SI9300350A - 17(alfa) in 17(beta)-alkilketon-3-karboksi aromatski A obrocni analogi steroidnih sinteticnih spojin - Google Patents

17(alfa) in 17(beta)-alkilketon-3-karboksi aromatski A obrocni analogi steroidnih sinteticnih spojin Download PDF

Info

Publication number
SI9300350A
SI9300350A SI9300350A SI9300350A SI9300350A SI 9300350 A SI9300350 A SI 9300350A SI 9300350 A SI9300350 A SI 9300350A SI 9300350 A SI9300350 A SI 9300350A SI 9300350 A SI9300350 A SI 9300350A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
triene
compound
formula
estra
carboxylic acid
Prior art date
Application number
SI9300350A
Other languages
English (en)
Inventor
Dennis Alan Holt
Mark Alan Levy
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of SI9300350A publication Critical patent/SI9300350A/sl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
    • C07J7/002—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/0065—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified
    • C07J7/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified not substituted in position 17 alfa
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

17a in 17/3-alkilketon-3-karboksi aromatski A obročni analogi steroidnih sintetičnih spojin
Predloženi izum se nanaša na določene nove 17a in 17/3-alkilketon-3-karboksi aromatske A obročne steroidne spojine, farmacevtske sestavke, ki vsebujejo te spojine in postopke za uporabo teh spojin za inhibiranje steroidnega 5-areduktaznega izocima 1 in steroidnega 5-a-reduktaznega izocima 2. V smislu predloženega izuma so tudi novi intermediati in postopki, koristni pri pripravi teh spojin.
Vrsta steroidnih hormonov, znanih kot androgeni, je odgovorna za fizične značilnosti, ki razlikujejo moške od žensk. Od raznih organov, ki proizvajajo androgene, v največji količini proizvajajo te hormone testisi. Centri v možganih imajo primarno kontrolo nad nivojem androgenske produkcije. Številne fizične manifestacije in bolezenska stanja nastanejo, kadar je posledica neučinkovite kontrole prekomerna produkcija androgenskih hormonov. Npr. navadne akne, seboreja, ženski hirsutizem, tipična moška plešavost in bolezni prostate, kot npr. benigna prostatična hipertrofija so povezane s povečanimi androgenskimi nivoji. Poleg tega je dokazano, da ima znižanje androgenskih nivojev terapevtski učinek na rak prostate.
Testosteron je glavni androgen, izločen iz testisov, in je primarni androgenski steroid v plazmi moških. Do sedaj je znano, da so 5-a-reducirani androgeni učinkoviti hormoni v nekaterih tkivih, kot npr. prostati in žlezah lojnicah. Testosteron, ki kroži, torej služi kot prohormon za dihidrotestosteron (DHT), njegov 5-a-reduciran analog, v teh tkivih, toda ne v drugih, kot npr. mišicah in testisih. Steroidna 5-a-reduktaza je encim odvisen od nikotinamid adenin dinukleotid fosfata (NADPH), ki pretvarja tes2 tosteron v DHT. Pomembnost tega encima pri razvoju moškega je dramatično poudarjena z odkritjem pomanjkanja genetske steroidne 5-a-reduktaze pri moških psevdohemafroditih. Imperato-McGinley, J., et. al., (1979), J. Steroid Biochem. 11:637-648.
Številni 3-karboksi-estra 1,3,5(10) trienski inhibitorji 5-a-reduktaz so znani v tehniki. Npr.
1. J. Steroid Biochem., Vol. 34, št. 1-6, str. 571-575 (1989) od M.A. Levy, et al., opisuje interakcijski mehanizem med podganjo prostatično steroidno 5-a reduktazo in 3-karboksi-17/3-substituiranimi steroidi;
2. J. Med. Chem. (1990) Vol. 33, str. 937-942, od D.A. Holt, et al., opisuje novi steroidni razred arilnih karboksilnih kislin z A obročem;
3. TIPS (december 1989) Vol. 10, str. 491-495, od B. W. Metcalf, et al., opisuje učinek inhibitorjev steroidne 5a-reduktaze pri benigni prostatični hiperplaziji, tipični moški plešavosti in aknah.
Poleg tega ameriški patent št. 4,954,446 opisuje skupino 3-karboksi-estra l,3,5(10)trien-17/3-substituiranih spojin za katere je prikazano, da so koristni inhibitorji stereoidne 5-a-reduktaze. Vendar nobena od navedenih referenc ne navaja ali predlaga, da bi bila katerakoli od novih 17/3-alkilketon-3-karboksi aromatskih A obročnih steroidnih spojin v smislu predloženega izuma koristna kot zelo učinkovit inhibitor tako za steroidni-5-a-reduktazni izocim 1 kot tudi za steroidni 5-areduktazni izocim 2 (dvojni inhibitorji).
Predloženi izum se nanaša na spojino s formulo I:
kjer je Z a ali β
O
II
-C-R v kateri je R C3 2θ raven ali razvejen, nasičen ali nenasičen alkil in njene farmacevtsko sprejemljive soli, hidrate, solvate in estre.
V smislu predloženega izuma je tudi postopek za istočasno inhibiranje učinkovitosti 5-a-reduktaznega izocima 1 in 5-a-reduktaznega izocima 2, pri sesalcih, vključno ljudjeh, ki obsega dajanje subjektu učinkovite količine spojin v smislu izuma, ki inhibirajo 5-a-reduktazo. Z nadaljnjega vidika v smislu izuma so zagotovljeni novi intermediati in novi postopki, koristni pri pripravi spojin v smislu izuma za dvojno inhibiranje 5-a-reduktaze. V smislu predloženega izuma so vključeni tudi sestavki, ki obsegajo farmacevtski nosilec in spojine koristne pri postopkih v smislu izuma. V predloženi izum so vključeni tudi postopki za so-dajanje spojin v smislu izuma, za dvojno inhibiranje 5-a-reduktaz, z nadaljnjimi aktivnimi sestavinami.
Spojine v smislu izuma, ki inhibirajo tako 5-a-reduktazni izocim 1 kot tudi 5-areduktazni izocim 2, imajo naslednjo formulo (I):
kjer je La ali β
O
II
-C-R v kateri je R C1 2θ raven ali razvejen, nasičen ali nenasičen alkil in njihove farmacevtsko sprejemljive soli, hidrati, solvati in estri.
Kot uporabljamo tukaj se na take spojine sklicujemo kot na dvojne inhibitorje steroidne 5-a-reduktaze.
Prednostne med spojinami v smislu izuma so tiste, ki imajo formulo (II):
(Π) v kateri je R C4 2θ raven ali razvejen, nasičen ali nenasičen alkil in njihove farmacevtsko sprejemljive soli, hidrati, solvati in estri.
Prednostne med spojinami v smislu izuma s formulo II so tiste s formulo III
O
v kateri je R2 C4 8 raven ali razvejen alkil in njihove farmacevtsko sprejemljive soli, hidrati, solvati in estri.
Prednostne med spojinami s formulo III so tiste v katerih je R2 metil, etil, propil,
3-metilbutil, izopropil, n-butil, izobutil, 1-metilpropil, t-butil, pentil, 1,1-dimetilpropil, 2,2-dimetilpropil, oktil ali 3,3-dimetilbutil.
Posebno prednostne med spojinami s formulo (III) so tiste v katerih je R2 1-metilpropil, n-butil, izopropil, n-pentil, 3-metilbutil, 2,2-dimetilpropil, t-butil, 1,1dimetilpropil, izobutil n-oktil, terc.-pentil, n-propil, metil ali 3,3-dimetilbutil.
Posebno prednostne med spojinami s formulo (III) so:
17/3-(izobutilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
17JS-(oktilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
17/3-(terc.-pentilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
17/3-(2,2-dimetilpropilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(propilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(metilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
17/3-(3,3-dimetilbutilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina in njihove farmacevtsko sprejemljive soli, hidrati, solvati in estri.
Izraz a, uporabljen tukaj, je po standardni kemijski terminologiji in pomeni spodaj oz., daje ustrezen substituent vezan pod ravnino papirja.
Izraz /3, uporabljen tukaj, je po standardni kemijski terminologiji in pomeni zgoraj oz., daje ustrezen substituent vezan nad ravnino papirja.
Izraz alkil, C3 nalkil ter njegove izpeljanke in v vseh verigah ogljika, kot uporabljamo tukaj, če ni drugače definirano, pomeni ravno ali razvejeno ogljikovo verigo, ki ima 1 do n atomov ogljika. Primeri za alkil in njegove izpeljanke, kot jih uporabljamo tukaj vključujejo metil, etil, propil, 3-metilbutil, izopropil, n-butil, izobutil, 1-metilpropil, t-butil, n-pentil, 1,1-dimetilpropil, 2,2-dimetilpropil, n-oktil, terc.-pentil in 3,3-dimetilbutil.
Izraz zdravljenje, kot ga uporabljamo tukaj, pomeni profilaktično ali terapevtsko terapijo.
Izraz izobutil, kot ga uporabljamo tukaj, pomeni -CH2CH(CH3)2.
Izraz kovinsko katalizirana reakcija pripajanja, kot ga uporabljamo tukaj, pomeni, da pripravljena 3-trifluorometilsulfonatna ali 3-fluorosulfonatna spojina reagira v prikladnem organskem topilu, prednostno toluenu, dimetilformamidu ali THF z bazo, prednostno terciarno aminsko bazo, kot npr. trietilaminom, piridinom ali tributilaminom, fosfinom, kot npr. bis(difenilfosfino)alkanom, prednostno 1,3-bis(difenilfosfino)propanom ali tri-o-tolifosfinom, ali 6alkOH, in kovinskim katalizatorjem, prednostno paladijevim katalizatorjem, kot npr. paladijevim(II) acetatom, paladijevim(II) kloridom ali bis(trifenilfosfino)paladijevim II acetatom in pripojitvenim reagentom.
Izraz pripojitveni reagent, kot ga uporabljamo tukaj, pomeni spojino, ki je sposobna reagirati z arilnim radikalom, da nastane substituent karboksilne kisline.
Ogljikov monoksid je prednosten pripojitveni reagent, ki kadar ga dodamo h kovinsko katalizirani reakciji pripajanja, kot je opisano tukaj, daje želeno skupino karboksilne kisline.
Spojine s formulo (I) in spojine s formulo (IV) so vključene v farmacevtske sestavke v smislu izuma in uporabljene v postopkih v smislu izuma. Kjer je prisotna -COOH skupina, lahko uporabimo farmacevtsko sprejemljive estre, kot npr. metilni, etilni, pivaloiloksimetilni, ipd. in tiste estre, znane v tehniki, za modificiranje topnostnih ali hidroliznih lastnosti, za uporabo za formulacije za zadržano sproščanje ali predzdravilne formulacije.
Izraz antagonist α-receptorja, kot ga uporabljamo tukaj, se nanaša na znano vrsto spojin antagonistov α-andrenergičnega receptorja, kot je opisano v Lafferty, et al., ameriški patent št. 4,963,547, ki se uporabljajo pri zdravljenju vaskularnih motenj, kot npr. diabetesa, kardiovaskularnih bolezni, benigne prostatične hipertrofije in očesne hipertenzije.
Prednostni antagonisti α-andrenergičnega receptorja uporabni v sestavkih in postopkih v smislu izuma vključujejo amsulosin, terazosin, doksazosin, alfuzosin, indoramin, prazosin in 7-kloro-2-etil-3,4,5,6-tetrahidro-4-metiltieno[4,3,2-ef][3]-benzapin.
Izraz amsulosin, kot ga uporabljamo tukaj, pomeni spojino s strukturo
in njene soli, hidrate in solvate.
Kemijsko je amsulosin označen kot (-)-(R)-5-[2-[[2-(O-etoksifenoksi)etiI]amino]propil]-2-metoksibenzensulfonamid.
Amsulosin je prikazan v ameriškem patentu št. 4,703,063 in zaščiten z ameriškim patentom št. 4,987,125 kot koristen za zdravljenje disfunkcije nižjega urinarnega trakta.
Izraz terazosin, kot ga uporabljamo tukaj, pomeni spojino s strukturo
O
nh2 in njene soli, hidrate in solvate.
Kemijsko je terazosin označen kot l-(4-amino-6,7-dimetoksi-2-kinazolinil)4-[(tetrahidro-2-furoil)karbonil]piperazin. Terazosin je prikazan v ameriškem patentu št. 4,251,532.
Izraz doksazosin, kot ga uporabljamo tukaj, pomeni spojino s strukturo
NH2 in njene soli, hidrate in solvate.
Kemijsko je doksazosin označen kot l-(4-amino-6,7-dimetoksi-2-kinazolinil)4-[(2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-2-il)karbonil]-piperazin.
Doksazosin je prikazan v ameriškem patentu št. 4,188,390
Izraz alfuzosin, kot ga uporabljamo tukaj, pomeni spojino s strukturo
in njene soli, hidrate in solvate.
Kemijsko je alfuzosin označen kot N-[3-[(4-amino-6,7-dimetoksi-2-kinazolinil) metilamino]propil]tetrahidro-2-furankarboksamid.
Alfuzosin je prikazan v ameriškem patentu št. 4,315,007.
Izraz indoramin, kot ga uporabljamo tukaj, pomeni spojino s strukturo
-ch,ch2 Ν^Λ-NHC— in njene soli, hidrate in solvate.
Kemijsko je indoramin označen kot N-[[l-[2-(lH-indol-3-il)etil]-4-piperi-diniljbenzamin.
Indoramin je prikazan v ameriškem patentu št. 3,527,761.
Izraz prazosin, kot ga uporabljamo tukaj, pomeni spojino s strukturo
in njene soli, hidrate in solvate.
Kemijsko je prazosin označen kot l-(4-amino-6,7-dimetoksi-2-kinazolinil)-4-(2furanilkarbonil)piperazin.
Prazosin je prikazan v ameriškem patentu št. 3,511,836.
7-kloro-2-etil-3,4,5,6-tetrahidro-4-metiltieno[4,3,2-ef][3]benzazepin, kot ga upo rahljamo tukaj, pomeni spojino s strukturo s ch2ch3 in njene soli, hidrate in solvate.
7-kloro-2-etil-3,4,5,6-tetrahidro-4-metiltieno[4,3,2-ef][3]benzazepin je prikazan v ameriškem patentu št. 5,006,521. Dodatno, so vse spojine, ki so prikazane v ameriškem patentu št. 5,006,521 kot antagonisti α-adrenergiČnega receptorja, prednostni antagonisti α-adrenergičnega receptorja, uporabljeni tukaj.
Strokovnjaki na tem področju lahko brez težav določijo, če je spojina, ki je drugačna kot tista, na katero se posebno sklicujemo tukaj, antagonist a-andrenergičnega receptorja, z uporabo poskusa, opisanega v Lafferty I. Torej so vse takšne spojine vključene z izrazom antagonist α-andrenergičnega receptorja, kot ga uporabljamo tukaj.
Izraz minoksidil, kot ga uporabljamo tukaj, pomeni spojino s strukturo
Kemijsko je minoksidil označen kot 2,4-pirimidinadiamin, 6-(l-piperidinil)-3-oksid. Minoksidil je učinkovita sestavina v Rogaine®, ki jo prodajajo kot raztopino za lokalno uporabo za stimuliranje rasti las od Upjohn Company, Kalamazoo, Michigan.
Izraz aromatazni inhibitor, kot ga uporabljamo tukaj, se nanaša na znano vrsto spojin, steroidnih in nesteroidnih, ki preprečujejo pretvorbo androgenov v estrogene kot opisujejo Gormley et al. v mednarodni objavi št. WO 92/18132. Aromatazne inhibitorje prikazujejo Gormley et al. kot koristne pri zdravljenju benigne prostatiČne hiperplazije, če se uporabljajo v kombinaciji z inhibitorjem 5-a-reduktaze.
Prednosten aromatazni inhibitor za uporabo v sestavkih in postopkih v smislu izuma je 4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo-[l,5-a]piridin-5-il)benzonitril (fadrazol). Fadrazol je prikazan v ameriškem patentu št. 4,728,645. Dodatno so vse spojine, ki jih prikazujejo Gormley, et al., mednarodna objava št. WO 92/18132, da imajo učinkovitost inhibiranja aromataz, prednostni aromatazni inhibitorji kot jih uporabljamo tukaj.
Kot uporabljamo tukaj, če dvojni inhibitor 5-a-reduktaze, kot je opisan tukaj, in nadaljnjo učinkovito sestavino ali sestavine uporabimo skupaj, omenjeni inhibitor
5-a-reduktaze lahko sodajemo z omenjeno nadaljnjo učinkovito sestavino ali sestavinami.
Izraz sodajanje in njegove izpeljanke, kot uporabljamo tukaj, pomeni bodisi istočasno dajanje ali katerikoli način ločenega zaporednega dajanja spojine, ki inhibira 5-a-reduktazo, kot je opisana tukaj in nadaljnje učinkovite sestavine ali sestavin, kot npr. drugih spojin, znanih za zdravljenje bolezenskih stanj navadnih aken, seboreje, ženskega hirsutizma, tipične moške plešavosti, benigne prostatiČne hipertrofije ali prostatičnega adeno karcinoma ali spojin, ki so znane, da so koristne, če jih uporabljamo v kombinaciji z inhibitorji 5-a-reduktaze. Prednostno, če dajanje ni istočasno, spojine dajemo časovno zelo blizu ena drugi. Nadalje ni pomembno, če spojine dajemo v enaki dozirni obliki, npr. spojino lahko dajemo lokalno in drugo spojino lahko dajemo oralno.
Nove spojine s formulo (II) predloženega izuma lahko pripravimo s postopki, prikazanimi s shemami 1-4 spodaj in v primerih, iz znanega in lahko dosegljivega estrona s formulo:
ali iz estronskega analoga 17/3-karboksilne kisline, kije znan in lahko dosegljiv.
Shema I
Ο
Ο
II cf3-so
II ο
bis(difenilfosfino)propan I trietilarain ' C-^alkil alkohol paladijev(II) acetat
CO (e) ?
(g)
Shema I prikazuje tvorbo spojin s formulo II. Po shemi I spojino (b) pripravimo iz spojine (a) po postopku Baldwin, et al., J. Chem. Soc. (c), 1968, 2283-2289.
Spojino (b) nato zmešamo v ustreznem organskem topilu, prednostno metanolu z bazo, prednostno natrijevim hidroksidom in nato nakisamo, da dobimo spojino (c). Spojino (c) nato obdelamo z Grignardovim reagentom, opisanim za tem ali litijevim reagentom v ustreznem organskem topilu, prednostno tetrahidrofuranu ali dietiletru, prednostno pri temperaturi refluksa, da dobimo spojine s formulo (d).
Spojino s formulo (d) in bazo, prednostno 2,5-di-t-butil-3-metil-piridin, ohladimo v ustreznem organskem topilu, prednostno diklorometanu na -20°C do 20°C, prednostno 0°C in nato z reakcijo s trihaloalkilsulfonskim anhidridom, prednostno trifluorometansulfonskim anhidridom tvorimo spojine (e).
Spojine s formulo (f) pripravimo z reakcijo spojine s formulo (e) v kovinsko katalizirani reakciji pripajanja. Prednostno spojino s formulo (e) raztopimo v dimetilformamidu (DMF) v organski bazi, prednostno trietilaminu, fosfinu, prednostno bis(difenilfosfino)propanu, paladijevi(II) spojini, prednostno paladijevem(II) acetatu in Cx 6alkilalkoholu (C^alkOH), čemur sledi dodatek ogljikovega monoksida (CO). Nato z reakcijo spojin (f) s prikladno bazo, prednostno kalijevim karbonatom, in nakisanjem dobimo spojine (g).
Shema II
O
(d)
O
II
co o
(0 ?
(g)
Shema II prikazuje tvorbo spojin s formulo II. Izhodni materiali v shemi II so spojine s formulo (d), pripravljene kot je opisano v shemi I.
Kot je v shemi II, spojino s formulo (d) in bazo, prednostno 2-5-di-t-butil-3-metilpiridin, ohladimo v ustreznem organskem topilu, prednostno diklorometanu, na -20°C do 20°C, prednostno 0°C, in z reakcijo s fluorosulfonskim anhidridom tvorimo spojine (h). Spojine s formulo (f) pripravimo z reakcijo spojine s formulo (h) v kovinsko katalizirani reakciji pripajanja. Prednostno spojino s formulo (h) raztopimo v dimetilformamidu (DMF), organski bazi, prednostno trietilaminu, fosfinu, prednostno bis(difenilfosfino)propanu, paladijevi(II) spojini, prednostno paladijevem(II) acetatu in Cj 6alkilalkoholu (Cj 6alkOH), čemur sledi dodatek ogljikovega monoksida (CO). Nato z reakcijo spojin s formulo (f) s prikladno bazo, prednostno kalijevim karbonatom, in nakisanjem dobimo spojine (g).
Shema III
(g)
Shema III prikazuje tvorbo spojin s formulo II. Kot je v shemi III, je R1 CF3O2SO- ali FO2SO-. Kot je v shemi III, v alkilirnem postopku (stopnja C) piridiltioester reagira z LiR ali XMgR (X=C1, Br) Grignardovim reagentom (kot je opisano za tem ), prednostno izobutilmagnezijevim bromidom, n-oktilmagne- zijevim kloridom, terc.-pentilmagenzijevim kloridom ali 2,2-dimetilpropilmag- nezijevim bromidom, prednostno v tetrahidrofuranu, da nastane želeni produkt prednostno 17/3-(izobutilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3(oktilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(terc.-pentilkarbonil)estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina oz. 17/3-(2,2-dimetilpropilkarbonil)-estral,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina v eni ali dveh stopnjah.
Po poti 1 pretvorimo 3-hidroksilno kislino (i) v 3-trifluorometilsulfonilatni ali 3fluorosulfonilatni derivat (j) (stopnja A) z obdelavo (i) s trifluorometilsulfonil anhidridom ali fluorsulfonskim anhidridom in aminsko bazo, kot npr. piridinom, prednostno 2,5-di-t-butil-3-metil-piridinom v ustreznem organskem topilu, prednostno diklorometanu pri približno -20°C do 20°C, prednostno 0°C.
Aktiviran ester (k) izdelamo (stopnja B) z obdelovanjem (j) z 2,2-ditiopiridilom in trifenilfosfinom v ustrezni raztopini organskega topila, prednostno tetrahidrofuranu/toluenu pri sobni temperaturi približno 8-14 ur.
17-acilni derivat (1) izdelamo (stopnja C) z obdelovanjem (k) z Grignardovim reagentom, opisano tukaj spodaj v topilu tetrahidrofuranu ali dietiletru pri temperaturi od približno -50 do -70°C 1-16 ur.
3-alkilester (f) izdelamo (stopnja D) z obdelovanjem (1) ob pogojih karboniliranja, prednostno z uvajanjem plina ogljikovega monooksida po mehurčkih skozi raztopino (1) v ustreznem organskem topilu, prednostno metanolu, ki vsebuje katalizator paladijev acetat, trifenilfosfin in terciarni organski amin, prednostno trietilamin pri približno sobni temperaturi 1-16 ur. Nato z reakcijo spojin (f) s prikladno bazo, prednostno kalijevim karbonatom, in nakisanjem dobimo spojine (g).
Spojine (g) lahko izdelamo tudi (stopnja G) z obdelovanjem (1) ob pogojih karboksiliranja, prednostno z uvajanjem plina ogljikovega monooksida po mehurčkih skozi raztopino (1) v ustreznem nealkoholnem topilu, prednostno DMSO, ki vsebuje paladijev katalizator, prednostno paladijev(II) diacetat in l,l-bis(difenilfosfino)ferocen (DPPF); in bazo, prednostno kalijev acetat, prednostno pri povišanih temperaturah.
Pot 2 vključuje pretvorbo izhodne steroidne kisline (i) v 3-trifluorometilsulfonilatni ali 3-flurosulfonilatni derivat (j) z zgoraj opisano stopnjo A; karboniliranje (j) v (m) s stopnjo D; tvorbo aktiviranega 2-piridiltioestra (n) s stopnjo B; tvorbo 17-acil spojine (f) s stopnjo C; in hidroliziranje 3-estra v 3 kislinski končni produkt (g) s stopnjo F.
Pot 3 vključuje pretvorbo izhodne kisline (i) v aktiviran ester (o) z zgoraj opisano stopnjo B; tvorbo 17-acilne spojine (d) z reakcijo (o) z zgoraj opisano stopnjo C; pretvorbo (d) v 3-trifluorometilsulfonilatni ali 3-flurosulfonilatni derivat (1) z zgoraj opisano stopnjo A; in pretvorbo (1) v končni produkt (g) z zgoraj opisano stopnjo G ali z zgoraj opisano stopnjo D, čemur sledi zgoraj opisana stopnja F.
Shema IV
(c)
trifluorometansulfonski anhidrid
-► bis(difenilfosfino)propan trietilamin metanol paladijev(II) acetat
-►
CO
iBi^AlH
-► (q)
(Grignardov reagent) (0
(g)
Shema IV prikazuje tvorbo spojin s formulo II.
Kot je v shemi IV, v alkilirnem postopku (za pripravo spojin s formulo (s)), karboksaldehid reagira z Li-R ali XMgR (x=Cl, Br) Grignardovim reagentom (kot je opisano tukaj spodaj) prednostno propilmagnezijevim bromidom, metilmagnezijevim bromidom ali 3,3-dimetilbutil magnezijevim kloridom, prednostno v tetrahidrofuranu, da nastane želeni produkt, prednostno 17/3-(propilkarbonil)-estral,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(metilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3karboksilna kislina oz. 17/3-(3,3-dimetilbutilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3karboksilna kislina v eni ali dveh stopnjah.
Izhodna snov v shemi IV je spojina s formulo (c), pripravljena kot v shemi I.
Kot je v shemi IV, spojino s formulo (c) in bazo, prednostno 2,5-di-t-butil-3-metilpiridin v ustreznem organskem topilu, prednostno diklorometanu, ohladimo na -20°C do 20°C, prednostno 0°C, in z reakcijo s trihaloalkilsulfonskim anhidridom, prednostno triflurometansulfonskim anhidridom tvorimo spojine (p).
Spojine s formulo (q) pripravimo z reakcijo spojine s formulo (p) v kovinsko katalizirani reakciji pripajanja. Prednostno spojino s formulo (p) raztopimo v dimetilformamidu (DMF) in organski bazi, prednostno trietilaminu, fosfinu, prednostno bis(difenilfosfino)propanu, paladijevi(II) spojini, prednostno paladijevemu(II) acetatu in C16alkilalkoholu (C16alkOH), čemur sledi dodatek ogljikovega monooksida (CO). Spojine s formulo (q) reagirajo z reducirnim sredstvom, prednostno diizobutilaluminijevim hidridom, da dobimo spojine s formulo (r).
Spojine s formulo (s) izdelamo z obdelovanjem spojin s formulo (r) z Grignardovim reagentom (kot je opisano v shemi III) ali litijevim reagentom v topilu tetrahidrofuranu ali dietiletru pri temperaturi od približno -50 do -70°C 1-16 ur.
Spojine s formulo (g) pripravimo z oksidacijo spojin s formulo (s). Prednostno pri omenjeni oksidaciji uporabimo Jonesov reagent ali tetrapropilamonijev perrutenat, čemur sledi dodatek natrijevega klorita.
Grignardovi reagenti tipa XMgR (kjer je R 2θ raven ali razvejen, nasičen ali nenasičen alkil) za uporabo pri pripravi vseh vrst vključenih v obsegu predloženega izuma so dosegljivi ali jih lahko strokovnjaki z lahkoto pripravijo.
Spojine s formulo I, v katerih je Z v legi a, pripravimo iz spojin, ki vsebujejo ustrezen β substituent, s spodnjim splošnim postopkom.
Splošni postopek A
K mešani raztopini substituirane steroidne 17/3 spojine s formulo (II), ki dvojno inhibira 5a-reduktazo, v ustreznem topilu, prednostno etilenglikolu ali dimetilsulfoksidu, dodamo bazo, kot npr. hidroksidno ali alkoksidno bazo, prednostno natrijev hidroksid, kalijev hidroksid ali natrijev metoksid pri temperaturi prek 100°C, prednostno pri temperaturah refluksa, da dobimo ustrezen a epimer po izolaciji in predelavi.
Pri določevanju ustreznega topila za vodenje epimerizacije je prednosten dimetil sulfoksid ali druga nereaktivna topila z visokim vreliščem, kadar izhodna 17/3 steroidna spojina za dvojno inhibiranje 5a-reduktaze vsebuje reaktivne substituente ali reaktivne nenasičene vezi, ki so npr. predmet nukleofilnega napada in etilenglikol ali druga reaktivna topila z visokim vreliščem lahko uporabimo kadar reaktivnost sub23 stituentov ali katerihkoli nenasičenih vezi izhodne 17/3 steroidne spojine, ki dvojno inhibira 5a-reduktazo, ni pomembna.
V obsegu predloženega izuma so tudi produkti redukcije ketonov spojin s formulo (I), sekundarni alkoholi s formulo (IV):
kjer je Y a ali β
OH
I — C—R v kateri je R Cj 2θ raven ali razvejen nasičen ali nenasičen alkil in njihove farmacevtsko sprejemljive soli, hidrati, solvati in estri.
Posebno prednostni med produkti redukcije ketonov v smislu predloženega izuma, opisanimi zgoraj, so sekundarni alkoholi, kjer je
OH
-C-R substituent vezan v legi β.
Posebno prednostna med produkti redukcije ketonov v smislu izuma, opisanimi zgoraj sta 17/3-(l-hidroksietil)-estra- l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina in 17/3-(1hidroksibutil)-estra- l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina.
Te spojine lahko pripravimo z običajno redukcijo z natrijevim boro hidridom karbonila vezanega na R brez epimerizacije 17 substituenta ali redukcijo karboksila v obroču A ali aromatskega A obroča.
Redukcijo z borohidridom lahko izvedemo v npr. vodi ali vodnem metanolu, pri temperaturi od sobne temperature do 50°C in produkt nato izoliramo in očistimo z običajnimi sredstvi. Spojine so tudi učinkovite kot dvojni inhibitorji 5-a-reduktaze.
Izraz povišane temperature, kot ga uporabljamo tukaj in v zahtevkih, pomeni nad 25°C, prednostno pri temperaturah refluksa.
Izraz topilo ali ustrezno topilo, kot ga uporabljamo tukaj in v zahtevkih, pomeni topilo kot npr. metilenklorid, etilenklorid, kloroform, etilenglikol, ogljikov tetraklorid, tetrahidrofuran(THF), etileter, toluen, etilacetat, dimetilsulfoksid (DMSO), N,N’-dimetil-N,N’-propilensečnino, N-metil-2-pirolidinon, metanol, izopropilalkohol, dimetilformamid, (DMF), heksan, vodo, piridin, kinolin ali etanol.
Farmacevtsko sprejemljive soli, hidrate in solvate spojin s formulo (I) in formulo (IV) tvorimo, kjer je ustrezno, s postopki dobro znanimi strokovnjakom na tem področju.
Pri pripravi spojin s formulo (I) v smislu izuma sintetiziramo nove intermediate s formulo (V)
O
(V) v kateri je R 2θ raven ali razvejen, nasičen ali nenasičen alkil in je R4 fluorosulfoniloksi.
Prav tako prednostni pri sintezi spojin s formulo (I) v smislu izuma so novi intermediati s formulo (VI)
(VI) v kateri je R kot je opisan v formuli (II).
Prednosten postopek za pripravo spojine s formulo (II)
v kateri je R C1 _2θ raven ali razvejen, nasičen ali nenasičen alkil in njenih farmacevtsko sprejemljivih soli, hidratov, solvatov in estrov, obsega reakcijo spojine s formulo
O
v kateri je R kot je opisan zgoraj s fluorosulfonskim anhidridom in bazo, prednostno 2,5-t-butil-3-metil-piridinom, v topilu, prednostno diklorometanu, da nastane spojina s formulo
Ο
v kateri je R kot je opisan zgoraj, in zatem reakcijo omenjene spojine v kovinsko katalizirani reakciji pripajanja v prisotnosti ustreznega pripojitvenega reagenta prednostno ogljikovega monoksida čemur sledi v danem primeru, če je primerno, hidrolizna reakcija, da nastane spojine s formulo (II) in zatem v danem primeru, tvorbo njene farmacevtsko sprejemljive soli, hidrata ali solvata.
Ker so farmacevtsko učinkovite spojine v smislu predloženega izuma učinkoviti dvojni inhibitorji aktivnosti steroidne 5-a-reduktaze imajo le-te terapevtsko uporabnost pri zdravljenju bolezni in stanj kjer zmanjšanje učinkovitosti DHT proizvaja želen terapevtski učinek. Take bolezni in stanja vključujejo navadne akne, seborejo, ženski hirsutizem, tipično moško plešavost, bolezni prostate, kot npr. benigno prostatično hipertrofijo in prostatični adenokarcinom.
Pri določevanju učinkovitosti inhibiranja človeškega encima 5a-reduktaze uporabimo naslednje postopke:
Priprava membranskih delcev, uporabljenih kot vir za rekombinantni steroidni 5areduktazni izocim 1
Ovarijske celice kitajskega hrčka (CHO), ki vsebujejo izražen rekombinantni človeški steroidni 5a-reduktazni izoencim 1 (Andersson, S., Berman, D.M., Jenkins, E.P., and Russell, D.W. (1991) Nature 354 159-161) homogeniziramo v 20 mM kalijevem fosfatu, pH 6,5, pufru, ki vsebuje 0,33 M saharoze, 1 mM ditiotreitola in 50 μιη NADPH (pufer A) z uporabo Douncejevega ročnega homogenizatorja steklo na steklo (Kontes Glass Co., Vineland, N.J.). Membranske delce izoliramo s centrifugiranjem (100.000 g pri 4°C 60 minut) in ponovno suspendiramo v 20 mM kalijevem fosfatu, pH 6,5, ki vsebuje 20 % glicerola, 1 mM ditiotreitola in 50 μηι NADPH (pufer B). Suspendirano raztopino delcev shranimo pri -80°C.
Priprava membranskih delcev prostate, uporabljenih kot vir za steroidni 5areduktazni izocim 2
Zmrznjene človeške prostate odtajamo in sesekljamo na majhne koščke (Brinkmann Polytron (Sybron Corp., Westbury, New York). Raztopino sonificiramo 3 do 5 minut s sonifikatorjem-Sonifier (Branson Sonic Power Co.), čemur sledi ročno homogeniziranje v Douncejevem ročnem homogenizatorju. Prostatične delce dobimo z diferencialnim centrifugiranjem pri 600 ali 1000 g 20 minut in 140.000 g 60 minut pri 4°C. Pelete, kijih dobimo s centrifugiranjem s 140.000 g, izperemo s 5 do 10 tkivnimi volumni pufra, opisanega zgoraj, in centrifugiramo pri 140.000 g. Nastale pelete suspendiramo v pufru B in suspenzijo delcev shranimo pri -80°C.
Priprava membranskih delcev, uporabljenih kot vir za rekombinantni steroidni 5areduktazni izocim 2
Ovarijske celice kitajskega hrčka (CHO), ki vsebujejo izražen rekombinantni človeški steroidni 5-a-reduktazni izocim 2, homogeniziramo v 20 mM kalijevega fosfata, pH 6,5, pufru, ki vsebuje 0,33 M saharoze, 1 mM ditiotreitola in 50 gm NADPH (pufer A) z uporabo Douncejevega ročnega homogenizatorja. Membranske delce, ki vsebujejo rekombinantni človeški encim izoliramo s centrifugiranjem (100.000 g pri 4°C 60 minut) in ponovno suspendiramo v 20 mM kalijevega fosfata, pH 6,5, ki vsebuje 20 % glicerola, 1 mM ditiotreitola in 50 gm NADPH (pufer B). Raztopino suspendiranih delcev shranimo pri -80°C dokler je ne uporabimo.
Poskus aktivnosti encimov in učinkovitosti inhibitorjev
Konstantno količino [14C]testosterona (50 do 55 mCi/mmol) v etanolu in spremenljive količine potencialnega inhibitorja v etanolu deponiramo v testne cevi in koncentriramo do suhega v vakuumu. V vsako cev dodamo pufer, 10 gl (rekombinantni izoencim 1 ali izoencim 2) ali 20 gl (izoencim 2 iz človeškega prostatnega tkiva) 10 mM NADPH in alikvot pripravka steroidne 5a-reduktaze do končnega volumna 0,5 ml. Teste za človeški steroidni 5a-reduktazni izoencim 1 vodimo z vzorcem rekombinantnega proteina izraženega v CHO celicah v 50 mM fosfatnem pufru, pH 7,5, medtem ko teste izoencima 2 vodimo s suspenzijo človeških prostatičnih delcev in/ali rekombinantnim proteinom, izraženim v CHO celicah, v 50 mM citratnem pufru pri pH 5,0.
Po inkubiranju raztopine pri 37°C 20 ali 30 minut reakcijo pogasimo z dodatkom 4 ml etilacetata in 0,25 μιηοΐ vsakega testosterona, 5a-dihidrotestosterona, androstanediola in androstanediona kot nosilcev. Organsko plast odstranimo v drugo testno cev in uparimo do suhega v Speed Vac. Preostanek raztopimo v 40 μΐ kloroforma, nanesemo na individualno linijo silikagelne plošče 20 x 20 cm za TLC s predhodno označenimi linijami (Si 250F-PA, Baker Chemical) in dvakrat razvijemo z acetonormkloroformom (1:9). Radiokemijsko vsebnost v trakovih substrata in produktov določimo z BIOSCAN Imaging Scanner (Bioscan Inc., Washington, D.C.). Odstotek ponovno dobljenega radioaktivnega markiranja, pretvorjenega v produkt, izračunamo, iz česar določimo encimsko učinkovitost. Vse inkubacije vodimo tako, da ne porabimo več kot 20 % substrata (testosterona).
Eksperimentalno dobljene podatke računalniško prilagodimo linearni funkciji z risanjem recipročnosti incimske učinkovitosti (1/hitrost) proti spremenljivi koncentraciji inhibitorja; navidezne inhibicijske konstante (Kjapp) določimo z Dixonovo analizo (Dixon, M. (1953)).
Vrednosti za inhibicijsko konstanto (Ki) izračunamo iz znanih postopkov (Levy, M. (1938), Biochemistry, 29: 2815-2824).
Vse spojine v obsegu predloženega izuma so koristne za inhibiranje steroidnega 5-areduktaznega izocima 1 in steroidnega 5-a-reduktaznega izocima 2 pri sesalcih, vključno ljudeh, če le ti to potrebujejo.
Spojine v obsegu predloženega izuma smo testirali in imajo aktivnost od 15 Ki(nM) do 180 Ki(nM) proti izocimu 1 in aktivnost od 0,5 Ki(nM) do 30 Ki(nM) proti izocimu 2. Posebno prednostne med spojinami v smislu izuma in spojinami uporabljenimi v farmacevtskih sestavkih in postopkih v smislu izuma so:
17/3-(izobutilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
17/3-(oktilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
17/3-(terc.-pentilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
17/3-(2,2-dimetilpropilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/l-(propilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
17/3-(metilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
17/3-(3,3-dimetilbutilkarbonil)-estra-l, 3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
17/3-(l-hidroksietil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina in
17/3-(l-hidroksibutil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina.
Farmacevtsko učinkovite spojine v smislu predloženega izuma so prednostno vgrajene v prikladne dozirne oblike, kot npr. kapsule, tablete ali injekcijske preparate. Uporabimo trdne ali tekoče farmacevtske nosilce. Trdni nosilci vključujejo škrob, laktozo, kalcijev sulfat dihidrat, terra alba, saharozo, smukec, želatino, agar, pektin, akacijo, magnezijev stearat in stearinsko kislino. Tekoči nosilci vključujejo sirup, arašidno olje, olivno olje, slanico in vodo. Podobno, nosilci ali razredčila lahko vključujejo katerikoli material za podaljšano sproščanje, kot npr. gliceril monostearat ali gliceril distearat, sam ali z voskom. Količina trdnih nosilcev široko variira, vendar je prednstno od približno 25 mg do približno 1 g na dozirno enoto. Če uporabimo tekoče nosilce so pripravki prednostno v obliki sirupov, eliksirjev, emulzij, mehkih želatinskih kapsul, sterilnih injekcijskih tekočin kot npr. ampul ali vodnih ali nevodnih tekočih suspenzij.
Farmacevtske pripravke pripravimo po običajnih tehnikah farmacevtskih kemikov, ki vključujejo mešanje, granuliranje in stiskanje, če je potrebno za tabletne oblike, ali mešanje, polnjenje in raztapljanje sestavin, kot ustreza, da dobimo želene oralne ali parenteralne produkte.
Doze farmacevtsko učinkovitih spojin v smislu izuma v farmacevtskih dozirnih enotah, kot je opisano zgoraj, so učinkovite, netoksične količine, prednostno izbrane v območju od 0,1 do 1000 mg/kg učinkovite spojine, prednostno 1 do 100 mg/kg. Kadar zdravimo paciente ljudi, ki potrebujejo inhibicijo steroidne 5-a-reduktaze izbrano dozo dajemo prednostno od 1- do 6-krat na dan, oralno ali parenteralno. Prednostne oblike parenteralnega dajanja vključujejo lokalno, rektalno, transdermalno, z injekcijo in kontinuirno z infuzijo. Oralne dozirne enote za dajanje ljudem, prednostno vsebujejo od 1 do 500 mg učinkovite spojine. Oralno dajanje, ki uporablja nižja doziranja, je prednostno. Parenteralno dajanje pri višjih doziranjih seveda lahko tudi uporabimo, če je varno in ugodno za pacienta.
Postopek v smislu predloženega izuma za inhibiranje učinkovitosti steroidnega 5-areduktaznega izocima 1 in steroidnega 5-a-reduktaznega izocima 2 pri sesalcih, vključno ljudeh, obsega dajanje subjektu, ki potrebuje tako inhibicijo, učinkovite dvojne inhibicijske količine spojine v smislu izuma.
Predloženi izum zagotavlja tudi uporabo spojine s formulo (I) ali spojine s formulo (IV) pri izdelavi zdravila, za uporabo za dvojno inhibiranje steroidne 5-«-reduktaze.
Predloženi izum zagotavlja tudi farmacevtski sestavek, za uporabo pri zdravljenju benigne hipertrofije prostate, ki obsega spojino s formulo (I) ali spojino s formulo (IV) in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
Predloženi izum zagotavlja tudi farmacevtski sestavek, za uporabo pri zdravljenju prostatičnega adenokarcinoma, ki obsega spojino s formulo (I) ali spojino s formulo (IV) in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
Predloženi izum zagotavlja tudi postopek za pripravo farmacevtskega sestavka, ki vsebuje farmacevtsko sprejemljiv nosilec ali razredčilo in spojino s formulo (I) ali spojino s formulo (IV), ki obsega združitev spojine s formulo (I) ali spojine s formulo (IV) s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem ali razredčilom.
Nobenih nesprejemljivih toksičnih učinkov ni pričakovati, če spojine v smislu izuma dajemo v skladu s predloženim izumom.
Dodatno lahko farmacevtsko učinkovite spojine v smislu izuma sodajemo z nadaljnjimi učinkovitimi sestavinami, kot npr. drugimi spojinami znanimi za zdravljenje bolezenskih stanj navadnih aken, seboreje, ženskega hirsutizma, tipične moške plešavosti, benigne hipertrofije prostate ali prostatičnega adenokarcinoma ali spojinami, znanimi, da so koristne, če jih uporabimo v kombinaciji z inhibitorji 5-a-reduktaze. Zlasti prednostno je sodajanje dvojnega inhibitorja 5-a-reduktaze, kot je prikazano tukaj in minoksidila za uporabo pri zdravljenju tipične moške plešavosti. Zlasti prednostno je sodajanje dvojnega inhibitorja 5-«-reduktaze, kot je prikazano tukaj, in antagonista α-receptorja, za uporabo pri zdravljenju benigne hipertrofije prostate. Prednostno je sodajanje dvojnega inhibitorja 5-a-reduktaze, kot je prikazano tukaj, in aromataznega inhibitorja, za uporabo pri zdravljenju benigne hipertrofije prostate. Prednostno je sodajanje dvojnega inhibitorja 5-a-reduktaze, kot je prikazano tukaj, anatagonista «-receptorja in inhibitorja aromataze, za uporabo pri zdravljenju benigne hipertrofije prostate.
Brez nadaljnje izpopolnitve smatramo, da strokovnjak z uporabo predhodnega opisa lahko izkoristi predloženi izum v popolnem obsegu. Naslednji primeri so zato sestavljeni le za ponazoritev in na noben način za omejevanje obsega predloženega izuma.
PRIMER 1 - ustreza shemi III
17ff-izobutilkarbonil-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksiIna kislina (i) S-(2-piridil)-3-hidroksi-estra-l,3,5(10)-trien-17/3-tiokarboksilat
Zmes 3-hidroksi-estra-l,3,5(10)-trien-17/3-karboksilne kisline (0,11 g, 0,37 mmol), 2,2’-diipiridil disulfida (0,163 g, 0,74 mmol), trifenilfosfina (0,19 g, 0,74 mmol) in diklorometana (20 ml) mešamo pri sobni temperaturi ob argonu 4 ure. Nastalo raztopino koncentriramo in preostanek kromatografiramo (silikagel, eluiranje s 25 % etil acetata v heksanu), da dobimo 0,13 g naslovne spojine kot belo trdno snov, tal. 195 do 196 °C (prekristalizirano iz etil acetata - metanola).
(ii) 17/3-izobutilkarbonil-3-hidroksi-estra-l,3,5(10)-trien
Izobutilmagnezijev bromid (2,3 ml; 2M v dietil etru) dodamo počasi k raztopini S-(2piridil)-3-hidroksi-estra-l,3,5(10)-trien-17/3-tiokarboksilata (0,60 g, 1,53 mmol) v tetrahidrofuranu (20 ml) pri -78 °C. Po 1 uri zmes pogasimo z nasičenim vodnim NH4C1 in ekstrahiramo z etilacetatom. Organski ekstrakt izperemo s slanico, posušimo in koncentriramo, nastali preostanek kromatografiramo (silikagel, eluiranje s 15 % etilacetata v heksanu), da dobimo peno. S trituriranjem z dietil etrom in heksanom dobimo belo trdno snov (0,27 g).
(iii) 17/3-izobutilkarbonil-estra-l,3,5(10-trien-3-trifluorometilsulfonat
K ohlajeni (0 °C) raztopini 17/3-izobutilkarbonil-3-hidroksi-estra-l,3,5(10-triena (0,28 g, 0,82 mmol) in 2,6-di-terc.-butil-4-metilpiridina (0,17 g, 0,83 mmol) v diklorometanu (20 ml) počasi dodamo trifluorometan sulfonski anhidrid (0,23 g, 0,82 mmol). Nastalo raztopino mešamo pri 0 °C 1 uro in nato pri sobni temperaturi 30 minut. Reakcijsko zmes izperemo z razredčeno HC1, vodo, razredčenim NaHCO3, slanico, sušimo in koncentriramo. Nastali preostanek kromatografiramo (silikagel, 7 % etil acetata v heksanu), da dobimo 0,13 g olja.
(iv) Metil-17/3-izobutilkarbonil-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilat
Zmes 17/3-izobutilkarobnil-estra-l,3,5(10)-trien-3-trifluorometilsulfonata (0,13 g, 0,28 mmol), paladijevega(II) acetata (4,2 mg, 0,0187 mmol), l,3-bis(difenilfosfi33 no)propana (dppp, 7,5 mg, 0,0182 mmol), trietilamina (0,08 ml), metanola (0,6 ml), 1,2-dikloroetana (0,32 ml) in DMSO (1 ml) segrevamo pri 70 do 75 °C ob atmosferi CO preko noči. Ohlajeno reakcijsko zmes nato razredčimo z diklorometanom, izperemo z vodo, razredčeno HC1, z razredčenim NaHCO3, slanico, sušimo in koncentriramo. Preostanek kromatografiramo (silikagel, eluiranje z 10 % etil acetata v heksanu), da dobimo 70 mg naslovne spojine.
(v) 17/3-izobutilkarbonil-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina
Zmes metil-17/3-izobutilkarbonil-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilata (70 mg, 0,18 mmol), K2CO3 (0,12 g, 0,87 mmol), vode (1,5 ml) in metanola (10 ml) segrevamo ob refluksu preko noči. Reakcijsko zmes nato koncentriramo. Preostanek razredčimo z vodo, nakisamo z razredčeno HC1 in ekstrahiramo z etil acetatom. Organski ekstrakt izperemo s slanico, sušimo in koncentriramo. Naslovno spojino očistmo s HPLC, tal. 202 do 206 °C.
PRIMER 2 - ustreza shemi III
17/3-izobutilkarbonil-estra-l,3.5(10)-trien-3-karboksilna kislina (i) 17/3-izobutilkarbonil-estra-l,3,5(10)-trien-3-fluorosulfonat
Raztopino 17/3-izobutilkarbonil-estra-l,3,5(10)-trien-3-ola, pripravljeno po primeru I (i-ii) v diklorometanu pri 0 °C obdelamo z 2,5-di-t-butil-3-metil-piridinom čemur sledi po 10 minutah obdelava s fluorosulfonskim anhidridom. Nastalo zmes mešamo 2 h in nato razredčimo z diklorometanom. Organsko plast izperemo z nasičenim vodnim NaHCO3 in slanico, sušimo nad MgSO4 in uparimo do suhega. S kromatografijo na silikagelu dobimo naslovno spojino.
(ii) Metil 17/3-izobutilkarbonil-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilat
Zmes 17/3-izobutilkarbonil-estra-l,3,5(10)-trien-3-fluorosulfonata l,3-bis(difenilfosfino)propana, paladijevega diacetata, trietilamina, metanola, DMSO in 1,2dikloroetana segrevamo in močno mešamo 5 h pri 80 °C ob atmosferi ogljikovega monoksida. Po ohladitvi na sobno temperaturo nastalo zmes razredčimo z diklorometanom. Organsko fazo temeljito izperemo z vodo, sušimo (MgSOJ in uparimo do suhega. S kromatografijo na silikagelu dobimo naslovno spojino.
(iii) 17/3-izobutilkarbonil-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina
Zmes metil 17/3-izobutilkarbonil-estra-l,3,5(10_trien-3-karboksilata, K^CO^ vode in metanola segrevamo ob refluksu 5 h. Topne snovi nato odstranimo pri znižanem tlaku in preostanek razredčimo z vodo, nakisamo z razredčeno vodno HC1 in ekstrahiramo z EtOAc. Organski ekstrakt izperemo z vodo in slanico, sušimo in uparimo, da dobimo naslovno spojino.
PRIMER 3 - ustreza shemi III
I7/3-izobutilkarbonil-ester-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina (i) 3-(trifluorometansulfoniloksi)-estra-l,3,5(10)-trien-17/S-karboksilna kislina
Raztopino 3-hidroksi-estra-l,3,5(10)-17/3-karboksilne kisline, 2,6-di-t-butil-4-metil piridina in trifluorometan sulfonskega anhidrida v metilen kloridu mešamo pri 5 °C 20 ur. Organsko topilo uparimo in preostanek raztopimo v tetrahidrofuranu-vodi (99,5 : 0,5) s 4-dimetilaminopiridinom pri čemer po nakisanju s klorovodikovo kislino čemur sledi običajna obdelava, dobimo naslovno spojino.
(ii) S-(2-piridil)-3-(trifluorometansulfoniloksi)-estra-l,3,5(10)-trien-17/3tiokarboksilat
Raztopino 3-(trifluorometansulfoniloksi)-estra-l,3,5(10)-trien-17/3-karboksilne kisline, trifenilfosfina in 2,2’-dipiridil disulfida v toluenu mešamo ob dušiku 20 ur. Reakcijsko zmes koncentriramo in preostanek spustimo direktno skozi silikagel in ustrezne frakcije uparimo, da dobimo naslovno spojino.
(iii) 17/3-izobutilkarbonil-estra-l,3,5(10)-trien-3-trifluorometan sulfonat
K raztopini S-(2-piridil)-3-(trifluorometansu]foniloksi)-estra-l,3,5(10)-trien-17/3tiokarboksilata v tetrahidrofuranu pri približno -50 °C dodamo izobutilmagnezijev bromid. Reakcijsko zmes segrejemo na približno -10 °C in razredčimo z nasičeno raztopino vodnega amonijevega klorida. Z običajno obdelavo s sledečo izolacijo s kolonsko kromatografijo dobimo naslovno spojino.
(iv) Metil 17)3-izobutilkarbonil-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilat
Raztopino 17/3-izobutilkarbonil-estra-l,3,5(10)-trien-3-trifluorometan sulfonata, trifenil fosfina, paladijevega(II) acetata, trietilamina, metanola in dimetil formamida močno mešamo ob atmosferi ogljikovega monoksida 20 ur. Z običajno obdelavo s sledečo izolacijo s kolonsko kromatografijo dobimo naslovno spojino.
(v) 17/3-izobutilkarbonil-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina
Zmes metil 17/3-izobutilkarbonil-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilata, B^CC^, vode in metanola segrevamo ob refluksu približno 5 ur. Z nakisanjem, čemur sledi običajna obdelava, dobimo naslovno spojino.
PRIMER 4 - ustreza shemi III
17j8-izobutilkarbonil-ester-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina (i) 3-(fluorosulfoniloksi)-estra-l,3,5(10)-trien-17/3-karboksilna kislina
Raztopino 3-hidroksi-estra-l,3,5(10)-17/3-karboksilne kisline, 2,6-di-t-butil-4-metil piridina in fluorosulfonskega anhidrida v metilen kloridu mešamo pri 5 °C 20 ur. Reakcijsko zmes izperemo z vodno klorovodikovo kislino in vodo. Organsko fazo koncentriramo in nastali preostanek očistimo s kolonsko kromatografijo, da dobimo naslovno spojino.
(ii) S-(2-piridil)-3-(fIuorosulfoniloksi)-estra-l,3,5(10)-trien-17/3tiokarboksilat
Raztopino 3-(fluorosulfoniIoksi)estra-l,3,5(10)-trien-17/3-karboksilne kisline, trifenilfosfina in 2,2’-dipiridil disulfida v toluenu mešamo ob dušiku 20 ur. Reakcijsko zmes koncentriramo in preostanek spustimo direktno skozi silikagel in ustrezne frakcije uparimo, da dobimo naslovno spojino.
(iii) 17/3-izobutilkarbonil-estra-l,3,5(10)-trien-3-fluorosulfonat
K raztopini S-(2-piridil)-3-(fluorosulfoniloksi)-estra-l,3,5(10)-trien-17/3-tiokarboksilata v tetrahidrofuranu pri približno - 50 °C dodamo izobutilmagnezijev bromid. Reakcijsko zmes segrejamo na približno -10 °C in razredčimo z nasičeno vodno raztopino amonijevega klorida. Z običajno obdelavo s sledečo izolacijo s kolonsko kromatografijo dobimo naslovno spojino.
(iv) Metil 17/3-izobutilkarbonil-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilat
Raztopino 17/3-izobutilkarbonil-estra-l,3,5(10_trien-3-fluorosulfonata, trifenil fosfina, paladijevega(II) acetata, trietilamina, metanola in dimetil formamida močno mešamo ob atmosferi ogljikovega monoksida 20 ur. Z običajno obdelavo s sledečo izolacijo s kolonsko kromatografijo dobimo naslovno spojino.
(v) 17jS-izobutilkarbonil-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina
Zmes metil 17/3-izobutilkarbonil-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilata, K^CO^ vode in metanola segrevamo ob refluksu približno 5 ur. Z nakisanjem, čemur sledi običajna obdelava, dobimo naslovno spojino.
PRIMER 5 - ustreza shemi III
17/3-(oktilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina (i) 17/3-(oktilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-trifluorometilsulfonat
Naslovno spojino pripravimo po primeru 1 (i-iii) s substitucijo n-oktilmagnezijevega klorida za izobutilmagnezijev bromid v stopnji (ii).
(ii) 17/3-(oktilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina
Zmes 17/3-(oktilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-trifluorometilsulfonata (0,38 g, 0,7 mmol), kalijevega acetata (0,27 g), paladijevega(II) diacetata (0,008 g, 0,036 mmol), l,l’-bis(difenilfosfino)ferocena (dppf; 0,08 g, 0,14 mmol) v DMSO (15 ml) čistimo z ogljikovim monoksidom 2 minuti in mešamo v balonu s CO pri 60 °C preko noči.
Reakcijsko zmes razredčimo z vodo, nakisamo z 0,5N klorovodikovo kislino in ekstrahiramo z diklorometanom. Organsko plast izperemo z vodo, sušimo (MgSO4) in uparimo pod vakuumom. Preostanek kromatografiramo (silikagel, eluiranje z 20 % etilacetata, 1 % ocetne kisline v heksanu), da nastane trdna snov, triturirana z metanolom-acetonitrilom, da dobimo naslovno spojino 0,22 g (73 %), tal. 175 °C.
PRIMER 6 - ustreza shemi III
17/3-(terc.-pentilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina (i) Trifluorometil-17/3-(terc.-pentilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-sulfonat
Naslovno spojino pripravimo po primeru 1 (i-iii) s substitucijo terc.-pentilmagnezijevega klorida za izobutilmagnezijev bromid v stopnji (ii).
(ii) 17/3-(terc.-pentilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina
Naslovno spojino pripravimo po primeru 5 (ii) s substitucijo trifluorometil-17/3(terc.-pentilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-suIfonata kot je pripravljen v primeru 6 (i), za trifluorometil-17/3-(oktilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-sulfonat. Tal. 199 do 200 °C.
PRIMER 7 - ustreza shemi III
17/3-(2,2-dimetilpropilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina (i) Trifluorometil-17/3-(2,2-dimetilpropilkarbonil)-estra-l,3,5(l0)-trien-3-sulfonat
Naslovno spojino pripravimo po primeru 1 (i-iii) s substitucijo 2,2-dimetilpropilmagnezijevega bromida za izobutilmagnezijev bromid v stopnji (ii).
(ii) 17/3-(2,2-dimetilpropilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina
Naslovno spojino pripravimo po primeru 5 (ii) s substitucijo trifluorometil- 17/3-(2,2dimetilpropilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-sulfonata, kot je pripravljen v primeru 7 (i), za trifluorometil-17/3-(oktilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-sulfonat. Tal. 210°C.
PRIMER 8 - ustreza shemi IV
17/3-(propilkarbonil)-estra-l,3.5(10)-trien-3-karboksilna kislina (i) 17/3-ciano-estra-l,3,5(10)-trien-3-metansulfonat
Naslovna spojina je znana in jo pripravimo iz estrona po postopku: Baldwin et al., J. Chem. Soc. (C), 1968, 2283-2289.
(ii) 17/?-ciano-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol naslovni spojini 17/3-ciano-estra-l,3,5(10)-trien-3-metansulfonata (10 g) v metanolu (100 ml) po kapljicah dodamo raztopino NaOH (42 ml, 20 % raztopine v MeOHvoda 1 : 1). Nastalo zmes segrevamo pri 40 °C 24 h nakar zmes ohladimo na 0 °C, razredčimo z vodo (350 ml) in nakisamo z razredčeno HCI. Nastalo belo oborino izoliramo z vakuumsko filtracijo, izperemo z vodo in posušimo ob vakuumu. S prekristalizacijo iz acetonitrila dobimo naslovno spojino, tal. 249 do 250 °C razp.
(iii) 17/3-ciano-estra-l,3,5(10)-trien-3-trifluorometansulfonat
17/3-ciano-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol (4,2 g) in 2,6-di-t-butil-4-metilpirid (3,6 g) raztopimo v 50 ml metilenklorida. Zmes mešamo pri sobni temperaturi 30 minut. Dodamo anhidrid trifluorometansulfonske kisline (4,2 ml) in zmes mešamo nadalnjih 40 minut, razredčimo s 50 ml CH2C12, filtriramo, koncentriramo in kromatografiramo na silikagelu. Z eluiranjem z 20 % etil acetata v heksanu dobimo 5,3 g (87 %) naslovne spojine, tal. 115 do 117 °C.
(iv) Metil 17/3-ciano-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilat
K raztopini 17/3-ciano-estra-l,3,5(10)trien-3-ola (10 g) v 77 ml DMSO in 50 ml MeOH dodamo 7 ml trietilamina, 0,35 g paladijevega acetata, 0,64 g bis(difenilfosfino)propana in 1,2-dikloroetana (26 ml). Skozi raztopino po mehurčkih uvajamo ogljikov monoksid in reakcijsko zmes nato mešamo pri 75 °C preko noči ob tlaku CO 1,01 x 10s Pa (balon). Zmes razredčimo z EtOAc in izperemo z vodo (3krat), sušimo in koncentriramo. Preostanek kromatografiramo (silikagel, eluiranje z 10 % EtOAc v heksanu), da dobimo 4,5 g naslovne spojine, tal. 161 do 163 °C.
(v) 3-hidroksimetil-estra-l,3,5(10)-trien-17/3-karboksaldehid
Metil-17/3-ciano-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilat (0,8 g) raztopimo v 30 ml toluena in obdelamo z diizobutilaluminijevim hidridom (DIBAL) (6 ml, IM). Zmes mešamo pri sobni temperaturi ob argonu 2,5 ure. Zmes nato zlijemo v 50 ml 5 % H2SO4 in jo mešamo 1 uro, filtriramo, sušimo in koncentriramo. Preostanek kromatografiramo (silikagel, eluiranje z 20 % EtOAc v heksanu) da dobimo 424 mg naslovne spojine, tal. 146 do 150 °C.
(vi) 17/3-(l-hidroksibutil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-hidroksimetil
Raztopino 3-hidroksimetil-estra, l,3,5(10)-trien-17/3-karboksaldehida (75 mg v 2 ml THF) počasi dodamo k raztopini propilmagnezijevega bromida (2 ml, 1,6 M). Zmes mešamo pri sobni temperaturi 2 uri.
Zmes pogasimo z nasičenim vodnim NH4C1 in ekstrahiramo s CH2C12. Organski ekstrakt izperemo s slanico, sušimo in koncentriramo. Dobljeni preostanek kromatografiramo (silikagel, eluiranje s 30 % etil acetata v heksanu), da dobimo 57 mg naslovne spojine.
(vii) 17/3-(propilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina
17/3-(l-hidroksibutil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-hidroksimetil (57 mg) raztopimo v acetonu (5 ml) in obdelamo z Jonesovim reagentom. Zmes mešamo 1 uro in nato pogasimo z 2-propanolom, ekstrahiramo s CH2C12 in očistimo s kromatografijo (silikagel, eluiranje s 30 % etil acetata v heksanu z dodanim 0,5 % HOAc), da dobimo 47 mg naslovne spojine, tal. 211 do 213 °C.
PRIMER 9 - ustreza shemi IV
17/?-(metilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina
Naslovno spojino pripravimo po primeru 8 (i)-(vii) s substitucijo metilmagnezijevega bromida za propilmagnezijev bromid v stopnji (vi), tal. 199 do 202 °C.
PRIMER 10 - ustreza shemi IV
17/3-(3,3-dimetilbutilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina
Naslovno spojino pripravimo po primeru 8 (i)-(vii) s substitucijo 3,3dimetilbutilmagnezijevega klorida za propilmagnezijev bromid v stopnji (vi), tal. 252 do 255 °C.
PRIMER 11 - ustreza shemi IV
17/3-[l-(R,S)-hidroksietil]estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina (i) Raztopino 17/3-(metilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilne kisline (6 mg) - pripravljena po primeru 9 - v metanolu obdelamo z NaBH4 (0,7 mg). Zmes segrejemo na 45 °C in mešamo preko noči. Topilo odstranimo z rotacijskim uparevanjem in preostanek raztopimo v diklorometanu in filtriramo. Naslovno spojino (1,6 mg) očistimo s preparativno tankoplastno kromatografijo, tal. 202 do 204°C.
(ii) Čiste (R) in (S) oblike dobimo z ločitvenimi tehnikami, ki so z lahkoto dosegljive in znane strokovnjakom na tem področju.
PRIMER 12 - ustreza shemi IV
17/3-[l-(R,S)-hidroksibutill-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina (i) Naslovno spojino pripravimo po primeru 11 s substitucijo 17/3-(propilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilne kisline, pripravljene po primeru 8 (i)(vii) za 17/3-(metilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilno kislino, tal. 208 do 211°C.
(ii) Čiste (R) in (S) oblike dobimo z ločitvenimi tehnikami, ki so z lahkoto dosegljive in znane strokovnjakom na tem področju.
PRIMER 13
Oralno dozirno obliko za dajanje spojin s formulo I proizvedemo s skriniranjem, mešanjem in polnjenjem v kapsule iz trde želatine, sestavin v deležih prikazanih v tabeli 1 spodaj.
Tabela I
Sestavine Količine
17/3-izobutilkarbonil-estra-l,3,5(10)- 50 mg trien-3-karboksilna kislina magnezijev stearat 5 mg laktoza 75 mg
PRIMER 14
Saharozo, kalcijev sulfat dihidrat in spojino s formulo (I), prikazano v tabeli II spodaj, mešamo in granuliramo v deležih, prikazanih z 10 % raztopino želatine. Mokre granule skriniramo, sušimo, zmešamo s škrobom, smukcem in stearinsko kislino, skriniramo in stisnemo v tablete.
Tabela II
Sestavine Količine
17/3-izobutilkarbonil-estra-l,3,5(10)- 100 mg trien-3-karboksilna kislina kalcijev sulfat dihidrat 150 mg saharoza 20 mg škrob 10 mg smukec 5 mg stearinska kislina 3 mg
PRIMER 15 mg 17/3-izobutilkarbonil-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilne kisline dispergiramo v 25 ml normalne slanice, da pripravimo injekcijski pripravek.
Medtem ko so prednostne izvedbe predloženega izuma prikazane zgoraj je treba razumeti, da izum ni omejen do natančnih navodil, prikazanih tukaj in si pridržujemo pravico do vseh modifikacij, ki so v obsegu naslednjih zahtevkov.

Claims (16)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Spojina predstavljena s formulo kjer je La ali β
    O
    II
    -C-R v kateri je R Cv raven ali razvejen, nasičen ali nenasičen alkil, in njene farmacevtsko sprejemljive soli, hidrati, solvati in estri.
  2. 2. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da ima naslednjo formulo:
    O (ΠΙ) v kateri je R2 C g raven ali razvejen alkil, in njene farmacevtsko sprejemljive soli, hidrati, solvati in estri.
  3. 3. Spojina po zahtevku 2, označena s tem, da je R2 metil, etil, propil, 3-metilbutil, izopropil, n-butil, izobutil, 1-metilpropil, t-butil, pentil, 1,1-dimetilpropil, 2,2-dimetilpropil, oktil ali 3,3-dimetilbutil, in njene farmacevtsko sprejemljive soli, hidrati, solvati in estri.
  4. 4. Spojina s formulo označena s tem, da je Y a ali β
    OH
    I — C—R v kateri je R C120 raven ali razvejen, nasičen ali nenasičen alkil, in njene farmacevtsko sprejemljive soli, hidrati, solvati in estri.
  5. 5. Spojina, označena s tem, da je izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo:
    17/3-(izobutilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(oktilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(terc.-pentilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(2,2-dimetilpropilkarbonil)-estra-l, 3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(propilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(metilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina,
    17/3-(3,3-dimetilbutilkarbonil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina, 17/3-(hidroksietil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina in 17/3-(l-hidroksibutil)-estra-l,3,5(10)-trien-3-karboksilna kislina.
  6. 6. Farmacevtski sestavek, označen s tem, da obsega spojino po kateremkoli od zahtevkov 1 do 5 in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
  7. 7. Spojina po kateremkoli od zahtevkov 1 do 5, označena s tem, da je uporabna v terapiji.
  8. 8. Spojina po kateremkoli od zahtevkov 1 do 5 za izdelavo zdravila za uporabo kot inhibitorja steroidne 5-a-reduktaze.
  9. 9. Spojina po kateremkoli od zahtevkov 1 do 5 za izdelavo zdravila za uporabo pri zdravljenju za zmanjšanje velikosti prostate.
  10. 10. Spojina po kateremkoli od zahtevkov 1 do 5 za izdelavo zdravila za uporabo za zdravljenje prostatičnega adenokarcenoma.
  11. 11. Intermediat, označen s tem, da ima formulo:
    O (V) v kateri je R Cb θ raven ali razvejen, nasičen ali nenasičen alkil in je R4 fluorosulfoniloksi.
  12. 12. Uporaba spojine po kateremkoli od zahtevkov od 1 do 5 in antagonistične spojine «-receptorja pri izdelavi zdravila za uporabo pri zdravljenju benigne prostatične hipertrofije, pri čemer uporaba sestoji iz ločenega zaporednega ali istočasnega dajanja spojine po kateremkoli od zahtevkov 1 do 5 in antagonistične spojine «-receptorja.
  13. 13. Uporaba spojine po kateremkoli od zahtevkov 1 do 5 in minoksidila pri izdelavi zdravila za uporabo pri zdravljenju tipične moške plešavosti, pri čemer uporaba sestoji iz ločenega zaporednega ali istočasnega dajanja spojine po kateremkoli od zahtevkov 1 do 5 in minoksidila.
  14. 14. Intermediat, označen s tem, da ima formulo
    OH
    HO (VI) v kateri je R C120 raven ali razvejen, nasičen ali nenasičen alkil.
  15. 15. Postopek za pripravo spojine s formulo (II)
    OR
    H-0-0 (II) v kateri je R Cb raven ali razvejen, nasičen ali nenasičen alkil, in njenih farmacevtsko sprejemljivih soli, hidratov, solvatov in estrov, označen s tem, da obsega bodisi (i) oksidacijo spojine s formulo v kateri je R, kot je opisano zgoraj, ali (ii) reakcijo spojine s formulo v kateri je R, kot je opisano zgoraj, v kovinsko katalizirani reakciji pripajanja v prisotnosti ustreznega pripojitvenega reagenta, prednostno ogljikovega monoksida, čemur sledi v danem primeru, če je primerno, hidrolizna reakcija, ali (iii) hidrolizo spojine s formulo
    C1 ^alkil v kateri je R, kot je opisano zgoraj, ali (iv) reakcijo spojine s formulo
    O
    II v kateri je R, kot je opisano zgoraj, v kovinsko katalizirani reakciji pripajanja v prisotnosti ustreznega pripojitvenega reagenta, prednostno ogljikovega monoksida, čemur sledi v danem primeru, če je primerno, hidrolizna reakcija in zatem v danem primeru tvorba njene farmacevtsko sprejemljive soli, hidrata, solvata ali estra.
  16. 16. Uporaba spojine po kateremkoli od zahtevkov 1 do 5 pri izdelavi zdravila za uporabo za inhibiranje steroidne 5-a-reduktaze.
SI9300350A 1992-06-30 1993-06-30 17(alfa) in 17(beta)-alkilketon-3-karboksi aromatski A obrocni analogi steroidnih sinteticnih spojin SI9300350A (sl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929213835A GB9213835D0 (en) 1992-06-30 1992-06-30 Compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9300350A true SI9300350A (sl) 1993-12-31

Family

ID=10717920

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9300350A SI9300350A (sl) 1992-06-30 1993-06-30 17(alfa) in 17(beta)-alkilketon-3-karboksi aromatski A obrocni analogi steroidnih sinteticnih spojin

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0651643A4 (sl)
JP (1) JPH08500821A (sl)
KR (1) KR950702118A (sl)
CN (1) CN1095382A (sl)
AP (1) AP412A (sl)
AU (1) AU4545993A (sl)
BG (1) BG99313A (sl)
BR (1) BR9306748A (sl)
CA (1) CA2138956A1 (sl)
CZ (1) CZ334694A3 (sl)
FI (1) FI946189A (sl)
GB (1) GB9213835D0 (sl)
HU (1) HUT69409A (sl)
IL (1) IL106158A0 (sl)
MA (1) MA22927A1 (sl)
MX (1) MX9303970A (sl)
NO (1) NO945074L (sl)
OA (1) OA10122A (sl)
RU (1) RU94046378A (sl)
SI (1) SI9300350A (sl)
SK (1) SK159994A3 (sl)
WO (1) WO1994000125A1 (sl)
ZA (1) ZA934645B (sl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5925774A (en) * 1991-01-07 1999-07-20 Pherin Corporation Estrenes for inducing hypothalamic effects
WO1993023050A1 (en) * 1992-05-20 1993-11-25 Merck & Co., Inc. NEW DELTA-17 AND DELTA-20 OLEFINIC AND SATURATED 17β-SUBSTITUTED-4-AZA-5α-ANDROSTAN-3-ONES AS 5α-REDUCTASE INHIBITORS
US5543417A (en) * 1994-10-21 1996-08-06 Merck & Co., Inc. Combination method of treating acne using 4-AZA-5α-cholestan-ones and 4-AZA-5α-androstan-ones as selective 5α-reductase inhibitors with anti-bacterial, keratolytic, or anti-inflammatory agents
GB201102913D0 (en) 2011-02-18 2011-04-06 Univ Birmingham Novel therapeutic
JP2015129095A (ja) 2013-12-19 2015-07-16 ロレアル 組成物
BR112020016269A2 (pt) * 2018-02-11 2020-12-15 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. Reguladores derivados de esteroides, método para prepará- los e suas utilizações

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4954446A (en) * 1988-05-25 1990-09-04 Smithkline Beecham Corporation Aromatic steroid 5-α-reductase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CA2138956A1 (en) 1994-01-06
BR9306748A (pt) 1998-12-08
AP412A (en) 1995-09-29
JPH08500821A (ja) 1996-01-30
GB9213835D0 (en) 1992-08-12
AU4545993A (en) 1994-01-24
FI946189A0 (fi) 1994-12-30
NO945074L (no) 1995-02-16
MA22927A1 (fr) 1994-04-01
WO1994000125A1 (en) 1994-01-06
IL106158A0 (en) 1993-10-20
AP9300542A0 (en) 1993-07-31
HUT69409A (en) 1995-09-28
NO945074D0 (no) 1994-12-29
RU94046378A (ru) 1996-10-10
BG99313A (en) 1995-09-29
SK159994A3 (en) 1996-01-10
ZA934645B (en) 1994-01-25
OA10122A (en) 1996-12-18
KR950702118A (ko) 1995-06-19
EP0651643A4 (en) 1995-10-04
FI946189A (fi) 1994-12-30
EP0651643A1 (en) 1995-05-10
CZ334694A3 (en) 1995-10-18
CN1095382A (zh) 1994-11-23
MX9303970A (es) 1994-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1319362C (en) 4-substituted androstendione derivatives and process for their preparation
AU627466B2 (en) Aromatic steroid 5-alpha-reductase inhibitors
HU194274B (en) Process for preparing 6-alkylidene-androsta-1,4-dien-3,17-dione derivatives and pharmaceuticals comprising the same
JPS63192800A (ja) ステロイド　５−α−レダクターゼ抑制剤
JPH03118326A (ja) ステロイド５―α―レダクターゼの抑制剤としての７―ケトまたはヒドロキシ３，５―ジエンステロイド類
US5527806A (en) 17α and 17β substituted acyl 4 aza steroids
US5137882A (en) Steroidal 3-acetic acid derivatives as 5-alpha-reductase inhibitors
SI9300601A (en) Pharmaceutical active 17-alpha and 17-beta substituted acyl-3-carboxy-3,5-diene steroidal compounds
SI9300350A (sl) 17(alfa) in 17(beta)-alkilketon-3-karboksi aromatski A obrocni analogi steroidnih sinteticnih spojin
US5502044A (en) Fluorinated 4-aminoandrostadienone derivatives and process for their preparation
JP3031585B2 (ja) Ｃ▲１７−２０▼リアーゼ抑制法におけるアミノステロイド類
US5641877A (en) 17-α and 17-β substituted acyl-3-carboxy-3, 5-dienes and use in inhibiting 5-α-reductase
US5618806A (en) 17α and 17β-substituted estra-1,3,5(10)-triene-3-carbboxlic acid
EP0650358A1 (en) 17-acyl-4-aza-steroid-3-one as 5-alpha-reductase inhibitors
US5683995A (en) 17 substituted acyl-3-carboxy 3,5-diene steroidals as α-reductase inhibitors
WO1995021185A1 (en) Acyl 3-carboxy aromatic a ring steroid as 5-alpha reductase inhibitors
GB2284605A (en) 6-or 7-substituted 4-aminoandrostadienone derivatives