는 또한 이러한 질환의 치료에 효과적이다.

본 발명은 4-아미노-Δ^4,6-스테로이드 화합물군 및 5α-환원 효소의 억제제로서 이들 화합물의 용도에 관한 것이다. 좀 더 상세하게는, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 아미노스테로이드 화합물에 관한 것이다.

상기 식 중, R은 수소 또는 C_1-4알킬이고; R¹은 C_2-6알카노일,-(C_1-6알킬)-OZ¹, -(C_2-6알킬)-(OZ¹)₂또는 -A-C(O)-Y이고; Z¹은 수소, C_1-6알킬, 페닐-(C_1-4알킬), (Y¹-치환 페닐)-(C_1-4알킬), C_1-6알카노일, 벤조일 또는 Y¹-치환 벤조일(여기서, Y¹은 메틸, 할로겐 또는 메톡시임)이고; A는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌으로서 존재하거나 존재하지 않고; Y는 -OH, -O(C_1-6알킬) 또는 NR³R⁴이고; R²는 수소 또는 R¹및 R²가 결합되어 -O-CH₂CH₂CH₂---를 생성할 수 있고; R³및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, C_1-6알킬, C_3-6시킬로알킬 또는 그들이 결합되어 -(CH₂)n-을 생성할 수 있고(여기서, n은 4 내지 6임); R⁵는 수소 또는 메틸이고; X는 O 또는(H)(H)이고; Z는 수소 또는 C_1-6알킬이고; 고리의 각각의 점선은 이중 결합이 존재할 수 있다는 것을 나타내며, 단 9,11-이중 결합은 X가 (H)(H)일 때만 존재할 수 있고, 16,17-이중 결합이 존재할 경우에는 R²가 존재하지 않는다.

상기한 여러가지 알킬기들은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 탄소수를 제한하여 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸 및 헥실을 들 수가 있다. 알킬기들이 2개의 -OZ¹기들에 의해 치환될 경우, 2개의 OZ¹기들은 다른 탄수 원자 상에 위치한다. 상기한 2종의 HO-치환 알킬기들의 예를 들면 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 1,2-디히드록시에틸, 1-메틸-2-히드록시에틸, 1-히드록시프로필 및 3-히드록시프로필이다. 에테르화 R¹기(즉, Z¹은 알킬 또는 페닐알킬이다)의 예를 들면 2-메톡시-1-메틸에틸 및 2-(페닐메톡시)-1-메틸에틸이 있다. 에스테르화 R¹기(즉, Z¹은 알카노일, 벤조일 또는 치환 벤조일이다)의 예를 들면 2-아세톡시-1-메틸에틸 및 2-벤조일-1-메틸에틸이 있다. R¹-치환체에서 광학 이성체가 가능한 경우에, 개별적인 순수한 광학 이성체는 본 발명의 일부에 해당한다. 상기한 할로겐 치환체의 예를 들면 불소, 염소 및 브롬이 있다. 상기한 C_2-6알카노일기는 직쇄 또는 분지쇄이며 예를 들면 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 및 헥사노일이다. C_1-6알카노일기는 마찬가지로 예시될 수 있으며, 포르밀도 포함할 수 있다. C_3-6시클로알킬기의 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 있다. R³및 R⁴가 결합하여 -(CH₂)n-을 형성할 경우, NR³R⁴의 예를 들면 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐 또는 헥사히드로-1H-아제핀-1-일이 있다.

R¹이 -A-C(O)-Y이고 A가 존재하지 않을 경우, 카르보닐기는 스테로이드 고리에 직접 결합되며; A가 탄소수 1 내지 6의 알킬렌일 경우, A의 예를 들면 메틸렌, 에틸렌, 에틸리덴, 프로필렌 및 테트라메틸렌이 있다. R¹및 R²가 결합하여 -O-CH₂CH₂CH₂---를 형성할 경우, 스피로-테트라히드로푸란 구조가 생긴다.

바람직한 화합물의 군은 R²가 수소이고 X가 (H)(H)인 화합물이다. 더욱 바람직한 화합물들의 군은 R²가 수소이고 R⁵가 메틸인 화합물이다. 효과적인 5α-환원효소 억제제로서 더욱 바람직한 화합물의 군은 R¹에 -C(O)NR³R⁴(여기서 R³및 R⁴는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬임)인 화합물이다. 또한, R¹이 -(C_1-6알킬)-OZ¹(여기서, Z¹은 상기한 바와 같음)인 화합물, 특히 R¹이 -CH(CH₃)-CH₂OZ¹인 화합물은 5α-환원효소 억제제로서의 그의 활성 이외에 C_17-20리아제를 억제하기 때문에 더욱 유용하다.

상기한 R이 수소 또는 C_1-6알킬인 화합물의 제약학상 허용되는 산과의 산부가염은 본 발명의 목적을 위한 상기한 아민에 대응한다.

그러한 염의 예로서는 무기산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등; 유기 카르복실산, 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산 및 디히드록시말레산, 벤조산, 페닐아세트산, 4-아미노벤조산, 4-히드록시벤조산, 안트라닐산, 신남산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 2-페녹시벤조산, 2-아세톡시벤조산, 만델산 등; 및 유기 술폰산, 예를 들면 메탄술폰산 및 P-톨루엔술폰산과의 염이다.

본 발명 화합물의 예는 다음과 같다.

4-아미노프레그나-4,6-디엔-3,20-디온, 4-아미노프레그나-1,4,6-트리엔-3,20-디온, 4-아미노프레그나-4,6,9(11)-트리엔-3,20-디온, 4-아미노-7-메틸프레그나-4,6-디엔-3,20-디온, 4-아미노-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온, 4-아미노-3-옥소안드로스타-4,6-디엔-17β-카르복스아미드, 4-아미노-N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소안드로스타-4,6-디엔-17β-카르복스아미드, 4-아미노-N,N-디에틸-3-옥소안드로스타-4,6-디엔-17β-카르복스 아미드, 4-아미노-N-시클로헥실-3-옥소안드로스타-4,6-디엔-17β-카르복스 아미드, 4-아미노-N,N-펜타메틸렌-3-옥소안드로스타-4,6-디엔-17β-카르복스 아미드, 2-[4-아미노-N-(1,1-디멜틸에틸)-3-옥소안드로스타-4,6-디엔-17β-일]아세트아미드, 4-아미노-3-옥소프레그나-4,6-디엔-20-카르복실산, 4-아미노-3-옥소프레그나-4,6-디엔-20-카르복실산 메틸 에스테르, 4-아미노-N,N-디에틸-3-옥소프레그나-4,6-디엔-2-카르복스아미드, 4-아미노프레그나-4,6-디엔-3,11,20-트리온, 4-아미노-21-히드록시-20-메틸프레그나-4,6-디엔-3-온, 4-아미노-20-히드록시프레그나-4,6-디엔-3-온, 4-아미노-17β-히드록시메틸안드로스타-4,6-디엔-3-온, 4',5'-디히드로시피로[4-아미노안드로스타-4,6-디엔-17,2'(3'H)-푸란]-3-온, 4-아미노-N,N-비스(1-메틸에틸)-3-옥소안드로스타-1,4,6-트리엔-17β-카르복스아미드, 4-아미노-N-(1,1-디메틸에틸)-7-메틸-3-옥소안드로스타-4,6-디엔-17β-카르복스아미드, 4-(메틸아미노)-N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소안드로스타-4,6-디엔-17β-카르복스아미드, (20S)-4-(메틸아미노)-21-히드록시-20-메틸프레그나-4,6-디엔-3-온, (20S)-4-아미노-21-메톡시-20-메틸프레그나-4,6-디엔-3-온, (20S)-4-아미노-21-(페닐메톡시)-20-메틸프레그나-4,6-디엔-3-온.

본 발명은 또한 본 발명 화합물의 5α-환원효소 억제 유효량을 DHT-관련 질병 또는 질환을 앓고 있는 환자에게 투여하여 치료하는 방법을 제공한다. 여기에 사용된 환자라는 용어는 DHT-관련 질병 또는 질환을 앓고 있는, 사람을 비롯한 온혈 동물을 의미한다. DHT-관련 질병 또는 질환은 DHT의 과다 형성으로 인해서 상승된 안드로겐 활성과 관련이 있는 질병 또는 질환이다.

그러한 DHT-관련 질병 또는 질환의 예는 좌창, 심상성 좌창, 양성 전립선 비대증, 안드로겐 원형탈모증(유전학적으로 남성 및 여성에게 발생하기 쉬운 안드로겐에 의한 일반 탈모증), 지루 및 여성형 다모증을 들 수가 있다. 본 발명은 특히 상기한 DHT-관련 질병 또는 질환의 치료에 관한 것이다.

본 발명의 4-아미노-4,6-디엔 화합물은 하기 화학식의 4,5-에폭시 화합물을 디메틸 술폭시드와 같은 불활성 유기 용매 중에서 아지드화나트륨과 반응시킴으로써 얻어진다.

상기 식 중, R¹, R², R⁵X, Z 및 점선은 상기한 바와 같다. 이 반응은 100℃에서 가열하면서 촉매량의 황산과 같은 강산의 존재하에 실시된다. 중간체를 분리시킬 필요는 없지만 에폭시드가 먼저 열려 4-아지도-4-엔이 된다. 사용된 반응 조건 하에, 아지도 화합물은 질소를 잃고, 아지린을 형성하는 것으로 추정되며, 개환되어 목적하는 4-아미노-4,6-디엔을 생성한다. 이렇게 얻은 아미노 화합물은 적절한 무수물과 더 반응시켜 대응하는 4-아미도 화합물을 얻는다. 형성된 아미도 화합물의 경우, 혼합 포름산 아세트산 무수물이 제조된 채로 무수물로서 사용된다.

상기에 출발 물질로서 사용된 4,5-에폭시 화합물은 30% 과산화수소 용액을 사용하여 적절한 대응 4-엔의염기 촉매화된 에폭시화에 의해 얻어진다. 제1 위치에 이중 결합을 함유하는 화합물의 경우, 에폭시드가 형성된 후에 불포화를 도입하는 것이 좀 더 용이하다. 그러므로, 예를 들면 4,5-에폭시 3-케톤을 디클로로디시아노퀘논으로 처리하여 대응하는 Δ¹에폭시드 화합물을 얻는다. 얻어진 에폭시드 생성물은 일반적으로 α 및 β-에폭시드와 우세한 생성물인 β-에폭시드와의 혼합물이다. 어떤 경우에, 단일 이성체가 얻어진다. 임의의 경우에, 에폭시드와 상기한 아지드화 나트륨과의 추가 반응으로 목적하는 4-아미노-4,6-디엔을 얻게 된다.

상기 합성 과정에서 사용된 출발 물질은 공지된 화합물이며 및(또는) 그들은 공지된 표준 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면 R⁵가 수소인 화합물의 경우, 에스트론 3-메틸 에테르가 출발 물질로서 사용될 수 있다. 17위치의 치환은 표준 절차에 의해 도입된다. 방향족 A-고리를 버치(birch) 환원시키고 산성화시켜 대응하는 3-옥소-Δ⁴-19-노르스테로이드를 얻은 후 이를 에폭시드로 전환시켜 상기한 바와 같이 더 반응시킨다. 방법 및 반응이 실시되는 순서의 변형 또한 가능하다. 그러므로, 적절하게 치환된 스테로이드로 출발하여 버치 환원을 실시하여 20-히드록시-19-노르프레근-4-엔-3-온을 얻는 것이 가능하다. 이 화합물은 과산화수소로 처리하여 대응하는 4,5-에폭시드를 얻고 20-히드록시기의 산화에 의해 4,5-에폭시-19-노르프레그난-3,20-디온을 얻은 후 상기한 바와 같이 반응시킨다.

출발 물질로서 사용된 스테로이드 4-엔은 공지된 화합물이거나 공지된 표준화학 방법에 의해 제조될 수 있다. 17-치환체에 에테르기를 함유한 출발 물질은 대응하는 알콜로 부터 제조될 수 있다. 그러므로, 예를 들면 17-(히드록시알킬 치환) 스테로이드-4-엔-3-온은 먼저 용매로서 디옥산 중에서 트리메틸 오르토포르메이트 및 미량의 P-톨루엔 술폰산과 반응시킴으로써 대응하는 3-메톡시스테로이드-3,5-디엔으로 전환된다. 피리딘은 이 반응 혼합물을 처리하는데 이용된다. 별법으로, 3-케톤이 에틸렌 케탈로서 보호될 수 있다. 두 경우 모두, 생성된 알콜을 디메틸포름아미드 중의 수소화나트륨과 반응시켜 대응하는 나트륨염을 얻고, 이를 요오드화메틸 또는 브롬화벤질과 같은 적절한 할라이드와 반응시켜 17-치환체의 일부로서 에테르기를 함유하는 대응 화합물을 얻는다. 일반적인 단리 방법의 일부로서 또는 조생성물의 단리 후에 이 에테르를 10% 염산으로 처리하여 3-엔올 에테르 구조를 목적하는 스테로이드-4-엔-3-온으로 전환시킨다.

R¹이 -COOH인 본 발명의 4-아미노-화합물 또는 유사한 산기는 대응하는 알킬 에스테르의 알칼리 가수분해에 의해 얻을 수 있다. R이 C_1-4알킬인 4-아미노-화합물은 표준 반응에 의해 R이 수소인 대응 화합물로 부터 얻는다.

상기한 합성 방법은 본 발명 화합물의 제조예이며, 많은 다른 종래의 반응들 및 이 반응들의 조합은 본 발명 화합물을 생성하거나 상호 전환시키는 데 사용될 수 있다. 이러한 종래의 반응 및 조건들은 예를 들면 문헌[피서(Fieser)등의 Steroids(뉴욕, 레인홀드, 1959년); 드제라시(Djerassi) 편집, Steroid Reactions(샌프란시스코, 홀덴-데이, 1963년); 커크(Kirk)등의 Steroid Reaction Mechanisms(암스텔담, 엘세비에르, 1968년); 캐루터스(Carruthers)의 Some Mordern Methods of Organic Synthesis (캠브리지, 캠브리지 유. 프래스, 1971년); 및 해리슨(Harrison)등의 Compendium of Organic Synthetic Methods(뉴욕, 윌리-인터사이언스, 1971년)]에 기재되어 있다.

본 발명 화합물은 5α-환원효소 억제제로서 유용하다. 따라서, 본 발명 화합물은 상기한 억제제에 의해 영향 받는 여러 질병 및 질환의 치료에 유용하다.

5α-환원효소 억제제로서 본 발명 화합물의 활성은 다음의 표준 시험 절차에 의해 입증될 수 있다. 스테로이드 5α-환원효소(단백질)의 마이크로좀 제제를 인간 전립선 조직으로 부터 얻어 분액으로 저장시켰다. 시료로 이용하기 전에 단백질 농도를 측정하였다. 5α-환원효소 활성에 대한 개별적인 분석 방법에 있어서, 0.1M인 산염 시트르산염 완충액, pH 5.6, 1mM EDTA, 마이크로좀 단백질 7 내지 22㎍, 1mM NADPH, 5mM 글루코오스-6-인산명, 1 IU/ml 글루코오스-6-인산염 탈수소효소, 1,2-³H-테스토스테론, 및 시험 화합물을 디메틸 술폭시드에 용해시킨 후 인산염 시트르산염 완충액에 희석시켜 0.1%(V/V) 디메틸 술폭시드의 최종 분석 농도를 얻었다.

시험 화합물을 포함하지 않는 완충액 및 동량의 디메틸 술폭시드를 대조 분석용으로 이용하였다. 총 분석 부피는 100μl이었으며 분석은 2회 실시하였다. 테스토스테론을 첨가함으로써 반응을 개시하고 25℃에서 30분 동안 배양시켰다. 분석은 30분까지 경시적으로 수행한다.

억제 특성에 따라서, 테스토스테론 농도를 분석 당 0.15μCi의 방사선 표지 상수로 0.15μM(약 0.5Km)내지 10Km으로 변화시켰다. 시험 화합물의 첨가량은 최종 농도가 1nM 내지 100μM이 되도록 변화시켰다. 클로로포름:메탄올(2:1)을 50 부피 첨가시켜 반응을 급냉시켰다. 스테로이드를 추출한 후 고압 액체 크로마토그래피에 의해 분리시키고, 테스토스테론 및 디히드로테스토스테론 존재량을 측정하여 테스토스테론의 디히드로테스토스테론으로의 전환율을 측정하고, 5α-환원효소 활성을 계산하였다. 시험 화합물의 활성을 IC₅₀, 또는 테스토스테론 전환이 50% 억제되는 시험 화합물의 농도로 표시하였다. 본 발명 화합물을 이러한 방법으로 시험했을 때 다음과 같은 결과가 관찰되었다.

시험 화합물 IC₅₀(nM)

4-아미노프레그나-4,6-디엔-3,20-디온 25

N,N-디이소프로필-4-아미노-3-옥소안드로스타- 16

4,6-디엔-17β-카르복스아미드

N-(t-부틸)-4-아미노-3-옥소안드로스타- 8

4,6-디엔-17β-카르복스아미드

목적하는 항좌창 또는 항지루 효과를 얻기 위하여 본 발명에 이용된 화합물을 치료가 필요한 환자에게 경구 투여, 비경구 투여, 예를 들면 근육내 투여 및 피하 투여 및 국소 투여의 방법으로 투여할 수 있다. 국소 투여가 바람직하다. 좌창 또는 지성 피부와 관련하여 사용할 때, 환자라는 용어는 치료가 필요한 좌창 질환 또는 지성 피부를 가진 온혈 동물, 예를 들면 영장 동물, 인간 남성 및 여성을 의미한다. 본 발명 화합물은 단독으로 또는 제약학적 제형으로 적당하게 혼합되어 치료할 환자에게 투여될 수 있다. 화합물의 투여량은 좌창 질환 또는 지성 피부 상태의 정도에 따라 다양할 것이며 반복 치료가 요망된다. 경구 및 비경구 투여를 위한 화합물의 투여량, 즉, 항좌창 또는항지루의 유효량은 1일에 체중 1kg 당 0.001 내지 10mg, 바람직하기로는 1일 체중 1kg당 0.01 내지 1.0mg이다. 경구 또는 비경구 투여를 위한 단위 투여량은 예를 들면, 0.2 내지 100mg의 활성 성분을 함유할 수 있다. 국소 투여하기 위한 본 발명 화합물의 항좌창 또는 항지루 유효량은 0.001 내지 5%, 바람직하기로는 0.005 내지 1%로 다양하다. 제형화된 활성 성분, 즉 본 발명 화합물을 국소 투여하기 위하여 피료받아야할 부위에 직접 투여하거나 또는 경구 또는 비내 점막에 투여할 수 있다. 제형화를 수행하는 도포구 막대를 화합물 투여에 이용할 수 있다.

양성 전립선 비대증(BPH)의 치료에서, 본 발명 화합물은 원하는 효과를 얻기 위해 치료받아야 할 환자에게 다양한 방법으로 튜여될 수가 있다. BPH의 치료에서 사용된 바와 같이, 환자라는 용어는 수컷 온혈 동물, 예를 들면 수캐 및 인간 남성을 의미한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 서로 조합하여 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 제약학적 제제의 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 활성 성분을 전립선에 직접 주입시키는 것을 포함하여 경구 투여, 또는 비경구 투여, 예를 들면 정맥내 투여, 복강내 투여, 근육내 투여, 또는 피하 투여될 수 있다. 서방성 임플런트가 이용될 수도 있다. 화합물의 투여량은 넓은 범위에 걸쳐 다양할 것이며 임의의 유효량이 될 수 있다. 치료할 환자, 치료해야 할 질병 및 투여 방식에 따라, 화합물의 유효 투여량은 1일 체중 1kg당 0.001 내지 10mg, 바람직하기로는 1일 체중 1kg당 0.01 내지 1.0mg이다. 경구 또는 비경구 투여를 위한 단위 투여량은 본 발명의 화합물을 0.2 내지 100mg함유할 수 있다.

투여 범위는 전립선의 크기를 감소시키는 화합물의 유효량, 즉BPH를 치료하는 화합물의 유효량을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 전립선 비대증 발병으로 부터 증상이 회복될 때까지 투여될 수 있으며, 예방 수단으로 이용될 수도 있다.

본 발명의 화합물은 개별적인 치료학적 약제 또는 다른 치료학적 약제와의 혼합물로서 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 제약학적 조성물, 즉, 활성 성분과 적절한 제약학적 담체 또는 희석제와의 혼합물의 형태로 투여된다. 이러한 조성물의 예는 정제, 로진지제, 캡슐제, 분말제, 에어로졸 스프레이제, 수성 또는 유성 현탁액제, 시럽제, 엘릭시르제 및 주사용 수용액제를 들 수가 있다. 본 화합물의 가장 바람직한 투여 형태는 경구 투여 형태이다.

제약학적 조성물 및 제약학적 담체 또는 희석제의 성질은 물론 원하는 투여 경로, 즉, 경구 또는 비경구 경로에 의존한다. 경구용 조성물은 정제 또는 캡슐제의 형태일 수 있고 결합제, 예를 들면 시럽제, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트 또는 폴리비닐피롤리돈, 충진제, 예를 들면 락토오스, 설탕, 옥수수 전분, 인산 칼슘, 소르비톨 또는 글리신, 윤활제, 예를 들면 스테아르산 마그네슘, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카, 붕해제, 예를 들면 라우릴 황산 나트륨과 같은 통상의 부형제를 함유할 수 있다. 경구용 액상 제제는 수성 또는 유성 현탁액제, 용액제, 에멀션제, 시럽제, 엘릭시르제 등의 형태일 수 있고 또는 사용 전에 물 또는 다른 적절한 부형제와 함께 재조합시키기 위한 건조 생성물로서 존재할 수 있다. 이러한 액상 제제는 현탁제, 향미제, 희석제 또는 유화제와 같은 통상의 첨가제를 함유할 수 있다. 비경구 투여용으로, 통상의 제약학적 부형제와 함께 본 발명 화합물의 용액 또는 현탁액은 예를 들면, 정맥내 주사를 위한 수용액으로서 또는 근육내 주사를 위한 유성 현탁액으로서 이용될 수 있다. 상기한 조성물의 제법은 펜실바니아, 이스턴 소재, 맥 퍼블리싱 캄파니 출판사, 레밍톤스 파마슈티칼 사이언스(Remington's Pharmaceutical Science)와 같은 표준 참고서에 기재되어 있다.

본 발명의 실시예 이용될 수 있는 경구 투여용으로 적당한 제약학적 제형의 예는 다음과 같다.

[정 제]

(a) N-(t-부틸)-4-아미노-3-옥소안드로스타- 75g

4,6-디엔-17β-카르복스아미드

(b) 락토오스 1.216kg

(c) 옥수수 전분 0.3kg

활성 성분, 락토오스 및 옥수수 전분을 균일하게 혼합한다. 10% 전분 페이스트로 과립화시킨다. 수분 함유율이 약 2.5%가 되도록 건조시킨다. 제12호 메쉬스크린을 통하여 스크린시킨다. 다음 성분을 첨가 및 혼합한다:

(a) 스테아르산 마그네슘 0.015kg

(b) 옥수수 전분(적량) 1.725kg

적당한 타정기에 넣고 0.115g/정제가 되도록 타정한다.

[연질 젤라틴 캡슐]

(a) N-(t-부틸)-4-아미노-3-옥소안드로스타- 0.25kg

4,6-디엔-17β-카르복스아미드

(b)폴리소르베이트 80 0.25kg

(c) 옥수수 유(적량) 25.0kg

원료들을 혼합하고 50,000 연질 젤라틴 캡슐에 충진한다.

하기의 실시예들은 본 발명을 예시하지만 본 발명을 제한하는 것은 아니다.

[실시예 1]

N-(1,1-디메틸에틸)4,5-에폭시-3-옥소안드로스탄-17β-카르복스아미드

메탄올 55ml 및 디클로로메탄 11ml 중에 N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소안드로스트-4-엔-17β-카르복스아미드 4.77g(12.8mmole)을 용해시킨 용액을 12℃까지 냉각시키고, 이 용액을 30% 과산화수소 수용액 3.3ml로 한번에 처리한 후, 물 2.2ml 중에 수산화나트륨 0.38g을 용해시켜서 제조한 수산화나트륨 수용액을 적가하였다. 1시간 후, 냉각조를 제거하고, 이 반응 혼합물을 3시간 동안 더 교반시켰다. 이어서, 진공 중에서 용매의 대부분을 제거하였다. 그 잔분을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 이 용액을 플래쉬 크로마토 그래피(용출제:헥산-20% 에틸 아세테이트 및 헥산-40% 에틸 아세테이트)시켜 정제하여 N-(1,1-디메틸에틸)-4,5-에폭시-3-옥소 안드로스탄-17β-카르복스아미드 3.3g(수율=66.2%)을 고체 발포체 물질로서 얻었다. 이 물질은 4α, 5α-이성질체 및 4β, 5β-이성질체의 혼합물이고, 후속 반응에 사용하였다.

[실시예 1a]

적당한 출발 물질을 사용하여 상기 실시예1의 과정을 반복 실시함으로써 다음과 같은 화합물을 얻었다. 대부분의 경우에 있어서, 2개의 에폭시드 이성질체로 이루어지는 혼합물로서 얻었다.

N,N-비스(1-메틸에틸)-4,5-에폭시-3-옥소안드로스탄-17β-카르복스아미드(73.5%).

(20S)-4,5-에폭시-3-옥소프레그난-20-카르복실산 메틸 에스테르(61.3%).

4,5-에폭시프레그난-3,20-디온(87.6%).

4,5-에폭시-17α-히드록시프레그난-3,20-디온(79.1%).

4,5-에폭시프레그난-3,11,20-트리온(41.8%).

(20S)-4,5-에폭시-21-히드록시-20-메틸프레그난-3-온(73.1%).

4,5-에폭시프레근-9(11)-엔-3,20-디온(75.5%).

[실시예 2]

4-아미노-N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소안드로스타-4,6-디엔-17β-카르복스아미드

질소 분위기 하에서 디메틸 술폭시드 40ml 중에 4.5-에폭시-N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소-안드로스탄-17β-카르복스아미드 3.0g(7.7mmole)을 용해시킨 용액을 60℃에서 가열시킨 오일조 중에 넣었다. 이 용액에 NaN₃8.11g(0.338mole)을 서서히 첨가하면서 격렬하게 교반시켰다. NaN₃을 전부 첨가한 후, 여기에 진한 황산 0.54ml를 첨가하였다. 상기 오일조의 온도를 100℃까지 승온시키고, 이 온도에서 90분 동안 반응 혼합물을 교반시켰다. 오일조로 부터 반응 혼합물을 제거하여, 실온까지 냉각시키고, 이 결과 얻은 고체 덩어리를 부수어서, 차가운 물 550ml중에 넣었다. 이 혼합물을 30분 동안 교반시켜서, 이것을 여과하여, 고체물질을 수거하고, 물로 세척하여, 건조시켜 황색 고체 물질을 얻었다. 이 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(용출제: 헥산-30% 에틸 아세테이트)시켜 정제하여 4-아미노-N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소안드로스타-4,6-디엔-17β-카르복스 아미드 0.90g(수율=30%; 수성 메탄올)을 황색의 결정성 고체로서 얻었다. IR 3442, 3372, 1662, 1616, 1592, 1570, 1512 cm^-1; MS (CI) m/z 385 (100%, M⁺+1); (EI) m/z 384 (35%, M⁺), 150 (100%);¹H NMR (CDCl₃) δ0.77(3H, s, C₁₈-Me), 1.06 (3H, s, C₁₈-Me), 1.37 (s,^TBu- Me's), 2.44-2.54 (1H, pr dd), 2.58-2.72 (1H, pr dd), 3.70 (1.6H, br, NH₂), 5.13 (1H, s, NH), 5.97 (1H, dd), 6.30 (1H, dd);¹³C NMR(CDCl₃)δ 132.27, 132.44, 135.90, 171.51, 194.27.

이 화합물은 다음 화학식을 갖는다.

[실시예 2a]

적당한 출발 물질을 사용하여 상기 실시예2의 과정을 반복 실시함으로써 다음과 같은 화합물을 얻었다.

4-아미노-N,N-비스(1-메틸에틸)-3-옥소안드로스타-4,6-디엔-17β-카르복스아미드, IR 3446, 3372, 1662, 1634, 1592 cm^-1; MS(CI) m/z 413 (100%, M⁺+1); (EI) m/z 412 (100%, M⁺);¹H NMR(CDCl₃)δ0.84 (3H, s, C₁₈-Me), 1.06 (3H, s, C₁₉-Me), 1.14(d,ⁱPr-Me), 1.21(d,ⁱPr-Me), 1.39 + 1.42 (pr d, 2xⁱPr-Me), 3.40 (1H, heptⁱPr-CH), 3.71 (2H, br s, NH₂), 4.20 (1H, heptⁱPr-CH), 5.98 (1H, dd) 6.31 (1H, dd);¹³C NMR (CDCl₃) δ 121.83, 132.16, 132.64, 136.23, 173.63, 194.29.

(20S)-4-아미노-3-옥소프레그나-4,6-디엔-20-카르복실산 메틸 에스테르, IR 3478, 3374, 1728, 1666, 1616, 1596, 1572 cm^-1; MS(CI) m/z 372 (100%, M⁺+1); (EI) m/z 371 (100%, M⁺);¹H NMR(CDCl₃)δ0.77 (3H, s, C₁₈-Me), 1.05 (3H, s, C₁₉-Me), 1.19(d, C₂₁-Me), 3.64 (5H, s over br s, CH₃O+NH₂), 5.94 (1H, dd), 6.29 (1H, dd);¹³C NMR (CDCl₃) δ 121.88, 132.14, 132.68, 134.14, 177.12, 194.32.

4-아미노프레그나-4,6-디엔-3,20-디온, IR3450, 3365, 1695, 1660, 1620, 1595, 1575 cm^-1; MS(CI) m/z 328 (100%, M⁺+1); (EI) m/z 327 (40%, M⁺), 150(100%);¹H NMR(CDCl₃)δ0.71 (3H, s, C₁₈-Me), 1.06 (3H, s, C₁₉-Me), 2.15(s, C₂₁-Me), 3.72 (2H, br s, NH₂), 5.95 (1H, dd), 6.31 (1H, dd);¹³C NMR (CHCl₃) δ 122.04, 132.24, 132.28, 135.61, 194.25, 209.16.

4-아미노-17α-히드록시프레그나-4,6-디엔-3,20-디온, IR 3442, 1704, 1660, 1614, 1590 cm^-1; MS(CI) m/z 344 (100%, M⁺+1); (EI) m/z 343 (75%, M⁺), 150(100%);¹H NMR(CDCl₃)δ 0.78 (s, C₁₈-Me), 1.06 (3H, s, C₁₉-Me), 2.28 (3H, s, C₁₉-Me), 2.7-3.7 (2.5H, br m, NH₂), 5.97 (1H, dd);¹³C NMR (CHCl₃) δ 89.62, 122.08, 132.25, 132.51, 135.69, 178.91, 194.32, 211.39.

4-아미노프레그나-4-디엔-3,11,20-트리온, IR 3454, 3362, 1706, 1694, 1620, 1600, 1570 cm^-1; MS(CI) m/z 342 (100%, M⁺+1); (EI) m/z 341 (80%, M⁺), 43(100%);¹H-NMR(CDCl₃) 0.70 (3H, s, C₁₈-Me), 1.27 (3H, s, C₁₉-Me), 2.12 (3H, s, C₂₁-Me), 3.28 (2H br s, NH₂), 5.93 (1H, dd), 6.36 (1H, dd);¹³C NMR (CDCl₃) 122.73, 129.56, 132.64, 133.04, 194.60, 207.60, 208.40.

(20S)-4-아미노-21-히드록시-20-메틸프레그나-4,6-디엔-3-온, IR 3462, 3390, 3346, 1652, 1616, 1592, 1564 cm^-1; MS(CI) m/z 344 (100%, M⁺+1); (EI) m/z 343 (60%, M⁺), 150(100%);¹H NMR(CDCl₃) δ 0.76 (3H, s, C₁₈-Me), 1.04 + 1.05 (6H, s+d, C₁₉-Me+C₂₁-Me), 2.48 (1H, dq), 2.63(1M, dq), 3.38 (1H , dd, 1/2 C₂₁-CH₂), 3.64(dd+v br, 1/2 C₂₁-CH₂+NH₂), 5.97 (1H, dd), 6.30 (1H, dd);¹³C NMR (CDCl₃)δ 121.77, 132.08, 132.98, 136.55, 194.40.

[실시예 3]

3-아세트아미도-N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소안드로스타-4,6-디엔-17β-카르복스아미드

아세트산 무수물 3ml 및 피리딘 6ml 중에 4-아미노-N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소안드로스타-4,6-디엔-17β-카르복스아미드 0.9g (2.34mmole)을 용해시킨 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 여기에 물을 첨가하여, 그 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 이것을 여과하여 갈색 고체 물질을 수거하였으며, 이 물질을 플래쉬크로마토그래피(용출제: 헥산-50% 에틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4-아세트아미도-N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소안드로스타-4,6-디엔-17β-카르복스아미드 0.29g(수율=30.4%: 디에틸에테르-헥산)을 얻었다. IR 3442, 3382, 1664, 1616 cm^-1; MS (CI) m/z 427 (100%, M⁺+1); (EI) m/z 426 (65%, M⁺), 57 (100%);¹H NMR (CDCl₃) δ 0.78 (3H, s, C₁₈-Me), 1.13 (3H, s, C₁₉-Me), 1.35 (s, 3 x^tBu-Me's), 2.14 (s, Ac-Me), 5.13 (1H, s, NHCOBu), 6.16 (2H, s, C₆-H+C₇-H), 7.12 (1H, NHAc);¹³C NMR (CDCl₃) δ124.65, 124.89, 139.95, 153.20, 168.74, 171.44, 194.93.

이 화합물은 다음 화학식을 갖는다.

[실시예 3a]

적당한 출발 물질을 사용하여 실시예3의 과정을 반복 실시함으로써 다음과 같은 화합물을 얻었다.

4-아세트아미도프레그나-4,6-디엔-3,20-디온, IR 3295, 1700, 1665, 1615(m) cm^-1; MS (CI) m/z 370 (100%, M⁺+1); (EI) m/z 369 (10%, M⁺), 43 (100%);¹H NMR (CDCl₃) δ 0.71 (3H, s, C₁₈-Me), 1.13 (3H, s, C₁₉-Me), 2.13 (s, C₂₁-Me+Ac-Me), 6.12 (2H, s, C₆-H+C₇-H), 7.03 (1H, br s, NH);¹³C NMR (CDCl₃) δ 124.83, 139.63, 152.95, 195.92, 209.14

유사한 방법으로 (20S)-4-아세트아미도-21-아세톡시-20-메틸프레그나-4,6-디엔-3-온을 얻었다.

[실시예 4]

4-포름아미도-N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소안드로스타-4,6-디엔-17β-카르복스아미드

포름산 0.22ml(5.84mmole) 및 아세트산 무수물 0.46ml(4.,76mmole)로 이루어진 용액을 질소 분위기하 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 이 용액을 냉각시킨 후, 테트라히드로푸란 5ml로 희석시키고, 여기에 테트라히드로푸란 10ml중에 4-아미노-N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소안드로스타-4,6-디엔-17β-카르복스아미드 0.35g(0.91mmole)을 용해시킨 용액을 첨가하였다.

이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반시킨 후, 물 25ml로 희석시켰다. 고무질 물질을 분리해 내고, 이것을 디에틸에테르-디클로로메탄으로추출하여, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 이 용액을 건조시키고, 농축시켜 황색 발포체 물질을 얻었다. 이 물질을 플래쉬 크로마토그래피(용출제: 헥산-50% 에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4-포름아미드-N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소안드로스타-4,6-디엔-17β-카르복스아미드 0.25g(수율=67.6%: 디에틸 에테르)을 얻었다. IR 3440, 3304, 3246, 1684, 1670, 1650 cm^-1; MS (CI) m/z 413 (100%, M⁺+1); (EI) m/z 412 (18%, M⁺), 57 (100%);¹H NMR (CDCl₃) δ 0.78 (3H, s, C₁₈-Me), 1.14 (3H, s, C₁₉-Me), 1.37 (s, 3 x^tBu-Me's), 5.11 (1H, s, NHCOBu), 6.15-6.45(2H, m, C₆-H+C₇), 7.07-7.20(1H, d+s, NHCO), 8.12_8.29(1H, d+s, CHO).

[실시예 4a]

적당한 출발 물질을 사용하여 실시예 4의 과정을 반복 실시함으로써 다음과 같은 화합물을 얻었다.

4-포름아미도프레그나-4,6-디엔-3,20-디온, IR 3325, 1710, 1690, 165 0, 1615, 1585, 1475; MS (CI) m/s 356 (100%, M⁺+1); (EI) m/z 355 (25%, M+), 43 (100%); 1H NMR (CDCL3) δ 0.73+0.74 (Prs, C18-Me), 1.13+1.15 (Prs, C19-Me), 2.12(s, C21-Me), 6.14-6.25 (m+s) 6.38-6.45 (m, 3 피이크), 7.00-7.08(m, 3 피이크+ 8 피이크), 7.16(br s, 4 피이크), 7.59 (d, 3 피이크), 8.02 (s, 4 피이크).

[실시예 5]

(20S)-4-아미노-N,N-디에틸-3-옥소프레그나-4,6-디엔-20-카르복스아미드

벤젠 40ml 중에 3-옥소프레근-4-엔-20-카르복실산 2.0g(5.8mmole)을 현탁시켜, 교반시킨 현탁액을 피리딘 0.59ml(7.3mmole)과 혼합시키고, 이것을 빙수조 중에서 냉각시켜, 염화옥살릴 0.65ml(7.5mmole)로 처리하였다. 이 냉각조를 제거하여, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 이 혼합물을 빙수조 중에서 냉각시키고, 디에틸아민 3.48ml(33.7mmole)로 처리하였다. 45분후, 이 반응 혼합물을 염화메틸렌 100ml로 희석시키고, 7% 염산 100ml로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 활성탄으로 처리하여, 여과하였다. 이어서, 용매를 제거하여 백색 고체 물질을 얻었다. 백색 고체 물질을 다시 염화메틸렌중에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피(용출제: 에틸 아세테이트 -50% 헥산)시켜 정제하였다. 이 결과 얻은 고체 물질을 메탄올 수용액으로 부터 재결정시켜 (20S)-N,N-디에틸-3-옥소프레근-4-엔-20-카르복스아미드(융점=약 198-199℃)를 얻었다.

상기 반응으로 부터 얻은 생성물을 상기 실시예1에 기재된 방법에 의하여 30% 과산화수소 수용액과 반응시킴으로써 대응하는 4,5-에폭시드를 얻었다. 이어서, 이 에폭시드를 상기 실시예2에 기재된 방법에 의하여 NaN₃및 황산과 반응시켜 (20S)-4-아미노-N,N-디에틸-3-옥소프레그나-4,6-디엔-20-카르복스아미드를 얻었다.

[실시예 6]

(20S)-4-아미노-N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소프레그나-4,6디엔-20-카르복수아미드

벤젠 35ml 중에 3-옥소프레근-4-엔-20-카르복실산 1.7g(5.0mmole)을 현탁시켜, 교반시킨 현탁액을 피리딘 0.56ml(6.25mmole)과 혼합시키고, 이것을 빙수조 중에서 냉각시켜, 염화옥살릴 0.56ml(6.45mmole)로 처리하였다. 이 냉각조를 제거하여, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반시켰다. 이어서, 이 결과 얻은 혼합물을 얼음 중에서 냉각시켜, tert-부틸아민 2.9ml(29mmole)로 서서히 처리하였다. 30분후, 이 혼합물을 ㅇ며화메틸렌 100ml로 희석시키고, 5% 염산으로 추출하여, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 활성탄으로 처리하여, 여과하였다. 이 결과 얻은 여액을 농축시켜 노란색 고체 물질을 얻었으며, 이 고체 물질을 염화메틸렌 중에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피(용출제: 헥산-40% 에틸 아세테이트)시켜 정제하였다. 이와 같이 하여 얻는 생성물을 다시 플래쉬 크로마토 그래피(용출재: 헥산-30% 에틸 아세테이트)시키고, 이 결과 얻은 생성물을 아세톤으로부터 재결정시켜 (20S)-N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소프레근-4-엔-20-카르복스아미드를 얻었다. IR 3445, 3375, 1670 cm^-1

상기 반응으로 부터 얻은 생성물을 상기 실시예1에 기재된 방법에 의하여 30% 과산화수소 수용액과 반응시킴으로써 대응하는 4,5-에폭시드를 얻었다. 이어서, 이 에폭시드를 상기 실시예2에 기재된 방법에 의하여 NaN₃및 황산과 반응시켜 (20S)-4-아미노-N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소프레그나-4,6-디엔-20-카르복스아미드를 얻었다.

[실시예 7]

(20S)-4,5-에폭시-21-히드록시-20-메틸프레그난-3-온 아세테이트

메탄올 60ml 및 디클로로메탄 15ml 중에 (20S)-21-히드록시-20-메틸프레근-4-엔-3-온 아세테이트 10.6g(28.3mmloe)을 용해시킨 용액을 냉수조 중에서 15℃까지 냉각시키고, 30% 과산화수소 6.8ml를 첨가한 후, 물 3.2ml 중에 수산화나트륨 0.49g을 용해시킨 용액을 적가하였다. 30분 후, 냉각조를 제거하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 이어서, 감압 하에서 용매를 제거하고, 그 잔분을 디클로로 메탄 300ml 중에 용해시켜, 염수 100ml로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하여, 농축시킴으로써 고체 물질을 얻었다. 이 고체 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜 정제함으로써 (20S)-4,5-에폭시-21-히드록시-20-메틸프레그난-3-온 아세테이트 6.1g(수율=55.6%)을 4α,5α-이성질체 및 4β,5β-이성질체의 혼합물로서 얻었다.

[실시예 8]

(20S)-4-아미노-21-히드록시-20-메xlf프레그나-4,6-디엔-3-온 아세테이트

디메틸 술폭시드 70ml 중에서 상기 실시예7의 생성물일 (20S)-4,5-에폭시-21-히드록시-20-메틸프레그난-3-온-아세테이트 2.0g(5.15mmole)을 용해시키고, 격렬하게 교반시킨 용액을 60℃까지 가열시켜, NaN₃5.4g을 첨가한 후, 진한 황산 0.37ml를 첨가하였다. 이 혼합물의 온도를 신속하게 100℃까지 승온시키고, 이 온도에서 1시간 동안 방치하였다. 이 혼합물을 냉각시켜, 차가운 물 450ml 중에 부었다. 이것을 여과하여 고체 물질을 수거하고, 물로 세척하여, 흡인법에 의하여 건조시켜 황색 고체 물질을 얻었다. 이 고체 물질을 플래쉬 크로마토그래피시켜 정제함으로써 (20S)-4-아미노-21-히드록시-20-메틸프레그나-4,6-디엔-3-온 아세테이트 1.04g(수율=52.5%)을 얻었다. IR 3488, 3446, 3360, 1740, 1668, 1612 (m), 1592 (m), 1562(m), 1252 cm^-1; MS (CI) 386 (20%, M⁺+1), 326 (100%, M+1-AcOH);¹H NMR (CDCl₃) δ 0.78 (3H, s, C₁₈-Me), 1.03 (d, s, C₂₂-Me), 1.06 (s, C₁₉-Me), 2.07 (s, Ac-Me), 3.69+3.78 (3H, v br+dd, NH₂+1/2 C₂₁-CH₂), 4.09 (1H, dd, 1/2 C₂₁-CH₂), 5.97 (1H, dd), 6.30 (1H, dd).

이 화합물은 다음 화학식를 갖는다:

[실시예 9]

(20S)-21-히드록시-20-메틸프레근-4-엔-3-온 벤조에이트

디클로로메탄 200ml중에 (20S)-21-히드록시-20-메틸프레근-4-엔-3-온 8.0g(24.2mmole)을 용해시킨 용액을 빙수조 중에서 냉각시키고, 이것을 트리에틸아민3.69ml(26.6mmole) 및 벤조일 클로라이드 3.09ml(26.6mmole)의 순으로 사용하여 처리하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 디클로로메탄 200ml로 희석시킨 후, 에테르로 추출하여, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하여, 그여액을 농축시켜 고체 물질을 얻었다. 이 물질을 플래쉬 크로마토그래피시켜 정제하고, 아세톤으로 부터 재결정하여 (20S)-21-히드록시-20-메틸프레근-4-엔-3-온 벤조에이트 9.4g(수율=89.5%; 융점=193-195℃)을 얻었다. IR 1716, 1676, 1614 (m), 1284 cm^-1; MS (CI) 435 (100%, M+1), 313 (70%, M+1-PhCOOH);¹H NMR (CDCl₃) δ 0.77 (3H, s, C₁₈-Me), 1.04 (d, s, C₂₂-Me), 1.19 (s, C₁₉-Me), 4.05 (1H, dd, 1/2 C₂₁-CH₂), 4.34 (1H, dd, 1/2 C₂₁-CH₂), 5.72 (1H, s, C₄-H), 7.45(2H, t), 7.56 (1H, t), 8.04 (2H, dd).

[실시예 10]

(20S)-4,5-에폭시-21-히드록시-20-메틸프레그나-3-온-벤조에이트

메탄올 80ml 및 디클로로메탄 80ml 중에 (20S)-21-히드록시-20-메틸프레근-4-엔-3-온 벤조에이트 8.9g(20.5mmole)을 용해시킨 용액을 15℃까지 냉각시키고, 이것을 30% 과산화수소 5.0ml 및 수산화나트륨 수용액(물 6.7ml 중에 수산화나트륨 1.09g을 용해시킨 용액)의 순으로 처리하였다. 실온에서 4시간 후, 실시예7에 기재된 바와 동일한 방법에 의하여 반응 혼합물로 부터 생성물을 단리시켜 (20S)-4,5-에폭시-21-히드록시-20-메틸프레그난-3-온 벤조에이트 1.6g(수율=17.3%)을 얻었다. IR 1720, 1280cm^-1; MS (CI) 451 (95%, M+1), 329 (100%, M+1-PhCOOH);¹H NMR (CDCl₃) δ 0.76 (3H, s, C₁₈-Me), 1.13 (d, C₂₂-Me), 1.16 (s, C₁₉-Me), 2.98+3.04 (1H, s+s, C₄-H), 4.04 (1H, dd, 1/2 C₂₁-CH₂), 4.32 (1H, dd, 1/2 C₂₁-CH₂), 7.46(2H, t), 7.57 (1H, t), 8.04 (1H, dd).

[실시예 11]

(20S)-4-아미노-21-히드록시-20-메틸프레그나-4,6-디엔-3-온 벤조이에트

디메틸 술폭시드 35ml 중에 (20S)-4,5-에폭시-21-히드록시-20-메틸프레그난-3-온 벤조에이트 1.0g(2.22mmole)을 용해시키고, 격렬하게 교반시킨 용액을 60℃까지 가열시키고, NaN₃2.7g 및 진한 황산 0.2ml를 첨가하였다. 이 혼합물의 온도를 신속하게 100℃까지 승온시켜, 이 온도에서 1시간 동안 방치하였다. 이 혼합물을 냉각시켜, 차가운 물 250ml 중에 부었다. 이 결과 얻은 혼합물을 에테르 300ml로 추출하고, 이 에테르 용액을 염수로 세척하여, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하여, 그 여액을 농축시켜 황색 고체 물질을 얻었다. 이 물질을 크로마토그래피시켜 정제함으로써 (20S)-4-아미노-21-히드록시-20-메틸프레그나-4,6-디엔-3-온 벤조에이트 0.8g(수율=80.1%: 융점=163-167℃(분해됨))을 얻었다. IR 3470, 3366, 1718, 1682 (m), 1656, 1608 (m), 1586 (m), 1567 (m), 1274, 1268, 718 cm^-1; MS (CI) 448 (100%, M+1), 326 (35%, M+1-PhCOOH);¹H NMR (CDCl₃) δ 0.82 (3H, s, C₁₈-Me), 1.07 (s, C₁₉-Me), 1.15 (d, C₂₂-Me), 3.71 (2H, v br, NH₂), 4.07 (1H, dd, 1/2 C₂₁-CH₂), 4.35 (1H, dd, 1/2 C₂₁-CH₂), 5.98 (1H dd), 6.30 (1H dd), 7.35 (2H, t), 7.57 (1H, t), 8.04 (2H, dd).

[실시예 12]

적당한 출발 물질을 사용하여 실시예1 및 2에 기재된 방법을 반복 실시함으로써, 다음과 같은 화합물을 얻었다.

4-아비노-17β-히드록시메틸안드로스타-4,6-디엔-3-온.

(20S)-4-아미노-20-히드록시프레그나-4,6-디엔-3-온.

(20R)-4-아미노-20-히드록시프레그나-4,6-디엔-3-온.

(20S)-4-아미노-20-히드록시프레그나-4,6,16-트리엔-3-온.

(20R)-4-아미노-20-히드록시프레그나-4,6,16-트리엔-3-온.

(20R)-4-아미노-20,21- 디히드록시프레그나-4,6-디엔-3-온.

4-아미노-21-히드록시프레그나-4,6-디엔-3-온.

(20S)-4-아미노-21-메톡시-20-메틸프레그나-4,6-디엔-3-온.

(20S)-4-아미노-21-(페닉메톡시)-20-메틸프레그나-4,6-디엔-3-온.

Claims (13)

1. 하기 화학식의 화합물.

   상기 식 중에서, R은 수소 또는 C_1-4알킬이고; R¹은 C_2-6알카노일,-(C_1-6알킬)-OZ¹, -(C_2-6알킬)-(OZ¹)₂또는 -A-C(O)-Y이고; Z¹은 수소, C_1-6알킬, 페닐-(C_1-4알킬), (Y¹-치환 페닐)-(C_1-4알킬), C_1-6알카노일, 벤조일 또는 Y¹-치환 벤조일(여기서, Y¹은 메틸, 할로겐 또는 메톡시임)이고; A는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌으로서 존재하거나 존재하지 않고; Y는 -OH, -O(C_1-6알킬) 또는 NR³R⁴이고; R³및 R⁴는 각각 수소, C_1-6알킬, C_3-6시킬로알킬이거나, 또는 그들이 결합되어 -(CH₂)n-(여기서, n은 4 내지 6이다)을 형성하며; R²수소이거나 또는 R¹및 R²가 결합되어 -O-CH₂CH2CH₂---형성하며 R⁵는 수소 또는 메틸이고; X는 O 또는(H)(H)이고; Z는 수소 또는 C_1-6알킬이고; 상기 고리의 점선은 각각 이중 결합이 존재할 수 있음을 나타내며, 단 9,11-이중 결합은 X가 (H)(H)일 때만 존재할 수 있고, 16,17-이중 결합이 존재하면 R²가 존재하지 않는다.
2. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.

   상기 식 중에서, R은 수소 또는 C_1-6알킬이고; R¹은 C_2-6알칼노일, -CH(CH₃)-CH₂OZ¹, -CH(CH₃)-COO(C_1-6알킬) 또는 -C(O)-NR³R⁴이고; R²는 수소 이거나, 또는 R¹및 R²가 결합되어 -O-CH₂CH₂CH₂---를 형성하며; Z¹은 수소, C_1-6알킬 또는 C_1-6알카노일이고, R³및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, C_1-6알킬, C_3-6시클로알킬이거나, 또는 그들이 결합되어 -(CH₂)n-(여기서, n은 4 내지 6이다)을 형성할 수 있다.
3. 제2항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.

   상기 식중에서, R은 수소, C_1-6알킬 또는 C_1-6알카노일이고; R³및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, C_1-6알킬, C_3-6시클로알킬이거나 그들이 결합되어 -(CH₂)n- (여기서 n은 4 내지 6이다)을 형성한다.
4. 제3항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.

   상기 식중에서, R³및 R⁴는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이다.
5. 제4항에 있어서, 4-아미노-N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소안드로스타-4,6-디엔-17β-카르복스아미드인 화합물.
6. 제4항에 있어서, 4-아미노-N,N-비스(1-메틸에틸)-3-옥소안드로스타-4,6-디엔-17β-카르복스아미드인 화합물.
7. 제3항에 있어서, 4-아세트아미도-N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소안드로스타-4,6-디엔-17β-카르복스아미드인 화합물.
8. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물

   상기 식 중에서, R은 수소 또는 C_1-6알킬이고; X는 O 또는 (H)(H)이고; Z¹은 수소, C_1-6알킬, 페닐(C_1-4알킬), (Y¹-치환 페닐)-(C_1-4알킬), C_1-6알카노일, 벤조일 또는 Y¹-치환 벤조일(여기서, Y¹은 메틸, 할로겐 도는 메톡시이다)이고; 각각의 점선은 이중 결합이 존재할 수 있음을 나타내며, 단, 9,11-이중 결합은, X가 (H)(H)일때만 존재하며, 16,17-이중 결합이 존재하면 R₂는 존재하지 않는다.
9. 제8항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.

   상기 식중에서, R은 수소 또는 C_1-6알킬이고; Z¹은 수소, C_1-6알킬 또는 C_1-6알카노일이다.
10. 제8항에 있어서, (20S)-4-아미노-21-히드록시-20-메틸프레그나-4,6-디엔-3-온인 화합물.
11. 하기 화학식(13)의 화합물을 황산 존재하에 100℃에서, 불활성 용매 중에서 NaN₃와 반응시키는 것으로 이루어진, 하기 화학식(12)의 화합물의 제조 방법.

    상기 식 중에서, R¹은 C_2-6알카노일, -(C_1-6알킬)-OZ¹, -(C_2-6알킬)-(OZ¹)₂또는 -A-C(O)-Y이고; Z¹은 수소, C_1-6알킬, 페닐-(C_1-4알킬), (Y¹-치환 페닐)-(C_1-4알킬), C_1-6알카노일, 벤조일 도는 Y¹-치환 벤조일(여기서, Y¹은 메틸, 할로겐 또는 메톡시이다)이고; A는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌으로서 존재하거나 존재하지 않으며; Y는 -OH, -O(C_1-6알킬) 또는 NR³R⁴이고; R²는 수소이거나, 또는 R¹및 R²가 결합되어 -O-CH₂CH₂CH₂---를 형성하며; R³및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, C_1-6알킬, C_3-6시클로알킬이거나 또는 그들이 결합되어 -(CH₂)n(여기서, n은 4 내지 6이다)을 형성하며; R⁵는 수소 또는 메틸이고; X는 O 또는 (H)(H)이고; Z는 수소 또는 C_1-6알킬이고; 고리의 각각의 점선은 이중 결합이 존재할 수 있음을 나타내며, 단, 9,11-이중결합은 X가 (H)(H)일 때에만 존재하고, 16, 17-이중결합이 존재하면 R²는 존재하지 않는다.
12. 제11항에 있어서, N-(1,1-디메틸에틸)-4,5-에폭시-3-옥소안드로스탄-17β-카르복스아미드를 NaN₃와 반응시키는 것으로 이루어진, 4-아미노-N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소안드로스타-4,6-디엔-17β-카르복스 아미드의 제조 방법.
13. 제11항에 있어서, (20S)-4,5-에폭시-21-히드록시-20-메틸프레그난-3-온을 NaN₃와 반응시키는 것으로 이루어진, (20S)-4-아미노-21-히드록시-20-메틸프레그나-4,6-디엔-3-온의 제조 방법.