JP2675418B2 - 芳香族ステロイド５‐α‐レダクターゼ抑制剤 - Google Patents
芳香族ステロイド５‐α‐レダクターゼ抑制剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はステロイド合成化合物のある種の新規な置換
芳香族Ａ環類似体、これらの化合物を含有する医薬組成
物および哺乳動物ステロイド５−α−レダクターゼを抑
制するためのこれらの化合物の使用方法に関する。
芳香族Ａ環類似体、これらの化合物を含有する医薬組成
物および哺乳動物ステロイド５−α−レダクターゼを抑
制するためのこれらの化合物の使用方法に関する。
関連技術の記載 アンドロゲンとして知られている一連のステロイドホ
ルモンは、雄を雌から区別する身体的特徴の原因となる
ものである。アンドロゲンを生産するいくつかの器官の
うち、精巣が最大量のこれらのホルモンを生産する。脳
の中枢が、アンドロゲン生産レベルに対して一次的制御
を発揮している。効果的でに生産制御によって過剰のア
ンドロゲンホルモンが生産されると、多くの身体的発現
および疾患症状が生じる。例えば、尋常性座瘡、脂漏
症、女性多毛症および良性前立腺肥大は、高アンドロゲ
ンレベルと相関している。加えて、男性型禿頭症の発生
率もまた、高アンドロゲンレベルに対応している。
ルモンは、雄を雌から区別する身体的特徴の原因となる
ものである。アンドロゲンを生産するいくつかの器官の
うち、精巣が最大量のこれらのホルモンを生産する。脳
の中枢が、アンドロゲン生産レベルに対して一次的制御
を発揮している。効果的でに生産制御によって過剰のア
ンドロゲンホルモンが生産されると、多くの身体的発現
および疾患症状が生じる。例えば、尋常性座瘡、脂漏
症、女性多毛症および良性前立腺肥大は、高アンドロゲ
ンレベルと相関している。加えて、男性型禿頭症の発生
率もまた、高アンドロゲンレベルに対応している。
テストステロンは精巣により分泌される主なアンドロ
ゲンであり、雄の血漿中の主なアンドロゲンステロイド
である。今日、５−α−還元アンドロゲンは、前立腺お
よび皮脂腺のようないくつかの組織中の活性ホルモンで
あることが知られている。かくして、循環テストステロ
ンは、これらの組織においてはジヒドロテストステロン
（DHT）、その５−α−還元類似体についてのプロホル
モンとして供するが、筋肉および精巣のような他の組織
においてはそのように供しない。ステロイド５−α−レ
ダクターゼは、テストステロンをTHTに変換するNADPH−
依存酵素である。雄成長におけるこの酵素の重要性は、
雄の偽半陰陽者における遺伝的なステロイド５−α−レ
ダクターゼ欠如の発見により劇的に強調された。インペ
ラト−マクギンレイ・ジェイら（Imperato−McGinley,J
et al.），ジャーナル・オブ・ステロイド・バイオケ
ミストリー（J.Steroid Biochem.），11:637〜648（197
9）。
ゲンであり、雄の血漿中の主なアンドロゲンステロイド
である。今日、５−α−還元アンドロゲンは、前立腺お
よび皮脂腺のようないくつかの組織中の活性ホルモンで
あることが知られている。かくして、循環テストステロ
ンは、これらの組織においてはジヒドロテストステロン
（DHT）、その５−α−還元類似体についてのプロホル
モンとして供するが、筋肉および精巣のような他の組織
においてはそのように供しない。ステロイド５−α−レ
ダクターゼは、テストステロンをTHTに変換するNADPH−
依存酵素である。雄成長におけるこの酵素の重要性は、
雄の偽半陰陽者における遺伝的なステロイド５−α−レ
ダクターゼ欠如の発見により劇的に強調された。インペ
ラト−マクギンレイ・ジェイら（Imperato−McGinley,J
et al.），ジャーナル・オブ・ステロイド・バイオケ
ミストリー（J.Steroid Biochem.），11:637〜648（197
9）。
多くの疾患症状における高DHTレベルの重大性を認識
することにより、この酵素の抑制剤を合成する多くの努
力がなされてきた。いくつかの公知ステロイド５−α−
レダクターゼ抑制剤が開示されている。
することにより、この酵素の抑制剤を合成する多くの努
力がなされてきた。いくつかの公知ステロイド５−α−
レダクターゼ抑制剤が開示されている。
記載された最初の抑制剤は、シアおよびボイト，ジャ
ーナル・オブ・インベスティゲイティブ・ダーマトロジ
ー（Hsia and Voight,J.Invest.Dermat.）62,224〜227
（1973）による17β−カルボン酸ステロイドであった。
セコステロイドは記載されたステロイドであり、さらに
５−α−レダクターゼについてのアフィニティラベルと
しての用途が見出された。ロベール・ビーら，ジャーナ
ル・オブ・ステロイド・バイオケミストリー（Robaire,
B.et al.,J.Steroid Biochem.），８,307〜310（197
7）。ジアゾケトンステロイドは、ステロイド５−α−
レダクターゼの強力な時間依存性抑制剤として報告され
ている。ブロム・ティー・アールら，バイオケミカル・
アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーシ
ョンズ（Blohm,T.R.et al.,Biochem.Biophys.Res.Com
m.），95:273〜280（1980）；米国特許第4317817号、19
82年３月２日。ステロイド５−α−レダクターゼの一連
の４−アザステロイド抑制剤が、1983年、３月22日付け
の米国特許第4377584号およびリアング・ティーら，ジ
ャーナル・オブ・ステロイド・バイオケミストリー（Li
ang,T.et al.,J.Steroid Biochem.），19,385〜390（19
83）に記載されている。６−メチレンステロイドもまた
ステロイド５−α−レダクターゼの時間依存性不活性化
剤であることが示されている。ペトロウ・ヴイら、ステ
ロイズ（Petrow,V.et al.,Steroids），38,121〜140（1
981）。
ーナル・オブ・インベスティゲイティブ・ダーマトロジ
ー（Hsia and Voight,J.Invest.Dermat.）62,224〜227
（1973）による17β−カルボン酸ステロイドであった。
セコステロイドは記載されたステロイドであり、さらに
５−α−レダクターゼについてのアフィニティラベルと
しての用途が見出された。ロベール・ビーら，ジャーナ
ル・オブ・ステロイド・バイオケミストリー（Robaire,
B.et al.,J.Steroid Biochem.），８,307〜310（197
7）。ジアゾケトンステロイドは、ステロイド５−α−
レダクターゼの強力な時間依存性抑制剤として報告され
ている。ブロム・ティー・アールら，バイオケミカル・
アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーシ
ョンズ（Blohm,T.R.et al.,Biochem.Biophys.Res.Com
m.），95:273〜280（1980）；米国特許第4317817号、19
82年３月２日。ステロイド５−α−レダクターゼの一連
の４−アザステロイド抑制剤が、1983年、３月22日付け
の米国特許第4377584号およびリアング・ティーら，ジ
ャーナル・オブ・ステロイド・バイオケミストリー（Li
ang,T.et al.,J.Steroid Biochem.），19,385〜390（19
83）に記載されている。６−メチレンステロイドもまた
ステロイド５−α−レダクターゼの時間依存性不活性化
剤であることが示されている。ペトロウ・ヴイら、ステ
ロイズ（Petrow,V.et al.,Steroids），38,121〜140（1
981）。
他のステロイド５−α−レダクターゼ抑制剤もまた記
載されている。1986年６月２日付けの米国特許第436157
8号は、一連のホモステロイド酵素抑制剤を記載してい
る。米国特許第4191759号は、ステロイド５−α−レダ
クターゼ抑制剤として活性な17β−カルボキシ−４−ア
ンドロステン−３−オンのアミドを開示している。日本
国特許J60146855−ＡおよびJ60116657−Ａは、５−α−
レダクターゼ抑制活性を含有する多くの活性を有する種
々のアニリン誘導体を開示している。日本国特許I60142
941−Ａは、５−α−レダクターゼ抑制活性を有するフ
ェニル置換ケトンを開示しており、欧州特許EP173516−
Ａは、同様の活性を有する種々のフェニル置換アミド類
を開示している。シセイド（Shiseido）は、ステロイド
５−α−レダクターゼの活性抑制剤であるテルペン誘導
体に言及している。日本国特許J59053417−Ａ。
載されている。1986年６月２日付けの米国特許第436157
8号は、一連のホモステロイド酵素抑制剤を記載してい
る。米国特許第4191759号は、ステロイド５−α−レダ
クターゼ抑制剤として活性な17β−カルボキシ−４−ア
ンドロステン−３−オンのアミドを開示している。日本
国特許J60146855−ＡおよびJ60116657−Ａは、５−α−
レダクターゼ抑制活性を含有する多くの活性を有する種
々のアニリン誘導体を開示している。日本国特許I60142
941−Ａは、５−α−レダクターゼ抑制活性を有するフ
ェニル置換ケトンを開示しており、欧州特許EP173516−
Ａは、同様の活性を有する種々のフェニル置換アミド類
を開示している。シセイド（Shiseido）は、ステロイド
５−α−レダクターゼの活性抑制剤であるテルペン誘導
体に言及している。日本国特許J59053417−Ａ。
置換アンドロステン誘導体のパラジウム触媒カルボニ
ル化が記載されている。カッチ・エスら、テトラヘドロ
ン・レターズ（Cacchi,S.et al.,Tet.Lett），27,3931
〜3934（1986）およびドール・エルら、ジャーナル・オ
ブ・ケミカル・ソサイエティー（ケミカル・コミュニケ
ーションズ（Dolle,R.et al.,J.C.S.Chem.Comm.）904〜
905。しかしながら、該合成化合物の生物学的活性は何
ら開示されていない。
ル化が記載されている。カッチ・エスら、テトラヘドロ
ン・レターズ（Cacchi,S.et al.,Tet.Lett），27,3931
〜3934（1986）およびドール・エルら、ジャーナル・オ
ブ・ケミカル・ソサイエティー（ケミカル・コミュニケ
ーションズ（Dolle,R.et al.,J.C.S.Chem.Comm.）904〜
905。しかしながら、該合成化合物の生物学的活性は何
ら開示されていない。
発明の要約 本発明は、ステロイド５−α−レダクターゼが、ステ
ロイド合成化合物のある種の置換Ａ環類似体によって抑
制されるという知見に存する。該化合物は強力な酵素抑
制剤である。
ロイド合成化合物のある種の置換Ａ環類似体によって抑
制されるという知見に存する。該化合物は強力な酵素抑
制剤である。
本発明の代表的な好ましい化合物ならびに本発明の医
薬組成物および方法において用いられる化合物は： 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カルボン酸、 17β−（Ｎ−ブチルカルボキシアミド）−エストラ−
1,3,5（10）−トリエン−３−カルボン酸、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
エストラ−1,3,5（10）,16−テトラエン−３−カルボン
酸、 17β−（Ｎ−ブチルカルボキシアミド）−エストラ−
1,3,5（10）,16−テトラエン−３−カルボン酸、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
エストラ−1,3,5（10）,6,8−ペンタエン−３−カルボ
ン酸、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
２−メチル−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−
カルボン酸、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
４−メチル−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−
カルボン酸、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
エストラ−1,3,5（10）,6−テトラエン−３−カルボン
酸、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
２−クロロエストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カ
ルボン酸、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
４−クロロエストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カ
ルボン酸、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−酢酸、 17β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−エスト
ラ−1,3,5（10）−トリエン−３−酢酸を包含する。
薬組成物および方法において用いられる化合物は： 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カルボン酸、 17β−（Ｎ−ブチルカルボキシアミド）−エストラ−
1,3,5（10）−トリエン−３−カルボン酸、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
エストラ−1,3,5（10）,16−テトラエン−３−カルボン
酸、 17β−（Ｎ−ブチルカルボキシアミド）−エストラ−
1,3,5（10）,16−テトラエン−３−カルボン酸、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
エストラ−1,3,5（10）,6,8−ペンタエン−３−カルボ
ン酸、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
２−メチル−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−
カルボン酸、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
４−メチル−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−
カルボン酸、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
エストラ−1,3,5（10）,6−テトラエン−３−カルボン
酸、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
２−クロロエストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カ
ルボン酸、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
４−クロロエストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カ
ルボン酸、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−酢酸、 17β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−エスト
ラ−1,3,5（10）−トリエン−３−酢酸を包含する。
本発明のさらなる態様において、本発明の５−α−レ
ダクターゼ抑制化合物の製造に有用な新規中間体および
新規方法が提供される。
ダクターゼ抑制化合物の製造に有用な新規中間体および
新規方法が提供される。
本発明は、また、有効量の本発明の５−α−レダクタ
ーゼ抑制化合物を、患者に内服投与することからなるヒ
トを包含する哺乳動物における５−α−レダクターゼ活
性の抑制方法を提供する。
ーゼ抑制化合物を、患者に内服投与することからなるヒ
トを包含する哺乳動物における５−α−レダクターゼ活
性の抑制方法を提供する。
本発明は、医薬担体と本発明の方法において有用な化
合物とからなる医薬組成物を包含する。
合物とからなる医薬組成物を包含する。
発明の詳説 ５−α−レダクターゼを抑制する本発明の化合物は、
次式（Ｉ）： ［式中、Ｂ、ＣおよびＤ環は、所望により、破線で示さ
れる二重結合を有してもよく、ただし、Ｂ環がC8−C9二
重結合を有する場合、Ｃ環は二重結合を有さず、R3が２
個の置換基または１個の二価置換基を示す場合は、Ｄ環
はC16−C17二重結合を有さない； X1、X2およびX3は水素、塩素、フッ素、臭素、ヨウ
素、CF3または炭素数１〜６のアルキル、OH、炭素数１
〜６のアルコキシ、CN、NO2、Ｎ（R1）２、CHOまたはCO
2R1のいずれか可能な組み合わせ； Ａは酸素まは硫黄； ｎは０または1; R1は、各々、独立して、水素または炭素数１〜８のア
ルキル；および R3は （１）α−水素、α−ヒドロキシルまたはα−アセトキ
シおよび／または ここに、Ｗは結合または炭素数１〜12のアルキル；お
よびR4は、 （ｉ）水素、 （ii）ヒドロキシル、 （iii）炭素数１〜８のアルコキシ、 （iv）NR5R6、ここにR5およびR6は、各々、独立して水
素、炭素数１〜８のアルキル、炭素数３〜６のシクロア
ルキル、フェニルから選択されるか、またはR5およびR6
がそれらが結合する窒素と一緒になって、酸素および窒
素から選択される１個までの他のヘテロ原子を有する５
〜６員の飽和環を意味する、または （ｖ）OR7、ここにR7はアルカリ金属、炭素数１〜18の
アルキルまたはベンジル、または （ｂ）β−Alk−OR8、ここにAlkは炭素数１〜12のアル
キル、およびR8は （ｉ）フェニルアルキルカルボニル（アルキルの炭素数
１〜６）、 （ii）炭素数５〜10のシクロアルキルカルボニル、 （iii）ベンゾイル、 （iv）炭素数１〜８のアルコキシカルボニル、 （ｖ）アミノまたは炭素数１〜８のアルキル置換アミ
ノ、カルボニル、または （vi）炭素数１〜８のアルキル、 （２）＝CH−Ｗ−CO−R4または＝CH−Ｗ−OR8、ここに
Ｗは結合または炭素数１〜12のアルキル、およびR4およ
びR8は前記と同じであり、R8はさらにまた炭素数１〜20
のアルキルカルボニル； ここに、点線は17−α−水素と置き換わる、 （４）α−水素およびβ−NHCOR9、 ここに、R9は炭素数１〜12のアルキルまたはNR5R6 （ここに、R5およびR6は前記と同じ）、 （５）α−水素およびβ−シアノ、または （６）α−水素およびβ−テトラゾリルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩であ
る。
次式（Ｉ）： ［式中、Ｂ、ＣおよびＤ環は、所望により、破線で示さ
れる二重結合を有してもよく、ただし、Ｂ環がC8−C9二
重結合を有する場合、Ｃ環は二重結合を有さず、R3が２
個の置換基または１個の二価置換基を示す場合は、Ｄ環
はC16−C17二重結合を有さない； X1、X2およびX3は水素、塩素、フッ素、臭素、ヨウ
素、CF3または炭素数１〜６のアルキル、OH、炭素数１
〜６のアルコキシ、CN、NO2、Ｎ（R1）２、CHOまたはCO
2R1のいずれか可能な組み合わせ； Ａは酸素まは硫黄； ｎは０または1; R1は、各々、独立して、水素または炭素数１〜８のア
ルキル；および R3は （１）α−水素、α−ヒドロキシルまたはα−アセトキ
シおよび／または ここに、Ｗは結合または炭素数１〜12のアルキル；お
よびR4は、 （ｉ）水素、 （ii）ヒドロキシル、 （iii）炭素数１〜８のアルコキシ、 （iv）NR5R6、ここにR5およびR6は、各々、独立して水
素、炭素数１〜８のアルキル、炭素数３〜６のシクロア
ルキル、フェニルから選択されるか、またはR5およびR6
がそれらが結合する窒素と一緒になって、酸素および窒
素から選択される１個までの他のヘテロ原子を有する５
〜６員の飽和環を意味する、または （ｖ）OR7、ここにR7はアルカリ金属、炭素数１〜18の
アルキルまたはベンジル、または （ｂ）β−Alk−OR8、ここにAlkは炭素数１〜12のアル
キル、およびR8は （ｉ）フェニルアルキルカルボニル（アルキルの炭素数
１〜６）、 （ii）炭素数５〜10のシクロアルキルカルボニル、 （iii）ベンゾイル、 （iv）炭素数１〜８のアルコキシカルボニル、 （ｖ）アミノまたは炭素数１〜８のアルキル置換アミ
ノ、カルボニル、または （vi）炭素数１〜８のアルキル、 （２）＝CH−Ｗ−CO−R4または＝CH−Ｗ−OR8、ここに
Ｗは結合または炭素数１〜12のアルキル、およびR4およ
びR8は前記と同じであり、R8はさらにまた炭素数１〜20
のアルキルカルボニル； ここに、点線は17−α−水素と置き換わる、 （４）α−水素およびβ−NHCOR9、 ここに、R9は炭素数１〜12のアルキルまたはNR5R6 （ここに、R5およびR6は前記と同じ）、 （５）α−水素およびβ−シアノ、または （６）α−水素およびβ−テトラゾリルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩であ
る。
ここで用いる場合、特に断らない限り、炭素数１−ｎ
のアルキルおよびＣ１〜ｎalkは、１−ｎ個の炭素を有
する直鎖状または分岐状炭化水素鎖を意味し、Alkは１
〜12個の炭素を有する直鎖状または分岐状炭化水素鎖を
意味し、「可能な組み合わせ」とは、化学合成により得
ることができ、かつ安定である置換基のいずれかの組み
合わせを意味する。
のアルキルおよびＣ１〜ｎalkは、１−ｎ個の炭素を有
する直鎖状または分岐状炭化水素鎖を意味し、Alkは１
〜12個の炭素を有する直鎖状または分岐状炭化水素鎖を
意味し、「可能な組み合わせ」とは、化学合成により得
ることができ、かつ安定である置換基のいずれかの組み
合わせを意味する。
式（Ｉ）の化合物の中で好ましい化合物は、X1、X2お
よひX3が水素である化合物である。
よひX3が水素である化合物である。
また、本発明の化合物の中で好ましい化合物は、式
（II）： ［式中、X4、X5およびX6は、独立して、水素、ハロゲン
または炭素数１〜６のアルキル； R1は、各々、独立して、水素または炭素数１〜８のア
ルキル；および R13は （ａ）CH（CH3）CH2OR1、または （ｂ）CONR1R1を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩であ
る。
（II）： ［式中、X4、X5およびX6は、独立して、水素、ハロゲン
または炭素数１〜６のアルキル； R1は、各々、独立して、水素または炭素数１〜８のア
ルキル；および R13は （ａ）CH（CH3）CH2OR1、または （ｂ）CONR1R1を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩であ
る。
特に好ましい化合物は、３−位がCO2Hで置換されてい
る式（II）の化合物である。
る式（II）の化合物である。
本発明の化合物の中で、さらにまた好ましい化合物
は、式（III）： ［式中、R1、R13、X4、X5およびX6は式（II）と同じ］ で示される化合物である。
は、式（III）： ［式中、R1、R13、X4、X5およびX6は式（II）と同じ］ で示される化合物である。
加えて、本発明の化合物の中で好ましい化合物は、式
（IV）： ［式中、R1、R2およびR13は式（II）と同じ］ で示される化合物である。
（IV）： ［式中、R1、R2およびR13は式（II）と同じ］ で示される化合物である。
３−位での置換基がCH2COOH、X1、X2およびX3が水
素、およひR3が17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキ
シアミド）または17β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシア
ミド）である式（Ｉ）の化合物もまた好ましい。
素、およひR3が17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキ
シアミド）または17β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシア
ミド）である式（Ｉ）の化合物もまた好ましい。
式（Ｉ）の化合物は、本発明の医薬組成物中に含ま
れ、本発明の方法にて用いられる。
れ、本発明の方法にて用いられる。
前記で用いたように、明細書の他の部分および請求の
範囲を通じて、以下のようにステロイド核の炭素に標準
的命名法にて番号を付し、その環を文字化する： 反応経路ＩおよびIIは、２人のジェイ・フライドおよ
びジェイ・エドワーズ（2J.FriedおよびJ.Edwards），
ステロイド化学における有機反応、出版：ヴァン・ノス
トランド・レインホールド・カンパニー（Van Nostrand
Reinhold Company）（1972）に記載されているような
公知の化学反応により、R3が、R3またはR3基に置換する
ことのできる基であるR14によって置き換えられている
式（Ｉ）の化合物である式（I a）の化合物の形成を示
す。以下の実施例に示すように、R14をR3に変換する反
応は、反応経路ＩおよびIIの合成回路の生成物に対し
て、または、適宜または好ましくは、この合成経路の適
当な中間体に対して行う。
範囲を通じて、以下のようにステロイド核の炭素に標準
的命名法にて番号を付し、その環を文字化する： 反応経路ＩおよびIIは、２人のジェイ・フライドおよ
びジェイ・エドワーズ（2J.FriedおよびJ.Edwards），
ステロイド化学における有機反応、出版：ヴァン・ノス
トランド・レインホールド・カンパニー（Van Nostrand
Reinhold Company）（1972）に記載されているような
公知の化学反応により、R3が、R3またはR3基に置換する
ことのできる基であるR14によって置き換えられている
式（Ｉ）の化合物である式（I a）の化合物の形成を示
す。以下の実施例に示すように、R14をR3に変換する反
応は、反応経路ＩおよびIIの合成回路の生成物に対し
て、または、適宜または好ましくは、この合成経路の適
当な中間体に対して行う。
反応経路Ｉは、破線が任意の二重結合を示し、X1′、
X2′およびX3′が式（Ｉ）のX1、X2およびX3と同じであ
るか、またはカレイおよびサンドバーグ、アドバンスド
・オーガニック・ケミストリー（CareyおよびSundberg,
Advanced Organic Chemistry）、第２版（1983）に記載
されている、以下の実施例20〜29にて例示されているよ
うな公知操作によりX1、X2およびX3に変換することがで
きる基である式（I a）の化合物の形成を示す。式
（ａ）の出発物質は公知で容易に入手可能であるか、ま
たは公知操作を用いて公知先駆体から合成される。反応
経路Ｉによれば、適当な有機溶媒、好ましくはジクロロ
メタン中、化合物（ａ）と2,6−ジ−tert−ブチル−４
−メチルピリジンを−20℃〜20℃、好ましくは０℃に冷
却し、トリハロアルキルスルホン酸無水物、好ましくは
トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させて化合
物（ｂ）を形成させる。
X2′およびX3′が式（Ｉ）のX1、X2およびX3と同じであ
るか、またはカレイおよびサンドバーグ、アドバンスド
・オーガニック・ケミストリー（CareyおよびSundberg,
Advanced Organic Chemistry）、第２版（1983）に記載
されている、以下の実施例20〜29にて例示されているよ
うな公知操作によりX1、X2およびX3に変換することがで
きる基である式（I a）の化合物の形成を示す。式
（ａ）の出発物質は公知で容易に入手可能であるか、ま
たは公知操作を用いて公知先駆体から合成される。反応
経路Ｉによれば、適当な有機溶媒、好ましくはジクロロ
メタン中、化合物（ａ）と2,6−ジ−tert−ブチル−４
−メチルピリジンを−20℃〜20℃、好ましくは０℃に冷
却し、トリハロアルキルスルホン酸無水物、好ましくは
トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させて化合
物（ｂ）を形成させる。
ついで、化合物（ｂ）を、ジクロロメタンおよびジメ
チルスルホキシドのような好適な有機溶媒中、ビス（ト
リフェニルホスフィン）−パラジウム（II）アセテート
のようなパラジウム（II）化合物、または、好ましく
は、パラジウム（II）アセテートとビス（ジフェニルホ
スフィン）−プロパンのようなホスフィンと、トリアル
キルアミン、好ましくは、トリエチルアミンのような有
機塩基と、炭素数１〜８のアルキルアルコール、好まし
くは、メタノールと混合し、30℃〜100℃、好ましくは7
0℃に加熱し、R1が炭素数１〜８のアルキル、例えば、
メチルである式（I a）の化合物、化合物（ｃ）を得
る。つづいて、化合物（ｃ）を好適な塩基、好ましく
は、炭酸カリウムと反応させ、ついで酸性化して化合物
（ｄ）を得た。
チルスルホキシドのような好適な有機溶媒中、ビス（ト
リフェニルホスフィン）−パラジウム（II）アセテート
のようなパラジウム（II）化合物、または、好ましく
は、パラジウム（II）アセテートとビス（ジフェニルホ
スフィン）−プロパンのようなホスフィンと、トリアル
キルアミン、好ましくは、トリエチルアミンのような有
機塩基と、炭素数１〜８のアルキルアルコール、好まし
くは、メタノールと混合し、30℃〜100℃、好ましくは7
0℃に加熱し、R1が炭素数１〜８のアルキル、例えば、
メチルである式（I a）の化合物、化合物（ｃ）を得
る。つづいて、化合物（ｃ）を好適な塩基、好ましく
は、炭酸カリウムと反応させ、ついで酸性化して化合物
（ｄ）を得た。
C16−C17で不飽和の式（I a）の化合物は、以下の実
施例３に示すような反応経路Ｉの操作の修飾を用いて製
造する。
施例３に示すような反応経路Ｉの操作の修飾を用いて製
造する。
Ａが硫黄である式（I a）の化合物は、実施例18に記
載されているような当業者に公知の標準的操作を用い
て、Ａが酸素である式（I a）の化合物から製造する。
載されているような当業者に公知の標準的操作を用い
て、Ａが酸素である式（I a）の化合物から製造する。
反応経路IIは、X1、X2およびX3が式（Ｉ）の記載と同
じであり、C6−C7結合が不飽和である式（I a）の化合
物の形成を示す。反応経路IIの出発物質は、反応経路Ｉ
の化合物（ａ）である。反応経路IIに示すように、ピリ
ジンのような好適な有機溶媒中、化合物（ａ）を無水酢
酸のような炭素数１〜８のアルキル無水物と反応させ、
式（ｇ）の化合物を得る。ついで、化合物（ｇ）を、ク
ロロクロム酸ピリジニウム、好ましくは、三酸化クロム
のような酸化剤と反応させて化合物（ｈ）を形成させ
る。
じであり、C6−C7結合が不飽和である式（I a）の化合
物の形成を示す。反応経路IIの出発物質は、反応経路Ｉ
の化合物（ａ）である。反応経路IIに示すように、ピリ
ジンのような好適な有機溶媒中、化合物（ａ）を無水酢
酸のような炭素数１〜８のアルキル無水物と反応させ、
式（ｇ）の化合物を得る。ついで、化合物（ｇ）を、ク
ロロクロム酸ピリジニウム、好ましくは、三酸化クロム
のような酸化剤と反応させて化合物（ｈ）を形成させ
る。
化合物（ｉ）は、化合物（ｈ）を、水素化アルミニウ
ムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、または
好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム（NaBH4）のよう
な還元剤で処理することにより製造する。ついで、化合
物（ｊ）、C6−C7結合が不飽和である式（Ｉ）の化合物
を反応経路Ｉに示すように製造する。
ムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、または
好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム（NaBH4）のよう
な還元剤で処理することにより製造する。ついで、化合
物（ｊ）、C6−C7結合が不飽和である式（Ｉ）の化合物
を反応経路Ｉに示すように製造する。
C9−C11にて不飽和の式（I a）の化合物は、反応経路
ＩおよびIIの方法の変形を用いて製造する。その変法
は、これらの反応経路に通じている当業者にとって明ら
かである。かかる変形の例は実施例19に示されている。
ＩおよびIIの方法の変形を用いて製造する。その変法
は、これらの反応経路に通じている当業者にとって明ら
かである。かかる変形の例は実施例19に示されている。
ｎが１である式（Ｉ）の化合物は、トリフルオロメチ
ルスルホネート中間体（式Ｖ）を、トリブチルビニルス
タンナンおよびパラジウム（II）触媒と反応させること
により製造する。９−ボロビシクロノナン等の試薬で、
つづいて過酸化水素で処理し、３−ヒドロキシエチル誘
導体を得、それをさらに２−酢酸化合物に酸化する。
ルスルホネート中間体（式Ｖ）を、トリブチルビニルス
タンナンおよびパラジウム（II）触媒と反応させること
により製造する。９−ボロビシクロノナン等の試薬で、
つづいて過酸化水素で処理し、３−ヒドロキシエチル誘
導体を得、それをさらに２−酢酸化合物に酸化する。
塩基性基を有する本発明の化合物の医薬上許容される
酸付加塩は、当該分野における公知方法により、塩基性
アミンの存在下、強または中程度の有機または無機酸と
から適宜形成させる。例えば、該塩基を、エタノールの
ような水混和性溶媒中、無機または有機酸と反応させ、
溶媒を除去することにより塩を単離するか、またはエチ
ルエーテルまたはクロロホルムのような、その中に酸が
溶解する水非混和性溶媒中で、所望の塩を直接分離する
か、または溶媒を除去することにより単離するかであ
る。本発明に包含される酸付加塩の例は、マレイン酸
塩、フマル酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酒
石酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
リン酸塩および硝酸塩である。
酸付加塩は、当該分野における公知方法により、塩基性
アミンの存在下、強または中程度の有機または無機酸と
から適宜形成させる。例えば、該塩基を、エタノールの
ような水混和性溶媒中、無機または有機酸と反応させ、
溶媒を除去することにより塩を単離するか、またはエチ
ルエーテルまたはクロロホルムのような、その中に酸が
溶解する水非混和性溶媒中で、所望の塩を直接分離する
か、または溶媒を除去することにより単離するかであ
る。本発明に包含される酸付加塩の例は、マレイン酸
塩、フマル酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酒
石酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
リン酸塩および硝酸塩である。
酸性基を有する本発明の化合物の医薬上許容される塩
基付加塩は、非毒性アルカリ金属およびアルカリ土類金
属塩基を含有する有機および無機塩基、例えば、水酸化
カルシウム、ナトリウムおよびカリウム、水酸化アンモ
ニウムならびにトリエチルアミン、ブチルアミン、ピペ
ラジンおよび（トリヒドロキシメチル）メチルアミンの
ような非毒性の有機塩基から、公知方法に従って製造す
る。
基付加塩は、非毒性アルカリ金属およびアルカリ土類金
属塩基を含有する有機および無機塩基、例えば、水酸化
カルシウム、ナトリウムおよびカリウム、水酸化アンモ
ニウムならびにトリエチルアミン、ブチルアミン、ピペ
ラジンおよび（トリヒドロキシメチル）メチルアミンの
ような非毒性の有機塩基から、公知方法に従って製造す
る。
本発明の式（Ｉ）の化合物を製造するにおいて、次式
（Ｖ）： ［Ｂ、ＣおよびＤ環の二重結合、X1、X2およびX3は式
（Ｉ）と同じ、R3は、X1、X2およびX3が水素である場
合、R3はケト以外である以外は式（Ｉ）と同じ］ で示される新規中間体を合成する。
（Ｖ）： ［Ｂ、ＣおよびＤ環の二重結合、X1、X2およびX3は式
（Ｉ）と同じ、R3は、X1、X2およびX3が水素である場
合、R3はケト以外である以外は式（Ｉ）と同じ］ で示される新規中間体を合成する。
式（Ｉ）の化合物は、ステロイド５−α−レダクター
ゼ活性を抑制するので、該化合物は、DHT活性の減少が
所望の治療効果を発現する疾患および症状の治療におい
て治療的有用性を有する。かかる疾患および症状は、尋
常性座瘡、脂漏症、女性多毛症、良性前立腺肥大および
前立腺癌のような前立腺疾患および男性型禿頭症を包含
する。
ゼ活性を抑制するので、該化合物は、DHT活性の減少が
所望の治療効果を発現する疾患および症状の治療におい
て治療的有用性を有する。かかる疾患および症状は、尋
常性座瘡、脂漏症、女性多毛症、良性前立腺肥大および
前立腺癌のような前立腺疾患および男性型禿頭症を包含
する。
本発明のいくつかの化合物の効能を、増殖性ヒト前立
腺からの組織を用いて、ヒトステロイド５−α−レダク
ターゼを抑制する効能について試験した。ヒト酵素を抑
制する効能を測定するにおいて、以下の操作を用いた： 凍結したヒト前立腺を解凍し、小片（5mm3）に細切し
た。該組織を、ブリンクマン・ポリトロン（Brinkmann
Polytron）（シブロン・コーポレーション，ウェストバ
リー，ニューヨーク（Sybron Corporation,Westbury,Ne
w York））を用いて、0.33Mシュークロース、1mMジチオ
スレイトールおよひ50μM NADPHを含有する３〜５倍容
の20mMリン酸カリウム緩衝液（pH6.5）中にてホモジネ
ートした。該溶液をソニファイア（Sonifier）（ブラン
ソン・ソニック・パワー・カンパニー（Branson Sonic
Power Co.））を用いて３〜５分間超音波処理に付し、
つづいてガラス−ガラス（glass−to−glass）ダウンス
（Dounce）ホモジナイザー（コンテス・ガラス・カンパ
ニー，ヴィンランド，ニュージャージー州（Kontes Gla
ss Company,Vineland,New Jersey））中、手動ホモジネ
ートに付した。
腺からの組織を用いて、ヒトステロイド５−α−レダク
ターゼを抑制する効能について試験した。ヒト酵素を抑
制する効能を測定するにおいて、以下の操作を用いた： 凍結したヒト前立腺を解凍し、小片（5mm3）に細切し
た。該組織を、ブリンクマン・ポリトロン（Brinkmann
Polytron）（シブロン・コーポレーション，ウェストバ
リー，ニューヨーク（Sybron Corporation,Westbury,Ne
w York））を用いて、0.33Mシュークロース、1mMジチオ
スレイトールおよひ50μM NADPHを含有する３〜５倍容
の20mMリン酸カリウム緩衝液（pH6.5）中にてホモジネ
ートした。該溶液をソニファイア（Sonifier）（ブラン
ソン・ソニック・パワー・カンパニー（Branson Sonic
Power Co.））を用いて３〜５分間超音波処理に付し、
つづいてガラス−ガラス（glass−to−glass）ダウンス
（Dounce）ホモジナイザー（コンテス・ガラス・カンパ
ニー，ヴィンランド，ニュージャージー州（Kontes Gla
ss Company,Vineland,New Jersey））中、手動ホモジネ
ートに付した。
前立腺粒子は、４℃にて、600または1000xgでの20分
間の、および140000xgでの60分間の分画遠心分離により
得た。140000xgの遠心分離から得たペレットを５〜10倍
組織容の前記緩衝液で洗浄し、140000xgにて再度遠心分
離に付した。得られたペレットを20％グリセロール、1m
Mジチオスレイトールおよび50μM NADPHを含有する20mM
リン酸カリウム緩衝液（pH6.5）に懸濁させた。懸濁し
た粒子溶液を−80℃で貯蔵した。
間の、および140000xgでの60分間の分画遠心分離により
得た。140000xgの遠心分離から得たペレットを５〜10倍
組織容の前記緩衝液で洗浄し、140000xgにて再度遠心分
離に付した。得られたペレットを20％グリセロール、1m
Mジチオスレイトールおよび50μM NADPHを含有する20mM
リン酸カリウム緩衝液（pH6.5）に懸濁させた。懸濁し
た粒子溶液を−80℃で貯蔵した。
エタノール中、一定量の［14C］−テストステロン（5
2〜55mCi/ミリモル、ニュー・イングランド・ヌクリア
ー、ボストン、マサチューセッツ州（New England Nucl
ear,Boston,MA））およびエタノール中、可変量の強力
な抑制剤を試験管に入れ、SAVANT・Speed・Vac.にて濃
縮乾固した。各試験管に、緩衝液、10mM NADPH20μお
よび前立腺粒子溶液の一部を加え、50mMクエン酸ナトリ
ウム（pH5.0）の最終容量0.5mlとした。該溶液を37℃に
て20〜30分間インキューベートした後、該反応物を、酢
酸エチル4mlおよびテストステロン、ジヒドロテストス
テロン、アンドロスタンジオールおよびアンドロスタン
ジオンを各々0.25μモル加えることによってクエンチし
た。有機層を別の試験管に移し、真空下にて蒸発乾固し
た。残渣をクロロホルム20〜30μに溶かし、20×20cm
予備チャンネル化シリカゲルTLCプレート（Si250F−P
A、ベーカー・ケミカル（Baker Chemical））の個々の
レーン上にスポットし、アセトン：クロロホルム（1:
9）で２回展開した。基質および生成物のバンド中の放
射化学含量を、BIOSCANイメージ・スキャナー（バイオ
スキャン，インコーポレーティッド，ワシントン，ディ
ー・シー（Bioscan,Inc.,Washington,D.C.）を用いて測
定した。生成物に変換された回収放射性標識のパーセン
トを算出し、それから酵素活性を決定した。全てのイン
キュベーションは、わずか12％の基質（テストステロ
ン）が消費されるように行なった。
2〜55mCi/ミリモル、ニュー・イングランド・ヌクリア
ー、ボストン、マサチューセッツ州（New England Nucl
ear,Boston,MA））およびエタノール中、可変量の強力
な抑制剤を試験管に入れ、SAVANT・Speed・Vac.にて濃
縮乾固した。各試験管に、緩衝液、10mM NADPH20μお
よび前立腺粒子溶液の一部を加え、50mMクエン酸ナトリ
ウム（pH5.0）の最終容量0.5mlとした。該溶液を37℃に
て20〜30分間インキューベートした後、該反応物を、酢
酸エチル4mlおよびテストステロン、ジヒドロテストス
テロン、アンドロスタンジオールおよびアンドロスタン
ジオンを各々0.25μモル加えることによってクエンチし
た。有機層を別の試験管に移し、真空下にて蒸発乾固し
た。残渣をクロロホルム20〜30μに溶かし、20×20cm
予備チャンネル化シリカゲルTLCプレート（Si250F−P
A、ベーカー・ケミカル（Baker Chemical））の個々の
レーン上にスポットし、アセトン：クロロホルム（1:
9）で２回展開した。基質および生成物のバンド中の放
射化学含量を、BIOSCANイメージ・スキャナー（バイオ
スキャン，インコーポレーティッド，ワシントン，ディ
ー・シー（Bioscan,Inc.,Washington,D.C.）を用いて測
定した。生成物に変換された回収放射性標識のパーセン
トを算出し、それから酵素活性を決定した。全てのイン
キュベーションは、わずか12％の基質（テストステロ
ン）が消費されるように行なった。
実験により得られたデータは、可変抑制剤濃度に対し
て酵素活性の逆数（1/速度）をプロットすることにより
一次関数に適合させてコンピューター処理した［ディク
ソン，エム（Dixon,M.），バイオケミカル・ジャーナル
（Biochem.J.），55,170（1953）］。ステロイド抑制剤
がテストステロンに対して競合抑制剤であると仮定する
と、抑制定数の値（Ki）は、式1: Ki＝（B/A）／（S/Km＋１） 式１ ［式中、Ｂは1/速度軸上の切片、Ａは直線の勾配、Ｓは
この実験にて用いた基質（テストステロン］の濃度、お
よびKmは別の実験にて4.5μＭであると決定された基質
（テストステロン）のミカエリス−メントン定数を意味
する］ から計算することができる。
て酵素活性の逆数（1/速度）をプロットすることにより
一次関数に適合させてコンピューター処理した［ディク
ソン，エム（Dixon,M.），バイオケミカル・ジャーナル
（Biochem.J.），55,170（1953）］。ステロイド抑制剤
がテストステロンに対して競合抑制剤であると仮定する
と、抑制定数の値（Ki）は、式1: Ki＝（B/A）／（S/Km＋１） 式１ ［式中、Ｂは1/速度軸上の切片、Ａは直線の勾配、Ｓは
この実験にて用いた基質（テストステロン］の濃度、お
よびKmは別の実験にて4.5μＭであると決定された基質
（テストステロン）のミカエリス−メントン定数を意味
する］ から計算することができる。
表IIは前記試験の結果を示し、本発明の試験化合物が
ヒトステロイド５−α−レダクターゼの強力な抑制剤で
あることを示す。
ヒトステロイド５−α−レダクターゼの強力な抑制剤で
あることを示す。
表 II ヒト前立腺ステロイド５−α−レダクターゼの抑制定数化合物 Ki（nM） 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシア ミド）−エストラ−1,3,5（10）−トリエン− ３−カルボン酸 19 17β−（Ｎ−ters−ブチルカルボキシアミド ）−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３ −カルボン酸 43 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシア ミド）−エストラ−1,3,5（10）,6,8−ペン タエン−３−カルボン酸 40 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシア ミド）−エストラ−1,3,5（10）,6−テトラ エン−３−カルボン酸 30 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシア ミド）−エストラ−1,3,5（10）,16−テトラ エン−３−カルボン酸 70 17β−（Ｎ−tert−ブチルカルボキシアミ ド）−エストラ−1,3,5（10）,16−テトラエ ン−３−カルボン酸 60 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシア ミド）−２−メチル−エストラ−1,3,5（10 ）−トリエン−３−カルボン酸 57 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシア ミド）−４−メチル−エストラ−1,3,5（10 ）−トリエン−３−カルボン酸 270 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシア ミド）−エストラ−1,3,5（10）−トリエン −３−酢酸 20 本発明の１つの化合物、17β−（Ｎ−tert−ブチルカ
ルボキシアミド）−エストラ−1,3,5（10）−トリエン
−３−カルボン酸をまた、ステロイド５−α−レダクタ
ーゼ活性を抑制するそのin vivo効能について試験し
た。48日齢、重量約200gの雄のチャールズ・リバー（Ch
arles River）CDラットに、プロピレングリコールに溶
かし、規定塩水中に希釈したこの化合物を投与した。化
合物投与後、動物を殺し、腹部前立腺を摘出し、以下の
操作によりDHTレベルを測定した。
ルボキシアミド）−エストラ−1,3,5（10）−トリエン
−３−カルボン酸をまた、ステロイド５−α−レダクタ
ーゼ活性を抑制するそのin vivo効能について試験し
た。48日齢、重量約200gの雄のチャールズ・リバー（Ch
arles River）CDラットに、プロピレングリコールに溶
かし、規定塩水中に希釈したこの化合物を投与した。化
合物投与後、動物を殺し、腹部前立腺を摘出し、以下の
操作によりDHTレベルを測定した。
前立腺組織を摘出し、整え、秤量し、細かく切り刻ん
でリン酸塩緩衝液で洗浄した。該組織を、リン酸塩緩衝
液中に均質化し、酢酸エチルを添加して抽出し、オービ
タルミキサー（Orbital mixer）上にて45分間混合し
た。酢酸エチルを蒸発させ、残渣をエタノール中に再構
成させ、0.45μＭ濾紙を用いて遠心濾過に付した。つい
で、成分を逆相HPLCを用いて分離し、DHTフラクション
を収集した。該フラクションを乾固するまで減少させ、
アマーシャム（Amersham）から入手可能な標準DHT検定
緩衝液中に再構成させた。ついで、DHTレベルを、ラジ
オイムノアッセイのような標準技法を用いて測定した。
でリン酸塩緩衝液で洗浄した。該組織を、リン酸塩緩衝
液中に均質化し、酢酸エチルを添加して抽出し、オービ
タルミキサー（Orbital mixer）上にて45分間混合し
た。酢酸エチルを蒸発させ、残渣をエタノール中に再構
成させ、0.45μＭ濾紙を用いて遠心濾過に付した。つい
で、成分を逆相HPLCを用いて分離し、DHTフラクション
を収集した。該フラクションを乾固するまで減少させ、
アマーシャム（Amersham）から入手可能な標準DHT検定
緩衝液中に再構成させた。ついで、DHTレベルを、ラジ
オイムノアッセイのような標準技法を用いて測定した。
化合物処理ラットにおいて、前立腺DHTレベルは、20m
g/kg用量での化合物投与の４時間後、ビヒクル処理対照
と比較して40％減少した（ｐ＜0.15）。
g/kg用量での化合物投与の４時間後、ビヒクル処理対照
と比較して40％減少した（ｐ＜0.15）。
式（Ｉ）の化合物を、カプセル、錠剤または注射調製
物のような通常の投与形に組み入れる。固体または液体
の医薬担体を用いる。固体担体は、澱粉、ラクトース、
硫酸カルシウム二水和物、白土、シュークロース、タル
ク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン
酸マグネシウムおよびステアリン酸を包含する。液体担
体は、シロップ、落花生油、オリーブ油、塩水および水
を包含する。同様に、担体または希釈剤はモノステアリ
ン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのよう
ないずれの遅延性放出物質を、単独でまたはワックスと
一緒に含有してもよい。固体担体量は広範に変化する
が、好ましくは、投与単位当たり約25mg〜約1gである。
液体担体を用いる場合、調製物は、シロップ、エリキシ
ル、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、アンプル
のような滅菌注射液または水性または非水性液体懸濁液
形である。
物のような通常の投与形に組み入れる。固体または液体
の医薬担体を用いる。固体担体は、澱粉、ラクトース、
硫酸カルシウム二水和物、白土、シュークロース、タル
ク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン
酸マグネシウムおよびステアリン酸を包含する。液体担
体は、シロップ、落花生油、オリーブ油、塩水および水
を包含する。同様に、担体または希釈剤はモノステアリ
ン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのよう
ないずれの遅延性放出物質を、単独でまたはワックスと
一緒に含有してもよい。固体担体量は広範に変化する
が、好ましくは、投与単位当たり約25mg〜約1gである。
液体担体を用いる場合、調製物は、シロップ、エリキシ
ル、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、アンプル
のような滅菌注射液または水性または非水性液体懸濁液
形である。
医薬調製物は、混合し、顆粒化し、要すれば、錠剤形
では圧縮するか、または、混合し、充填し、適当に成分
を溶解させる製薬化学の常法に従って製造し、所望の経
口または非経口製品を得る。
では圧縮するか、または、混合し、充填し、適当に成分
を溶解させる製薬化学の常法に従って製造し、所望の経
口または非経口製品を得る。
前記のような医薬投与単位における式（Ｉ）の化合物
の投与量は、活性化合物0.1〜1000mg/kg、好ましくは、
１〜100mg/kgの範囲から選択される有効かつ非毒性量で
ある。選択された投与量は、ステロイド５−α−レダク
ターゼ抑制を必要とするヒト患者に対し、１日１〜６
回、局所的、経口的、経直腸的、注射または点滴により
連続的に投与する。ヒト投与用の経口投与単位は、好ま
しくは、活性化合物１〜500mgを含有する。低投与量を
用いる非経口投与が好ましい。しかしながら、患者にと
って安全でかつ都合がよい場合、高投与量の経口投与を
用いることができる。
の投与量は、活性化合物0.1〜1000mg/kg、好ましくは、
１〜100mg/kgの範囲から選択される有効かつ非毒性量で
ある。選択された投与量は、ステロイド５−α−レダク
ターゼ抑制を必要とするヒト患者に対し、１日１〜６
回、局所的、経口的、経直腸的、注射または点滴により
連続的に投与する。ヒト投与用の経口投与単位は、好ま
しくは、活性化合物１〜500mgを含有する。低投与量を
用いる非経口投与が好ましい。しかしながら、患者にと
って安全でかつ都合がよい場合、高投与量の経口投与を
用いることができる。
ヒトを包含する哺乳動物におけるステロイド５−α−
レダクターゼ活性を抑制する本発明の方法は、有効なス
テロイド５−α−レダクターゼ抑制量の式（Ｉ）の化合
物を、患者に内服投与することからなる。前立腺の大き
さが増加する速度を減少させる方法を包め、前立腺の大
きさを減少させる本発明の方法は、有効量の式（Ｉ）の
化合物を患者に内服投与することからなる。
レダクターゼ活性を抑制する本発明の方法は、有効なス
テロイド５−α−レダクターゼ抑制量の式（Ｉ）の化合
物を、患者に内服投与することからなる。前立腺の大き
さが増加する速度を減少させる方法を包め、前立腺の大
きさを減少させる本発明の方法は、有効量の式（Ｉ）の
化合物を患者に内服投与することからなる。
式（Ｉ）の化合物の意図する均等物は、ヒトを包含す
る哺乳動物に投与した後、十分な速度でかつ十分な量に
て式（Ｉ）の化合物に代謝するか、または式（Ｉ）の化
合物の活性代謝産物に代謝し、式（Ｉ）の化合物の生理
活性をもたらす化合物を包含する。かかる化合物はま
た、本発明の医薬組成物に含め、本発明の方法に用いる
ことができる。
る哺乳動物に投与した後、十分な速度でかつ十分な量に
て式（Ｉ）の化合物に代謝するか、または式（Ｉ）の化
合物の活性代謝産物に代謝し、式（Ｉ）の化合物の生理
活性をもたらす化合物を包含する。かかる化合物はま
た、本発明の医薬組成物に含め、本発明の方法に用いる
ことができる。
以下の実施例は、式（Ｉ）の化合物およびこれらの化
合物を含有する医薬組成物の製造を例示している。該実
施例は、明細書および請求の範囲における発明の範囲を
限定する意図ではない。
合物を含有する医薬組成物の製造を例示している。該実
施例は、明細書および請求の範囲における発明の範囲を
限定する意図ではない。
実施例１ 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エ
ストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カルボン酸 （ｉ）3,17−ジ−（トリフルオロメチルスルホネート）
−エストラ−1,3,5（10）,16−テトラエン エストロン16.2g（60ミリモル）および2,6−ジ−tert
−ブチル−４−メチルピリジン27g（130ミリモル）をジ
クロロメタン500mlに溶かし、該溶液を０℃に冷却し
た。ついで、トリフルオロメタンスルホン酸無水物45.3
g（160ミリモル）を該溶液にゆっくりと加えた。得られ
た溶液を０℃にて２時間、ついで25℃にて４時間撹拌し
た。ついで、該溶液を10％塩酸（HCl）、飽和水性炭酸
水素ナトリウム（NaHCO3）、ブラインで洗浄し、ついで
乾燥して濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、
５％酢酸エチル（EtOAc）／ヘキサン）に付し、3,17−
ジ−（トリフルオロメチルスルホネート）−エストラ−
1,3,5（10）,16−テトラエン25.3g（79％）を得た。
ストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カルボン酸 （ｉ）3,17−ジ−（トリフルオロメチルスルホネート）
−エストラ−1,3,5（10）,16−テトラエン エストロン16.2g（60ミリモル）および2,6−ジ−tert
−ブチル−４−メチルピリジン27g（130ミリモル）をジ
クロロメタン500mlに溶かし、該溶液を０℃に冷却し
た。ついで、トリフルオロメタンスルホン酸無水物45.3
g（160ミリモル）を該溶液にゆっくりと加えた。得られ
た溶液を０℃にて２時間、ついで25℃にて４時間撹拌し
た。ついで、該溶液を10％塩酸（HCl）、飽和水性炭酸
水素ナトリウム（NaHCO3）、ブラインで洗浄し、ついで
乾燥して濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、
５％酢酸エチル（EtOAc）／ヘキサン）に付し、3,17−
ジ−（トリフルオロメチルスルホネート）−エストラ−
1,3,5（10）,16−テトラエン25.3g（79％）を得た。
（ii）17−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−３−（トリフルオロメチルスルホネート）−エストラ
−1,3,5（10）,16−テトラエン 3,17−ジ−（トリフルオロメチルスルホネート）−エ
ストラ−1,3,5（10）,16−テトラエン14g（26ミリモ
ル）、パラジウム（II）アセテート500mg、トリフェニ
ルホスフィン1.1g、トリエチルアミン9ml、ジイソプロ
ピルアミン50mlおよびジメチルホルムアミド100mlの混
合物を、一酸化炭素雰囲気下、60℃にて５時間加熱し
た。該混合物を濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで
徹底的に洗浄した。ついで、合した有機抽出液を10％水
性塩酸、飽和水性NaHCO3で洗浄し、乾燥し、暗色油に濃
縮した。該油をシリカゲル（15％EtOAc/ヘキサン）上の
クロマトグラフィーに付し、白色粉末として17−（N,N
−ジイソプロピルカルボキシアミド）−３−（トリフル
オロメチルスルホネート）−エストラ−1,3,5（10）,16
−テトラエン8g（59％）を得た。
−３−（トリフルオロメチルスルホネート）−エストラ
−1,3,5（10）,16−テトラエン 3,17−ジ−（トリフルオロメチルスルホネート）−エ
ストラ−1,3,5（10）,16−テトラエン14g（26ミリモ
ル）、パラジウム（II）アセテート500mg、トリフェニ
ルホスフィン1.1g、トリエチルアミン9ml、ジイソプロ
ピルアミン50mlおよびジメチルホルムアミド100mlの混
合物を、一酸化炭素雰囲気下、60℃にて５時間加熱し
た。該混合物を濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで
徹底的に洗浄した。ついで、合した有機抽出液を10％水
性塩酸、飽和水性NaHCO3で洗浄し、乾燥し、暗色油に濃
縮した。該油をシリカゲル（15％EtOAc/ヘキサン）上の
クロマトグラフィーに付し、白色粉末として17−（N,N
−ジイソプロピルカルボキシアミド）−３−（トリフル
オロメチルスルホネート）−エストラ−1,3,5（10）,16
−テトラエン8g（59％）を得た。
（iii）３−カルボメトキシ−17−（N,N−ジイソプロピ
ルカルボキシアミド）−エストラ−1,3,5（10）,16−テ
トラエン 17−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−３
−（トリフルオロメチルスルホネート）−エストラ−1,
3,5（10）,16−テトラエン8.3g（16ミリモル）、パラジ
ウム（II）アセテート224mg、1,3−ビス（ジフェニルホ
スフィン）プロパン410mg、トリエチルアミン4.5ml、メ
タノール32ml、1,2−ジクロロエタン17mlおよびジメチ
ルスルホキシド50mlの混合物を、一酸化炭素雰囲気下、
70℃にて５時間加熱した。ついで、冷却した反応混合物
をクロロホルムで希釈し、水、10％水性塩酸、飽和水性
NaHCO3およびブラインで洗浄し、ついで濃縮した。残渣
をクロマトグラフィー（シリカゲル、20％EtOAc/ヘキサ
ン）に付し、３−カルボメトキシ−17−（N,N−ジイソ
プロピルカルボキシアミド）−エストラ−1,3,5（10）,
16−テトラエン5g（73％）を得た。
ルカルボキシアミド）−エストラ−1,3,5（10）,16−テ
トラエン 17−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−３
−（トリフルオロメチルスルホネート）−エストラ−1,
3,5（10）,16−テトラエン8.3g（16ミリモル）、パラジ
ウム（II）アセテート224mg、1,3−ビス（ジフェニルホ
スフィン）プロパン410mg、トリエチルアミン4.5ml、メ
タノール32ml、1,2−ジクロロエタン17mlおよびジメチ
ルスルホキシド50mlの混合物を、一酸化炭素雰囲気下、
70℃にて５時間加熱した。ついで、冷却した反応混合物
をクロロホルムで希釈し、水、10％水性塩酸、飽和水性
NaHCO3およびブラインで洗浄し、ついで濃縮した。残渣
をクロマトグラフィー（シリカゲル、20％EtOAc/ヘキサ
ン）に付し、３−カルボメトキシ−17−（N,N−ジイソ
プロピルカルボキシアミド）−エストラ−1,3,5（10）,
16−テトラエン5g（73％）を得た。
（iv）３−カルボメトキシ−17β−（N,N−ジイソプロ
ピルカルボキシアミド）−エストラ−1,3,5（10）−ト
リエン EtOAc125mlおよびエタノール45mlに溶かした３−カル
ボメトキシ−17−（N,N−ジイソプロピルカルボキシア
ミド）−エストラ−1,3,5（10）,16−テトラエン7.4g
（17.5ミリモル）を、酸化白金800mg上、1atmにて３時
間水素処理に付した。触媒を濾過により除去し、濾液を
濃縮し、３−カルボメトキシ−17β−（N,N−ジイソプ
ロピルカルボキシアミド）−エストラ−1,3,5（10）−
トリエン6g（81％）を得た。
ピルカルボキシアミド）−エストラ−1,3,5（10）−ト
リエン EtOAc125mlおよびエタノール45mlに溶かした３−カル
ボメトキシ−17−（N,N−ジイソプロピルカルボキシア
ミド）−エストラ−1,3,5（10）,16−テトラエン7.4g
（17.5ミリモル）を、酸化白金800mg上、1atmにて３時
間水素処理に付した。触媒を濾過により除去し、濾液を
濃縮し、３−カルボメトキシ−17β−（N,N−ジイソプ
ロピルカルボキシアミド）−エストラ−1,3,5（10）−
トリエン6g（81％）を得た。
（ｖ）17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カルボ
ン酸 メタノール−水（10:1）3mlに懸濁させた３−カルボ
メトキシ−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシア
ミド）−エストラ−1,3,5（10）−トリエン93g（0.2ミ
リモル）および炭酸カリウム100mgを、18時間加熱還流
した。ついで該混合物を10％塩酸で酸性化し、水で希釈
し、クロロホルムで徹底的に抽出した。クロロホルム抽
出液を濃縮し、つづいてアセトンから再結晶し、白色固
体として17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カルボ
ン酸81mg（90％）を得た。融点233〜234℃ 実施例２ 17β−（Ｎ−tert−ブチルカルボキシアミド）−エスト
ラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カルボン酸 表記化合物（融点235〜240℃、アセトンから）は、ジ
イソプロピルアミンの代わりにtert−ブチルアミンを用
い、実施例１（ii〜ｖ）に従って製造した。
ド）−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カルボ
ン酸 メタノール−水（10:1）3mlに懸濁させた３−カルボ
メトキシ−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシア
ミド）−エストラ−1,3,5（10）−トリエン93g（0.2ミ
リモル）および炭酸カリウム100mgを、18時間加熱還流
した。ついで該混合物を10％塩酸で酸性化し、水で希釈
し、クロロホルムで徹底的に抽出した。クロロホルム抽
出液を濃縮し、つづいてアセトンから再結晶し、白色固
体として17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カルボ
ン酸81mg（90％）を得た。融点233〜234℃ 実施例２ 17β−（Ｎ−tert−ブチルカルボキシアミド）−エスト
ラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カルボン酸 表記化合物（融点235〜240℃、アセトンから）は、ジ
イソプロピルアミンの代わりにtert−ブチルアミンを用
い、実施例１（ii〜ｖ）に従って製造した。
実施例３ 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エ
ストラ−1,3,5（10）,16−テトラエン−３−カルボン酸 表記化合物（融点225〜234℃）は、３−カルボメトキ
シ−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−エストラ−1,3,5（10）−トリエンの代わりに３−カ
ルボメトキシ−17−（N,N−ジイソプロピルカルボキシ
アミド）−エストラ−1,3,5（10）,16−テトラエンを用
い、実施例１（ｖ）に従って製造した。
ストラ−1,3,5（10）,16−テトラエン−３−カルボン酸 表記化合物（融点225〜234℃）は、３−カルボメトキ
シ−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−エストラ−1,3,5（10）−トリエンの代わりに３−カ
ルボメトキシ−17−（N,N−ジイソプロピルカルボキシ
アミド）−エストラ−1,3,5（10）,16−テトラエンを用
い、実施例１（ｖ）に従って製造した。
実施例４ 17β−（Ｎ−tert−ブチルカルボキシアミド）−エスト
ラ−1,3,5（10）,16−テトラエン−３−カルボン酸 表記化合物（融点212〜215℃、アセトニトリルから）
は、３−カルボメトキシ−17β−（N,N−ジイソプロピ
ルカルボキシアミド）−エストラ−1,3,5（10）−トリ
エンの代わりに３−カルボメトキシ−17−（Ｎ−tert−
ブチルカルボキシアミド）−エストラ−1,3,5（10）,16
−テトラエン（実施例２にて製造）を用い、実施例１
（ｖ）に従って製造した。
ラ−1,3,5（10）,16−テトラエン−３−カルボン酸 表記化合物（融点212〜215℃、アセトニトリルから）
は、３−カルボメトキシ−17β−（N,N−ジイソプロピ
ルカルボキシアミド）−エストラ−1,3,5（10）−トリ
エンの代わりに３−カルボメトキシ−17−（Ｎ−tert−
ブチルカルボキシアミド）−エストラ−1,3,5（10）,16
−テトラエン（実施例２にて製造）を用い、実施例１
（ｖ）に従って製造した。
実施例５ 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エ
ストラ−1,3,5（10）,6,8−ペンタエン−３−カルボン
酸 表記化合物（融点257〜260℃、アセトニトリルから）
は、エストロンの代わりにエキレニン（1,3,5（10）,6,
8−エストラペンタエン−３−オール−17−オン）を用
い、実施例１に従って製造した。
ストラ−1,3,5（10）,6,8−ペンタエン−３−カルボン
酸 表記化合物（融点257〜260℃、アセトニトリルから）
は、エストロンの代わりにエキレニン（1,3,5（10）,6,
8−エストラペンタエン−３−オール−17−オン）を用
い、実施例１に従って製造した。
実施例６ 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−２
−メチル−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カ
ルボン酸 表記化合物（融点272〜273℃）は、エストロンの代わ
りに２−メチルエストロンを用い、実施例１に従って製
造した。２−メチルエストロンは、カネコ、ハシモトお
よびコバヤシ、ケミカル・アンド・ファーマシューティ
カル・ブレチン（Kaneko、HashimotoおよびKobayashi、
Chem.Pharm.Bull.）12,196（1964）およびパットン、ジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Patto
n、J.Org.Chem.）25,2148（1960）に記載されている操
作に従って製造した。
−メチル−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カ
ルボン酸 表記化合物（融点272〜273℃）は、エストロンの代わ
りに２−メチルエストロンを用い、実施例１に従って製
造した。２−メチルエストロンは、カネコ、ハシモトお
よびコバヤシ、ケミカル・アンド・ファーマシューティ
カル・ブレチン（Kaneko、HashimotoおよびKobayashi、
Chem.Pharm.Bull.）12,196（1964）およびパットン、ジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Patto
n、J.Org.Chem.）25,2148（1960）に記載されている操
作に従って製造した。
実施例７ 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−４
−メチル−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カ
ルボン酸 （ｉ）４−メチル−４−エストレン−3,17−ジオン ジクロロメタン400ml中、４−メチル−４−エストレ
ン−３−オン−17β−オール（アトウォーター、ジャー
ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー
（Atwater、J.Amer.Chem.Soc.）82,2847（1960）に記載
されている操作に従って製造した４−メチル−19−ノル
−テストステロン;12g、43.8ミリモル）の溶液を、ジク
ロロメタン400ml中、クロロクロム酸ピリジニウム（pc
c、14.2g、66ミリモル）の撹拌溶液に加えた。２時間
後、混合物を濾過し、濾液をシリカゲルおよびチャコー
ルで処理し、濾液して濃縮した。残渣を冷アセトンでト
リチュレートし、４−メチル−４−エストレン−3,17−
ジオン6.5g（54％）を得た。
−メチル−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カ
ルボン酸 （ｉ）４−メチル−４−エストレン−3,17−ジオン ジクロロメタン400ml中、４−メチル−４−エストレ
ン−３−オン−17β−オール（アトウォーター、ジャー
ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー
（Atwater、J.Amer.Chem.Soc.）82,2847（1960）に記載
されている操作に従って製造した４−メチル−19−ノル
−テストステロン;12g、43.8ミリモル）の溶液を、ジク
ロロメタン400ml中、クロロクロム酸ピリジニウム（pc
c、14.2g、66ミリモル）の撹拌溶液に加えた。２時間
後、混合物を濾過し、濾液をシリカゲルおよびチャコー
ルで処理し、濾液して濃縮した。残渣を冷アセトンでト
リチュレートし、４−メチル−４−エストレン−3,17−
ジオン6.5g（54％）を得た。
（ii）４−メチル−エストロン ｐ−シメン100ml中、４−メチル−４−エストレン−
3,17−ジオン2g（７ミリモル）および10％パラジウム／
炭素2gの混合物を４時間加熱還流した。ついで、該熱混
合物を濾過し、濾液を濃縮し、粗製４−メチル−エスト
ロン900mgを得、それをさらに精製することなく次の工
程に使用した。
3,17−ジオン2g（７ミリモル）および10％パラジウム／
炭素2gの混合物を４時間加熱還流した。ついで、該熱混
合物を濾過し、濾液を濃縮し、粗製４−メチル−エスト
ロン900mgを得、それをさらに精製することなく次の工
程に使用した。
（iii）17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−４−メチル−エストラ−1,3,5（10）−トリエン
−３−カルボン酸 表記化合物（融点271〜273℃、メタノールのトリチュ
レーション後）は、エストロンの代わりに４−メチル−
エストロンを用い、実施例１に従って製造した。
ド）−４−メチル−エストラ−1,3,5（10）−トリエン
−３−カルボン酸 表記化合物（融点271〜273℃、メタノールのトリチュ
レーション後）は、エストロンの代わりに４−メチル−
エストロンを用い、実施例１に従って製造した。
実施例８ 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エ
ストラ−1,3,5（10）,6−テトラエン−３−カルボン酸 （ｉ）N,N−ジイソプロピル −３−メトキシ−エスト
ラ−1,3,5（10）−トリエン−17β−カルボキシアミド 表記化合物は、エストロンの代わりに３−メチル−エ
ストロンを用い、実施例１（ｉ、iiおよびiv）に従って
製造した。
ストラ−1,3,5（10）,6−テトラエン−３−カルボン酸 （ｉ）N,N−ジイソプロピル −３−メトキシ−エスト
ラ−1,3,5（10）−トリエン−17β−カルボキシアミド 表記化合物は、エストロンの代わりに３−メチル−エ
ストロンを用い、実施例１（ｉ、iiおよびiv）に従って
製造した。
（ii）N,N−ジイソプロピル エストラ−1,3,5（10）−
トリエン−３−オール−17β−カルボキシアミド ジクロロメタン150ml中、N,N−ジイソプロピル ３−
メトキシ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−17β−
カルボキシアミド4.8g（12ミリモル）の０℃溶液に、三
臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（45ml、1M、45ミリモ
ル）を加えた。得られた溶液を、０℃にて２時間、つい
で25℃にて30分間撹拌した。０℃に再度冷却後、メタノ
ール50mlを注意して加え、ついで揮発分を真空下にて除
去した。残渣をジクロロメタンに再度溶解し、水で洗浄
し、乾燥し、シリカゲルおよびチャコールで処理し、濾
過して濃縮した。該残渣をアセトンでトリチュレート
し、白色固体としてN,N−ジイソプロピル−エストラ−
1,3,5（10）−トリエン−３−オール−17β−カルボキ
シアミド4.7g（98％）を得た。
トリエン−３−オール−17β−カルボキシアミド ジクロロメタン150ml中、N,N−ジイソプロピル ３−
メトキシ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−17β−
カルボキシアミド4.8g（12ミリモル）の０℃溶液に、三
臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（45ml、1M、45ミリモ
ル）を加えた。得られた溶液を、０℃にて２時間、つい
で25℃にて30分間撹拌した。０℃に再度冷却後、メタノ
ール50mlを注意して加え、ついで揮発分を真空下にて除
去した。残渣をジクロロメタンに再度溶解し、水で洗浄
し、乾燥し、シリカゲルおよびチャコールで処理し、濾
過して濃縮した。該残渣をアセトンでトリチュレート
し、白色固体としてN,N−ジイソプロピル−エストラ−
1,3,5（10）−トリエン−３−オール−17β−カルボキ
シアミド4.7g（98％）を得た。
（iii）N,N−ジイソプロピル エストラ−1,3,5（10）
−トリエン−３−アセトキシ−17β−カルボキシアミド ピリジン100ml中、N,N−ジイソプロピル エストラ−
1,3,5（10）−トリエン−３−オール−17β−カルボキ
シアミド4.7g（12.3ミリモル）の溶液を、無水酢酸70ml
と18時間反応させた。該反応混合物を氷水中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。有機抽出液を10％塩酸、水、ブラ
インで洗浄し、濃縮してN,N−ジイソプロピル エスト
ラ−1,3,5（10）−トリエン−３−アセトキシ−17β−
カルボキシアミド5.2g（100％）を得た。
−トリエン−３−アセトキシ−17β−カルボキシアミド ピリジン100ml中、N,N−ジイソプロピル エストラ−
1,3,5（10）−トリエン−３−オール−17β−カルボキ
シアミド4.7g（12.3ミリモル）の溶液を、無水酢酸70ml
と18時間反応させた。該反応混合物を氷水中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。有機抽出液を10％塩酸、水、ブラ
インで洗浄し、濃縮してN,N−ジイソプロピル エスト
ラ−1,3,5（10）−トリエン−３−アセトキシ−17β−
カルボキシアミド5.2g（100％）を得た。
（iv）N,N−ジイソプロピル ６−オキソ−エストラ−
1,3,5（10）−トリエン−３−アセトキシ−17β−カル
ボキシアミド 氷酢酸17ml中、N,N−ジイソプロピル エストラ−1,
3,5（10）−トリエン−３−アセトキシ−17β−カルボ
キシアミド5g（12ミリモル）の溶液に、酢酸23mlおよび
水4ml中、三酸化クロム3.5gの溶液を加えた。18時間撹
拌した後、エタノール20mlを加え、得られた混合物エチ
ルエーテルで抽出した。エーテル性抽出液を水、飽和水
性NaHCO3で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して濃縮し
た。クロマトグラフィー（シリカゲル、25％酢酸エチル
／ヘキサン）に付し、N,N−ジイソプロピル ６−オキ
ソ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−アセトキ
シ−17β−カルボキシアミド400mg（８％）を得た。融
点223〜224℃（メタノールから再結晶）。
1,3,5（10）−トリエン−３−アセトキシ−17β−カル
ボキシアミド 氷酢酸17ml中、N,N−ジイソプロピル エストラ−1,
3,5（10）−トリエン−３−アセトキシ−17β−カルボ
キシアミド5g（12ミリモル）の溶液に、酢酸23mlおよび
水4ml中、三酸化クロム3.5gの溶液を加えた。18時間撹
拌した後、エタノール20mlを加え、得られた混合物エチ
ルエーテルで抽出した。エーテル性抽出液を水、飽和水
性NaHCO3で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して濃縮し
た。クロマトグラフィー（シリカゲル、25％酢酸エチル
／ヘキサン）に付し、N,N−ジイソプロピル ６−オキ
ソ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−アセトキ
シ−17β−カルボキシアミド400mg（８％）を得た。融
点223〜224℃（メタノールから再結晶）。
（ｖ）N,N−ジイソプロピル エストラ−1,3,5（10）,6
−テトラエン−３−オール−17β−カルボキシアミド 15℃でのメタノール40ml中、N,N−ジイソプロピル
６−オキソ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−
アセトキシ−17β−カルボキシアミド400mg（0.9ミリモ
ル）の懸濁液を、NaBH4800mgと１時間反応させた。塩酸
3.5mlおよび水3.5mlを加え、得られた混合物を１時間加
熱還流した。該混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチ
ルで抽出した。有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、乾
燥し、固体に濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲ
ル、５％酢酸エチル／塩化メチレン）に付し、N,N−ジ
イソプロピル エストラ−1,3,5（10）,6−テトラエン
−３−オール−17β−カルボキシアミド200mg（58％）
を得た。融点276〜279℃。
−テトラエン−３−オール−17β−カルボキシアミド 15℃でのメタノール40ml中、N,N−ジイソプロピル
６−オキソ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−
アセトキシ−17β−カルボキシアミド400mg（0.9ミリモ
ル）の懸濁液を、NaBH4800mgと１時間反応させた。塩酸
3.5mlおよび水3.5mlを加え、得られた混合物を１時間加
熱還流した。該混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチ
ルで抽出した。有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、乾
燥し、固体に濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲ
ル、５％酢酸エチル／塩化メチレン）に付し、N,N−ジ
イソプロピル エストラ−1,3,5（10）,6−テトラエン
−３−オール−17β−カルボキシアミド200mg（58％）
を得た。融点276〜279℃。
（vi）17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−３−（トリフルオロメチルスルホネート）−エス
トラ−1,3,5（10）,6−テトラエン 表記化合物は、エストロンの代わりにN,N−ジイソプ
ロピル エストラ−1,3,5（10）,6−テトラエン−３−
オール−17β−カルボキシアミドを用い、実施例１
（ｉ）に従って製造した。
ド）−３−（トリフルオロメチルスルホネート）−エス
トラ−1,3,5（10）,6−テトラエン 表記化合物は、エストロンの代わりにN,N−ジイソプ
ロピル エストラ−1,3,5（10）,6−テトラエン−３−
オール−17β−カルボキシアミドを用い、実施例１
（ｉ）に従って製造した。
（vii）３−カルボメトキシ−17β−（N,N−ジイソプロ
ピルカルボキシアミド）−エストラ−1,3,5（10）,6−
テトラエン 表記化合物（融点183〜185℃、メタノールでトリチュ
レーション）は、17β−（N,N−ジイソプロピルカルボ
キシアミド）−３−（トリフルオロメチルスルホネー
ト）−エストラ−1,3,5（10）,16−テトラエンの代わり
に17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
３−（トリフルオロメチルスルホネート）−エストラ−
1,3,5（10）,6−テトラエンを用い、実施例１（iii）に
従って製造した。
ピルカルボキシアミド）−エストラ−1,3,5（10）,6−
テトラエン 表記化合物（融点183〜185℃、メタノールでトリチュ
レーション）は、17β−（N,N−ジイソプロピルカルボ
キシアミド）−３−（トリフルオロメチルスルホネー
ト）−エストラ−1,3,5（10）,16−テトラエンの代わり
に17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
３−（トリフルオロメチルスルホネート）−エストラ−
1,3,5（10）,6−テトラエンを用い、実施例１（iii）に
従って製造した。
（viii）17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−エストラ−1,3,5（10）,6−テトラエン−３−カ
ルボン酸 表記化合物（融点209〜210℃、酢酸エチル−ヘキサン
から再結晶）は、３−カルボメトキシ−17β−（N,N−
ジイソプロピルカルボキシアミド）−エストラ−1,3,5
（10）−トリエンの代わりに３−カルボメトキシ−17β
−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エスト
ラ−1,3,5（10）,6−テトラエンを用い、実施例１
（ｖ）に従って製造した。
ド）−エストラ−1,3,5（10）,6−テトラエン−３−カ
ルボン酸 表記化合物（融点209〜210℃、酢酸エチル−ヘキサン
から再結晶）は、３−カルボメトキシ−17β−（N,N−
ジイソプロピルカルボキシアミド）−エストラ−1,3,5
（10）−トリエンの代わりに３−カルボメトキシ−17β
−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エスト
ラ−1,3,5（10）,6−テトラエンを用い、実施例１
（ｖ）に従って製造した。
実施例９ 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−２
−クロロ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カ
ルボン酸および17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキ
シアミド）−４−クロロ−エストラ−1,3,5（10）−ト
リエン−３−カルボン酸 （ｉ）17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−３−（4,4−ジメチル−２−オキサゾリニル）−
エストラ−1,3,5（10）−トリエン 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カルボン酸2.0
7g（5.04ミリモル）、塩化チオニル0.73ml（10.0ミリモ
ル）およびジクロロメタン104mlの溶液を室温にて２時
間撹拌した。ついで、該溶液をロータリーエバポレータ
ーを用い50℃にて濃縮し、得らた酸塩化物をジクロロメ
タン30mlに溶かした。該酸塩化物溶液を、ジクロロメタ
ン20ml中、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール
0.897g（10.1ミリモル）の溶液に０℃にてゆっくりと添
加した。混合物を室温にて数時間撹拌し、ついで水で２
回洗浄し、乾燥し、ベンズアミド2.26gに濃縮した。塩
化チオニル5.0ml（69ミリモル）を該ベンズアミドにゆ
っくりと加え、得られた黄色溶液を室温にて10分間撹拌
し、ついで石油エーテル100mlで希釈した。溶媒をガム
状の沈澱物からデカントし、該沈澱物をさらに石油エー
テルで洗浄した。該沈澱物を水に懸濁させ、それを10％
水酸化ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出
した。抽出液を水で洗浄し、乾燥し、黄褐色泡沫として
17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−３
−（4,4−ジメチル−２−オキサゾリニル）−エストラ
−1,3,5（10）−トリエン1.85g（79％）に濃縮した。
−クロロ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カ
ルボン酸および17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキ
シアミド）−４−クロロ−エストラ−1,3,5（10）−ト
リエン−３−カルボン酸 （ｉ）17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−３−（4,4−ジメチル−２−オキサゾリニル）−
エストラ−1,3,5（10）−トリエン 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カルボン酸2.0
7g（5.04ミリモル）、塩化チオニル0.73ml（10.0ミリモ
ル）およびジクロロメタン104mlの溶液を室温にて２時
間撹拌した。ついで、該溶液をロータリーエバポレータ
ーを用い50℃にて濃縮し、得らた酸塩化物をジクロロメ
タン30mlに溶かした。該酸塩化物溶液を、ジクロロメタ
ン20ml中、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール
0.897g（10.1ミリモル）の溶液に０℃にてゆっくりと添
加した。混合物を室温にて数時間撹拌し、ついで水で２
回洗浄し、乾燥し、ベンズアミド2.26gに濃縮した。塩
化チオニル5.0ml（69ミリモル）を該ベンズアミドにゆ
っくりと加え、得られた黄色溶液を室温にて10分間撹拌
し、ついで石油エーテル100mlで希釈した。溶媒をガム
状の沈澱物からデカントし、該沈澱物をさらに石油エー
テルで洗浄した。該沈澱物を水に懸濁させ、それを10％
水酸化ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出
した。抽出液を水で洗浄し、乾燥し、黄褐色泡沫として
17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−３
−（4,4−ジメチル−２−オキサゾリニル）−エストラ
−1,3,5（10）−トリエン1.85g（79％）に濃縮した。
（ii）17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−３−（4,4−ジメチル−２−オキサゾリニル）−
２−クロロ−エストラ−1,3,5（10）−トリエンおよび1
7β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−３−
（4,4−ジメチル−２−オキサゾリニル）−４−クロロ
−エストラ−1,3,5（10）−トリエン 乾燥テトラヒドロフラン（THF）59ml中、17β−（N,N
−ジイソプロピルカルボキシアミド）−３−（4,4−ジ
メチル−２−オキサゾリニル）−エストラ−1,3,5（1
0）−トリエン1.18g（2.54ミリモル）の溶液を、アルゴ
ン雰囲気下、氷浴にて冷却し、N,N,N′,N′−テトラメ
チルエチレンジアミン0.84ml（5.6ミリモル）および2.5
Mn−ブチルリチウム／ヘキサン2.23ml（5.59ミリモル）
と連続的に反応させた。該赤褐色溶液を冷却浴中にて５
分間撹拌し、ついでTHF24ml中、ヘキサクロロエタン1.3
2g（5.55ミリモル）の溶液を速やかに加えた。５分間撹
拌した後、冷却浴を取り外し、撹拌を30分間続けた。つ
いで、混合物を水で希釈し、エチルエーテルで２回抽出
した。合したエーテル抽出液を水で３回洗浄し、乾燥
し、粗製生成物1.95gに濃縮した。クロマトグロフィー
（シリカゲル、25％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、17
β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−３−
（4,4−ジメチル−２−オキサゾリニル）−エストラ−
1,3,5（10）−トリエン（約49％）、17β−（N,N−ジイ
ソプロピルカルボキシアミド）−３−（4,4−ジメチル
−２−オキサゾリニル）−２−クロロ−エストラ−1,3,
5（10）−トリエン（約31％）および17β−（N,N−ジイ
ソプロピルカルボキシアミド）−３−（4,4−ジメチル
−２−オキサゾリニル）−４−クロロ−エストラ−1,3,
5（10）−トリエン（約15％）の混合物1.16gを得、それ
をさらに精製することなく次の工程に使用した。
ド）−３−（4,4−ジメチル−２−オキサゾリニル）−
２−クロロ−エストラ−1,3,5（10）−トリエンおよび1
7β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−３−
（4,4−ジメチル−２−オキサゾリニル）−４−クロロ
−エストラ−1,3,5（10）−トリエン 乾燥テトラヒドロフラン（THF）59ml中、17β−（N,N
−ジイソプロピルカルボキシアミド）−３−（4,4−ジ
メチル−２−オキサゾリニル）−エストラ−1,3,5（1
0）−トリエン1.18g（2.54ミリモル）の溶液を、アルゴ
ン雰囲気下、氷浴にて冷却し、N,N,N′,N′−テトラメ
チルエチレンジアミン0.84ml（5.6ミリモル）および2.5
Mn−ブチルリチウム／ヘキサン2.23ml（5.59ミリモル）
と連続的に反応させた。該赤褐色溶液を冷却浴中にて５
分間撹拌し、ついでTHF24ml中、ヘキサクロロエタン1.3
2g（5.55ミリモル）の溶液を速やかに加えた。５分間撹
拌した後、冷却浴を取り外し、撹拌を30分間続けた。つ
いで、混合物を水で希釈し、エチルエーテルで２回抽出
した。合したエーテル抽出液を水で３回洗浄し、乾燥
し、粗製生成物1.95gに濃縮した。クロマトグロフィー
（シリカゲル、25％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、17
β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−３−
（4,4−ジメチル−２−オキサゾリニル）−エストラ−
1,3,5（10）−トリエン（約49％）、17β−（N,N−ジイ
ソプロピルカルボキシアミド）−３−（4,4−ジメチル
−２−オキサゾリニル）−２−クロロ−エストラ−1,3,
5（10）−トリエン（約31％）および17β−（N,N−ジイ
ソプロピルカルボキシアミド）−３−（4,4−ジメチル
−２−オキサゾリニル）−４−クロロ−エストラ−1,3,
5（10）−トリエン（約15％）の混合物1.16gを得、それ
をさらに精製することなく次の工程に使用した。
（iii）17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−２−クロロ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン
−３−カルボン酸および17β−（N,N−ジイソプロピル
カルボキシアミド）−４−クロロ−エストラ−1,3,5（1
0）−トリエン−３−カルボン酸 THF227mlおよび10％塩酸227ml中、17β−（N,N−ジイ
ソプロピルカルボキシアミド）−３−（4,4−ジメチル
−２−オキサゾリニル）−エストラ−1,3,5（10）−ト
リエン（約49％）、17β−（N,N−ジイソプロピルカル
ボキシアミド）−３−（4,4−ジメチル−２−オキサゾ
リニル）−２−クロロ−エストラ−1,3,5（10）−トリ
エン（約31％）および17β−（N,N−ジイソプロピルカ
ルボキシアミド）−３−（4,4−ジメチル−２−オキサ
ゾリニル）−４−クロロ−エストラ−1,3,5（10）−ト
リエン（約15％）の混合物0.58gの溶液を４時間加熱還
流し、ついで濃縮して大部分のTHFを除去した。さらに1
0％塩酸76mlを加え、還流を一夜続けた。得られた暗色
混合物を冷却し、ジクロロメタンで２回抽出した。合し
た抽出液を水で洗浄し、乾燥し、暗ガム状油1.03gに濃
縮した。調製高圧液体クロマトグラフィー（シリカゲ
ル、12.5％酢酸エチル、0.5％ギ酸／ヘキサン）に付
し、17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−２−クロロ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３
−カルボン酸60.6mg（融点301〜305℃、分解）および17
β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−４−
クロロ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カル
ボン酸29mg（融点262〜265℃、分解）を得た。
ド）−２−クロロ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン
−３−カルボン酸および17β−（N,N−ジイソプロピル
カルボキシアミド）−４−クロロ−エストラ−1,3,5（1
0）−トリエン−３−カルボン酸 THF227mlおよび10％塩酸227ml中、17β−（N,N−ジイ
ソプロピルカルボキシアミド）−３−（4,4−ジメチル
−２−オキサゾリニル）−エストラ−1,3,5（10）−ト
リエン（約49％）、17β−（N,N−ジイソプロピルカル
ボキシアミド）−３−（4,4−ジメチル−２−オキサゾ
リニル）−２−クロロ−エストラ−1,3,5（10）−トリ
エン（約31％）および17β−（N,N−ジイソプロピルカ
ルボキシアミド）−３−（4,4−ジメチル−２−オキサ
ゾリニル）−４−クロロ−エストラ−1,3,5（10）−ト
リエン（約15％）の混合物0.58gの溶液を４時間加熱還
流し、ついで濃縮して大部分のTHFを除去した。さらに1
0％塩酸76mlを加え、還流を一夜続けた。得られた暗色
混合物を冷却し、ジクロロメタンで２回抽出した。合し
た抽出液を水で洗浄し、乾燥し、暗ガム状油1.03gに濃
縮した。調製高圧液体クロマトグラフィー（シリカゲ
ル、12.5％酢酸エチル、0.5％ギ酸／ヘキサン）に付
し、17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−２−クロロ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３
−カルボン酸60.6mg（融点301〜305℃、分解）および17
β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−４−
クロロ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カル
ボン酸29mg（融点262〜265℃、分解）を得た。
実施例10 エストラ−1,3,5（10）−トリエン−17−オン−３−カ
ルボン酸 （ｉ）３−（トリフルオロメチルスルホネート）−エス
トラ−1,3,5（10）−トリエン−17−オン エストロンをジクロロメタンに溶かし、０℃に冷却
し、2,6−ルチジンおよびトリフルオロメタンスルホン
酸無水物と２時間反応させる。水性処理に付し、３−
（トリフルオロメチルスルホネート）−エストラ−1,3,
5（10）−トリエン−17−オンを得る。
ルボン酸 （ｉ）３−（トリフルオロメチルスルホネート）−エス
トラ−1,3,5（10）−トリエン−17−オン エストロンをジクロロメタンに溶かし、０℃に冷却
し、2,6−ルチジンおよびトリフルオロメタンスルホン
酸無水物と２時間反応させる。水性処理に付し、３−
（トリフルオロメチルスルホネート）−エストラ−1,3,
5（10）−トリエン−17−オンを得る。
（ii）メチル エストラ−1,3,5（10）−トリエン−17
−オン−３−カルボキシレート 表記化合物は、17−（N,N−ジイソプロピルカルボキ
シアミド）−３−（トリフルオロメチルスルホネート）
−エストラ−1,3,5（10）,16−テトラエンの代わりに３
−（トリフルオロメチルスルホネート）−エストラ−1,
3,5（10）−トリエン−17−オンを用い、実施例１（ii
i）に従って製造する。
−オン−３−カルボキシレート 表記化合物は、17−（N,N−ジイソプロピルカルボキ
シアミド）−３−（トリフルオロメチルスルホネート）
−エストラ−1,3,5（10）,16−テトラエンの代わりに３
−（トリフルオロメチルスルホネート）−エストラ−1,
3,5（10）−トリエン−17−オンを用い、実施例１（ii
i）に従って製造する。
（iii）エストラ−1,3,5（10）−トリエン−17−オン−
３−カルボン酸 表記化合物は、３−カルボメトキシ−17β−（N,N−
ジイソプロピルカルボキシアミド）−エストラ−1,3,5
（10）−トリエンの代わりにメチル エストラ−1,3,5
（10）−トリエン−17−オン−３−カルボキシレートを
用い、実施例１（ｖ）に従って製造する。
３−カルボン酸 表記化合物は、３−カルボメトキシ−17β−（N,N−
ジイソプロピルカルボキシアミド）−エストラ−1,3,5
（10）−トリエンの代わりにメチル エストラ−1,3,5
（10）−トリエン−17−オン−３−カルボキシレートを
用い、実施例１（ｖ）に従って製造する。
実施例11 エチル 19−ノル−プレグン−1,3,5（10）,17（20）−
テトラエン−３−カルボキシ−21−オエート エタノール5ml中、ナトリウムエトキシド680mg（10ミ
リモル）の溶液を、エストラ−1,3,（５）10−トリエン
−17−オン−３−カルボン酸894mg（３ミリモル）およ
びジエチルホスホノ酢酸メチル2.12g（10ミリモル）の
混合物に加え、得られた混合物を４時間加熱還流する。
該混合物を冷却し、濃縮し、希酢酸で希釈し、エーテル
で洗浄した。合したエーテル性抽出液を水およびブライ
ンで洗浄し、濃縮し、エチル 19−ノル−プレグン−1,
3,5（10）,17（20）−テトラエン−３−カルボキシ−21
−オエートを得る。
テトラエン−３−カルボキシ−21−オエート エタノール5ml中、ナトリウムエトキシド680mg（10ミ
リモル）の溶液を、エストラ−1,3,（５）10−トリエン
−17−オン−３−カルボン酸894mg（３ミリモル）およ
びジエチルホスホノ酢酸メチル2.12g（10ミリモル）の
混合物に加え、得られた混合物を４時間加熱還流する。
該混合物を冷却し、濃縮し、希酢酸で希釈し、エーテル
で洗浄した。合したエーテル性抽出液を水およびブライ
ンで洗浄し、濃縮し、エチル 19−ノル−プレグン−1,
3,5（10）,17（20）−テトラエン−３−カルボキシ−21
−オエートを得る。
実施例12 19−ノル−プレグン−1,3,5（10）−トリエン−３−カ
ルボキシ−21−オエート 表記化合物は、３−カルボメトキシ−17−（N,N−ジ
イソプロピルカルボキシアミド）−エストラ−1,3,5（1
0）,16−テトラエンの代わりにエチル19−ノル−プレグ
ン−1,3,5（10）,17（20）−テトラエン−３−カルボキ
シ−21−オエートを用い、実施例１（iv、ｖ）に従って
製造する。
ルボキシ−21−オエート 表記化合物は、３−カルボメトキシ−17−（N,N−ジ
イソプロピルカルボキシアミド）−エストラ−1,3,5（1
0）,16−テトラエンの代わりにエチル19−ノル−プレグ
ン−1,3,5（10）,17（20）−テトラエン−３−カルボキ
シ−21−オエートを用い、実施例１（iv、ｖ）に従って
製造する。
実施例13 エストラ−1,3,5（10）−トリエン−3,17β−ジカルボ
ン酸 （ｉ）３−カルボトキシ−エストラ−1,3,5（10）,16−
テトラエン−17−（トリフルオロメチルスルホネート） 表記化合物は、エストロンの代わりにメチル エスト
ラ−1,3,5（10）−トリエン−17−オン−３−カルボキ
シレートを用い、実施例１（ｉ）に従って製造する。
ン酸 （ｉ）３−カルボトキシ−エストラ−1,3,5（10）,16−
テトラエン−17−（トリフルオロメチルスルホネート） 表記化合物は、エストロンの代わりにメチル エスト
ラ−1,3,5（10）−トリエン−17−オン−３−カルボキ
シレートを用い、実施例１（ｉ）に従って製造する。
（ii）３−カルボトキシ−エストラ−1,3,5（10）,16−
テトラエン−17−カルボン酸 表記化合物は、3,17−ジ−（トリフルオロメチルスル
ホネート）−エストラ−1,3,5（10）,16−テトラエンの
代わりに３−カルボメトキシ−エストラ−1,3,5（10）,
16−テトラエン−17−（トリフルオロメチルスルホネー
ト）を、ジイソプロピルアミンの代わりにギ酸を用い、
実施例１（ii）に従って製造する。
テトラエン−17−カルボン酸 表記化合物は、3,17−ジ−（トリフルオロメチルスル
ホネート）−エストラ−1,3,5（10）,16−テトラエンの
代わりに３−カルボメトキシ−エストラ−1,3,5（10）,
16−テトラエン−17−（トリフルオロメチルスルホネー
ト）を、ジイソプロピルアミンの代わりにギ酸を用い、
実施例１（ii）に従って製造する。
（iii）３−カルボメトキシ−エストラ−1,3,5（10）−
トリエン−17β−カルボン酸 表記化合物は、３−カルボメトキシ−17−（N,N−ジ
イソプロピルカルボキシアミド）−エストラ−1,3,5（1
0）,16−テトラエンの代わりに３−カルボメトキシ−エ
ストラ−1,3,5（10）,16−テトラエン−17−カルボン酸
を用い、実施例１（iv）に従って製造する。
トリエン−17β−カルボン酸 表記化合物は、３−カルボメトキシ−17−（N,N−ジ
イソプロピルカルボキシアミド）−エストラ−1,3,5（1
0）,16−テトラエンの代わりに３−カルボメトキシ−エ
ストラ−1,3,5（10）,16−テトラエン−17−カルボン酸
を用い、実施例１（iv）に従って製造する。
（iv）エストラ−1,3,5（10）−トリエン−3,17β−ジ
カルボン酸 表記化合物は、３−カルボトキシ−17β−（N,N−ジ
イソプロピルカルボキシアミド）−エストラ−1,3,5（1
0）−トルエンの代わりに３−カルボメトキシ−エスト
ラ−1,3,5（10）−トリエン−17β−カルボン酸を用
い、実施例１（ｖ）に従って製造する。
カルボン酸 表記化合物は、３−カルボトキシ−17β−（N,N−ジ
イソプロピルカルボキシアミド）−エストラ−1,3,5（1
0）−トルエンの代わりに３−カルボメトキシ−エスト
ラ−1,3,5（10）−トリエン−17β−カルボン酸を用
い、実施例１（ｖ）に従って製造する。
実施例14 エストラ−1,3,5（10）−トリエン−17β−カルボキシ
アルデヒド−３−カルボン酸 （ｉ）３−カルボメトキシ−エストラ−1,3,5（10）−
トリエン−17β−カルボキシクロリド ３−カルボメトキシ−エストラ−1,3,5（10）−トリ
エン−17β−カルボン酸（１ミリモル）の溶液をトルエ
ン10mlに懸濁させ、塩化オキサリル0.5mlで２時間処理
する。ついで、揮発分を真空下にて除去し、３−カルボ
メトキシ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−17β−
カルボキシクロリドの残渣を得る。
アルデヒド−３−カルボン酸 （ｉ）３−カルボメトキシ−エストラ−1,3,5（10）−
トリエン−17β−カルボキシクロリド ３−カルボメトキシ−エストラ−1,3,5（10）−トリ
エン−17β−カルボン酸（１ミリモル）の溶液をトルエ
ン10mlに懸濁させ、塩化オキサリル0.5mlで２時間処理
する。ついで、揮発分を真空下にて除去し、３−カルボ
メトキシ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−17β−
カルボキシクロリドの残渣を得る。
（ii）３−カルボメトキシ−エストラ−1,3,5（10）−
トリエン−17β−カルボキシアルデヒド テトラヒドロフラン10ml中、３−カルボメトキシ−エ
ストラ−1,3,5（10）−トリエン−17β−カルボキシク
ロリド（１ミリモル）の溶液を、水素化トリ−ｔ−ブト
キシアルミニウムリチウム（１ミリモル）と０℃にて１
時間反応させ、水性処理後、３−カルボメトキシ−エス
トラ−1,3,5（10）−トリエン−17β−カルボキアルデ
ヒドを得る。
トリエン−17β−カルボキシアルデヒド テトラヒドロフラン10ml中、３−カルボメトキシ−エ
ストラ−1,3,5（10）−トリエン−17β−カルボキシク
ロリド（１ミリモル）の溶液を、水素化トリ−ｔ−ブト
キシアルミニウムリチウム（１ミリモル）と０℃にて１
時間反応させ、水性処理後、３−カルボメトキシ−エス
トラ−1,3,5（10）−トリエン−17β−カルボキアルデ
ヒドを得る。
実施例15 エストラ−1,3,5（10）−トリエン−17β−（１−オキ
ソブチル）−３−カルボン酸 （ｉ）３−カルボメトキシ−エストラ−1,3,5（10）−
トリエン−17β−（１−オキソブチル） テトラヒドロフラン10ml中、３−カルボメトキシ−エ
ストラ−1,3,5（10）−トリエン−17β−カルボキシク
ロリド（１ミリモル）の溶液を、−78℃にてジ−ｎ−ブ
チル銅リチウム1.0ミリモルと反応させる。該反応物を
水性塩化アンモニウムでクエンチする。ジクロロメタン
で抽出し、つづいて有機抽出液を濃縮し、残渣をクロマ
トグロフィーに対して３−カルボメトキシ−エストラ−
1,3,5（10）−トリエン−17β−（１−オキソブチル）
を得る。
ソブチル）−３−カルボン酸 （ｉ）３−カルボメトキシ−エストラ−1,3,5（10）−
トリエン−17β−（１−オキソブチル） テトラヒドロフラン10ml中、３−カルボメトキシ−エ
ストラ−1,3,5（10）−トリエン−17β−カルボキシク
ロリド（１ミリモル）の溶液を、−78℃にてジ−ｎ−ブ
チル銅リチウム1.0ミリモルと反応させる。該反応物を
水性塩化アンモニウムでクエンチする。ジクロロメタン
で抽出し、つづいて有機抽出液を濃縮し、残渣をクロマ
トグロフィーに対して３−カルボメトキシ−エストラ−
1,3,5（10）−トリエン−17β−（１−オキソブチル）
を得る。
（ii）エストラ−1,3,5（10）−トリエン−17β−（１
−オキソブチル）−３−カルボン酸 表記化合物は、３−カルボメトキシ−17β−（N,N−
ジイソプロピルカルボキシアミド）−エストラ−1,3,5
（10）−トリエンの代わりに３−カルボメトキシ−エス
トラ−1,3,5（10）−トリエン−17β−（１−オキソブ
チル）を用い、実施例１（ｖ）に従って製造する。
−オキソブチル）−３−カルボン酸 表記化合物は、３−カルボメトキシ−17β−（N,N−
ジイソプロピルカルボキシアミド）−エストラ−1,3,5
（10）−トリエンの代わりに３−カルボメトキシ−エス
トラ−1,3,5（10）−トリエン−17β−（１−オキソブ
チル）を用い、実施例１（ｖ）に従って製造する。
実施例16 エストラ−1,3,5（10）−トリエン−17α−オール−3,1
7β−ジカルボン酸 （ｉ）17β−シアノ−17α−アセトキシ−エストラ−1,
3,5（10）−トリエン−３−（メチル カルボキシレー
ト） メチル エストラ−1,3,5（10）−トリエン−17−オ
ン−３−カルボキシレート10gを、アセトンシアノヒド
リン15ml中に加温することにより溶かす。形成した結晶
を濾過し、ペンタンで洗浄し、ついでピリジン25mlおよ
び無水酢酸25mlの混合物に溶かす。48時間後、揮発分を
減圧下にて除去する。ついで、残渣を酢酸エチルに溶か
し、５％塩酸および水性NaHCO3で連続的に洗浄する。有
機溶液を乾燥し、濃縮してＣ−17エピマーの混合物を得
る。クロマトグラフィーに付し、17β−シアノ−17α−
アセトキシ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−
（メチル カルボキシレート）を得る。
7β−ジカルボン酸 （ｉ）17β−シアノ−17α−アセトキシ−エストラ−1,
3,5（10）−トリエン−３−（メチル カルボキシレー
ト） メチル エストラ−1,3,5（10）−トリエン−17−オ
ン−３−カルボキシレート10gを、アセトンシアノヒド
リン15ml中に加温することにより溶かす。形成した結晶
を濾過し、ペンタンで洗浄し、ついでピリジン25mlおよ
び無水酢酸25mlの混合物に溶かす。48時間後、揮発分を
減圧下にて除去する。ついで、残渣を酢酸エチルに溶か
し、５％塩酸および水性NaHCO3で連続的に洗浄する。有
機溶液を乾燥し、濃縮してＣ−17エピマーの混合物を得
る。クロマトグラフィーに付し、17β−シアノ−17α−
アセトキシ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−
（メチル カルボキシレート）を得る。
（ii）エストラ−1,3,5（10）−トリエン−17α−オー
ル−3,17β−ジカルボン酸 メタノール中、17β−シアノ−17α−アセトキシ−エ
ストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−（メチル カル
ボキシレート）の溶液を15℃に冷却する。乾燥塩化水素
を該溶液中に吹き込み、該混合物を室温にて２時間放置
する。ついで、溶媒を減圧下にて除去する。テトラヒド
ロフラン：水（1:1）の混合物を、つづいて過剰の水酸
化ナトリウムを加え、該混合物を40℃にて24時間撹拌
し、ついで酸性化し、クロロホルムで抽出した。有機溶
液を濃縮し、メタノールから再結晶し、エストラ−1,3,
5（10）−トリエン−17α−オール−3,17β−ジカルボ
ン酸を得る。
ル−3,17β−ジカルボン酸 メタノール中、17β−シアノ−17α−アセトキシ−エ
ストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−（メチル カル
ボキシレート）の溶液を15℃に冷却する。乾燥塩化水素
を該溶液中に吹き込み、該混合物を室温にて２時間放置
する。ついで、溶媒を減圧下にて除去する。テトラヒド
ロフラン：水（1:1）の混合物を、つづいて過剰の水酸
化ナトリウムを加え、該混合物を40℃にて24時間撹拌
し、ついで酸性化し、クロロホルムで抽出した。有機溶
液を濃縮し、メタノールから再結晶し、エストラ−1,3,
5（10）−トリエン−17α−オール−3,17β−ジカルボ
ン酸を得る。
実施例17 ２′,3′−テトラヒドロフラン−２′−スピロ−17−
（1,3,5（10）−エストラトリエン−３−カルボン酸） 表記化合物は、エストロンの代わりに、アース（Art
h）の（ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
ー（J.Med.Chem.）６,617〜618（1963））の記載に従っ
て製造した２′,3′α−テトラヒドロフラン−２′−ス
ピロ−17−（３−メトキシ−1,3,5−エストラトリエ
ン）を用い、実施例１（ｉ、iii、ｖ）に従って製造す
る。
（1,3,5（10）−エストラトリエン−３−カルボン酸） 表記化合物は、エストロンの代わりに、アース（Art
h）の（ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
ー（J.Med.Chem.）６,617〜618（1963））の記載に従っ
て製造した２′,3′α−テトラヒドロフラン−２′−ス
ピロ−17−（３−メトキシ−1,3,5−エストラトリエ
ン）を用い、実施例１（ｉ、iii、ｖ）に従って製造す
る。
実施例18 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エ
ストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−チオカルボン酸 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カルボン酸
（１ミリモル）の溶液をトルエン10ml中に懸濁させ、塩
化オキサリル0.5mlと２時間反応させる。ついで、得ら
れた溶液を、硫化水素を吹き込んだTHFと硫化水素の溶
液にゆっくりと加える。ついで、該混合物を酢酸エチル
で希釈し、水で洗浄し、乾燥して濃縮する。残渣をアセ
トニトリルから再結晶して表記化合物を得る。
ストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−チオカルボン酸 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カルボン酸
（１ミリモル）の溶液をトルエン10ml中に懸濁させ、塩
化オキサリル0.5mlと２時間反応させる。ついで、得ら
れた溶液を、硫化水素を吹き込んだTHFと硫化水素の溶
液にゆっくりと加える。ついで、該混合物を酢酸エチル
で希釈し、水で洗浄し、乾燥して濃縮する。残渣をアセ
トニトリルから再結晶して表記化合物を得る。
実施例19 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エ
ストラ−1,3,5（10）,9（11）−テトラエン−３−カル
ボン酸 （ｉ）N,N−ジイソプロピル エストラ−1,3,5（10）,9
（11）−テトラエン−３−オール−17β−カルボキシア
ミド ジオキサン10ml中、N,N−ジイソプロピル−エストラ
−1,3,5（10）−トリエン−３−オール−17β−カルボ
キシアミド380mg（１ミリモル）の溶液を、2,3−ジクロ
ロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン250mg（1,1ミリ
モル）と２時間反応させる。反応混合物を酢酸エチルで
希釈し、飽和水性NaCO3で洗浄し、乾燥して濃縮した。
残渣をクロマトグラフィーに付し、N,N−ジイソプロピ
ル−エストラ−1,3,5（10）,9（11）−テトラエン−３
−オール−17β−カルボキシアミドを得る。
ストラ−1,3,5（10）,9（11）−テトラエン−３−カル
ボン酸 （ｉ）N,N−ジイソプロピル エストラ−1,3,5（10）,9
（11）−テトラエン−３−オール−17β−カルボキシア
ミド ジオキサン10ml中、N,N−ジイソプロピル−エストラ
−1,3,5（10）−トリエン−３−オール−17β−カルボ
キシアミド380mg（１ミリモル）の溶液を、2,3−ジクロ
ロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン250mg（1,1ミリ
モル）と２時間反応させる。反応混合物を酢酸エチルで
希釈し、飽和水性NaCO3で洗浄し、乾燥して濃縮した。
残渣をクロマトグラフィーに付し、N,N−ジイソプロピ
ル−エストラ−1,3,5（10）,9（11）−テトラエン−３
−オール−17β−カルボキシアミドを得る。
（ii）17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−エストラ−1,3,5（10）,9（11）−テトラエン−
３−カルボン酸 表記化合物は、エストロンの代わりにN,N−ジイソプ
ロピル エストラ−1,3,5（10）,9（11）−テトラエン
−３−オール−17β−カルボキシアミドを用い、実施例
１（ｉ、iii、ｖ）に従って製造する。
ド）−エストラ−1,3,5（10）,9（11）−テトラエン−
３−カルボン酸 表記化合物は、エストロンの代わりにN,N−ジイソプ
ロピル エストラ−1,3,5（10）,9（11）−テトラエン
−３−オール−17β−カルボキシアミドを用い、実施例
１（ｉ、iii、ｖ）に従って製造する。
実施例20 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−２
−ブロモ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カ
ルボン酸および17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキ
シアミド）−４−ブロモ−エストラ−1,3,5（10）−ト
リエン−３−カルボン酸 （ｉ）N,N−ジイソプロピル−２−ブロモ−エストラ−
1,3,5（10）−トリエン−３−オール−17β−カルボキ
シアミドおよびN,N−ジイソプロピル−４−ブロモ−エ
ストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−オール−17β−
カルボキシアミド 温酢酸185ml中、N,N−ジイソプロピル エストラ−1,
3,5（10）−トリエン−３−オール−17β−カルボキシ
アミド1.85g（4.82ミリモル）の溶液を20℃に冷却し、
酢酸中、臭素の1.08M溶液4.48ml（4.82ミリモル）をゆ
っくりと加えた。室温にて５分間撹拌した後、反応混合
物を氷水中に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出した。合
したジクロロメタン抽出液を水で２回洗浄し、無水MgSO
4上で乾燥して濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ
ゲル、２％つづいて５％エーテル／ジクロロメタン）に
付し、N,N−ジイソプロピル−２−ブロモ−エストラ−
1,3,5（10）−トリエン−３−オール−17β−カルボキ
シアミド0.39gおよびN,N−ジイソプロピル−４−ブロモ
−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−オール−17
β−カルボキシアミド0.75gを得た。
−ブロモ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カ
ルボン酸および17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキ
シアミド）−４−ブロモ−エストラ−1,3,5（10）−ト
リエン−３−カルボン酸 （ｉ）N,N−ジイソプロピル−２−ブロモ−エストラ−
1,3,5（10）−トリエン−３−オール−17β−カルボキ
シアミドおよびN,N−ジイソプロピル−４−ブロモ−エ
ストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−オール−17β−
カルボキシアミド 温酢酸185ml中、N,N−ジイソプロピル エストラ−1,
3,5（10）−トリエン−３−オール−17β−カルボキシ
アミド1.85g（4.82ミリモル）の溶液を20℃に冷却し、
酢酸中、臭素の1.08M溶液4.48ml（4.82ミリモル）をゆ
っくりと加えた。室温にて５分間撹拌した後、反応混合
物を氷水中に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出した。合
したジクロロメタン抽出液を水で２回洗浄し、無水MgSO
4上で乾燥して濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ
ゲル、２％つづいて５％エーテル／ジクロロメタン）に
付し、N,N−ジイソプロピル−２−ブロモ−エストラ−
1,3,5（10）−トリエン−３−オール−17β−カルボキ
シアミド0.39gおよびN,N−ジイソプロピル−４−ブロモ
−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−オール−17
β−カルボキシアミド0.75gを得た。
（ii）17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−２−ブロモ−３−（トリフルオロメチルスルホネ
ート）−エストラ−1,3,5（10）−トリエンおよび17β
−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−４−ブ
ロモ−３−（トリフルオロメチルスルホネート）−エス
トラ−1,3,5（10）−トリエン ジクロロメタン20ml中、N,N−ジイソプロピル−２−
ブロモ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−オー
ル−17β−カルボキシアミド0.393g（0.850ミリモル）
の溶液を氷浴で冷却し、ルチジン0.149ml（1.275ミリモ
ル）、４−ジメチルアミノピリジン20.8mg（0.17ミリモ
ル）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物0.214m
l（1.275ミリモル）と連続的に反応させた。該反応混合
物を室温にて２時間撹拌し、ついで室温にて濃縮した。
残渣をエーテルおよび10％塩酸で処理し、ついで有機層
を水で、つづいて５％NaHCO3で洗浄し、乾燥し、濃縮し
て17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
２−ブロモ−３−（トリフルオロメチルスルホネート）
−エストラ−1,3,5（10）−トリエン0.481g（95％）を
得た。
ド）−２−ブロモ−３−（トリフルオロメチルスルホネ
ート）−エストラ−1,3,5（10）−トリエンおよび17β
−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−４−ブ
ロモ−３−（トリフルオロメチルスルホネート）−エス
トラ−1,3,5（10）−トリエン ジクロロメタン20ml中、N,N−ジイソプロピル−２−
ブロモ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−オー
ル−17β−カルボキシアミド0.393g（0.850ミリモル）
の溶液を氷浴で冷却し、ルチジン0.149ml（1.275ミリモ
ル）、４−ジメチルアミノピリジン20.8mg（0.17ミリモ
ル）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物0.214m
l（1.275ミリモル）と連続的に反応させた。該反応混合
物を室温にて２時間撹拌し、ついで室温にて濃縮した。
残渣をエーテルおよび10％塩酸で処理し、ついで有機層
を水で、つづいて５％NaHCO3で洗浄し、乾燥し、濃縮し
て17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
２−ブロモ−３−（トリフルオロメチルスルホネート）
−エストラ−1,3,5（10）−トリエン0.481g（95％）を
得た。
N,N−ジイソプロピル−２−ブロモ−エストラ−1,3,5
（10）−トリエン−３−オール−17β−カルボキシアミ
ドの代わりにN,N−ジイソプロピル−４−ブロモ−エス
トラ−1,3,5（10）−トリエン−３−オール−17β−カ
ルボキシアミドを用いて、99％収率にて17β−（N,N−
ジイソプロピルカルボキシアミド）−４−ブロモ−３−
（トリフルオロメチルスルホネート）−エストラ−1,3,
5（10）−トリエンを得た。
（10）−トリエン−３−オール−17β−カルボキシアミ
ドの代わりにN,N−ジイソプロピル−４−ブロモ−エス
トラ−1,3,5（10）−トリエン−３−オール−17β−カ
ルボキシアミドを用いて、99％収率にて17β−（N,N−
ジイソプロピルカルボキシアミド）−４−ブロモ−３−
（トリフルオロメチルスルホネート）−エストラ−1,3,
5（10）−トリエンを得た。
（iii）２−ブロモ−３−カルボメトキシ−17β−（N,N
−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エストラ−1,3,
5（10）−トリエンおよび４−ブロモ−３−カルボメト
キシ−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−エストラ−1,3,5（10）−トリエン 表記化合物は、17β−（N,N−ジイソプロピルカルボ
キシアミド）−３−（トリフルオロメチルスルホネー
ト）−エストラ−1,3,5（10）,16−テトラエンの代わり
に、17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−２−ブロモ−３−（トリフルオロメチルスルホネー
ト）−エストラ−1,3,5（10）−トリエンおよび17β−
（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−４−ブロ
モ−３−（トリフルオロメチルスルホネート）−エスト
ラ−1,3,5（10）−トリエンを用い、実施例１（iii）に
従って製造した。
−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エストラ−1,3,
5（10）−トリエンおよび４−ブロモ−３−カルボメト
キシ−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−エストラ−1,3,5（10）−トリエン 表記化合物は、17β−（N,N−ジイソプロピルカルボ
キシアミド）−３−（トリフルオロメチルスルホネー
ト）−エストラ−1,3,5（10）,16−テトラエンの代わり
に、17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−２−ブロモ−３−（トリフルオロメチルスルホネー
ト）−エストラ−1,3,5（10）−トリエンおよび17β−
（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−４−ブロ
モ−３−（トリフルオロメチルスルホネート）−エスト
ラ−1,3,5（10）−トリエンを用い、実施例１（iii）に
従って製造した。
（iv）17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−２−ブロモ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン
−３−カルボン酸および17β−（N,N−ジイソプロピル
カルボキシアミド）−４−ブロモ−エストラ−1,3,5（1
0）−トリエン−３−カルボン酸 実施例１（ｖ）に従い、３−カルボメトキシ−17β−
（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エストラ
−1,3,5（10）−トリエンの代わりに２−ブロモ−３−
カルボメトキシ−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボ
キシアミド）−エストラ−1,3,5（10）−トリエンを用
いて、17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−２−ブロモ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン
−３−カルボン酸を得た。融点294〜300℃。
ド）−２−ブロモ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン
−３−カルボン酸および17β−（N,N−ジイソプロピル
カルボキシアミド）−４−ブロモ−エストラ−1,3,5（1
0）−トリエン−３−カルボン酸 実施例１（ｖ）に従い、３−カルボメトキシ−17β−
（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エストラ
−1,3,5（10）−トリエンの代わりに２−ブロモ−３−
カルボメトキシ−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボ
キシアミド）−エストラ−1,3,5（10）−トリエンを用
いて、17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−２−ブロモ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン
−３−カルボン酸を得た。融点294〜300℃。
実施例１（ｖ）に従い、３−カルボメトキシ−17β−
（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エストラ
−1,3,5（10）−トリエンの代わりに４−ブロモ−３−
カルボメトキシ−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボ
キシアミド）−エストラ−1,3,5（10）−トリエンを用
いて、17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−４−ブロモ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン
−３−カルボン酸を得た。融点276〜280℃。
（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エストラ
−1,3,5（10）−トリエンの代わりに４−ブロモ−３−
カルボメトキシ−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボ
キシアミド）−エストラ−1,3,5（10）−トリエンを用
いて、17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−４−ブロモ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン
−３−カルボン酸を得た。融点276〜280℃。
実施例21 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−2,4
−ジブロモ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−
カルボン酸 （ｉ）N,N−ジイソプロピル−2,4−ジブロモ−エストラ
−1,3,5（10）−トリエン−３−オール−17β−カルボ
キシアミド 表記化合物は、実施例20（ｉ）に従って、N,N−ジイ
ソプロピル−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−
オール−17β−カルボキシアミドを２当量の臭素と反応
させることにより製造する。
−ジブロモ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−
カルボン酸 （ｉ）N,N−ジイソプロピル−2,4−ジブロモ−エストラ
−1,3,5（10）−トリエン−３−オール−17β−カルボ
キシアミド 表記化合物は、実施例20（ｉ）に従って、N,N−ジイ
ソプロピル−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−
オール−17β−カルボキシアミドを２当量の臭素と反応
させることにより製造する。
（ii）17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−2,4−ジブロモ−エストラ−1,3,5（10）−トリエ
ン−３−カルボン酸 表記化合物は、N,N−ジイソプロピル−２−ブロモ−
エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−オール−17β
−カルボキシアミドの代わりに、N,N−ジイソプロピル
−2,4−ジブロモ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−
３−オール−17β−カルボキシアミドを用い、実施例20
（ii、iiiおよびiv）に従って製造する。
ド）−2,4−ジブロモ−エストラ−1,3,5（10）−トリエ
ン−３−カルボン酸 表記化合物は、N,N−ジイソプロピル−２−ブロモ−
エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−オール−17β
−カルボキシアミドの代わりに、N,N−ジイソプロピル
−2,4−ジブロモ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−
３−オール−17β−カルボキシアミドを用い、実施例20
（ii、iiiおよびiv）に従って製造する。
実施例22 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−２
−シアノ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カ
ルボン酸および17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキ
シアミド）−４−シアノ−エストラ−1,3,5（10）−ト
リエン−３−カルボン酸 （ｉ）３−カルボメトキシ−２−シアノ−17β−（N,N
−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エストラ−1,3,
5（10）−トリエン−２−ブロモ−３−カルボメトキシ
−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
エストラ−1,3,5（10）−トリエン33.2mg（0.0658ミリ
モル）、シアン化銅（Ｉ）10.6mg（0.118ミリモル）お
よびＮ−メチルピロリジノン1.0mlの混合物を、アルゴ
ン雰囲気下、180℃の油浴中にて１時間加熱した。反応
混合物を室温まで冷却し、エチレンジアミン水溶液と反
応させ、ついで酢酸エチルで２回抽出いた。該酢酸エチ
ル抽出液を10％シアン化ナトリム水溶液で１回、水で２
回洗浄した。濃縮して３−カルボメトキシ−２−シアノ
−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
エストラ−1,3,5（10）−トリエン25.7mg（87％）を得
た。
−シアノ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カ
ルボン酸および17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキ
シアミド）−４−シアノ−エストラ−1,3,5（10）−ト
リエン−３−カルボン酸 （ｉ）３−カルボメトキシ−２−シアノ−17β−（N,N
−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エストラ−1,3,
5（10）−トリエン−２−ブロモ−３−カルボメトキシ
−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
エストラ−1,3,5（10）−トリエン33.2mg（0.0658ミリ
モル）、シアン化銅（Ｉ）10.6mg（0.118ミリモル）お
よびＮ−メチルピロリジノン1.0mlの混合物を、アルゴ
ン雰囲気下、180℃の油浴中にて１時間加熱した。反応
混合物を室温まで冷却し、エチレンジアミン水溶液と反
応させ、ついで酢酸エチルで２回抽出いた。該酢酸エチ
ル抽出液を10％シアン化ナトリム水溶液で１回、水で２
回洗浄した。濃縮して３−カルボメトキシ−２−シアノ
−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
エストラ−1,3,5（10）−トリエン25.7mg（87％）を得
た。
（ii）３−カルボメトキシ−４−シアノ−17β−（N,N
−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エストラ−1,3,
5（10）−トリエン ４−ブロモ−３−カルボメトキシ−17β−（N,N−ジ
イソプロピルカルボキシアミド）−エストラ−1,3,5（1
0）−トリエン137mg（0.272ミリモル）、シアン化銅
（Ｉ）43.8mg（0.489ミリモル）およびＮ−メチルピロ
リジノン1.5mlの混合物を、アルゴン雰囲気下、180℃の
油浴中にて１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却
し、エチレンジアミン水溶液と反応させ、ついで酢酸エ
チルで２回抽出した。該酢酸エチル抽出液を10％シアン
化ナトリウム水溶液で１回、水２回洗浄した。濃縮し、
つづいてクロマトグラフィー（シリカゲル、10％エーテ
ル／ジクロロメタン）に付し、３−カルボメトキシ−４
−シアノ−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシア
ミド）−エストラ−1,3,5（10）−トリエン85mg（70
％）を得た。
−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エストラ−1,3,
5（10）−トリエン ４−ブロモ−３−カルボメトキシ−17β−（N,N−ジ
イソプロピルカルボキシアミド）−エストラ−1,3,5（1
0）−トリエン137mg（0.272ミリモル）、シアン化銅
（Ｉ）43.8mg（0.489ミリモル）およびＮ−メチルピロ
リジノン1.5mlの混合物を、アルゴン雰囲気下、180℃の
油浴中にて１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却
し、エチレンジアミン水溶液と反応させ、ついで酢酸エ
チルで２回抽出した。該酢酸エチル抽出液を10％シアン
化ナトリウム水溶液で１回、水２回洗浄した。濃縮し、
つづいてクロマトグラフィー（シリカゲル、10％エーテ
ル／ジクロロメタン）に付し、３−カルボメトキシ−４
−シアノ−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシア
ミド）−エストラ−1,3,5（10）−トリエン85mg（70
％）を得た。
（iii）17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−２−シアノ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン
−３−カルボン酸および17β−（N,N−ジイソプロピル
カルボキシアミド）−４−シアノ−エストラ−1,3,5（1
0）−トリエン−３−カルボン酸 実施例１（ｖ）に従い、３−カルボメトキシ−17β−
（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エストラ
−1,3,5（10）−トリエンの代わりに３−カルボメトキ
シ−２−シアノ−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボ
キシアミド）−エストラ−1,3,5（10）−トリエンを用
いて、17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−２−シアノ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン
−３−カルボン酸を得た。融点270〜273℃。
ド）−２−シアノ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン
−３−カルボン酸および17β−（N,N−ジイソプロピル
カルボキシアミド）−４−シアノ−エストラ−1,3,5（1
0）−トリエン−３−カルボン酸 実施例１（ｖ）に従い、３−カルボメトキシ−17β−
（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エストラ
−1,3,5（10）−トリエンの代わりに３−カルボメトキ
シ−２−シアノ−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボ
キシアミド）−エストラ−1,3,5（10）−トリエンを用
いて、17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−２−シアノ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン
−３−カルボン酸を得た。融点270〜273℃。
実施例１（ｖ）に従い、３−カルボメトキシ−17β−
（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エストラ
−1,3,5（10）−トリエンの代わりに３−カルボメトキ
シ−４−シアノ−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボ
キシアミド）−エストラ−1,3,5（10）−トリエンを用
いて、17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−４−シアノ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン
−３−カルボン酸を得た。融点240〜242℃。
（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エストラ
−1,3,5（10）−トリエンの代わりに３−カルボメトキ
シ−４−シアノ−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボ
キシアミド）−エストラ−1,3,5（10）−トリエンを用
いて、17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−４−シアノ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン
−３−カルボン酸を得た。融点240〜242℃。
実施例23 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−２
−ホルミル−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−
カルボン酸 （ｉ）３−カルボメトキシ−２−ホルミル−17β−（N,
N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エストラ−1,
3,5（10）−トリエン 表記化合物は、スタスクン（Staskun）（ジャーナル
・オブ・ケミカル・ソサイエティー（J.Chem.Soc.）588
0（1964））の操作に従って、３−カルボメトキシ−２
−シアノ−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシア
ミド）−エストラ−1,3,5（10）−トリエンを、ラニー
ニッケル合金および酢酸と反応させることにより製造す
る。
−ホルミル−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−
カルボン酸 （ｉ）３−カルボメトキシ−２−ホルミル−17β−（N,
N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エストラ−1,
3,5（10）−トリエン 表記化合物は、スタスクン（Staskun）（ジャーナル
・オブ・ケミカル・ソサイエティー（J.Chem.Soc.）588
0（1964））の操作に従って、３−カルボメトキシ−２
−シアノ−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシア
ミド）−エストラ−1,3,5（10）−トリエンを、ラニー
ニッケル合金および酢酸と反応させることにより製造す
る。
（ii）17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−２−ホルミル−エストラ−1,3,5（10）−トリエ
ン−３−カルボン酸 実施例１（ｖ）に従い、３−カルボメトキシ−17β−
（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エストラ
−1,3,5（10）−トリエンの代わりに３−カルボメトキ
シ−２−ホルミル−17β−（N,N−ジイソプロピルカル
ボキシアミド）−エストラ−1,3,5（10）−トリエンを
用いて表記化合物を得る。
ド）−２−ホルミル−エストラ−1,3,5（10）−トリエ
ン−３−カルボン酸 実施例１（ｖ）に従い、３−カルボメトキシ−17β−
（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エストラ
−1,3,5（10）−トリエンの代わりに３−カルボメトキ
シ−２−ホルミル−17β−（N,N−ジイソプロピルカル
ボキシアミド）−エストラ−1,3,5（10）−トリエンを
用いて表記化合物を得る。
実施例24 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−２
−フルオロ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−
カルボン酸および17β−（N,N−ジイソプロピルカルボ
キシアミド）−４−フルオロ−エストラ−1,3,5（10）
−トリエン−３−カルボン酸 表記化合物は、３−メチル−エストロンの代わりに、
２−フルオロ−３−メチル−エストロンおよび４−フル
オロ−３−メチル−エストロン（ニーマン（Neeman）、
ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー・パーキ
ン（J.Chem.Sco.Perkin I）,2297（1972）およびジャー
ナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー・パーキンI230
0（1972）に記載されている操作に従って製造）を用
い、実施例８（ｉおよびii）に従って製造する。
−フルオロ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−
カルボン酸および17β−（N,N−ジイソプロピルカルボ
キシアミド）−４−フルオロ−エストラ−1,3,5（10）
−トリエン−３−カルボン酸 表記化合物は、３−メチル−エストロンの代わりに、
２−フルオロ−３−メチル−エストロンおよび４−フル
オロ−３−メチル−エストロン（ニーマン（Neeman）、
ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー・パーキ
ン（J.Chem.Sco.Perkin I）,2297（1972）およびジャー
ナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー・パーキンI230
0（1972）に記載されている操作に従って製造）を用
い、実施例８（ｉおよびii）に従って製造する。
実施例25 17β−N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド−エスト
ラ−1,3,5（10）−トリエン−2,3−ジカルボン酸 （ｉ）N,N−ジイソプロピル 2−ブロモ−３−メトキシ
−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−17β−カルボキ
シアミド N,N−ジイソプロピル−２−ブロモ−エストラ−1,3,5
（10）−トリエン−３−オール−17β−カルボキシアミ
ド188mg（0.407ミリモル）、硫酸ジメチル76.9ml（0.81
4ミリモル）、粉末無水炭酸カリウム112mg（0.814ミリ
モル）およびアセトン10mlの混合物を、アルゴン雰囲気
下にて1.25時間還流した。冷却した反応混合物を水で希
釈し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出
液を水で洗浄し、乾燥し、表記化合物162mg（84％）に
濃縮した。
ラ−1,3,5（10）−トリエン−2,3−ジカルボン酸 （ｉ）N,N−ジイソプロピル 2−ブロモ−３−メトキシ
−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−17β−カルボキ
シアミド N,N−ジイソプロピル−２−ブロモ−エストラ−1,3,5
（10）−トリエン−３−オール−17β−カルボキシアミ
ド188mg（0.407ミリモル）、硫酸ジメチル76.9ml（0.81
4ミリモル）、粉末無水炭酸カリウム112mg（0.814ミリ
モル）およびアセトン10mlの混合物を、アルゴン雰囲気
下にて1.25時間還流した。冷却した反応混合物を水で希
釈し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出
液を水で洗浄し、乾燥し、表記化合物162mg（84％）に
濃縮した。
（ii）17β−N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド−
３−メトキシ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−２
−カルボン酸 テトラヒドロフラン5ml中、N,N−ジイソプロピル 2−
ブロモ−３−メトキシ−エストラ−1,3,5（10）−トリ
エン−17β−カルボキシアミド151mg（0.317ミリモル）
の溶液を、−78℃にて、2.5Mn−BuLi/ヘキサン0.285ml
（0.713ミリモル）およびテトラヒドロフラン5mlから製
造した溶液に滴下した。添加終了後、反応物を−78℃に
て５分間撹拌し、ついで粉末ドライアイス（CO2）を加
えた。ゆっくりと室温まで加温した後、混合物を水中に
注ぎ、希塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで２回抽出し
た。ジクロロメタン抽出液を水で洗浄し、乾燥し、表記
化合物125mg（89％）に濃縮した。
３−メトキシ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−２
−カルボン酸 テトラヒドロフラン5ml中、N,N−ジイソプロピル 2−
ブロモ−３−メトキシ−エストラ−1,3,5（10）−トリ
エン−17β−カルボキシアミド151mg（0.317ミリモル）
の溶液を、−78℃にて、2.5Mn−BuLi/ヘキサン0.285ml
（0.713ミリモル）およびテトラヒドロフラン5mlから製
造した溶液に滴下した。添加終了後、反応物を−78℃に
て５分間撹拌し、ついで粉末ドライアイス（CO2）を加
えた。ゆっくりと室温まで加温した後、混合物を水中に
注ぎ、希塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで２回抽出し
た。ジクロロメタン抽出液を水で洗浄し、乾燥し、表記
化合物125mg（89％）に濃縮した。
（iii）２−カルボメトキシ−３−メトキシ−17β−
（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エストラ
−1,3,5（10）−トリエン 表記化合物は、17β−（N,N−ジイソプロピルカルボ
キシアミド）−３−メトキイ−エストラ−1,3,5（10）
−トリエン−２−カルボン酸を、メタノールおよび塩酸
と反応させることにより製造した。
（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エストラ
−1,3,5（10）−トリエン 表記化合物は、17β−（N,N−ジイソプロピルカルボ
キシアミド）−３−メトキイ−エストラ−1,3,5（10）
−トリエン−２−カルボン酸を、メタノールおよび塩酸
と反応させることにより製造した。
（iv）N,N−ジイソプロピル−２−カルボメトキシ−エ
ストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−オール−17β−
カルボキシアミド ジクロロメタン5ml中、２−カルボメトキシ−３−メ
トキシ−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−エストラ−1,3,5（10）−トリエン138mg（0.303
ミリモル）の溶液を氷浴で冷却し、ジクロロメタン中、
三臭化ホウ素の1.0M溶液をゆっくりと加えた。冷却下に
て2.5時間撹拌した後、過剰のメタノールをゆっくりと
加え、混合物を濃縮乾固した。残渣をメタノールに溶か
し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、５％エ
ーテル／ジクロロメタン）により精製して表記化合物3
8.4mg（29％）を得た。
ストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−オール−17β−
カルボキシアミド ジクロロメタン5ml中、２−カルボメトキシ−３−メ
トキシ−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−エストラ−1,3,5（10）−トリエン138mg（0.303
ミリモル）の溶液を氷浴で冷却し、ジクロロメタン中、
三臭化ホウ素の1.0M溶液をゆっくりと加えた。冷却下に
て2.5時間撹拌した後、過剰のメタノールをゆっくりと
加え、混合物を濃縮乾固した。残渣をメタノールに溶か
し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、５％エ
ーテル／ジクロロメタン）により精製して表記化合物3
8.4mg（29％）を得た。
（ｖ）17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−２−カルボメトキシ−３−（トリフルオロメチル
スルホネート）−エストラ−1,3,5（10）−トリエン テトラヒドロフラン2ml中、N,N−ジイソプロピル−２
−カルボメトキシ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン
−３−オール−17β−カルボキシアミド24.3mg（0.0550
ミリモル）の溶液を、テトラヒドロフラン2ml中、過剰
の水素化ナトリウムの冷却混合物に加え、得られた混合
物を室温にて0.5時間撹拌した。テトラヒドロフラン2ml
中、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド3
1.6mg（0.0885ミリモル）の溶液を加え、該混合物を40
℃での油浴にて４時間加熱した。該混合物をジクロロメ
タンで希釈し、５％NaHCO3で２回洗浄し、乾燥し、表記
化合物26.1mg（83％）に濃縮した。
ド）−２−カルボメトキシ−３−（トリフルオロメチル
スルホネート）−エストラ−1,3,5（10）−トリエン テトラヒドロフラン2ml中、N,N−ジイソプロピル−２
−カルボメトキシ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン
−３−オール−17β−カルボキシアミド24.3mg（0.0550
ミリモル）の溶液を、テトラヒドロフラン2ml中、過剰
の水素化ナトリウムの冷却混合物に加え、得られた混合
物を室温にて0.5時間撹拌した。テトラヒドロフラン2ml
中、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド3
1.6mg（0.0885ミリモル）の溶液を加え、該混合物を40
℃での油浴にて４時間加熱した。該混合物をジクロロメ
タンで希釈し、５％NaHCO3で２回洗浄し、乾燥し、表記
化合物26.1mg（83％）に濃縮した。
（vi）2,3−ビス（カルボメトキシ）−17β−（N,N−ジ
イソプロピルカルボキシアミド）−−エストラ−1,3,5
（10）−トリエン 表記化合物は、17β−（N,N−ジイソプロピルカルボ
キシアミド）−３−（トリフルオロメチルスルホネー
ト）−エストラ−1,3,5（10）,16−テトラエンの代わり
に、17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−２−カルボメトキシ−３−（トリフルオロメチルスル
ホネート）−エストラ−1,3,5（10）−トリエンを用
い、実施例１（iii）に従って製造した。
イソプロピルカルボキシアミド）−−エストラ−1,3,5
（10）−トリエン 表記化合物は、17β−（N,N−ジイソプロピルカルボ
キシアミド）−３−（トリフルオロメチルスルホネー
ト）−エストラ−1,3,5（10）,16−テトラエンの代わり
に、17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−２−カルボメトキシ−３−（トリフルオロメチルスル
ホネート）−エストラ−1,3,5（10）−トリエンを用
い、実施例１（iii）に従って製造した。
（vii）17β−N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド−
エストラ−1,3,5（10）−トリエン−2,3−ジカルボン酸 実施例１（ｖ）に従い、３−カルボメトキシ−17β−
（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド−エストラ）
−−エストラ−1,3,5（10）−トリエンの代わりに、2,3
−ビス（カルボメトキシ）−17β−（N,N−ジイソプロ
ピルカルボキシアミド）−−エストラ−1,3,5（10）−
トリエンを用いて表記化合物を得た。
エストラ−1,3,5（10）−トリエン−2,3−ジカルボン酸 実施例１（ｖ）に従い、３−カルボメトキシ−17β−
（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド−エストラ）
−−エストラ−1,3,5（10）−トリエンの代わりに、2,3
−ビス（カルボメトキシ）−17β−（N,N−ジイソプロ
ピルカルボキシアミド）−−エストラ−1,3,5（10）−
トリエンを用いて表記化合物を得た。
実施例26 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−２
−アミノ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カ
ルボン酸および17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキ
シアミド）−４−アミノ−エストラ−1,3,5（10）−ト
リエン−３−カルボン酸 （ｉ）N,N−ジイソプロピル−２−ニトロ−エストラ−
1,3,5（10）−トリエン−３−オール−17β−カルボキ
シアミドおよびN,N−ジイソプロピル−４−ニトロ−エ
ストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−オール−17β−
カルボキシアミド 熱酢酸7ml中、N,N−ジイソプロピル−エストラ−1,3,
5（10）−トリエン−３−オール−17β−カルボキシア
ミド141mg（0.368ミリモル）の溶液を75℃にゆっくりと
冷却し、触媒量の硝酸ナトリウムを含有する水1.4ml
中、濃硝酸24.8μｌの溶液と反応させた。反応混合物を
ゆっくりと室温まで冷却し、ついで水で希釈し、酢酸エ
チルで抽出した。該抽出液を水で徹底的に洗浄し、乾燥
し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、５〜10
％エーテルを含有するジクロロメタン）に対して精製
し、N,N−ジイソプロピル−２−ニトロ−エストラ−1,
3,5（10）−トリエン−３−オール−17β−カルボキシ
アミド55.2mg（35％、融点143.5〜144.5℃）およびN,N
−ジイソプロピル−４−ニトロ−エストラ−1,3,5（1
0）−トリエン−３−オール−17β−カルボキシアミド3
2.2mg（20％、融点239〜241℃）を得た。
−アミノ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カ
ルボン酸および17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキ
シアミド）−４−アミノ−エストラ−1,3,5（10）−ト
リエン−３−カルボン酸 （ｉ）N,N−ジイソプロピル−２−ニトロ−エストラ−
1,3,5（10）−トリエン−３−オール−17β−カルボキ
シアミドおよびN,N−ジイソプロピル−４−ニトロ−エ
ストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−オール−17β−
カルボキシアミド 熱酢酸7ml中、N,N−ジイソプロピル−エストラ−1,3,
5（10）−トリエン−３−オール−17β−カルボキシア
ミド141mg（0.368ミリモル）の溶液を75℃にゆっくりと
冷却し、触媒量の硝酸ナトリウムを含有する水1.4ml
中、濃硝酸24.8μｌの溶液と反応させた。反応混合物を
ゆっくりと室温まで冷却し、ついで水で希釈し、酢酸エ
チルで抽出した。該抽出液を水で徹底的に洗浄し、乾燥
し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、５〜10
％エーテルを含有するジクロロメタン）に対して精製
し、N,N−ジイソプロピル−２−ニトロ−エストラ−1,
3,5（10）−トリエン−３−オール−17β−カルボキシ
アミド55.2mg（35％、融点143.5〜144.5℃）およびN,N
−ジイソプロピル−４−ニトロ−エストラ−1,3,5（1
0）−トリエン−３−オール−17β−カルボキシアミド3
2.2mg（20％、融点239〜241℃）を得た。
（ii）17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−２−ニトロ−３（トリフルオロメチルスルホネー
ト）−エストラ−1,3,5（10）−トリエンおよび17β−
（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−４−ニト
ロ−３−（トリフルオロメチルスルホネート）−エスト
ラ−1,3,5（10）−トリエン 表記化合物は、エストロンの代わりに、N,N−ジイソ
プロピル−２−ニトロ−エストラ−1,3,5（10）−トリ
エン−３−オール−17β−カルボキシアミドおよびN,N
−ジイソプロピル−４−ニトロ−エストラ−1,3,5（1
0）−トリエン−３−オール−17β−カルボキシアミド
を用い、実施例１（ｉ）に従って製造する。
ド）−２−ニトロ−３（トリフルオロメチルスルホネー
ト）−エストラ−1,3,5（10）−トリエンおよび17β−
（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−４−ニト
ロ−３−（トリフルオロメチルスルホネート）−エスト
ラ−1,3,5（10）−トリエン 表記化合物は、エストロンの代わりに、N,N−ジイソ
プロピル−２−ニトロ−エストラ−1,3,5（10）−トリ
エン−３−オール−17β−カルボキシアミドおよびN,N
−ジイソプロピル−４−ニトロ−エストラ−1,3,5（1
0）−トリエン−３−オール−17β−カルボキシアミド
を用い、実施例１（ｉ）に従って製造する。
（iii）17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−２−トリフルオロアセタアミド−３−（トリフル
オロメチルスルホネート）−エストラ−1,3,5（10）−
トリエンおよび17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキ
シアミド）−４−トリフルオロアセトアミド−３−（ト
リフルオロメチルスルホネート）−エストラ−1,3,5（1
0）−トリエン−３−カルボン酸 表記化合物は、ラニーニッケルを触媒とする水素での
還元、無水トリフルオロ酢酸との反応により製造する。
ド）−２−トリフルオロアセタアミド−３−（トリフル
オロメチルスルホネート）−エストラ−1,3,5（10）−
トリエンおよび17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキ
シアミド）−４−トリフルオロアセトアミド−３−（ト
リフルオロメチルスルホネート）−エストラ−1,3,5（1
0）−トリエン−３−カルボン酸 表記化合物は、ラニーニッケルを触媒とする水素での
還元、無水トリフルオロ酢酸との反応により製造する。
（iv）３−カルボメトキシ−２−トリフルオロアセトア
ミド−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−エストラ−1,3,5（10）−トリエンおよび３−カ
ルボメトキシ−４−トリフルオロアセトアミド−17β−
（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エストラ
−1,3,5（10）−トリエン 表記化合物は、17β−（N,N−ジイソプロピルカルボ
キシアミド）−３−（トリフルオロメチルスルホネー
ト）−エストラ−1,3,5（10）,16−テトラエンの代わり
に、17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−２−トリフルオロアセトアミド−３−（トリフルオロ
メチルスルホネート）−エストラ−1,3,5（10）−トリ
エンおよび17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシア
ミド）−４−トリフルオロアセトアミド−３−（トリフ
ルオロメチルスルホネート）−エストラ−1,3,5（10）
−トリエンを用い、実施例１（iii）に従って製造す
る。
ミド−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−エストラ−1,3,5（10）−トリエンおよび３−カ
ルボメトキシ−４−トリフルオロアセトアミド−17β−
（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エストラ
−1,3,5（10）−トリエン 表記化合物は、17β−（N,N−ジイソプロピルカルボ
キシアミド）−３−（トリフルオロメチルスルホネー
ト）−エストラ−1,3,5（10）,16−テトラエンの代わり
に、17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−２−トリフルオロアセトアミド−３−（トリフルオロ
メチルスルホネート）−エストラ−1,3,5（10）−トリ
エンおよび17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシア
ミド）−４−トリフルオロアセトアミド−３−（トリフ
ルオロメチルスルホネート）−エストラ−1,3,5（10）
−トリエンを用い、実施例１（iii）に従って製造す
る。
（ｖ）17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−２−アミノ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン
−３−カルボン酸および17β−（N,N−ジイソプロピル
カルボキシアミド）−４−アミノ−エストラ−1,3,5（1
0）−トリエン−３−カルボン酸 表記化合物は、３−カルボメトキシ−17β−（N,N−
ジイソプロピルカルボキシアミド）−エストラ−1,3,5
（10）−トリエンの代わりに、３−カルボメトキシ２−
トリフルオロアセトアミド−17β−（N,N−ジイソプロ
ピルカルボキシアミド）−エストラ−1,3,5（10）−ト
リエンおよび３−カルボメトキシ−４−トリフルオロア
セトアミド−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシ
アミド）−エストラ−1,3,5（10）−トリエンを用い、
実施例（ｖ）に従って製造する。
ド）−２−アミノ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン
−３−カルボン酸および17β−（N,N−ジイソプロピル
カルボキシアミド）−４−アミノ−エストラ−1,3,5（1
0）−トリエン−３−カルボン酸 表記化合物は、３−カルボメトキシ−17β−（N,N−
ジイソプロピルカルボキシアミド）−エストラ−1,3,5
（10）−トリエンの代わりに、３−カルボメトキシ２−
トリフルオロアセトアミド−17β−（N,N−ジイソプロ
ピルカルボキシアミド）−エストラ−1,3,5（10）−ト
リエンおよび３−カルボメトキシ−４−トリフルオロア
セトアミド−17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシ
アミド）−エストラ−1,3,5（10）−トリエンを用い、
実施例（ｖ）に従って製造する。
実施例27 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−２
−ヒドロキシ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３
−カルボン酸 表記化合物は、ウングナド（Ungnade）（Org.Syn.Col
l.Vol.3,130）の方法により、17β−（N,N−ジイソプロ
ピルカルボキシアミド）−２−アミノ−エストラ−1,3,
5（10）−トリエン−３−カルボン酸から製造する。
−ヒドロキシ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３
−カルボン酸 表記化合物は、ウングナド（Ungnade）（Org.Syn.Col
l.Vol.3,130）の方法により、17β−（N,N−ジイソプロ
ピルカルボキシアミド）−２−アミノ−エストラ−1,3,
5（10）−トリエン−３−カルボン酸から製造する。
実施例28 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−２
−ニトロ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カ
ルボン酸 表記化合物は、パガノ（Pagano）（Org.Syn.Coll.Vo
l.5,367）の方法により、17β−（N,N−ジイソプロピル
カルボキシアミド）−２−アミノ−エストラ−1,3,5（1
0）−トリエン−３−カルボン酸から製造する。
−ニトロ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カ
ルボン酸 表記化合物は、パガノ（Pagano）（Org.Syn.Coll.Vo
l.5,367）の方法により、17β−（N,N−ジイソプロピル
カルボキシアミド）−２−アミノ−エストラ−1,3,5（1
0）−トリエン−３−カルボン酸から製造する。
実施例29 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−１
−ブロモ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カ
ルボン酸 （ｉ）N,N−ジイソプロピル−３−メトキシ−４−ニト
ロ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−17β−カルボ
キシアミド 表記化合物は、N,N−ジイソプロピル−２−ブロモ−
エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−オール−17β
カルボキシアミドの代わりに、N,N−ジイソプロピル−
４−ニトロ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−
オール−17β−カルボキシアミドを用い、実施例25
（ｉ）に従って製造する。
−ブロモ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カ
ルボン酸 （ｉ）N,N−ジイソプロピル−３−メトキシ−４−ニト
ロ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−17β−カルボ
キシアミド 表記化合物は、N,N−ジイソプロピル−２−ブロモ−
エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−オール−17β
カルボキシアミドの代わりに、N,N−ジイソプロピル−
４−ニトロ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−
オール−17β−カルボキシアミドを用い、実施例25
（ｉ）に従って製造する。
（ii）N,N−ジイソプロピル−１−ブロモ−エストラ−
1,3,5（10）−トリエン−３−オール−17β−カルボキ
シアミド 表記化合物は、３−メチル−４−ニトロエストロンの
代わりに、N,N−ジイソプロピル−３−メトキシ−４−
ニトロ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−17β−カ
ルボキシアミドを用い、ハイラリデス（Hylarides）
（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー，4
9,2744（1984））の方法に従って製造する。
1,3,5（10）−トリエン−３−オール−17β−カルボキ
シアミド 表記化合物は、３−メチル−４−ニトロエストロンの
代わりに、N,N−ジイソプロピル−３−メトキシ−４−
ニトロ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−17β−カ
ルボキシアミドを用い、ハイラリデス（Hylarides）
（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー，4
9,2744（1984））の方法に従って製造する。
（iii）17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミ
ド）−１−ブロモ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン
−３−カルボン酸 表記化合物は、実施例１（ｉ、iiiおよびｖ）に従
い、エストロンの代わりにN,N−ジイソプロピル−１−
ブロモ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−オー
ル−17β−カルボキシアミドを用いて製造した。
ド）−１−ブロモ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン
−３−カルボン酸 表記化合物は、実施例１（ｉ、iiiおよびｖ）に従
い、エストロンの代わりにN,N−ジイソプロピル−１−
ブロモ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−オー
ル−17β−カルボキシアミドを用いて製造した。
実施例30 ３−エテニル−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−17
β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド） ３−（トリフルオロメチルスルホネート）−エストラ
−1,3,5（10）−トリエン−17β−（Ｎ−ｔ−ブチルカ
ルボキシアミド）1.0g、トリブチルビニルスタンナン0.
63ml、塩化リチウム260mg、ビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（II）クロリド80mg、2,6−ジ−ｔ−
ブチル−４−メチルピリジン20mgおよびDMF15mlの混合
物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上に
て乾燥し、色残渣に濃縮した。クロマトグラフィーに付
し、白色固体として表記化合物485mg（65％）を得た。
融点66〜69℃。
β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド） ３−（トリフルオロメチルスルホネート）−エストラ
−1,3,5（10）−トリエン−17β−（Ｎ−ｔ−ブチルカ
ルボキシアミド）1.0g、トリブチルビニルスタンナン0.
63ml、塩化リチウム260mg、ビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（II）クロリド80mg、2,6−ジ−ｔ−
ブチル−４−メチルピリジン20mgおよびDMF15mlの混合
物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上に
て乾燥し、色残渣に濃縮した。クロマトグラフィーに付
し、白色固体として表記化合物485mg（65％）を得た。
融点66〜69℃。
３−（２′−ヒドロキシエチル）−エストラ−1,3,5（1
0）−トリエン−17β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシア
ミド） THF2ml中、３−エテニル−エストラ−1,3,5（10）−
トリエン−17β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）
100mgの溶液を、９−ボロビシクロノナン（1.0ml、THF
中、0.5M）の溶液と反応させた。得られた溶液を1.5時
間加熱還流し、室温に冷却し、無水エタノール4ml、6MK
OH（２滴）および30％過酸化水素0.4mlで処理した。つ
いで、該反応混合物を50℃にて1.5時間加熱し、冷却
し、酢酸エチルと水の間に分配した。水層を酢酸エチル
で抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮して白色泡沫として表記化合物
105mgを得た。
0）−トリエン−17β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシア
ミド） THF2ml中、３−エテニル−エストラ−1,3,5（10）−
トリエン−17β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）
100mgの溶液を、９−ボロビシクロノナン（1.0ml、THF
中、0.5M）の溶液と反応させた。得られた溶液を1.5時
間加熱還流し、室温に冷却し、無水エタノール4ml、6MK
OH（２滴）および30％過酸化水素0.4mlで処理した。つ
いで、該反応混合物を50℃にて1.5時間加熱し、冷却
し、酢酸エチルと水の間に分配した。水層を酢酸エチル
で抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮して白色泡沫として表記化合物
105mgを得た。
17β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−エストラ
−1,3,5（10）−トリエン−３−酢酸 アセトン15ml中、３−（２′−ヒドロキシエチル）−
エストラ−1,3,5（10）−トリエン−17β−（Ｎ−ｔ−
ブチルカルボキシアミド）105mgの溶液を−５℃に冷却
し、ジョーンズ試薬0.6ml（1.5M）で２時間処理した。
ついで、該反応を２−プロパノール10mlおよび水15mlを
加えてクエンチした。ついで、該混合物をジクロロメタ
ンで抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、粘性黄色油に濃縮した。カラムクロマト
グラフィーに付し、白色固体として純粋な表記化合物60
mgを得た。融点119〜123℃。
−1,3,5（10）−トリエン−３−酢酸 アセトン15ml中、３−（２′−ヒドロキシエチル）−
エストラ−1,3,5（10）−トリエン−17β−（Ｎ−ｔ−
ブチルカルボキシアミド）105mgの溶液を−５℃に冷却
し、ジョーンズ試薬0.6ml（1.5M）で２時間処理した。
ついで、該反応を２−プロパノール10mlおよび水15mlを
加えてクエンチした。ついで、該混合物をジクロロメタ
ンで抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、粘性黄色油に濃縮した。カラムクロマト
グラフィーに付し、白色固体として純粋な表記化合物60
mgを得た。融点119〜123℃。
実施例31 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エ
ストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−酢酸 実施例30において、３−（トリフルオロメチルスルホ
ネート）−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−17β−
（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）の代わりに、３−
（トリフルオロメチルスルホネート）−エストラ−1,3,
5（10）−トリエン−17β−（N,N−ジイソプロピルカル
ボキシアミド）を用いて表記化合物を得る。融点125〜1
27℃。
ストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−酢酸 実施例30において、３−（トリフルオロメチルスルホ
ネート）−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−17β−
（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）の代わりに、３−
（トリフルオロメチルスルホネート）−エストラ−1,3,
5（10）−トリエン−17β−（N,N−ジイソプロピルカル
ボキシアミド）を用いて表記化合物を得る。融点125〜1
27℃。
実施例32 実施例30の操作において、適当な出発３−トリフルオ
ロメチルスルホネート誘導体を用いて、以下の化合物を
得る： 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エ
ストラ−1,3,5（10）,6−テトラエン−３−酢酸 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エ
ストラ−1,3,5（10）,6,8−ペンタエン−３−酢酸 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−２
−メチル−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−酢
酸 実施例33 式（Ｉ）の化合物を投与する経口投与形は、成分を以
下の表IIIに示す割合にてスクリーニングし、混合し、
ハードゼラチンカプセルに充填することにより得る。
ロメチルスルホネート誘導体を用いて、以下の化合物を
得る： 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エ
ストラ−1,3,5（10）,6−テトラエン−３−酢酸 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エ
ストラ−1,3,5（10）,6,8−ペンタエン−３−酢酸 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−２
−メチル−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−酢
酸 実施例33 式（Ｉ）の化合物を投与する経口投与形は、成分を以
下の表IIIに示す割合にてスクリーニングし、混合し、
ハードゼラチンカプセルに充填することにより得る。
表 III 成 分 配合量 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド ）−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３− カルボン酸 50mg ステアリン酸マグネシウム 5mg ラクトース 75mg 実施例34 シュークロース、硫酸カルシウム二水和物および以下
の表IVに示す式（Ｉ）の化合物を混合し、10％ゼラチン
溶液と一緒に所定の割合にて顆粒化する。該湿式顆粒を
スクリーニングし、乾燥し、澱粉、タルクおよびステア
リン酸と混合し、スクリーニングして錠剤に圧縮する。
の表IVに示す式（Ｉ）の化合物を混合し、10％ゼラチン
溶液と一緒に所定の割合にて顆粒化する。該湿式顆粒を
スクリーニングし、乾燥し、澱粉、タルクおよびステア
リン酸と混合し、スクリーニングして錠剤に圧縮する。
表 IV 成 分 配合量 17β−（Ｎ−tert−ブチルカルボキシアミド） −エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カ ルボン酸 100mg 硫酸カルシウム二水和物 150mg シュークロース 20mg 澱粉 10mg タルク 5mg ステアリン酸 3mg 実施例35 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−
エストラ−1,3,5（10）,16−テトラエン−３−カルボン
酸のナトリウム塩（75mg）を規定塩水25mlに分散させて
注射調製物を製造する。
エストラ−1,3,5（10）,16−テトラエン−３−カルボン
酸のナトリウム塩（75mg）を規定塩水25mlに分散させて
注射調製物を製造する。
本発明の好ましい具体例が前記に示されているが、本
発明はここに開示されている教示に限定されるものでは
なく、以下の請求の範囲内とするすべての修飾する権利
も保有していることを認識すべきである。
発明はここに開示されている教示に限定されるものでは
なく、以下の請求の範囲内とするすべての修飾する権利
も保有していることを認識すべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｊ 43/00 Ｃ０７Ｊ 43/00 71/00 71/00 (72)発明者 メトカルフ，ブライアン・ウォルター アメリカ合衆国ペンシルベニア州19087、 ラドナー、ウッドランド・ドライブ520 番
Claims (14)
- 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、Ｂ、ＣおよびＤ環は、所望により、破線で示さ
れる二重結合を有してもよく、ただし、Ｂ環がC8−C9二
重結合を有する場合、Ｃ環は二重結合を有さず、R3が２
個の置換基または１個の二価置換基を示す場合は、Ｄ環
はC16−C17二重結合を有さない； X1、X2およびX3は水素、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、
CF3または炭素数１〜６のアルキル、OH、炭素数１〜６
のアルコキシ、CN、NO2、Ｎ（R1）２、CHOまたはCO2R1
のいずれか可能な組み合わせ； Ａは酸素または硫黄； ｎは０または1; R1は、各々、独立して、水素または炭素数１〜８のアル
キル；および R3は （１）α−水素、α−ヒドロキシルまたはα−アセトキ
シおよび／または ここに、Ｗは結合または炭素数１〜12のアルキル；およ
びR4は、 （ｉ）水素、 （ii）ヒドロキシル、 （iii）炭素数１〜８のアルコキシ、 （iv）NR5R6、ここにR5およびR6は、各々、独立して水
素、炭素数１〜８のアルキル、炭素数３〜６のシクロア
ルキル、フェニルから選択されるか、またはR5およびR6
がそれらが結合する窒素と一緒になって、酸素および窒
素から選択される１個までの他のヘテロ原子を有する５
〜６員の飽和環を意味する、または （ｖ）OR7、ここにR7はアルカリ金属、炭素数１〜18の
アルキルまたはベンジル、または （ｂ）β−Alk−OR8、ここにAlkは炭素数１〜12のアル
キル、およびR8は （ｉ）フェニルアルキルカルボニル（アルキルの炭素数
１〜６）、 （ii）炭素数５〜10のシクロアルキルカルボニル、 （iii）ベンゾイル、 （iv）炭素数１〜８のアルコキシカルボニル、 （ｖ）アミノまたは炭素数１〜８のアルキル置換アミ
ノ、カルボニル、または （vi）炭素数１〜８のアルキル、 （２）＝CH−Ｗ−CO−R4または＝CH−Ｗ−OR8、ここに
Ｗは結合または炭素数１〜12のアルキル、およびR4およ
びR8は前記と同じであり、R8はさらにまた炭素数１〜20
のアルキルカルボニル； ここに、点線は17−α−水素と置き換わる、 （４）α−水素およびβ−NHCOR9、 ここに、R9は炭素数１〜12のアルキルまたは β−NR5R6 （ここに、R5およびR6は前記と同じ）、 （５）α−水素およびβ−シアノ、または （６）α−水素およびβ−テトラゾリルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項２】次式： ［式中、X4、X5およびX6は、独立して、水素、ハロゲン
または炭素数１〜６のアルキル； R1は、水素または炭素数１〜８のアルキル；および R13は （ａ）CH（CH3）CH2OR1、または （ｂ）CONR1R1を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である
請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】３−位でのR1置換基が水素である請求項２
記載の化合物。 - 【請求項４】17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシ
アミド）−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カ
ルボン酸またはその塩である請求項３記載の化合物。 - 【請求項５】17β−（Ｎ−tert−ブチルカルボキシアミ
ド）−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カルボ
ン酸またはその塩である請求項３記載の化合物。 - 【請求項６】17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシ
アミド）−２−メチル−エストラ−1,3,5（10）−トリ
エン−３−カルボン酸またはその塩、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−４
−メチル−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カ
ルボン酸またはその塩、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−２
−クロロ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カ
ルボン酸またはその塩、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−４
−クロロ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カ
ルボン酸またはその塩、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エ
ストラ−1,3,5（10）,16−テトラエン−３−カルボン酸
またはその塩、 17β−（Ｎ−tert−ブチルカルボキシアミド）−エスト
ラ−1,3,5（10）,16−テトラエン−３−カルボン酸また
はその塩、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エ
ストラ−1,3,5（10）,6,8−ペンタエン−３−カルボン
酸またはその塩、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エ
ストラ−1,3,5（10）,6−テトラエン−３−カルボン酸
またはその塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】Ｂ、ＣおよびＤ環が二重結合を有さず;nが
1;Aが酸素;X1、X2およびX3が水素；およびR3がβ−CH
（CH3）CH2OR1またはβ−CONR1R1である請求項１記載の
化合物。 - 【請求項８】17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシ
アミド）−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−酢
酸またはその医薬上許容される塩、または17β−（Ｎ−
ｔ−ブチルカルボキシアミド）−エストラ−1,3,5（1
0）−トリエン−３−酢酸またはその医薬上許容される
塩である請求項７記載の化合物。 - 【請求項９】好適な医薬担体と請求項１記載の化合物と
からなるステロイド５−α−レダクターゼ活性抑制用の
医薬組成物。 - 【請求項１０】化合物が、 17β−（Ｎ−tert−ブチルカルボキシアミド）−エスト
ラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カルボン酸またはそ
の塩、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エ
ストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カルボン酸また
はその塩、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−２
−メチル−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カ
ルボン酸またはその塩、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−４
−メチル−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カ
ルボン酸またはその塩、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−２
−クロロ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カ
ルボン酸またはその塩、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−４
−クロロ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カ
ルボン酸またはその塩、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エ
ストラ−1,3,5（10）,16−テトラエン−３−カルボン酸
またはその塩、 17β−（Ｎ−tert−ブチルカルボキシアミド）−エスト
ラ−1,3,5（10）,16−テトラエン−３−カルボン酸また
はその塩、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エ
ストラ−1,3,5（10）,6,8−ペンタエン−３−カルボン
酸またはその塩、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エ
ストラ−1,3,5（10）,6−テトラエン−３−カルボン酸
またはその塩、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エ
ストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−酢酸またはその
塩、または 17β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−エストラ
−1,3,5（10）−トリエン−３−酢酸またはその塩であ
る請求項９記載の組成物。 - 【請求項１１】好適な医薬担体と請求項１記載の化合物
とからなる前立腺の大きさを減少させるための医薬組成
物。 - 【請求項１２】化合物が、 17β−（Ｎ−tert−ブチルカルボキシアミド）−エスト
ラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カルボン酸またはそ
の塩、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エ
ストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カルボン酸また
はその塩、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−２
−メチル−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カ
ルボン酸またはその塩、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−４
−メチル−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カ
ルボン酸またはその塩、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−２
−クロロ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カ
ルボン酸またはその塩、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−４
−クロロ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−カ
ルボン酸またはその塩、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エ
ストラ−1,3,5（10）,16−テトラエン−３−カルボン酸
またはその塩、 17β−（Ｎ−tert−ブチルカルボキシアミド）−エスト
ラ−1,3,5（10）,16−テトラエン−３−カルボン酸また
はその塩、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エ
ストラ−1,3,5（10）,6,8−ペンタエン−３−カルボン
酸またはその塩、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エ
ストラ−1,3,5（10）,6−テトラエン−３−カルボン酸
またはその塩、 17β−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−エ
ストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−酢酸またはその
塩、または 17β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−エストラ
−1,3,5（10）−トリエン−３−酢酸またはその塩であ
る請求項11記載の方法。 - 【請求項１３】式： ［式中、Ｂ、ＣおよびＤ環は、所望により、破線で示さ
れる二重結合を有してもよく、ただし、Ｂ環がC8−C9二
重結合を有する場合、Ｃ環は二重結合を有さず、R3が２
個の置換基または１個の二価置換基を示す場合は、Ｄ環
はC16−C17二重結合を有さない； X1、X2およびX3は水素、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、
CF3、炭素数１〜６のアルキルおよびOH、炭素数１〜６
のアルコキシ、CN、NO2、Ｎ（R1）２、CHOまたはCO2Rの
いずれか可能な組み合わせ； R1は、各々、独立して、水素または炭素数１〜８のアル
キル；および R3は （１）α−水素、α−ヒドロキシルまたはα−アセトキ
シおよび／または ここに、Ｗは結合または炭素数１〜12のアルキル；およ
びR4は、 （ｉ）水素、 （ii）ヒドロキシル、 （iii）炭素数１〜８のアルキル、 （iv）ヒドロキシアルキル（アルキルの炭素数１〜
８）、 （ｖ）炭素数１〜８のアルコキシ、 （vi）NR5R6、ここにR5およびR6は、各々、独立して水
素、炭素数１〜８のアルキル、炭素数３〜６のシクロア
ルキル、フェニルから選択されるか、またはR5およびR6
がそれらが結合する窒素と一緒になって、酸素および窒
素から選択される１個までの他のヘテロ原子を有する５
〜６員の飽和環を意味する、または （vii）OR7、ここにR7はアルカリ金属、炭素数１〜18の
アルキルまたはベンジル、または （ｂ）β−Alk−OR8、ここにAlkは炭素数１〜12のアル
キル、およびR8は （ｉ）フェニルアルキルカルボニル（アルキルの炭素数
１〜６）、 （ii）炭素数１〜８のアルコキシカルボニル、 （iii）ベンゾイル、 （iv）炭素数１〜８のアルコキシカルボニル、 （ｖ）アミノまたは窒素数１〜８のアルキル置換アミ
ノ、カルボニル、または （vi）炭素数１〜８のアルキル、 （２）＝CH−Ｗ−CO−R4または＝CH−Ｗ−OR8、ここに
Ｗは結合または炭素数１〜12のアルキル、およびR4およ
びR8は前記と同じであり、R8はさらにまた水素または炭
素数１〜20のアルキルカルボニル； ここに、点線は17−α−水素と置き換わる、 （４）α−水素およびβ−NHCOR9、 ここに、R9は炭素数１〜12のアルキルまたは β−NR5R6 （ここに、R5およびR6は前記と同じ）、 （５）α−水素およびβ−シアノ、 （６）α−水素およびβ−テトラゾリル、または （７）ケトを意味する；ただし、X1、X2およびX3が水素
である場合、R3はケト以外の基である］ で示される化合物。 - 【請求項１４】17−（N,N−ジイソプロピルカルボキシ
アミド）−３−（トリフルオロメチルスルホネート）−
エストラ−1,3,5（10）,16−テトラエン、 17−（Ｎ−tert−ブチルカルボキシアミド）−３−（ト
リフルオロメチルスルホネート）−エストラ−1,3,5（1
0）,16−テトラエン、 17−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−２−
（トリフルオロメチルスルホネート）−エストラ−1,3,
5（10）,6,8−ペンタエン、 17−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−３−
（トリフルオロメチルスルホネート）−２−メチル−エ
ストラ−1,3,5（10）−トリエン、 17−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−３−
（トリフルオロメチルスルホネート）−４−メチル−エ
ストラ−1,3,5（10）−トリエン、または 17−（N,N−ジイソプロピルカルボキシアミド）−３−
（トリフルオロメチルスルホネート）−エストラ−1,3,
5（10）,6−テトラエンである請求項13記載の化合物。
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|---|---|---|---|
| US19853488A | 1988-05-25 | 1988-05-25 | |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03504498A JPH03504498A (ja) | 1991-10-03 |
| JP2675418B2 true JP2675418B2 (ja) | 1997-11-12 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1506391A Expired - Lifetime JP2675418B2 (ja) | 1988-05-25 | 1989-05-23 | 芳香族ステロイド５‐α‐レダクターゼ抑制剤 |
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|---|---|---|---|---|
| US5571817A (en) * | 1984-02-27 | 1996-11-05 | Merck & Co., Inc. | Methods of treating androgenic alopecia with finasteride [17β-N-mono-substituted-carbamoyl-4-aza-5-α-androst-1-en-ones] |
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| US5162332A (en) * | 1990-06-20 | 1992-11-10 | Merck & Co., Inc. | Selected 17 β-polyaroyl-4-aza-5 α-androst-1-en-3-ones as steroidal reductase inhibitors |
| US5098908A (en) * | 1990-06-20 | 1992-03-24 | Merck & Co., Inc. | 17β-hydroxybenzoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones as testosterone reductase inhibitors |
| US5061802A (en) * | 1990-06-20 | 1991-10-29 | Merck & Co. Inc. | 17β-aminobenzoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones as benign prostatic hypertrophy agents |
| US5091380A (en) * | 1990-06-28 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | N-monosubstituted adamantyl/norbornanyl 17β-carbamides of 3-carboxy-androst-3,5-dienes as testosterone 5α-reductase inhibitors |
| IL101243A (en) * | 1991-03-20 | 1999-12-22 | Merck & Co Inc | Pharmaceutical preparations for the treatment of benign prostatic hyperplasia containing steroid history |
| NZ252866A (en) * | 1992-04-30 | 1996-09-25 | Smithkline Beecham Corp | 17-acyl-estra-1,3,5(10)-triene-3-carboxylic acids; precursors |
| US5237064A (en) * | 1992-05-20 | 1993-08-17 | Merck & Co., Inc. | Process for producing 7β-substituted-aza-5αandrostan-3-ones |
| AU668180B2 (en) * | 1992-05-20 | 1996-04-26 | Merck & Co., Inc. | 17-ethers and thioethers of 4-aza-steroids |
| ATE195129T1 (de) * | 1992-05-20 | 2000-08-15 | Merck & Co Inc | 4-azasteroide als 5-alpha-reduktase |
| JPH07508039A (ja) * | 1992-05-20 | 1995-09-07 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | ４−アザステロイドのエステル誘導体 |
| ATE183193T1 (de) * | 1992-05-20 | 1999-08-15 | Merck & Co Inc | 17-amino-substituierte 4-azasteroide als 5-alpha- reductase inhibitoren |
| SK137994A3 (en) * | 1992-05-20 | 1995-04-12 | Merck & Co Inc | 7-beta-substituted-4-aza-5-alpha-cholestan-ons their using for production of pharmaceutical agent and pharmaceutical agent containing them |
| US5324734A (en) * | 1992-09-15 | 1994-06-28 | Merck & Co., Inc. | Oxidization metabolites of 5-α-23-methyl-4-aza-21-nor-chol-1-ene-3, 20-dione |
| US5278159A (en) * | 1992-10-06 | 1994-01-11 | Merck & Co., Inc. | Aryl ester derivatives of 3-oxo-4-aza-androstane 17-β-carboxylates as 5-α-reductase inhibitors |
| US5683995A (en) * | 1992-11-18 | 1997-11-04 | Smithkline Beecham Corporation | 17 substituted acyl-3-carboxy 3,5-diene steroidals as α-reductase inhibitors |
| US5641765A (en) * | 1992-11-18 | 1997-06-24 | Smithkline Beecham Corporation | 17-αand 17-βsubstituted acyl-3-carboxy-3,5-dienes and use in inhibiting 5-α-reductase |
| US5359071A (en) * | 1993-03-12 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | 15-substituted 4-azasteroids |
| US5621104A (en) * | 1993-03-24 | 1997-04-15 | Merck & Co., Inc. | Substituted 3-phenanthridinone derivatives as 5-alpha-reductase inhibitors |
| EP0711164B1 (en) * | 1993-06-28 | 1997-09-17 | Merck & Co. Inc. | 4-aza-pregnane 5-alpha-reductase isozyme 1 inhibitors |
| TW369521B (en) * | 1993-09-17 | 1999-09-11 | Smithkline Beecham Corp | Androstenone derivative |
| US5430157A (en) * | 1993-12-13 | 1995-07-04 | Eli Lilly And Company | Reduced phenanthrenes |
| US5541322A (en) * | 1994-10-14 | 1996-07-30 | Glaxo Wellcome Inc. | Synthesis of 6-azaandrostenones |
| US5595996A (en) * | 1994-10-25 | 1997-01-21 | Merck & Co., Inc. | 7-substituted 4-aza cholanic acid derivatives and their use |
| GB201102913D0 (en) | 2011-02-18 | 2011-04-06 | Univ Birmingham | Novel therapeutic |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1107664B (de) * | 1959-11-05 | 1961-05-31 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung neuer in 3-Stellung substituierter OEstratriene |
| US3622670A (en) * | 1969-08-22 | 1971-11-23 | American Home Prod | Method of inducing ovulation |
| US4185101A (en) * | 1977-08-11 | 1980-01-22 | Schering Corporation | 1,3,5(10),6,8-19-Nor-pregnapentaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor |
| US4191759A (en) * | 1978-04-13 | 1980-03-04 | Merck & Co., Inc. | N-substituted-17β-carbamoylandrost-4-en-3-one 5α reductase inhibitors |
| US4340602A (en) * | 1978-10-18 | 1982-07-20 | Wayne State University | Compositions inhibiting estrogen sulfotransferase activity |
| US4910226A (en) * | 1987-04-29 | 1990-03-20 | Smithkline Beckman Corporation | Steroid 5-alpha-reductase inhibitors |
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