SK159994A3 - 17-alkylketone steroids useful as 5-alpha-reductase inhibitors - Google Patents

17-alkylketone steroids useful as 5-alpha-reductase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
SK159994A3
SK159994A3 SK1599-94A SK159994A SK159994A3 SK 159994 A3 SK159994 A3 SK 159994A3 SK 159994 A SK159994 A SK 159994A SK 159994 A3 SK159994 A3 SK 159994A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
formula
compound according
estra
triene
Prior art date
Application number
SK1599-94A
Other languages
English (en)
Inventor
Dennis Alan Holt
Mark A Levy
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of SK159994A3 publication Critical patent/SK159994A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
    • C07J7/002—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/0065—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified
    • C07J7/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified not substituted in position 17 alfa
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka určitých nových 17a a 17β- alkylketón3- karboxy A kruhových steroidných zlúčenín, farmaceutických prípravkov s obsahom týchto zlúčenín a použitia týchto zlúčenín pri inhibícii izozýmu 1 steroid 5-a reduktázy a izozýmu 2 steroid 5-a reduktázy. Vynález sa tiež týka nových medziproduktov a spôsobov prípravy týchto zlúčenín.
Doterajší stav techniky
Trieda steroidných hormónov známych ako androgény, je zodpovedná za fyzické charakteristiky, ktoré odlišujú mužov od žien. Z niekoľkých orgánov, ktoré produkujú androgény, ich v najväčšom množstve produkujú semenníky. Mozgové centrá vykazujú primárnu kontrolu hladín produkcie androgénov. Množstvo fyzických prejavov a chorobných stavov nastáva, ak neúčinná kontrola má za následok prebytočnú produkciu androgénnych hormónov. Napríklad acne vulgaris, seborrhea, ženský hirsutizmus, známky mužskej plešatosti a ochorení prostaty, ako benígna hypertrofia prostaty, súvisia so zvýšenými hladinami androgénov.
Navyše, zníženie hladín androgénov sa ukázalo ako terapeuticky vhodné pri rakovine prostaty.
Testosteron je hlavným androgénom vylučovaným semenníkmi a je základným androgénnym steroidom v plazme mužov. Ukázalo sa, že 5-a-redukované androgény sú aktívnymi hormónmi v niektorých tkanivách, ako je prostata a tuková žľaza. Cirkulujúci testosteron teda slúži ako prohormón pre dihydrotestosteron (DHT), jeho 5-a-redukovaný analóg, v týchto tkanivách, ale nie inde ako vo svaloch a semenníkoch. Steroid 5-a-reduktáza je Nikotínamid Adenín Dinukleotid Fosfát (NADPH) závislý enzým, ktorý konvertuje testosteron na DHT. Dôležitosť tohto enzýmu v mužskom vývine bola významne zaz2 namenaná objavením genetickej deficiencie steroid 5-a-reduktázy u mužského pseudodermafrodizmu. McGinley.J. et al. (1979), J. Steroid Biochem., 11; 637-648.
Je známe množstvo (10) trien 5-a-reduktázy. 1. J. Steroid Biochem.
inhibítorov 3-karboxy-estra 1,3,5 Napríklad:
Vol. 34, Nos. 1-6, str. 571-575 (1989), M. A. Levy et al. opisuje mechanizmus interakcie medzi steroid 5-a reduktázou v prostate potkana a 3-karboxy-17p-substituovanými steroidmi;
2. J. Med. Chem., (1990) Vol 33, str. 937-942, D.A. Holt et al. opisuje novú triedu steroidov A kruhových aryl karboxylových kyselín;
3. TIPS (december 1989) Vol. 10, str. 491-495, B.V. Metcalf et al. opisuje účinok inhibítorov steroid 5a-reduktázy pri benígnej hyperplázii prostaty, mužskej plešatosti a akné.
Na doplnenie U. S. Patent č.4, 954, 446 opisuje skupinu 3-karboxy-estra 1,3,5 (10)trién-17p-substituovaných zlúčenín, ktoré sú známe pre použitie ako inhibítory steroid 5-a-reduktázy. Avšak, žiadna z citovaných referencií neuvádza ani nenaznačuje, že niektoré nové 17β- alkylketón- 3karboxy steroidné zlúčeniny aromatického kruhu A v tomto predkladanom vynáleze, by mohli mohli mať použitie ako vysoko účinné inhibítory ako izozýmu 1 steroid 5-a-reduktázy tak aj izozýmu 2 steroid 5-a-reduktázy ( podvojné inhibítory).
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoria zlúčeniny s inhibičným účinkom voči izozýmu 1 5-a-reduktázy a izozýmu 2 5-a-reduktázy vzorca I, spôsob súčasnej inhibície aktivity izozýmu 1 5-a-reduktázy a izozýmu 2 5-a-reduktázy u cicavcov, vrátane človeka, čo zahrňuje podávanie účinného množstva zlúčenín 5-a-reduktázy, podľa vynálezu. Ako ďalšie aspekty vynálezu, sa uvádzajú nové medziprodukty a vhodné spôsoby prípravy predkladaných podvojných zlúčenín inhibujúcich 5-a-reduktázu. Vynález tiež zahrňuje farmaceutické prípravky spolu s farmaceutickým nosičom a zlúčeninami vynálezu. Ďalej vynález zahrňuje spôsoby súčasného podávania predkladaných podvojných zlúčenín inhibujúcich 5- a- reduktázu s ďalšími aktívnymi ingredienciami.
Zlúčeniny podľa vynálezu, s inhibíčnym účinkom voči izozýmu 1 5-a-reduktázy a izozýmu 2 5-a-reduktázy majú nasledovný vzorec I
kde Z je o alebo β
R v -COR je C-^_2q lineárny alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený alkyl a ich farmaceutický prijateľné soli, hydráty, solváty a estery.
Tieto zlúčeniny, patria k podvojným inhibítorom steroid 5-a-reduktázy.
Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny vzorca II
kde R je C-£_2q lineárny alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený alkyl a ich farmaceutický prijateľné soli, hydráty, solváty a estery.
Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu vzorca II sú zlúčeniny vzorca III
Ο
kde R2 je C^_g lineárny alebo rozvetvený alkyl a ich farmaceutický prijateľné soli, hydráty, solváty a estery.
Výhodnými zlúčeninami vzorca (III) sú zlúčeniny, kde R2 je metyl, etyl, propyl, 3-metylbutyl, izopropyl, n- butyl, izobutyl, 1-metylpropyl, t-butyl, pentyl, 1,1- dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, oktyl alebo 3,3-dimetylbutyl.
Zvlášť výhodnými medzi zlúčeninami vzorca (III) sú tie, kde R2je 1-metylpropyl, n-butyl, izopropyl, n-pentyl, 3- metylbutyl, 2,2-dimetylpropyl, t-butyl, 1,1- dimetylpropyl, izobutyl n-oktyl, terc-pentyl, n-propyl, metyl alebo 3,3dimetylbutyl.
Zvlášť výhodnými zlúčeninami vzorca (III) sú:
kyselina 17β-(izobutylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trién-3karboxylová, kyselina 17β-(oktylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trién-3-karboxylová, kyselina 17β-(terc-pentylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trién-3karboxylová, kyselina 17β-(2,2-dimetylpropylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)trién-3-karboxylová, kyselina 17β-(propylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trién-3karboxylová, kyselina 17β-(metylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trién-3karboxylová a kyselina 17β-(3,3-dimetylbutylkarbonyl)-estra-l,3,5(10)trién-3-karboxylová a ich farmaceutický prijateľné soli, hydráty, solváty a estery .
Termín a, tu použitý, zodpovedá štandardnej chemickej terminológii a znamená, že dolný alebo zodpovedajúci substituent je pripojený pod rovinou papiera.
Termín β , tu použitý , zodpovedá štandardnej chemickej terminológii a znamená, že horný alebo zodpovedajúci substituent je pripojený nad rovinou papiera.
Pod termínom alkyl, C1_nalkyl a jeho deriváty a vo všetkých uhlíkových reťazcoch tu použitých, pokiaľ nie je definované ináč, sa rozumie C^_n lineárny alebo rozvetvený uhlíkový reťazec s 1 až n uhlíkovými atómami. Príklady alkylu a jeho derivátov zahrňujú: metyl, etyl, propyl, 3-metylbutyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, 1-metylpropyl, t-butyl, n-pentyl, 1,1-dimetylpropyl, 2,2-dimety'lpropyl, n-oktyl, terc-pentyl a 3,3-dimetylbutyl.
Pojem liečba, tu použitý, predstavuje profylaktickú alebo terapeutickú liečbu.
Termín izobutyl, tu použitý, predstavuje -Cfl^-CH (CH3)2.
Pod pojmom kovom katalyzovaná kopulačná reakcia” sa tu rozumie , že pripravená zlúčenina 3-trifluormetylsulfonátu alebo 3-fluorsulfonátu reaguje vo vhodnom organickom rozpúšťadle, výhodne v toluéne, dimetylformamide alebo THF s bázou, výhodne s bázou terciárneho amínu , ako trietylamín, pyridín alebo tributylamín, fosfín ako bis (difenylfosfín) alkán, výhodne 1,3 bis (difenylfosfin)propán alebo tri-o-tolylfosfin alebo C-£_galkOH a kovový katalyzátor, výhodne paládium ako paládium(II)acetát, paládium (II)chlorid alebo bis (trifenylfosfín)- paládium II acetát a kopulačné reagens.
Termín kopulačné reagens, tu použitý, predstavuje zlúčeninu, ktorá je schopná reagovať s arylovým radikálom za vytvorenia substituenta karboxylovej kyseliny. Výhodne je kopulačným reagensom oxid uhoľnatý, korý po pridaní do kopulačnej reakcie katalyzovanej kovom , ako je tu opísané, poskytuje požadovanú skupinu karboxylovej kyseliny.
Zlúčeniny vzorca (I) a zlúčeniny vzorca (IV) sú súčasťou farmaceutických prípravkov podľa vynálezu a sú použité v spôsoboch podľa vynálezu. Kde je prítomná -COOH skupina, môžu byť použité farmaceutický prijateľné estery, napríklad metyl, etyl, pivaloyloxymetyl a pod. a tieto estery známe z hľadiska modifikácie solubility alebo charakteristík hydrolýzy, pre použitie ustáleného uvoľňovania alebo v prípravkoch proliečiv.
Termín antagonista α-receptoru, tu použitý, sa vzťahuje na známu skupinu antagonistických zlúčenín alfa- andrenergných receptorov, ktoré ako uviedli Lafferty et al., U.S. Patent č. 4,963,547, sa používajú pri liečbe vaskulárnych porúch ako diabetes, kardiovaskulárne ochorenia, benígna hypertrofia prostaty a okulárna hypertenzia.
Výhodnými antagonistami alfa-andrenergných receptorov na použitie v prípravkoch a spôsoboch vynálezu sú amsulosin, terazosin, doxazosin, alfuzosin, indoramín, prazosín a 7chlor-2-etyl-3,4,5,6-(tetrahydro-4-metyltienol[4,3,2-ef][ 3 ] benzapín.
Tu použitý termín amsulosin predstavuje zlúčeninu štruktúry
a jej soli, hydráty a solváty.
Chemicky, amsulosin je vyjadrený ako (-)-(R)-5-[[2-(0etoxyfenoxy)etyl]amino]propyl]-2-metoxybenzénsulfonamid.
Amsulosin je uvedený v U.S. Patente č. 4,703,063 a potvrdený v U.S. Patente č. 4,987,125 ako vhodný pri liečbe dysfunkcie dolných močových ciest.
Pod termínom terazosin sa rozumie zlúčenina štruktúry
Ί
a jej soli, hydráty a solváty.
Chemicky je terazosin vyjadrený ako l-(4-amino- 6,7dimetoxy- 2chinazolinyl)-4-[(tetrahydro-2-furoyl) karbonyl] piperazín. Terazosin je uvedený v U.S. patente č. 4,251,532.
Termín doxazosin, tu použitý, predstavuje zlúčeninu štruktúry
a jej soli, hydráty a solváty.
Chemicky je doxazosin vyjadrený ako 1-(4-amino-6,7dimetoxy-2-chinazolinyl)-4-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2yl)karbonyl]-piperazín.
Doxazosin je uvedený v U.S. patente č. 4,188,390.
Termín alfuzosin, tu použitý, predstavuje zlúčeninu štruktúry
CH3
nh2 a jej soli, hydráty a solváty.
Chemicky je alfuzosin vyjadrený ako N-[3-[(4-amino-6,7dimetoxy-2-chinazolinyl)metylamino]propyl]tetrahydro-2- fu8 rankarboxamid.
Alfuzosin je uvedený v U.S. Patente č. 4,315,007.
Termín indoramín, tu použitý, predstavuje zlúčeninu štruktúry
a jej soli, hydráty a solváty.
Chemicky je indoramín vyjadrený ako N-[[l-[2(lH-indol3-y1)etyl]-4-piperidinyl]benzamín.
Indoramín je uvedený v U.S. Patente č. 3,527,761.
Termín prazosin, tu použitý, predstavuje zlúčeninu štruktúry
a jej soli, hydráty a solváty.
Chemicky je prazosin vyjadrený ako l-(4-amino6,7-dimetoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-furanylkarbonyl)piperazín. Prazosin je uvedený v U.S. Patente č. 3,511,836. 7-chlor-2-etyl-3,4,5,6-tetrahydro-4-metyltienol[4,3,2,
-ef]-[3]benzazepín ,ako je tu použitý, predstavuje zlúčeninu štruktúry
a jej soli, hydráty a solváty.
7-chlor-2-etyl-3,4,5,6-tetrahydro-4-metyltieno[4,3,2,9 ef]-[3Jbenzazepín je uvedený v U.S.Patente č. 5,006,521. Na dodatok, všetky zlúčeniny uvedené v U.S.Patente č. 5,006,521 ako antagonisti alfaandrenergných receptorov sú ta kýmito výhodnými antagonistami, ako uvádza vynález.
Odborníci v tejto oblasti môžu promptne zistiť, či zlúčenina iná, ako je tu uvedená, je antagonistom alfa andrenergných receptorov, za použitia testu opísaného Laffertym I. Teda , všetky takéto zlúčeniny sú zahrnuté do termínu antagonista alfa-andrenergných receptorov, ako sa tu používa .
Pod pojmom minoxidil, ako sa tu používa, sa rozumie zlúčenina vzorca
Z
Chemicky je minoxidil vyjadrený ako 2,4- pyrimidíndiamín, 6-(1-piperidinyl)-,3- oxid. Minoxidil je aktívnou súčasťou Rogainu , ktorý sa predáva ako roztok na povrchové použitie na stimuláciu vlasového rastu od firmy Upjohn Company, Kalamazoo, Michigan.
Termín inhibítor aromatázy, ako je tu použité, patrí známej skupine zlúčenín, steroidných i nesteroidných, ktoré zabraňujú konverzii androgénov na estrogény, ako to opísal Gormly et al., Int. Publ.No. VO 92/18132. Inhibítory aromatázy ako je uvedené v Gormley et al., sa uplatňujú pri liečbe benígnej hyperplázie prostaty, ak sa použijú v kombinácii s inhibítorom 5-a-reduktázy.
Výhodným inhibítorom aromatázy pre použitie v prípravkoch a spôsoboch vynálezu je 4-(5,6,7,8- tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitril (fadrazol). Fadrazol je uvedený v U.S.Patente č. 4,728,645. Na dodatok, všetky zlúčeniny uvedené v Gormley et al., Int. Publ. č. VO 92/18132 s in10 hibíčnou aktivitou voči aromatáze, sú výhodnými inhibítormi aromatázy v tomto vynáleze.
V tomto prípade, keď sa spolu použijú tu opísaný podvojný inhibítor 5-a-reduktázy a ďalší aktívny ingredient alebo ingrediencie, požadovaný inhibítor 5-a-reduktázy môže byť podaný súčasne.
Termín súčasné podávanie a deriváty, ako sa tu používa, predstavuje alebo simultánne podávanie alebo akýkoľvek spôsob oddeleného po sebe následujúceho podávania zlúčeniny inhibujúcej 5-a-reduktázu, ako je tu opísané, a ďalšej aktívnej zložky alebo zložiek, ako sú iné zlúčeniny známe pri liečbe chorobných stavov , ako akné vulgaris, seborrhea, ženský hirsutizmus, mužská plešatosť, benígna hypertrofia prostaty, adenokarcinóm prostaty alebo zlúčenín známych pri použití s inhibítormi 5-a-reduktázy. Výhodné je, ak podávanie nie je súčasné, zlúčeniny sa podávajú v krátkom čase po sebe. Ďalej, nie je prekážkou, ak sú zlúčeniny podávané v nie rovnakej dávkovej forme, napríklad jedna povrchovo a druhá perorálne.
Nové zlúčeniny vzorca (II) podľa vynálezu môžu byť pripravené spôsobmi vyjadrenými v schémach 1 až 4 nižšie a v príkladoch zo známeho a dostupného estronu, ktorý má vzorec:
alebo z analógu estrónu 17p-karboxylových kyselín, ktorý je známy a dostupný.
(C)
Schéma I pokračovanie
O
II
?
(g)
Schéma I vyjadruje vznik zlúčenín vzorca II. Ako uvádza schéma I, zlúčenina vzorca (b) je pripravená zo zlúčeniny (a) podlá postupu Baldwina et al. , J. Chem.. Soc. (c), 1968,2283-2289.
Zlúčenina (b) sa potom mieša vo vhodnom organickom rozpúšťadle, výhodne v metanole, s bázou, výhodne hydroxid sodný a potom je okyslená, aby sa získala zlúčenina (c). Zlúčenina (c) je ďalej opracovaná Grignardovým činidlom, opísaným nižšie, alebo s lítiovým reagensom vo vhodnom organickom rozpúšťadle, výhodne v tetrahydrofuráne alebo dietyléteri, výhodne pri refluxnej teplote, aby sa získali zlúčeniny vzorca (d).
Zlúčenina vzorca (d) a báza, výhodne 2,5-di.t-butyl-3metylpyridín vo vhodnom organickom rozpúšťadle, výhodne v dichlórmetáne, sa ochladí na -20 “C až 20 °C, výhodne 0 “C a reaguje s anhydridom trihaloalkylsulfónovej kyseliny, výhodne s anhydridom kyseliny trifluormetánsulfónovej, aby vznikli zlúčeniny (e).
Zlúčeniny vzorca (f) sa pripravujú reakciou zlúčeniny vzorca (e) s kopulačným činidlom katalyzovaným kovom. Výhodne je zlúčenina vzorca (e) rozpustená v dimetylformide (DMF), výhodne v organickej báze, trietylamíne, fosfíne, výhodne bis(difenylfosfin)propáne, zlúčenine paládia (II), výhodne paládium (11) acetát, a C-£_galkylalkohole (C^^alkOH), s následným pridaním oxidu uhoľnatého (CO). Zlúčeniny (f) potom reagujú s vhodnou bázou, výhodne s uhličitanom draselným a sú okyslené, aby sa získali zlúčeniny (g).
Ο
ο
HOOC f
(9)
Schéma II vyjadruje vznik zlúčenín vzorca II. Východzie látky v schéme II sú zlúčeniny vzorca (d) pripravené, ako je opísané v schéme I.
Ako uvádza schéma II, zlúčenina vzorca (d) a báza, výhodne 2,5-di-t-butyl-3-metyl-pyridín vo vhodnom organickom rozpúšťadle, výhodne dichlórmetán, je ochladená na -20°C až 20°C, výhodne 0°C a reaguje s anhydridom kyseliny fluorsulfonovej, aby vznikli zlúčeniny (h). Zlúčeniny vzorca (f) sú pripravené reakciou zlúčeniny vzorca (h) s kopulačným činidlom katalyzovaným kovom. Výhodne je zlúčenina vzorca (h) rozpustená v dimetylformide (DMF),organickej báze,výhodne v trietylamíne, fosfíne výhodne bis(difenylfosfin)propáne, zlúčenine paládia (II), výhodne paládium(II)acetát, a C1_galkylalkohole (C^_galkOH) , s následným pridaním oxidu uhoľnatého (CO). Zlúčeniny (f) potom reagujú s vhodnou bázou, výhodne s uhličitanom draselným a sú okyslené, aby sa získali zlúčeniny (g).
Schéma III
uvedené, R3 je CF3O2SO- alebo FO2SO-. Ako uvádza schéma III v procese alkylácie (krok c), pyridyltioester reaguje s LiR alebo XMgR (X=C1, Br), Grignardovým činidlom (ako sa opisuje nižšie), výhodne izobutylmagneziumbromid, n- oktylmagneziumchlorid, terc- pentylmagneziumchlorid alebo 2, 2 dimetylpropylmagnéziumbromid, výhodne v tetrahydrofuráne, aby vznikla požadovaná látka, výhodne kyselina 17β- (izobutylkarbonyl)estra-1,3,5(10)-trién-3-karboxylová, kyselina 17β-(oktylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trién-3-karboxylová, kyselina 17β(terc-pentylkarbony1)-estra-l,3,5(10)-trién-3-karboxylová alebo kyselina 17-/2,2-(dimetylpropylkarbonyl)-estra-l,3,5 (10)-trién-3-karboxylová v jednom alebo dvoch krokoch.
V postupe 1, 3-hydroxylová kyselina (i) je konvertovaná na derivát 3-trifluormetylsulfonylátu alebo 3- fluorsulfonylátu (j) (krok A) reakciou (i) trifluormetylsulfonylanhydridom alebo anhydridom kyseliny fluorsulfonovej a amínovou bázou, ako napríklad pyridín, výhodne 2,5- di- t- butyl3-metyl-pyridín, vo vhodnom organickom rozpúšťadle, výhodne v dichlórmetáne pri asi -20 “C až 20 ’C, výhodne 0 °C.
Aktivovaný ester (k) je produkovaný (krok B) reakciou (j) s 2,2- ditiopyridylom a trifenylfosfinom vo vhodnom organickom rozpúšťadle, výhodne tetrahydrofurane/toluéne pri laboratórnej teplote po dobu 8 až 14 hodín.
17-acyl derivát (1) je produkovaný (krok C) reakciou (k) s Grignardovým činidlom, opísanou nižšie, v tetrahydrofurane alebo dietyléteri ako rozpúšťadle, pri teplote asi -50 “C až -70 ’C, po dobu 1 až 16 hodín.
3-alkylester (f) je produkovaný (krok D) reakciou za karbonylačných podmienok, výhodne prebublávaním plynu oxidu uhoľnatého cez roztok (1) vo vhodnom organickom rozpúšťadle, výhodne metanole, s obsahom paládiumacetátu ako katalyzátora,v trifenylfosfíne, a terciárnom organickom amíne, výhodne trietylamine pri približne laboratórnej teplote po dobu 1 až 16 hodín. Zlúčeniny (f) potom reagujú s vhodnou bázou, výhodne s uhličitanom draselným a sú okyslené, aby sa získali zlúčeniny (g).
Zlúčeniny (g) môžu byť tiež produkované (krok G) reakciou za karboxylačných podmienok, výhodne prebublávaním oxidu uhoľnatého cez roztok (1) vo vhodnom nealkoholovom rozpúšťadle, výhodne DMSO, s obsahom paládiového katalyzátora, výhodne Paládium(II)diacetátu a 1,1- Bis (difenylfosfin) ferocénu (DPPF); a bázy, výhodne octanu draselného, výhodne za zvýšenej teploty.
Postup 2 zahrňuje konvertovanie východzej steroidnej kyseliny (i) na derivát 3-trifluormetylsulfonylátu alebo 3-fluorsulfonylátu (j) vyššie opísaným krokom A; karbonyláciu (j) na (m) pomocou kroku D; tvorbu aktivovaného
2- pyridyltioesteru (n) krokom B; tvorbu 17-acylovej zlúčeniny (f) pomocou kroku C; a hydrolýzu 3-esteru na
3- kyselinový finálny produkt (g) pomocou kroku F.
Postup 3 zahrňuje konvertovanie východzej kyseliny (i) na aktivovaný ester (o) pomocou vyššie opísaného kroku B; tvorbu 17-acylovej zlúčeniny (d) reakciou (o) pomocou vyššie opísaného kroku C; konvertovanie (d) na derivát 3-trifluormetylsulfonylátu alebo 3-fluorsulfonylátu (1) pomocou vyššie opísaného kroku A; a konvertovanie (1) na finálny produkt (g) pomocou vyššie opísaného kroku G alebo D, s následným krokom, F opísaným vyššie.
Schéma IV
(P) anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej
-► bis(difeny1fosfín)propántrietylamín metanol paládium (11)acetát
-►
CO
(D
HO
°C až 20 ’C, výhodne 0 trihaloalkylsulfonovej,
Schéma IV vyjadruje vznik zlúčenín vzorca II.
Ako bolo použité v schéme IV v alkylačnom procese (na prípravu zlúčenín vzorca (s)), karboxaldehyd reaguje s LI-R alebo XMgR (x= Cl, Br), Grignardovým činidlom (ako opísané nižšie), výhodne s propylmagneziumbromidom alebo 3,3-dimetylbutylmagneziumchloridom, výhodne v tetrahydrofurane, aby vznikla požadovaná látka, výhodne kyselina 17β-(propylkarbonyl)-estra-l,3,5(10)-trién-3-karboxylová, kyselina 17β-(metylkarbonyl)-estra-l,3,5(10)-trién-3- karboxylová, alebo kyselina 17β-(dimetylbutylkarbonyl)-estra-l,3, 5(10)-trién-3-karboxylová, v jednom alebo dvoch krokoch.
Východzia látka v schéme IV je zlúčenina vzorca (c) pripravená ako v schéme I.
Ako uvádza schéma IV, zlúčenina vzorca (c) a báza, výhodne 2,5-di-t-butyl-3-metyl-pyridín vo vhodnom organickom rozpúšťadle, výhodne v dichlórmetáne, je ochladená na -20 ’C a reaguje s anhydridom kyseliny výhodne s anhydridom kyseliny trifluormetánsulfonovej, aby vznikli zlúčeniny (p) .
Zlúčeniny vzorca (q) sa pripravujú reakciou zlúčeniny vzorca (p) v kopulačnej reakcii katalyzovanej kovom. Výhodne je zlúčenina vzorca (p) rozpustená v dimetylformide (DMF) a organickej báze, výhodne trietylamín, fosfin, výhodne bis(difenylfosfín) propáne, zlúčenine paládia (II), výhodne paládium(II) acetát, a _galkylalkohole (C^^alkOH), s následným pridaním oxidu uhoľnatého (CO). Zlúčeniny (q) potom reagujú s redukčným činidlom, výhodne s diizobutylalumíniumhydridom, aby sa získali zlúčeniny vzorca (r).
Zlúčeniny vzorca (s) vznikajú reakciou zlúčenín vzorca (r) Grignardovým činidlom ( ako je opísané v schéme III) alebo lítiovým reagensom v tetrahydrofuráne alebo dietyléteri ako rozpúšťadle pri teplote asi -50 až -70 ’C , po dobu 1 až 16 hodín.
Zlúčeniny vzorca (g) sa pripravujú oxidáciou zlúčenín vzorca (s). Výhodne sa pri takejto oxidácii používa Jonesovo reagens alebo tetrapropylamóniumperrutenát, s následným použitím chloritanu sodného.
Grignardove činidlá typu XMgR, (kde R je C|_2q lineárny alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený alkyl) na prípravu všetkých druhov zahrnutých do tohto vynálezu sú dostupné alebo ľahko pripraviteľné odborníkmi v oblasti.
Zlúčeniny vzorca I, kde Z je v pozícii a sa pripravujú zo zlúčenín, ktoré obsahujú zodpovedajúci substituent β podľa hlavnej metódy uvedenej nižšie.
Hlavná metóda A
K miešanému roztoku substituovanej 17β steroidnej zlúčeniny vzorca II podvojné inhibujúcej 5-a-reduktázu, vo vhodnom rozpúšťadle, výhodne v etylénglykole alebo dimetylsulf ide, sa pridá báza ,hydroxidová alebo alkoxidová, výhodne hydroxid sodný, hydroxid draselný, alebo metoxid sodný, pri teplote vyššej ako 100°C, výhodne v refluxnej teplote, aby sa po izolácii a spracovaní získal zodpovedajúci a epimér.
Pri určení vhodného rozpúšťadla na prevedenie epimerizácie sa dáva prednosť dimetylsulfoxidu alebo iným nereaktívným vysokovrúcim rozpúšťadlám, keď východzia 17β podvojná sťeroidná zlúčenina inhibujúca 5-a-reduktázu obsahuje reaktívne substituenty alebo reaktívne nenasýtené väzby , ktoré • sú napríklad podrobené nukleofilnému ataku a etylénglykolu, alebo možno použiť iné reaktívne vysokovrúce rozpúšťadlá, • keď nezáleží na reaktivite substituentov a na nenasýtených väzbách východzej 17 β steroidnej zlúčeniny podvojné inhibujúce j 5-a-reduktázu.
Do rozsahu vynálezu sú tiež zahrnuté ketónové redukčné produkty I, sekundárne alkoholy vzorca IV
(IV) kde Y je a alebo β OH
-é-R kde R v OH-C-R je ^ι_20 lineárny alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený alkyl a ich farmaceutický prijateľné soli, hydráty, solváty a estery.
Medzi tu uvedenými ketónovými redukčnými produktmi, opísanými vyššie, sú výhodné sekundárne alkoholy, kde OHCR substituent je v pozícii β.
Zvlášť výhodnými tu uvedenými ketónovými redukčnými produktmi opísanými vyššie sú kyselina 17β-(l-hydroxyetyl)estra-1,3,5(10)-trién-3-karboxylová, kyselina 17β-(1-hydroxybutyl)-estra-l,3,5(10)-trién-3-karboxylová.
Tieto zlúčeniny možno pripraviť bežnou redukciou karbonylu pripojeného k R bez epimerizácie substituenta 17, tetrahydroboritanom sodným, alebo redukciou karboxylu v kruhu A alebo redukciou aromatického kruhu A.
Redukciu tetrahydroboritanom možno previesť napríklad vo vode alebo vodnom metanole, pri teplote od laboratórnej po 50 ’C a potom je produkt izolovaný a purifikovaný bežným spôsobom. Zlúčeniny sú tiež aktívne ako podvojné inhibítory 5-alfa reduktázy.
Pod pojmom zvýšená teplota, ako sa tu používa a v nárokoch, sa rozumie teplota > ako 25 ’C, výhodne refluxné teploty.
Termín rozpúšťadlo alebo vhodné rozpúšťadlo, použitý tu a v nárokoch, predstavuje rozpúšťadlo ako napríklad metylénchlorid, etylénchlorid, chloroform, etylénglykol, tetrachlorid uhličitý, tetrahydrofurán (THF), etyléter, toluén, etylacetát, dimetylsulfoxid (DMSO), N,N’ -dimetylN,N’ -propylénurea, N-metyl-2-pyrolidinon, metanol, izopropylalkohol, dimetylformamid (DMF), hexan, voda, pyridín, chinolín alebo etanol.
Farmaceutický prijateľné soli, hydráty a solváty zlúčenín vzorca (I) a vzorca (IV), kde je to vhodné, vznikajú spôsobmi, ktoré sú odborníkom dobre známe.
Pri príprave tu uvedených zlúčenín vzorca (I), sú syn23 tetizované nové medziprodukty vzorca V
(V) kde R je C3_20 lineárny alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený alkyl a R4 je fluorsulfonyloxy.
Tiež výhodné pri syntéze zlúčenín vzorca (I) boli nové medziprodukty vzorca VI
(VI) kde R je, ako je opísané vo vzorci (II).
Výhodný spôsob prípravy zlúčeniny vzorca II
kde R je C^_2q lineárny alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený alkyl a jej farmaceutický akceptovateľných solí, hydrátov, solvátov a esterov, obsahuje reakciu zlúčeniny vzorca
Ο
kde R je, ako je opísané vyššie s anhydridom kyseliny fluorsulfonovej a bázou, výhodne 2,5-t-butyl-3-metyl-pyridín, v rozpúšťadle, výhodne dichlórmetáne, aby vznikla zlúčenina vzorca
opísané vyššie a následnou reakciou zlúčeniny kde R je, v kovom katalyzovanej kopulačnej reakcii v prítomnosti vhodného kopulačného činidla, výhodne , oxidu uhoínatého s následnou íubovoínou hydrolýzou, ak je to preveditelné, vznikne . zlúčenina vzorca (II) a potom jej farmaceutický akceptovateľná soľ, hydrát, solvát alebo ester.
t Pretože tu uvedené farmaceutický aktívne zlúčeniny podľa vynálezu sú účinnými podvojnými inhibítormi aktivity steroid 5-a-reduktázy, majú terapeutické použitie pri liečbe ochorení a stavov, kde zníženie DHT aktivity navodzuje požadovaný terapeutický účinok. Takéto ochorenia zahrňujú akné vulgaris, seborrheu, ženský hirsutizmus, známky mužskej plešatosti, ochorenia prostaty, ako benígna hypertrofia prostaty a adenokarcinóm prostaty.
Na určenie účinnosti inhibície humánnej 5-a-reduktázy, bola použitá nasledovná metodika:
Spôsob prípravy membránových častíc používaných ako zdroj pre rekombinantný izozým I steroid 5-a-reduktázy .
Ovariálne bunky čínskych škrečkov (CHO) obsahujúce exprimovaný, rekombinantný humánny izoenzým 1 steroid 5-a-reduktázy (Andersson, S., Berman, D.M., Jenkins, E.P., a Russel, D.V. (1991), Náture, 354, 159-161) boli homogenizované v 20 mM fosforečnanu draselného, pH 6,5, v pufri obsahujúcom 0,33 M cukrózy, 1 mM ditiotritolu a 50 μΜ NADPH (pufer A), za použitia Dounceovho sklo-sklo ručného homogenizátora (Kontes Glass Co., Vineland, N.J.). Membránové partikuly boli izolované centrifugáciou (100,000 x g pri 4 °C 60 minút) a boli resuspendované v 20mM fosforečnanu draselného, pH 6,5, obsahujúceho 20 % glycerol, lmM ditiotreitolu a 50 μΜ NADPH (pufer B). Suspendovaný roztok častíc bol uchovávaný pri -80 °C.
Spôsob prípravy prostatických membránových častíc použitých ako zdroj pre izozým 2 steroid 5-a-reduktázy.
Zmrazené humánne prostaty boli rozmrazené a rozdrobené na malé častice ( Brinkman Polytron ( Sybron Corp., Vestbury, New York).
Na roztok sa pôsobilo ultrazvukom 3 až 5 minút, ultrazvukovým prístrojom (Branson Sonic Power Co.) , s následnou ručnou homogenizáciou v Dounceovom ručnom homogenizátore. Prostatické partikuly boli získané diferenciálnou centrifugáciou pri 600 alebo 1000 x g 20 minút 140,000 x g 60 minút pri 4 ‘C. Peleta získaná z centrifugácie 140,000 x g bola premytá s 5 až 10 tkanivovými objemami pufra opísaného vyššie a a bola centrifugovaná pri 140,000 x g. Výsledná peleta bola suspendovaná v pufri B a suspenzia častíc bola uchovávaná pri -80 °C.
Spôsob prípravy membránových častíc použitých ako zdroj pre rekombinantný izozým 2 steroid 5-a- reduktázy.
Ovariálne bunky čínskych škrečkov (CHO) obsahujúce exprimovaný, rekombinantný humánny izozým 2 steroid 5-a-reduktázy boli homogenizované v 20mM fosforečnanu dra26 selného, pH 6,5, pufri obsahujúcom 0,33 M cukrózy, 1 mM ditiotreitolu a 50 μΜ NADPH (pufer A), za použitia Dounceovho ručného homogenizátora. Membránové partikuly obsahujúce rekombinantný humánny enzým boli izolované centrifugáciou (100,000 x g pri 4 °C 60 minút) a boli resuspendované v 20mM fosforečnanu draselného, pH 6,5, obsahujúceho 20% glycerol, lmM ditiotreitolu a 50 μΜ NADPH (pufer B). Suspendovaný roztok častíc bol uchovávaný pri -80 °C až do použitia.
Stanovenie aktivity enzýmov a účinnosti inhibítorov.
Konštantné množstvo [^^C] testosteronu (50 - 55mCi/mmol) v etanole a rozličné množstvá účinného inhibítoru v etanole boli uložené v testovacích trubiciach a boli koncentrované do vysušenia vo vákuu.Do každej trubice sa pridal pufer, 10 μΐ (rekombinantný izoenzým 1 alebo izoenzým 2) alebo 20μ1 (izoenzým 2 z tkaniva ľudskej prostaty) lOmM NADPH a zodpovedajúce množstvo prípravku steroid 5-a-reduktázy na konečný objem 0,5ml. Stanovenia pre humánny izoenzým 1 steroid 5a-reduktázy boli prevádzané so vzorkou rekombinantného proteínu exprimovaného v CHO bunkách v 50 mM fosfátového pufra, pH 7.5, zatialčo stanovenia izoenzýmu 2 boli prevádzané so suspenziou humánnych prostátických častíc a / alebo rekombinantného proteínu exprimovaného v CHO bunkách v 50 mM citrátového pufra pri pH 5,0.
Po inkubácii pri 37 °C 20 alebo 30minút, bol roztok rýchlo ochadený pridaním 4 ml etylacetátu a po 0,25 pmol testosteronu, 5-a-dihydrotestosteronu, androstandiolu a androstandionu ako nosičov. Organická vrstva bola premiestnená do druhej testovacej trubice, bola odparená do sucha v Speed Vacu. Zvyšok bol rozpustený v 40μ1 chloroformu, nanesený na jednotlivé pruhy 20 x 20 usmernenej TLC platne so silikagélom (Si 250F-PA, Baker Chemical) a bol 2x vyvíjaný zmesou acetón:chloroform (1:9). Rádiochemický obsah v pruhoch substrátu a produktov bol stanovený pomocou BIOSCAN zobrazujúceho scannera ( Bioscan Inc., Washington, D. C.). Vypočítalo sa percento obnoveného rádioindexu konvertované do produktu, z ktorého sa určila enzýmová aktivita.
Všetky inkubácie boli prevedené tak, aby sa neminulo viac ako 20 % substrátu.
Experimentálne získané údaje boli počítačovo preložené do lineárnej funkcie grafickým znázornením vzájomného vzťahu enzýmovej aktivity (1/rýchlosť) proti premennej - koncentrácii inhibítora; zrejmé inhibičné konštanty (K£app) boli stanovené Dixonovou analýzou (Dixon, M.(1953).
Hodnota inhibíčnej konštanty (K|) bola vypočítaná zo známych postupov (Levy, M. (1989), Biochemistry, 29: 2815-2824).
Všetky zlúčeniny podľa vynálezu sú vhodné na inhibíciu izozýmu 1 steroid 5-a-reduktázy a izozýmu 2 steroid 5-a-reduktázy u cicavcov, vrátane človeka, v prípade potreby.
Zlúčeniny podľa vynálezu boli testované a vykázali aktivitu od 15 Ki (nM) do 180 Ki (nM) voči izozýmu 1 a aktivitu od 0 , 5 Ki (nM) do 30 Ki (nM) voči izozýmu 2. Zvlášť výhodnými medzi zlúčeninami vynálezu a medzi zlúčeninami použitými vo farmaceutických prípravkoch predkladaných vo vynáleze a jeho postupoch sú:
kyselina 17β-(izobutylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trién-3karboxylová, kyselina 17β-(oktylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trién-3- karboxylová , kyselina 17β-(terc-pentylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trién-3karboxylová, kyselina 17β-(2,2-(dimetylpropylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)trién-3-karboxylová, kyselina 17β-(propylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trién-3- karboxylová , kyselina 17β-(metylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trién-3- karboxylová , kyselina 17β-(3,3-dimetylbutylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)trién-3-karboxylová, kyselina 17β-(1-hydroxyetyl)-estra- 1,3,5(10)-trién-3- karboxylová a kyselina 17β-(l-hydroxybutyl)-estra-l,3,5(10)-trién-3- karboxylová .
Farmaceutický aktívne zlúčeniny podľa vynálezu sú zakomponované do vhodných dávkových foriem, výhodne kapsúl, tabliet, alebo injektabilných prípravkov. Používajú sa tuhé alebo tekuté farmaceutické nosiče. Tuhé nosiče zahrňujú škrob, laktózu, dihydrát síranu vápenatého, sádru, cukrózu, mastenec, želatínu, agar, pektín, akáciu, magnézium stearát a kyselinu steárovú. Tekuté nosiče zahrňujú sirup, arašídový olej, olivový olej, fyziologický roztok a vodu. Nosič alebo rozpúšťadlo môžu obsahovať akúkoľvek látku na prolongovanie uvoľňovania, ako glycerylmonostearát alebo glyceryldistearát, samostatne alebo s parafínom. Množstvo tuhého nosiča je rôzne, výhodne však od 25 mg do 1 g v dávkovej jednotke. Keď sa použije tekutý nosič, , prípravok bude výhodne vo forme sirupu, aromatického liehu, emulzie, mäkkej želatínovej kapsuly, sterilnej injektabilnej tekutiny ,ako napríklad ampulky, alebo vo forme vodnej alebo nevodnej tekutej suspenzie .
Farmaceutické prípravky sú vyrábané nasledovnými bežnými technikami farmaceutickej chémie, ako miešanie, granulácia a kompresia, ak je to potrebné pre tabletované formy, alebo miešanie, plnenie a rozpúšťanie ingrediencií, podľa potreby pre vznik perorálnych alebo parenterálnych produktov. Dávky predkladaných farmaceutický aktívnych zlúčenín vo farmaceutickej dávkovej forme budú účinné, netoxické, v rozmedzí 100 mg/kg, výhodne 1 až 100 mg/kg. V humánnej medicíne, v prípade potreby inhibície steroid 5-a-reduktázy, je vybraná dávka podávaná výhodne 1 až 6 x denne, perorálne alebo parenterálne. Formy parenterálneho podávania zahrňujú povrchové, rektálne, transdermálne podávanie, podávanie injekčné alebo kontinuálne infúziou.
Perorálne dávkové formy pre podávanie človeku obsahujú 1 až 500 mg aktívnej zlúčeniny. Výhodné je perorálne podávanie s použití^ nižších dávok. Parenterálne podávanie, vo vy29 sokých dávkach, však tiež možno použiť, ak je pre pacienta bezpečné a vyhovujúce.
Spôsob podľa tohto vynálezu pri inhibícii aktivity izozýmu 1 steroid 5-a-reduktázy a aktivity izozýmu 2 steroid 5-a-reduktázy u cicavcov, vrátane ľudí, zahrňuje v prípade potreby takejto inhibície podávanie účinného množstva zlúčeniny s podvojným účinkom predkladanej vo vynáleze. Vynález tiež slúži pre použitie zlúčeniny vzorca (I) alebo zlúčeniny vzorca (IV) vo výrobe liečiva používaného pri podvojnej inhibícii steroid 5-a-reduktázy.
Vynález tiež poskytuje farmaceutický prípravok pre liečbu benígnej hypertrofie prostaty, obsahujúci zlúčeninu vzorca (I) alebo zlúčeninu vzorca (IV) a farmaceutický akceptovateľný nosič.
Vynález tiež poskytuje farmaceutický prípravok pre liečbu adenokarcinómu prostaty, ktorý obsahuje zlúčeninu vzorca (I) alebo zlúčeninu vzorca (IV) a farmaceutický akceptovateľný nosič.
Vynález tiež poskytuje spôsob prípravy farmaceutického prípravku obsahujúceho farmaceutický akceptovateľný nosič alebo rozpúšťadlo a zlúčeninu vzorca I alebo zlúčeninu vzorca (IV), ktorý zahrňuje spojenie zlúčeniny vzorca I alebo zlúčeniny vzorca (IV) s farmaceutický akceptovateľným nosičom alebo rozpúšťadlom. U zlúčenín vynálezu sa neočakávajú žiadne neprípustné toxikologické účinky, ak sú zlúčeniny podávané v súlade s predkladaným vynálezom.
Farmaceutický aktívne zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť podávané spolu s ďalšími aktívnymi látkami, ktorými sú iné zlúčeniny známe pri liečbe chorobných stavov pri akné vulgaris, seborrhee, ženskom hirsutizme, mužskej plešatosti, benígnej hypertrofii prostaty, adenokarcinómu prostaty, alebo so zlúčeninami, ktoré sú použitelné v kombinácii s inhibítormi 5-a-reduktázy. Zvlášť výhodné je súčasné podávanie podvojného inhibítora 5-a-reduktázy, ako je tu uvedené a minoxidilu, pri liečbe mužskej plešatosti. Zvlášť výhodné je súčasné podávanie podvojného inhibítora 5-a-reduktázy, ako je tu uvedené, a antagonistu a-receptoru pri liečbe benígnej hypertrofie prostaty. Výhodné je súčasné podávanie podvojného inhibítora 5-a-reduktázy, ako je tu opísané , s inhibítorom aromatázy pri liečbe benígnej hypertrofie prostaty. Výhodné je súčasné podávanie podvojného inhibítora 5-a-reduktázy, ako je tu uvedené, a antagonistu a-receptoru a inhibítora aromatázy pri liečbe benígnej hypertrofie prostaty.
Za použitia predchádzajúceho opisu môže odborník využiť vynález v jeho najplnšom rozsahu, bez ďalšieho spracovávania
Nasledovné príklady sú preto uvedené iba na ilustráciu a v žiadnom prípade nie na ohraničovanie záberu podľa vynálezu .
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1- zodpovedajúci schéme III
Kyselina 17β-(izobutylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trién-3karboxylová (i) . S-(2-pyridyl)-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-ΐΓΐβη-17βtiokarboxylát
Zmes kyseliny 3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-ΐΓΪβη-17β- karboxylovej (0,11 g, 0,37 mmol), 2,2’-dipyridyl disulfidu (0,163 g, 0,74 mmol), trifenylfosfínu (0,19 g, 0,74 mmol) a dichlórmetánu /20 ml) bola miešaná pri laboratórnej teplote pod argónovou atmosférou 4 hodín. Výsledný roztok bol koncentrovaný a zvyšok bol chromatografovaný (silikagél, premytie 25% etylacetátom v hexane), aby sa získalo 0,13 g hlavnej zlúčeniny ako biela tuhá látka, b.t. 195 až 196 °C (rekryšzalizovaná z etylacetát-metanol) .
(ii) 17β-(izobutylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trién.
K roztoku S-(2-pyridyl)-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien 17β-tiokarboxylátu (0,60 g, 1,53 mmol) v tetrahydrofuráne bol pomaly pridaný izobutylmagnéziumbromid (2,3 ml;2M v di31 etyléteri) pri teplote -78 ’C. Po 1 hod. bola zmes zmrazená nasýteným vodným NH4C1 a bola extrahovaná s etylacetátom. Organický extrakt bol premytý solankou, vysušený, koncentrovaný. Výsledný zvyšok bol chromatografovaný (silikagél, premytie 15% etylacetátom v hexane), aby sa získala pena. Trituráciou s dietyléterom a hexanom sa získala biela tuhá látka (0,27 g).
(iii) . 17β-(izobutylkarbonyl)-estra-l,3,5(10)-trién-3-trifluormetylsulfonát.
K ochladenému (0 ’C) roztoku 17β-(izobutylkarbonyl)-3hydroxy estra-l,3,5(10)-triénu (0,28 g, 0,82 mmol) a 2,6-diterc-butyl-4-metylpyridínu (0,17 g, 0,83 mmol) v dichlormetáne (20 ml) sa pomaly pridával anhydrid kyseliny trifluormetánsulfónovej (0,23 g, 0,82 mmol). Výsledný roztok sa miešal 1 hodinu pri 0°C a potom 30 minút pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa premyla zriedenou HCI, vodou, zriedeným NaHCO^, solankou, bola vysušená a koncentrovaná. Výsledný zvyšok bol chromatografovaný (silikagél, premytie 7 % etylacetátom v hexane), aby sa získalo 0,13 g oleja.
(iv). Metyl-17p-izobutylkarbonyl-estra-l,3,5(10)-trién-3karboxylát.
Zmes 17p-izobutylkarbonyl-estra-l,3,5(10)-trién-3-trifluormetylsulfonátu (0,13 g, 0,28 mmol), paládium (II) acetátu (4,2 mg, 0,0187 mmol), 1,3-bis(difenylfosfín)propánu (dppp, 7.5 mg, 0,0182 mmol), trietylamínu (0,08 ml), metanolu (0,6ml), 1,2-dichloretánu (0,32 ml) a DMSO (1 ml) bola cez noc zohrievaná pod CO atmosférou pri 70 až 75 ’C. Potom bola ochladená reakčná zmes zriedená dichlórmetánom, premytá vodou, zriedenou HCI, zriedeným NaHCO-j, solankou, bola vysušená a koncentrovaná. Zvyšok bol chromatografovaný (silikagél, premytie 10 % etylacetátom v hexane), aby sa získalo 70 mg hlavnej zlúčeniny.
(v). Kyselina 17β-izobuΐylkarbonyl-esΐra-l,3,5(10)-trién-332 karboxylová
Zmes metyl-17p-izobutylkarbonyl-estra-l,3,5(10)-trién-3karboxylátu (70 mg, 0,18 mmol), K2CO3 (0,12 g, 0,87 mmol), vody (1,5 ml) a metanolu (10 ml) bola cez noc zohrievaná v refluxe. Reakčná zmes bola potom koncentrovaná. Zvyšok bol zriedený vodou, okyslený so zriedenou HC1, extrahovaný s etylacetátom. Organický extrakt bol premytý soľankou, vysušený a koncentrovaný. Hlavná zlúčenina bola purifikovaná pomocou HPLC, b.t. 202 až 206 °C.
Príklad 2- zodpovedajúci schéme III
Kyselina 17p-izobutylkarbonyl-estra-l,3,5(10)-trién-3-karboxylová (i) . 17p-izobutylkarbonyl-estra-l,3,5(10)-trién-3- fluorsulfonát.
Roztok 17p-izobutylkarbonyl-estra-l,3,5(10)-trién-3-olu, pripravený podľa príkladu l(i-ii), v dichlormetáne pri 0 “C je opracovaný 2,5-di-t-butyl-3-metyl-pyridínom s následným reakciou s anhydridom kyseliny fluorsulfonovej po 10 minút Výsledná zmes je miešaná 2 hodiny, a potom je zriedená dichlormetánom. Organická vrstva je premytá nasýteným vodným NaHCOj a solankou, je vysušená nad MgS04 a odparená do sucha. Chromatografiou na silikagéli sa získa hlavná zlúčenina .
(ii) . Metyl-17p-izobutylkarbonyl-estra-l,3,5(10)-trién-3karboxylát.
Zmes 17β-izobutylkarbonyl-estra-l,3,5(10)-trién-3fluorsulfonátu, 1,3-bis(difenylfosfín)propánu, paládiumdiacetátu, trietylamínu, metanolu, DMSO a 1,2-dichloretánu je zohrievaná a silne miešaná 5 hodín, pri 80 °C pod atmosférou oxidu uhoľnatého. Po ochladení na izbovú teplotu, je výsledná zmes zriedená dichlórmetánom. Organická fáza je dôkladne premytá vodou, vysušená (MgSO^) a odparená do sucha. Chromatograf iou na silikagéli sa získa hlavná zlúčenina.
(iii). Kyselina Ι7β-izobutylkarbonyl-estra-1,3,5(10)-trién-3 karboxylová.
Zmes meΐyl-17β-izobutylkarbonyl-esτra-l ,3,5 (10) -trién3-karboxylátu, Κ2^θ3, vody a metanolu je 5 hodín, zohrievaná v refluxe. Potom sa odstránia prchavé látky pri zníženom tlaku a zvyšok je zriedený vodou, okyslený zriedenou vodnou HC1 a extrahovaný s EtOAc. Organický extrakt je premytý vodou a solankou, je vysušený a odparený, aby sa získala hlavná zlúčenina.
Príklad 3-zodpovedajúci schéme III
Kyselina 17β-izobutylkarbonyl-estra-l,3,5(10)-trién-3-karboxylová.
(i) , kyselina 3-(trifluormetánsulfonyloxy)-estra-l,3,5(10)ΐΓίέη-17β-karboxylová
Roztok kyseliny 3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-17β- karboxylovej, 2,6-di-t-butyl-4-metylpyridínu a anhydridu kyseliny trifluormetánsulfonovej v metylénchloride je miešaná pri 5 “C 20 hodín. Organické rozpúšťadlo je odparené a zvyšok je rozpustený v tetrahydrofuran: voda (99.5:0,5) s 4-dimetylaminopyridínom, po okyslení s HC1 sa za použitia dohodnutého spracovania získa hlavná zlúčenina.
(ii) . S-(2-pyridyl)-3-(trifluormetánsulfonyloxy)-estra1,3,5(10)-trién-17β-tiokarboxylát
Roztok kyseliny 3-(trifluormetánsulfonyloxy)-estra1,3,5(10)-trién-17β-karboxylovej, trifenylfosfínu a 2,2’
-dipyridyldisulfidu v toluéne sa mieša pod dusíkom 20 hodinu Reakčná zmes je koncentrovaná a zvyšok je pasážovaný priamo cez silikagél a z primeraných odparených frakcií sa získa hlavná zlúčenina.
(iii) . 17β-izobutylkarbonyl-esΐra-l,3,5(10)-trién-3-trifluormetánsulfonát.
K roztoku S-(2-pyridyl)-3-(trifluormetánsulfonyloxy)34 estra-1,3,5(10)-trién-17p-tiokarboxylátu v tetrahydrofuráne pri asi -50 ’C sa pridá izobutylmagnéziumbromid. Reakčná zmes je zohriata asi na -10 tokom chloridu amónneho. Po ’C a je zriedená nasýteným rozobvyklom spracovaní s následnou izoláciou pomocou stĺpcovej chromatografie sa získa hlavná zlúčenina.
(iv) . Metyl-17p-izobutylkarbonyl-estra-l,3,5(10)-trién-3karboxylát
Roztok 17p-izobutylkarbonyl-estra-l,3,5(10)-trién-3trifluormetánsulfonátu, trifenylfosfínu, paládium II acetátu, trietylamínu, metanolu a dimetylformamidu je silne miešaný pod atmosférou oxidu uhoľnatého 20 hodín. Obvyklým postupom s následnou izoláciou sa pomocou stĺpcovej chromatograf ie získa hlavná zlúčenina.
(v) . Kyselina 17p-izobutylkarbonyl-estra-l,3,5(10)-trién-3karboxylová
Zmes metyl-17p-izobutylkarbonyl-estra-l,3,5(10)-trién3-karboxylátu, K2CO3, vody a metanolu sa zohrieva 5 hodín, v refluxe. Po okyslení sa následným obvyklým spracovaním sa získa hlavná zlúčenina.
Príklad 4-zodpovedajúci schéme III
Kyselina 17p-izobutylkarbonyl-estra-l,3,5(10)-trién-3-karboxylová (i), kyselina 3-(fluorsulfonyloxy)-estra-1,3,5(10)-trien17β-karboxylová
Roztok kyseliny 3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-17p-karboxylovej, 2,6-di-t-butyl-4-metylpyridínu a anhydridu kyseliny fluorsulfonovej v metylénchloride sa mieša 20 hodín, pri 5 “C. Reakčná zmes je premytá vodnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Organická fáza je koncentrovaná a výsledný zvyšok je purifikovaný stĺpcovou chromatografiou, aby sa získala hlavná zlúčenina.
(ii). S-(2-pyridyl)-3-(fluorsulfonyloxy)-estra-1,3,5(10)trien-17p-tiokarboxylát
Roztok kyseliny 3-(fluorsulfonyloxy)estra-l,3,5(10)trien-17p-karboxylovej, trifenylfosfínu a 2,2’ -dipyridyldisulfidu v toluéne je miešaný pod dusíkom 20 hodín. Reakčná zmes je koncentrovaná a zvyšok je priamo pasážovaný cez silikagél a z primeraných odparených frakcií sa získa hlavná zlúčenina.
(iii) . 17p-izobutylkarbonyl-estra-l,3,5(10)-trién-3-fluorsulf onát .
K roztoku S-(2-pyridyl)-3-(fuorsulfonyloxy)-estra1,3,5(10)-trien-17p-tiokarboxylátu v tetrahydrofurane pri asi -50 ’C sa pridáva izobutylmagnéziumbromid. Reakčná zmes je zohriata asi na -10 ’C a je zriedená s nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho. Obvyklým postupom s následnou izoláciou pomocou stĺpcovej chromatografie sa získa hlavná zlúčenina.
(iv) . Metyl-17p-izobutylkarbonyl-estra-l,3,5(10)-trién-3karboxylát
Roztok 17p-izobutylkarbonyl-estra-l,3,5(10)-trién-3fluorsulfonátu, trifenylfosfínu, Paládium II acetátu, trietylamínu, metanolu a dimetylformamidu sa silne mieša pod atmosférou oxidu uhoľnatého 20 hodín. Obvyklým postupom s následnou izoláciou pomocou stĺpcovej chromatografie sa získa hlavná zlúčenina.
(v) . Kyselina 17p-izobutylkarbonyl-estra-1,3,5(10)-trién-3karboxylová
Zmes metyl-17p-izobutylkarbonyl-estra-l,3,5(10)-trién3-karboxylátu, K2CO3, vody a metanolu sa zohrieva asi 5 hodín. v refluxe. Po okyslení s následnou obvyklou technológiou vznikne hlavná zlúčenina.
Príklad 5- zodpovedajúci schéme III
Kyselina Ι7β-(oktylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trién-3- karboxylová (i) 17β-(oktylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trién-3-trifluormetylsulfonát. Hlavná zlúčenina bola pripravená podľa príkladu 1 (i až iii) pomocou substitúcie n- oktylmagnéziumchloridu za izobutylmagnéziumbromid v kroku (ii).
(ii) . kyselina 17β-(oktylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trién-3karboxylová.
Zmes 17β-(oktylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trién-3-trifluormetylsulfonátu, (0,38 g, 0,7 mmol), octanu draselného (0,27 g), Paládium II acetátu (0,008 g, 0,036 mmol),
1,1 ’-bis(difenylfosfin)ferocénu (dppf; 0,08 g, 0,14 mmol), v DMSO (15 ml) bola premývaná oxidom uhoľnatým 2 min. a bola miešaná v guľatej banke s CO pri 60 C cez noc.Reakčná zmes bola zriedená vodou, okyslená 0,5 N HCI a extrahovaná s dichlormetánom. Organická vrstva bola premytá vodou, vysušená (MgSO^) a bola odparená vo vákuu. Zvyšok bol chromatografovaný (silikagél, premytie 20% etylacetátom, 1% kyselinou octovou v hexane), aby vznikla tuhá látka triturovaná s metanol-acetonitrilom, čím vznikla hlavná zlúčenina 0,22 g (73%), b.t. 175 °C.
Príklad 6- zodpovedajúci schéme III
Kyselina 17β-(terc-pentylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trién-3karboxylová
Trif1υοπηβΐγ1-17β-(terc-pentylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trién 3-sulfonát.
Hlavná zlúčenina bola pripravená podľa príkladu 1 (i až iii) pomocou substitúcie terc-pentylmagnéziumchloridu za izoburylmagnéziumbromid v kroku (ii).
(ii) kyselina Ι7β-(terc-pentylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)trién- 3- karboxylová
Hlavná zlúčenina bola pripravená podľa príkladu 5 (ii) substitúciou trifluormetyl-17p-(terc-pentylkarbonyl)-estra1,3,5(10)-trién-3-sulfonátu, pripraveného v príklade 6 (i), za trifluórmety1-17β-(oktylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trién-3 -sulfonát, b.t. 199 až 200 °C.
Príklad 7 - zodpovedajúci schéme III
Kyselina 17β-2,2-(dimetylpropylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)trién-3-karboxylová (i) . Trif1υοπηβΐγ1-17β-(2,2-dimetylpropylkarbonyl)-estra1,3,5(10)-trién-3-sulfonát.
Hlavná zlúčenina bola pripravená podľa príkladu 1 (i až iii) pomocou substitúcie 2,2-dimetylpropylmagnéziumbromidu za izobutylmagnéziumbromid v kroku (ii) .
(ii) Kyselina 17β-2,2-(dimetylpropylkarbonyl)-estra-1,3,5 (10) -trién-3-karboxylová
Hlavná zlúčenina bola pripravená podľa príkladu 5 (ii) substitúciou trifluórmety1-17β-(2,2-dimetylpropylkarbonyl)estra-1,3,5(10)-trién-3-sulfonátu, pripraveného v príklade 7 (i), za trif1υοππβΐγ1-17β-(oktylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)trién-3-sulfonát, b. t. 210 °C.
Príklad 8-zodpovedajúci schéme 4
Kyselina 17β-(propylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trién-3- karboxylová
17β-kyano-estra-l,3,5(10)-trién-3-metansulfonát.
Hlavná zlúčenina je známa a je pripravená z estrónu podľa postupu Baldwina et al., J. Chem. Soc. (C), 1968,
2283-2289.
(11) . 17β-kyano-estra-1,3,5(10)-trién-3-ol.
K hlavnej zlúčenine 17β-kyano-estra-l,3,5(10)-trién-338 metánsulfonátu (10 g) v metanole (100 ml) sa po kvapkách pridáva roztok NaOH (42 ml 20% roztoku v 1:1 MeOH-voda) . Výsledná zmes je zohrievaná na 40 C 24 hodín.,potom sa zmes ochladí na 0 ’C, zriedi sa vodou (350 ml) a okyslí sa zriedenou HC1. Výsledný biely precipitát je izolovaný vákuovou filtráciou, premytý vodou a vysušený vo vákuu. Rekryštalizáciou z acetonitrilu sa získa hlavná zlúčenina, b.t. 249 až 250 ’C.
(iii) 17p-kyano-estra-l,3,5(10)-trién-3-trifluormetánsulfonát.
17p-kyano-estra-l,3,5(10)-trién-3-ol (4,2 g) a 2,6-di-tbutyl-4-metylpyridín (3.6 g) bol rozpustený v 50 ml metylénchloridu. Zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote 30 minút Pridal sa triflátanhydrid (4,2 ml) a zmes bola miešaná ďalších 40 minút, bola zriedená 50 ml CH2CI2, sfiltrovaná, koncentrovaná a chromatografovaná na silikagéli. Premytím 20% etylacetátom v hexáne sa získalo 5,3 g (87%) hlavnej zlúčeniny, b.t. 115 až 117 ’C.
(iv) Metyl 17p-kyano-estra-l,3,5(10)-trién-3-karboxylát.
K roztoku 17p-kyano-estra-l,3,5(10)-trién-3-olu (10 g) v 77 ml DMSO a 50 ml MeOH bolo pridaných 7 ml trietylamínu, 0,35 g paládiumacetátu, 0,64 g bis(difenyfosfin)propánu a 1,2-dichloretán (26 ml). Cez roztok bol prebublávaný oxid uhoľnatý a reakčná zmes bola potom miešaná pri 75 ’C cez noc pri 0,1 MPa CO (okrúhla nádoba). Zmes bola zriedená s EtOAc a premytá vodou (3x), vysušená a koncentrovaná. Zvyšok bol chromatografovaný /silikagél, premytie 10% EtOAc v hexáne), aby sa získala hlavná zlúčenina, 4,5 g, b.t. 161 až 163 ’C.
(v) 3-hydroxymetyl-estra-l,3,5(10)-trién-17p-karboxaldehyd.
Metyl 17p-kyano-estra-l,3,5(10)-trién-3-karboxylát (0,8 g) bol rozpustený v 30 ml toluénu a opracovaný s DIBALom ( 6 ml, IM). Zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote pod argónom 2,5 hodiny. Zmes bola potom vliata do 50 ml 5% H2SO4 a bola 1 hodinu miešaná, sfiltrovaná, vysušená a kon39 centrovaná. Zvyšok bol chromatografovaný /silikagél, premytie 10% EtOAc v hexáne), aby sa získala hlavná zlúčenina, 424 mg, b.t. 146 až 150 ’C.
(vi) 17β(3-hydroxybutyl-estra-l,3,5(10)-trién-3-hydroxymetyl Roztok 3-hydroxymetyl-estra-l,3,5(10)-ΐΓΪέη-17β-karboxaldehydu (75 mg v 2 ml THF) bol pomaly pridaný k roztoku propylmagnéziumbromidu (2 ml, 1,6 M). Zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote 2 hodiny. Zmes bola prudko ochladená nasýteným vodným NH^Cl a bola extrahovaná s CH2CI2· Organický extrakt bol premytý solankou, vysušený a koncentrovaný.
Výsledný zvyšok bol chromatografovaný (silikagél, premytie 30% etylacetátom v hexáne), aby sa získalo 57 mg hlavnej zlúčeniny.
(vii). kyselina Ι7β-(propylkarbonyl)-estra-l,3,5(10)-trién3-karboxylová
17β-(l-hydroxybutyl-estra-l,3,5(10)-trién-3-hydroxymetyl (57 mg) bol rozpustený v acetóne (5 ml) a bol opracovaný Jonesovým reagensom. Zmes bola miešaná 1 hodinu a potom bola rýchlo ochladená 2-propanolom, extrahovaná s CH2CI2 a purifikovaná chromatografiou (silikagél, premytie 30% etázou v hexáne s 0,5% HOAc), aby sa získalo 47 mg hlavnej zlúčeniny, b.t.211 až 213 ’C.
Príklad 9-zodpovedajúci schéme IV
Kyselina 17β-(metylkarbonyl)-estra-l,3,5(10)-trién-3karboxylová.
Hlavná zlúčenina bola pripravená podľa príkladu 8 (i) až (vii) pomocou substitúcie metylmagnéziumbromidu za propylmagnéziumbromid v kroku (vi), b.t. 199 až 202 ’C.
Príklad 10- zodpovedajúci schéme IV
Kyselina 17β-(3,3-dimetylbutylkarbonyl)-estra-l,3,5(10)trién-3-karboxylová
Hlavná zlúčenina bola pripravená podľa príkladu 8 (i) až (vii) pomocou substitúcie 3,3- dimetylbutylmagnéziumchloridu za propylmagnéziumbromid v kroku vi, b.t.252 až 255 “C.
Príklad 11- zodpovedajúci schéme IV
Kyselina 17p-[l-(R,S)-hydroxyetyl]-estra-1,3,5(10)-trién-3karboxylová
Roztok kyseliny 17p-(metylkarbonyl)-estra-l,3,5(10)trién-3-karboxylovej (6 mg) - pripravenej podľa príkladu 9 - v metanole sa nechal reagovať s NaBH^ (0,7 mg). Zmes bola zohriata na 45°C a bola miešaná cez noc. Rozpúšťadlo bolo odstránené pomocou rotačnej odparky a zvyšok bol rozpustený v dichlórmetáne a bol prefiltrovaný. Hlavná zlúčenina (1,6 mg) bola purifikovaná pomocou preparatívnej chromatografie na tenkých vrstvách, b.t. 202 až 204 °C.
(ii) Čisté (R) a (S) formy sa získajú separačnou technikou ľahko dostupnou a známou odborníkom.
Príklad 12- zodpovedajúci schéme IV
Kyselina 17p-[l-(R,S)-hydroxybutyl]-estra-l,3,5(10)-trién-3karboxylová (i) Hlavná zlúčenina bola pripravená podľa Príkladu 11 pomocou substitúcie kyseliny 17β- (propylkarbonyl)- estra1,3,5(10)-trién-3-karboxylovej, pripravenej podľa príkladu 8 (i) až (vii) za kyselinu 17β-(metylkarbonyl)-estra-1,3, 5(10)-trién-3-karboxylovú, b.t. 208 až 211 ’C. (ii) Čisté (R) a (S) formy sa získajú separačnou technikou ľahko dostupnou a známou odborníkom.
Príklad 13
Perorálna dávková forma na podávanie zlúčenín vzorca I je vyrábaná preosievaním, miešaním a napĺňaním zložiek do tuhých želatínových kapslí v pomeroch, ako uvádza tabuľka 1, nižšie .
Tabulka I
Zložky Množstvá kyselina 17β-izobutyl-karbonyl-estra- 50 mg
1,3,5(10)-trién-3-karboxylová 5 mg magnéziumstearát 5 mg laktóza 75 mg
Príklad 14
Sacharóza, dihydrát síranu vápenatého a zlúčenina vzorca (I), ako uvádza tabuľka II nižšie, sú zmieané a granulované v uvedených pomeroch s 10% roztokom želatíny. Vlhké granule sú preosiate, vysušené, zmiešané so škrobom, mastencom a kyselinou stearovou, sú preosiate a zlisované do tabliet .
Tabuľka II
Zložky Množstvá
kyselina 17β-izobutyl-karbonyl-estra- 100 mg
1,3,5(10)-trién-3-karboxylová
dihydrát síranu vápenatého 150 mg
cukróza 20 mg
škrob 10 mg
mastenec 5 mg
kyselina stearová 3 mg
Príklad 15
Kyselina 17β-izobutylkarbonyl-estra-1,3,5(10)-trién-3 -karboxylová, 75 mg, je dispergovaná v 25 ml fyziologického roztoku na prípravu injekčných prípravkov.
Zatiaíčo výhodné uskutočnennia vynálezu sú opísané vyššie, je potrebné si ozrejmiť, že vynález nie je limitovaný preš42 nými inštrukciami tu uvedenými a právo na všetky modifikácie v súlade s nasledovnými nárokmi je vyhradené.

Claims (40)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina vzorca I r r '(077 (I), kde Z je a alebo β
    H
    -C-R
    R v -COR je C12o lineárny alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený alkyl a jej farmaceutický prijateľné soli, hydráty, solváty a estery.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1 vzorca II kde R je C1_2q lineárny alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený alkyl a jej farmaceutický prijateľné solí, hydráty, solváty a estery.
  3. 3.Zlúčenina podľa nároku 2 vzorca III O
    II , kde je C^_g lineárny alebo rozvetvený alkyl a jej farmaceutický prijateľné soli, hydráty, solváty a estery.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 3, kde R je metyl, etyl, propyl,3-metylbutyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, 1- metylpropyl, t-butyl, pentyl, 1,1-dimetylpropyl, 2,2- dimetylpropyl, oktyl alebo 3,3- dimetylbutyl a jej farmaceutický prijateľné soli, hydráty, solváty a estery.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 4, kde R je 1-metylpropyl, n-butyl, izopropyl, n-pentyl, 3-metylbutyl, 2,2- dimetylpropyl, t-butyl, 1,1-dimetylpropyl, izobutyl n-oktyl, terc.pentyl, n-propyl, metyl alebo 3,3-dimetylbutyl a jej farmaceutický prijateľné soli, hydráty, solváty a estery.
  6. 6. Kyselina 17β-(izobutylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trién-3-karboxylová,
  7. 7. Kyselina 17β-(oktylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trién3-karboxylová,
  8. 8. Kyselina 17β-(terc-pentylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)trién-3-karboxylová,
  9. 9. Kyselina 17β-(2,2-dimetylpropylkarbonyl)-estra-1,3,
    5(10)-trién-3-karboxylová,
  10. 10. Kyselina 17β-(propylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trién3-karboxylová,
  11. 11. Kyselina 17β-(metylkarbonyl)-estra-1,3,5(10)-trién-3 -karboxylová
  12. 12. Kyselina 17β-(3,3-dimetylbutylkarbonyl)-estra-1,3,5 (10)-trién-3-karboxylová
  13. 13. Zlúčenina podľa nároku 1 vzorca fi kde R je C12o lineárny alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený alkyl a jej farmaceutický prijateľné soli, hydráty, solváty a estery.
  14. 14. Zlúčenina vzorca kde
    Y je a alebo β
    OH
    I
    -C-R
    R v -COHR je C3_2q lineárny alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený alkyl a jej farmaceutický prijateľné soli, hydráty, solváty a estery.
  15. 15. Zlúčenina podľa nároku 14, kde Y je v pozícii β.
  16. 16. Zlúčenina podľa nároku 14, kde Y je v pozícii a.
  17. 17. Kyselina 17β-(1-hydroxyetyl)-estra- 1,3,5(10)-trién-3-karboxylová.
  18. 18. Kyselina 17β-(l-hydroxybutyl)-estra- 1,3,5(10)-trién-3- karboxylová.
  19. 19. Zlúčenina podľa nároku 1 v podstate, ako bola už definovaná, s odkazom na hociktorý z príkladov.
  20. 20. Farmaceutický prípravok obsahujúci zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18 a farmaceutický akceptovateľný nosič.
  21. 21. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18 pre použitie v terapii.
  22. 22. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18 pre výrobu liečiva na použitie ako inhibítora steroid- 5α-reduktázy.
  23. 23. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18 pre výrobu liečiva na použitie v terapii zameranej na redukovanie veľkosti prostaty.
  24. 24. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18 na výrobu liečiva na použitie v terapii adenokarcinómu prostaty·
  25. 25. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca II kde R je C^_2Q lineárny alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený alkyl a jej farmaceutický akceptovateľných solí, hydrátov, solvátov a esterov, ktorý zahrňuje
    i) oxidáciu zlúčeniny vzorca ii) reakciu zlúčeniny vzorca kde R je, ako je opísané vyššie v kopulačnej reakcii kazaly zovanej kovom, v prítomnosti kopulačného činidla, výhodne oxidu uholnatého , s následnou hydrolytickou reakciou, ak j to aplikovateľné, alebo iii) hydrolýzu zlúčeniny vzorca kde R je , ako je opísané vyššie a potom tvorbu jej farmace uticky prijateľnej soli, hydrátu, solvátu alebo esteru.
  26. 26. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca II (II), kde R je C^_2q lineárny alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený alkyl a jej farmaceutický akceptovateľných solí, hydrátov, solvátov a esterov, ktorý zahrňuje reakciu zlúčeniny vzorca
    O kde R je, ako je opísané vyššie sulfonovej a s bázou, výhodne dín, v rozpúšťadle, výhodne v zlúčenina vzorca s anhydridom kyseliny fluor2,5-di-t-butyl-3-metyl-pyridichlormetáne, aby vznikla kde R je, ako je opísané vyššie a následne reagujúca požadovaná zlúčenina v kopulačnej reakcii katalyzovanej kovom, v prítomnosti vhodného kopulačného činidla, výhodne oxidu uhoľnatého, je nasledovaná ľubovoľnou hydrolytickou reakciou, ak je to prípustné, aby vznikla zlúčenina vzorca (II) a potom ľubovoľne jej farmaceutický akceptovateľná soľ, hydrát , solvát.
  27. 27. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca kde R je lineárny alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený alkyl a jej farmaceutický akceptovateľných solí, hydrátov, solvátov a esterov, ktorý zahrňuje epimerizáciu zlúčeniny vzorca (II), kde
    R je, rovnaké ako je uvedené vyššie a následne tvorbu jej farmaceutický akceptovateľnej soli, hydrátu, solvátu.
  28. 28. Spôsob prípravy farmaceutického prípravku, s obsahom farmaceutický prijateľného nosiča alebo rozpúšťadla a účinného množstva zlúčeniny vzorca I kde
    Z je a alebo β h
    -C-R
    R v -COR je C-£_2q lineárny alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený alkyl a jej farmaceutický akceptovateľných solí, hydrátov, solvátov a esterov, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje, že zlúčenina vzorca (I) alebo jej farmaceutický akceptovateľná soľ', hydrát, solvát alebo ester sú spojené s farmaceutický akceptovateľným nosičom alebo rozpúšťadlom .
  29. 29. Zlúčenina vzorca V
    O (V), kde R je tený
    Ci_2q lineárny alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýalkyl a R4 je fluorsulfonyloxy.
  30. 30. Zlúčenina vzorca VI (VI), kde R je C-£_20 lineárny alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený alkyl.
  31. 31. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18 na výrobu liečiva na použitie ako inhibítora steroid- 5-a-reduktázy.
  32. 32. Spôsob inhibície steroid 5-a-reduktázy u cicavcov, ktorý zahrňuje podávanie účinného množstva zlúčeniny podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18 cicavcom v prípade potreby takejto inhibície.
  33. 33. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18 a antagonistickej zlúčeniny α-receptoru ako terapeutickej substancie, ktorých použitie pozostáva zo samostatného, následného alebo súčasného podávania zlúčeniny podľa hociktorého z nárokov 1 až 18 a zlúčeniny s antagonistickým účinkom voči a-receptoru.
  34. 34. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18 a antagonistickej zlúčeniny α-receptoru pri výrobe liečiva na použitie pri liečbe benígnej hypertrofie prostaty, ktorá pozostáva zo samostatného, následného alebo súčasného podávania zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18 a zlúčeniny s antagonistickým účinkom voči a-receptoru.
  35. 35. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18 a zlúčeniny inhibujúcej aromatázu, ako aktívnej terapeutickej substancie, ktorej použitie pozostáva zo samostatného, následného alebo súčasného podávania zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18 a zlúčeniny inhibujúcej aromatázu.
  36. 36. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18 a zlúčeniny inhibujúcej aromatázu pri výrobe liečiva na použitie v terapii benígnej hypertrofie prostaty, ktorá pozostáva zo samostatného, následného alebo súčasného podávania zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18 a zlúčeniny inhibujúcej aromatázu.
  37. 37. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18 a minoxidilu ako aktívnej terapeutickej substancie, ktoré pozostáva zo samostatného, následného alebo súčasného podávania zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18 minoxidilu.
  38. 38. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18 a minoxidilu pri výrobe liečiva na použitie v terapii mužskej plešatosti, pozostávajúcej zo samostatného, následného alebo súčasného podávania zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18 a minoxidilu.
  39. 39. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18 a zlúčeniny inhibujúcej aromatázu a antagonistickej zlúčeniny o-receptoru ako aktívnej terapeutickej substancie, pozostávajúce zo samostatného, následného alebo súčasného podávania zlúčeniny podľa ktoréhokolvek z nárokov 1 až 18 a zlúčeniny inhibujúcej aromatázu a zlúčeniny s antagonistickým účinkom voči a-receptoru.
  40. 40. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18 a zlúčeniny inhibujúcej aromatázu a antagonistickej zlúčeniny a-receptoru vo výrobe liečiva na použitie pri liečbe benígnej hypertrofie prostaty, ktoré pozostáva zo saI mostatného, následného alebo podľa ktoréhokoľvek z nárokov > cej aromatázu a zlúčeniny s a-receptoru.
    súčasného podávania zlúčeniny 1 až 18 a zlúčeniny inhibujúantagonistickým účinkom voči
SK1599-94A 1992-06-30 1993-06-30 17-alkylketone steroids useful as 5-alpha-reductase inhibitors SK159994A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929213835A GB9213835D0 (en) 1992-06-30 1992-06-30 Compounds
PCT/US1993/006238 WO1994000125A1 (en) 1992-06-30 1993-06-30 17-ALKYLKETONE STEROIDS USEFUL AS 5-α-REDUCTASE INHIBITORS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK159994A3 true SK159994A3 (en) 1996-01-10

Family

ID=10717920

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1599-94A SK159994A3 (en) 1992-06-30 1993-06-30 17-alkylketone steroids useful as 5-alpha-reductase inhibitors

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0651643A4 (sk)
JP (1) JPH08500821A (sk)
KR (1) KR950702118A (sk)
CN (1) CN1095382A (sk)
AP (1) AP412A (sk)
AU (1) AU4545993A (sk)
BG (1) BG99313A (sk)
BR (1) BR9306748A (sk)
CA (1) CA2138956A1 (sk)
CZ (1) CZ334694A3 (sk)
FI (1) FI946189A0 (sk)
GB (1) GB9213835D0 (sk)
HU (1) HUT69409A (sk)
IL (1) IL106158A0 (sk)
MA (1) MA22927A1 (sk)
MX (1) MX9303970A (sk)
NO (1) NO945074L (sk)
OA (1) OA10122A (sk)
RU (1) RU94046378A (sk)
SI (1) SI9300350A (sk)
SK (1) SK159994A3 (sk)
WO (1) WO1994000125A1 (sk)
ZA (1) ZA934645B (sk)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5925774A (en) * 1991-01-07 1999-07-20 Pherin Corporation Estrenes for inducing hypothalamic effects
CA2135056A1 (en) * 1992-05-20 1993-11-25 Donald W. Graham New delta-17 and delta-20 olefinic and saturated 17b-substituted-4-aza-5a-andros-tan-3-ones as 5a-reductase inhibitors
US5543417A (en) * 1994-10-21 1996-08-06 Merck & Co., Inc. Combination method of treating acne using 4-AZA-5α-cholestan-ones and 4-AZA-5α-androstan-ones as selective 5α-reductase inhibitors with anti-bacterial, keratolytic, or anti-inflammatory agents
GB201102913D0 (en) 2011-02-18 2011-04-06 Univ Birmingham Novel therapeutic
JP2015129095A (ja) 2013-12-19 2015-07-16 ロレアル 組成物
JP7438956B2 (ja) * 2018-02-11 2024-02-27 江▲蘇▼豪森▲薬▼▲業▼集▲団▼有限公司 ステロイド系誘導体モジュレーター、その製造方法及び応用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4954446A (en) * 1988-05-25 1990-09-04 Smithkline Beecham Corporation Aromatic steroid 5-α-reductase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AP412A (en) 1995-09-29
AP9300542A0 (en) 1993-07-31
NO945074L (no) 1995-02-16
EP0651643A1 (en) 1995-05-10
CA2138956A1 (en) 1994-01-06
FI946189A (fi) 1994-12-30
MX9303970A (es) 1994-04-29
SI9300350A (sl) 1993-12-31
OA10122A (en) 1996-12-18
EP0651643A4 (en) 1995-10-04
NO945074D0 (no) 1994-12-29
IL106158A0 (en) 1993-10-20
RU94046378A (ru) 1996-10-10
CN1095382A (zh) 1994-11-23
BG99313A (en) 1995-09-29
HUT69409A (en) 1995-09-28
GB9213835D0 (en) 1992-08-12
WO1994000125A1 (en) 1994-01-06
BR9306748A (pt) 1998-12-08
AU4545993A (en) 1994-01-24
CZ334694A3 (en) 1995-10-18
FI946189A0 (fi) 1994-12-30
MA22927A1 (fr) 1994-04-01
JPH08500821A (ja) 1996-01-30
ZA934645B (en) 1994-01-25
KR950702118A (ko) 1995-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1319362C (en) 4-substituted androstendione derivatives and process for their preparation
JP2675418B2 (ja) 芳香族ステロイド５‐α‐レダクターゼ抑制剤
EP0427434B1 (en) 11-keto or hydroxy 3,5-diene steroids as inhibitors of steroid 5-alpha-reductase
US5527806A (en) 17α and 17β substituted acyl 4 aza steroids
US5137882A (en) Steroidal 3-acetic acid derivatives as 5-alpha-reductase inhibitors
SK159994A3 (en) 17-alkylketone steroids useful as 5-alpha-reductase inhibitors
WO1994011004A1 (en) 17 substituted acyl-3-carboxy 3,5-diene steroidals as 5-alpha-reductase inhibitors
US5641877A (en) 17-α and 17-β substituted acyl-3-carboxy-3, 5-dienes and use in inhibiting 5-α-reductase
US5618806A (en) 17α and 17β-substituted estra-1,3,5(10)-triene-3-carbboxlic acid
WO1994000121A1 (en) 17-acyl-4-aza-steroid-3-one as 5-alpha-reductase inhibitors
US5683995A (en) 17 substituted acyl-3-carboxy 3,5-diene steroidals as α-reductase inhibitors
WO1995021185A1 (en) Acyl 3-carboxy aromatic a ring steroid as 5-alpha reductase inhibitors
JPH08503474A (ja) １７‐アルファおよび１７‐ベータ置換アシル−３−カルボキシ−３，５−ジエンおよび５−アルファ−リダクターゼの阻害における使用