DK169787B1 - 3-trifluormethylsulfonatsteroidderivater - Google Patents
3-trifluormethylsulfonatsteroidderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK169787B1 DK169787B1 DK130393A DK130393A DK169787B1 DK 169787 B1 DK169787 B1 DK 169787B1 DK 130393 A DK130393 A DK 130393A DK 130393 A DK130393 A DK 130393A DK 169787 B1 DK169787 B1 DK 169787B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- estr
- diisopropylcarboxamide
- triene
- trien
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
- C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
- C07J7/0095—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 carbon in position 21 is part of carboxylic group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i DK 169787 B1
Den foreliggende opfindelse angår visse hidtil ukendte 3-tri-fluormethylsulfonatsubstituerede aromatiske A-ring-analoger af steroide syntetiske forbindelser. De omhandlede forbindelser, der har den i krav 1 viste almene formel V, er nyttige som 5 mellemprodukter ved fremstilling af forbindelser til inhibe-ring af steroid pattedyr-5-a-reduktase.
Klassen af steroide hormoner, der kendes som androgener, er ansvarlige for de fysiske karakteristika, som adskiller hanner fra hunner. Blandt de mange organer, som producerer androge-10 ner, producerer testiklerne disse hormoner i de største mængder. Centre i hjernen udøver primær regulering af androgen-produktionsniveauet. Talrige fysiske kendetegn og sygdomstilstande er et resultat, når ineffektiv produktionsregulering resulterer i for stor androgenhormonproduktion. F.eks. er acne 15 vulgaris, seborrhea, kvindelig behåring og godartet prostata hypertropi forbundet med forøgede androgenniveauer. Endvidere har forekomsten af skaldethedsmønstre hos mænd været forbundet med høje androgenniveauer.
Testosteron er det primære androgen, som udskilles af testik-20 lerne og er det primære androgene steroid i plasma hos handyr.
Det er kendt, at 5-«-reducerede androgener er de aktive hormoner i nogle væv, såsom prostata og talgkirtler. Cirkulerende testosteron tjener således som et prohormon for dihydrotesto-steron (DHT), dets 5-«-reducerede analog i disse væv, men ikke 25 i andre, såsom muskler eller testikler. Steroid-5-a-reduktase er et NADPH-afhængigt enzym, som omdanner testosteron til DHT. Betydningen af dette enzym ved udviklingen af handyr blev kraftigt understreget ved opdagelsen af en genetisk steroid-5-«-reduktasemangel hos han-pseudohermafroditter. J. Imperato-30 McGinley et al., (1979), J. Steroid Biochem. 11:637-648.
Erkendelsen af betydningen af forhøjede DHT-niveauer ved mange sygdomstilstande har stimuleret mange forsøg på at syntetisere inhibitorer af dette enzym. Flere kendte steroid-5-a-redukta-seinhibitorer er blevet beskrevet.
2 DK 169787 B1
Den først beskrevne inhibitor var 17-/3-carboxylsyresteroidet af Hsia og Voight i 1973. J. Invest. Dermat. 62:224-227. Et secosteroid blev beskrevet og har også vist sig anvendeligt som et affinitetsmærke for 5-a-reduktase. Robaire, B., et al.
5 (1977), J. Steroid Biochem. 8:307-310. Et diazoketonsteroid er blevet rapporteret som en kraftigt virkende tidsafhængig inhi- . bitor af steroid-5-a-reduktase. Biohm, T. R., et al. (1980), Biochem. Biophys. Res. Comm. 95:273-280; US patentskrift nr. 4.317.817, 2. marts 1982. En gruppe af 4-aza-steroidinhibito-10 rer af steroid-5-α-reduktase blev beskrevet i US patentskrift nr. 4.377.584, som blev udstedt 22. marts 1983 og af Liang, T., et al. (1983), J. Steroid Biochem. 19, 385-390. Et 6- methylensteroid er også blevet vist at være en tidsafhængig inaktivator af steroid-5-a-reduktase. Petrow, V., et al 15 (1981), Steroids 38:121-140.
Andre steroid-5-a-reduktaseinhibitorer er også blevet beskrevet. US patentskrift nr. 4.361.578 (udstedt 2. juni 1986) omhandler en klasse af homos teroide enzyminhibitorer. US patent-skrift nr. 4.191.759 omhandler amider af 17/3-carboxy-4-andro-20 sten-3-on, som er aktive som steroid-5-a-reduktaseinhibitorer.
JP patentskrift J60146855-A og J60116657-A omhandler forskellige anilinderivater med adskillige virkninger omfattende 5-a-reduktaseinhiberende virkning. JP patentskrift I60142941-A omhandler phenyl subs ti tuerede ketoner med 5-a-reduktaseinhibe-25 rende virkning og EP patentskrift EP 173516-A omhandler forskellige phenylsubstituerede amider med lignende aktivitet. Shiseido refererer til terpenderivater, som er aktive inhibitorer af steroid-5-a-reduktase. JP patentskrift nr.
J59053417-A.
30 Palladium-katalyseret carbonylering af substituerede andro-stenderivater er blevet beskrevet. Caachi, S. et al., (1986) Tet. Lett. 27:3931-3934 og Doile, R. et. al., (1987) J.C.S. Chem. Comm. 904-905. Der er imidlertid ikke anført nogen biologisk aktivitet af de syntetiserede forbindelser.
3 DK 169787 B1
De omhandlede forbindelser er velegnede som mellemprodukter til fremstilling af nogle østrogenanaloge forbindelser med den nedenfor viste almene formel I. Disse forbindelser inhiberer steroid-5-a-reduktase og er således kraftigt virkende enzymin-5 hibitorer.
For tiden foretrukne forbindelser med formel I omfatter: 17/5-(Ν,Ν-diisopropylcarboxamid)-østr-l, 3,5(10)-trien-3-car-boxylsyre, 17/5- (N-butylcarboxamid) -østr-l, 3,5 (10) -trien-3-carboxylsyre, 10 17/5- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -østr-l, 3,5(10), 16-tetraen-3- carboxylsyre, 17/5- (N-butylcarboxamid) -østr-l, 3,5 (10) , 16-tetraen-3-carboxylsyre, 17/5-(Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -østr-l,3,5 (10) , 6,8-pentaen-15 3-carboxylsyre, 17/5- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -2-methyl-østr-l,3,5 (10) -trien- 3-carboxylsyre, 17/5- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -4-methyl-østr-l,3,5 (10) -trien- 3-carboxylsyre, 20 17/5-(Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -østr-l,3,5 (10), 6-tetraen-3- carboxylsyre, 17/5- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -østr-l,3,5 (10) -trien-3-eddikesyre, 17/5- (N-t-butylcarboxamid) -østr-l, 3,5 (10) -trien-3-eddikesyre, .
25 Forbindelserne, som inhiberer 5-a-reduktase, har den følgende formel (I) : ch3/R (I) R·1 AOC {CH 2) X3 DK 169787 Bl 4 hvori: B-, C- og D-ringene eventuelt indeholder dobbeltbindinger, vist ved hjælp af de brudte linier, med det forbehold, at C-ringen ikke indeholder en dobbeltbinding når B-ringen har en 5 C8-Cg-dobbeltbinding.
X1, X2 og X3 uafhængigt af hinanden er H eller C-^,galkyl; A er 0 eller S; n er 0 eller 1; R1 er H eller ¢2.3-alkyl; og 10 R3 er /?-C0-R4, hvor R4 er (iii) C1_g-alkyl, (iv) hydroxy-C^g-alkyl, eller C C C C , (vi) NR R , hvor R og R hver uafhængig af hinanden 15 er valgt blandt hydrogen og C-^g-alkyl eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
Som anvendt heri, med mindre andet er anført, betegner ^_η-alkyl en ligekædet eller forgrenet hydrocarbonkæde med 1 til n carbonatomer, og "tilgængelig kombination" betyder en hvilken 20 som helst kombination af substituenter, som er tilgængelig ved kemisk syntese og er stabilt.
Foretrukne blandt forbindelser med formlen (I) er sådanne, hvori X1, X2 og X3 er H.
Som anvendt ovenfor og overalt i resten af beskrivelsen og 25 krav er carbonatomerne i steroidkernen nummereret og ringene 5 DK 169787 B1 betegnet med bogstaver ifølge standardnomenklatur som følger: 17 1 eLcJ1d/10 j A I bTs14 4 6
Skema I viser dannelse af forbindelser med formlen (la); som er forbindelser med formlen (I) , hvori R3 er erstat- tet med R14, som er R3 eller dele, som kan omdannes til sådan- ne af 5 R3 ved hjælp af kendte kemiske reaktioner, såsom beskrevet i 2 J. Fried og J. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Pub: Van Nostrand Reinhold Company (1972). Som vist i de følgende eksempler udføres reaktioner til omdannelse af R14 til R3 på produkter fra syntesevejen ifølge skema I, eller når 10 passende eller foretrukket på visse mellempro- dukter i denne syntesevej.
6 DK 169787 B1
SKEMA I
CHi Rw CHj r’^ i. ^trifluormethan- xr _[ f y sulfonanhydrid
Xs x3‘ (a) (b) CHj R14 v bis(diphenylphosphin)- · 'f \ I ) propan, triethylamin, xrv>sJvv_^v_^^y/ methanol, palladium- I I (II)acetat_ xr (c) CH: Rw
K2C03 X
X3’ - Cd)· 7 DK 169787 B1
Skema I viser dannelse af forbindelser med formlen (la) , hvori de brudte linier indikerer eventuelle dobbeltbindinger, og X1*, X2/ og X3* er X^, X2 og X3, som i formel (I) eller dele, som kan omdannes til X1, X2 og X3 ved hjælp af kendte procedu-5 rer, såsom beskrevet af Carey og Sundberg, Advanced Organic Chemistry, 2. udgave (1983) og eksemplificeret i eksemplerne 20-29 nedenfor. Udgangsmaterialerne med formlen (a) er kendte og let tilgængelige eller syntetiseres ud fra kendte forstadier under anvendelse af kendte fremgangsmåder. Ifølge skema I 10 afkøles en forbindelse (a) og 2,6-di-tert-butyl-4-methylpyri-din i et passende organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis di-chlormethan, til -20°C til 20°C, fortrinsvis 0°C, og omsættes med et trihalogenalkylsulfonsyreanhydrid, fortrinsvis tri-fluormethansulfonsyreanhydrid til dannelse af forbindelser 15 (b) .
Forbindelser (b) blandes derefter med en palladium(II)forbindelse, såsom bis(triphenylphosphin)palladium(II)acetat, eller fortrinsvis palladium(II) acetat, og et phosphin, såsom bis (di-phenylphosphin)propan, en organisk base, såsom trialkylamin, 20 fortrinsvis triethylamin, en C1_18-alkylalkohol, fortrinsvis methanol, i et passende organisk opløsningsmiddel, såsom di-chlorethan og dimethylsulfoxid og opvarmes ved 30°C til 100°C, fortrinsvis 70°C, til opnåelse af forbindelser (c) , som er forbindelser med formlen (la) , hvori R1 er C-|__g-alkyl, såsom 25 methyl. Forbindelser (c) omsættes dernæst med en passende base, fortrinsvis kaliumcarbonat, og syrnes derefter til opnåelse af forbindelser (d).
Forbindelser med formlen (la) umættede ved C-j^-C-^y fremstilles under anvendelse af modifikationer af den i skema I viste 30 fremgangsmåde såsom eksemplificeret i eksempel 3 nedenfor.
Forbindelser med formlen (la) , hvori A er S, fremstilles ud fra forbindelser med formlen (la), hvori A er 0, under anvendelse af standardprocedurer, som er kendte for fagmanden inden for området, såsom beskrevet i eksempel 18.
DK 169787 Bl 8
Forbindelser med formlen (la) umættede ved Cg-C1;L fremstilles under anvendelse af modifikationer af processerne vist i skema I, som vil være indlysende for fagmanden inden for om- rådet, som kender dette skema. Et eksempel på en sådan modi- fikation 5 er vist i eksempel 19.
Forbindelser med formlen (I), hvor n er 1, fremstilles ved omsætning af trifluormethylsulfonatmellemprodukter (formlen V) med tributylvinylstannan og en palladium (II) katalysator til det tilsvarende 3-ethenylderivat. Behandling med 9-borbicyklo-10 nonan eller lignende reagens efterfulgt af hydrogenperoxid giver 3-hydroxyethylderivatet, som yderligere oxideres til 3-eddikesyreforbindelserne.
Ved fremstillingen af forbindelser med formlen (I) syntetiseres hidtil ukendte mellemprodukter, der er forbindel-15 serne ifølge opfindelsen med den følgende formel (V).
χ1 _CHj,r3 ° YYi (*)
ii JL .J J
CF3—s— 11 o x3 hvori: B-, C- og D-ringdobbeltbindingerne, X1, X2 og X3 og R3 er som defineret i krav 1.
20 På grund af at forbindelser med formlen (I) inhiberer steroid- 5-0!- reduktaseaktivitet, har de terapeutisk anvendelighed ved behandlingen af sygdomme og tilstande, hvor formindskelser i DHT-virkning frembringer den ønskede terapeutiske virkning. Sådanne sygdomme og tilstande omfattende acne vulgaris, se- DK 169787 B1 s borrhea, kvindelig behåring, prostatasygdomme, såsom godartet prostatahypertrofi og mandlig mønsterskaldethed.
Virkningsstyrken af flere forbindelser med formlen (I) blev undersøgt for virkningsstyrke med hensyn til inhibering af 5 human steroid-5-a-reduktase under anvendelse af væv fra hyper-plastiske humane prostataer. Ved fastlæggelse af virknings-styrken ved inhibering af det humane enzym blev den følgende procedure anvendt:
Frosne humane prostataer blev optøet og hakket i små stykker 10 (5 mm3) . Vævet blev homogeniseret i 3 til 5 volumener 20 mM
kaliumphosphatpuffer, pH-værdi 6,5, indeholdende 0,33 M saccharose, 1 mM dithiothreitol og 50 μΜ NADPH med en Brinkman Polytron (Sybron Corporation, Westbury, New York) . Opløsningen blev underkastet lydbehandling i 3 til 5 minutter med en Soni-15 fier (Branson Sonic Power Co.) efterfulgt af homogenisering i hånden i et glas-til-glas Dounce homogeniseringsapparat (Kon-tes Glass Company, Vineland, New Jersey).
Prostatapartikler blev opnået ved differentialcentrifugering ved 600 eller 1000 x g i 20 minutter og 140.000 x g i 60 mi-20 nutter ved 4°C. Den fra 140.000 x g centrifugeringen opnåede pellet blev vasket med 5 til 10 vævsvolumer af pufferen be- ' skrevet ovenfor og gencentrifugeret ved 140.000 x g. Den opnåede pellet blev suspenderet i 20 mM kaliumphosphatpuffer, pH-værdi 6,5 indeholdende 20% glycerol, 1 mM dithiothreitol og 25 50 μΜ NADPH. Den suspenderede partikelformige opløsning blev lagret ved -80°C.
En konstant mængde [14C]-testosteron (52 til 55 mCi/mmol, New England Nuclear, Boston, MA) i ethanol og forskellige mængder af den potentielle inhibitor i ethanol blev anbragt i forsøgs-30 rør og koncentreret til tørhed i en SAVANT Speed Vac. Der blev til hvert rør sat puffer, 20 μΐ 10 mM NADPH og en portion prostatisk partikelformig opløsning til et slutvolumen på 0,5 ml 50 mM natriumcitrat, pH-værdi 5,0. Efter inkubering af op- 10 DK 169787 B1 løsningen ved 37°C i 20 til 30 minutter blev reaktionen behandlet ved tilsætningen af 4 ml ethylacetat og 0,25 μτηοΐ af hver af testosteron, dihydrotestosteron, androstandiol og androstandion som bærere. Det organiske lag blev overført til 5 et andet forsøgsrør og inddampet til tørhed i vakuum. Resten blev opløst i 20 til 30 μΐ chloroform, afsat som pletter på hver deres bane på en 20 x 20 cm silicagel-TLC-plade, hvor der i forvejen findes kanaler (Si 250F-PA, Baker Chemical) og fremkaldt to gange med acetone:chloroform (1:9). Det radioke-10 miske indhold i båndene af substratet og produkterne blev bestemt ved hjælp af en BIOSCAN Imaging Scanner (Bioscan, Inc., Washington, D.C.). Den procentuelle andel genudvundet radioaktiv markør, som var omdannet til produkt, blev beregnet, hvorfra enzymaktivitet blev bestemt. Alle inkuberinger 15 blev udført således, at der ikke var forbrugt mere end 12% af substratet (testosteron).
De ved forsøgene opnåede data blev ved hjælp af en computer tilpasset en lineær funktion ved at afbilde den reciprokke af enzymaktiviteten (1/hastighed) mod den variable inhibitorkon-20 centration (Dixon, M. (1953), Biochem. J., 55, 170). Idet man antager, at den steroide inhibitor er en kompetitiv inhibitor overfor testosteron, kan en værdi for inhiberingskonstanten (¾) beregnes ud fra ligning 1: % = (B/A) / (S/Kjjj + l) Ligning 1 25 hvor B er skæringspunktet på 1/hastighedsaksen, A er liniens hældning, S er koncentrationen af substrat (testosteron), som blev anvendt i forsøget, og Krø er Michaelis-Menton-konstanten for substratet (testosteron), som var bestemt i et separat forsøg til at være 4,5 μΜ.
30 Tabel II viser resultaterne for den ovenfor anførte undersø gelse og viser, at de undersøgte forbindelser med formel I er kraftige inhibitorer af human steroid S-a-reduktase.
11 DK 169787 B1
Tabel II
Inhiberingskonstanter for human prostatisk steroid 5-o?-reduktase
Forbindelse Kj_ (nM) 5 17/3- (N,N-diisopropylcarboxamid) -østr- 19 1,3,5(10)-trien-3-carboxylsyre 17/3- (N-tert-butylcarboxamid) -østr- 43 1,3,5(10) -trien-3-carboxylsyre 17/3- (N, N-diisopropylcarboxamid) -østr- 40 10 1,3,5(10),6,8-pentaen-3-carboxylsyre 17/3-(N,N-diisopropylcarboxamid)-østr- 30 l,3,5(10),6-tetraen-3-carboxylsyre 17/3- (N,N-diisopropylcarboxamid) -østr- 70 1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxylsyre 15 17/3- (N-tert-butylcarboxamid) -østr- 60 1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxylsyre 17/3-(N,N-diisopropylcarboxamid)-2- 57 methyl-østr-1,3,5(10)-trien-3-carboxylsyre 17/3- (N,N-diisopropylcarboxamid) -4- 270 20 methyl-østr-1,3,5(10)-trien-3-carboxylsyre 12 DK 169787 B1 17β-(Ν,Ν-diisopropylcarboxamid)- 20 østr-1,3,5(10)-trien-3-eddikesyre
En af forbindelserne, 17/?- (N-tert-butyl- carboxamid) -østr- 1,3,5 (10)-trien-3-carboxylsyre, blev også undersøgt for dens .5 in vivo-styrke til inhibering af steroid 5-a-redukta-seaktivitet. Charles River CD hanrotter, 48 dage gamle, som vejede ca. 200 g, fik indgivet denne forbindelse opløst i propylenglycol og fortyndet i normal saltopløsning. Efter indgivelse af forbindelsen blev dyrene aflivet, de ven- trale 10 prostata udskåret og DHT-niveauer målt ved hjælp af den følgende procedure.
Prostatavæv blev udskåret, tilskåret, afvej et, hakket og vasket med phosphatpuffer. Vævet blev derefter homogeniseret i phosphatpuffer og ekstraheret ved tilsætning af ethylacetat og 15 blanding i en orbitalblander i 45 minutter. Ethylacetaten blev af dampet, resten blev genkonstitueret i ethanol og blev centrifugefiltreret under anvendelse af 0,45 μΜ filterpapir. Bestanddelene blev derefter adskilt under anvendelse af HPLC med omvendt fase, hvorved DHT-fraktionen blev opsamlet. Frak-20 tionen blev reduceret til tørhed og genkonstitueret i standard DHT-analysepuffer, som var tilgængelig fra Amersham. DHT-niveauer blev derefter målt under anvendelse af standardteknikker, såsom radioimmunoanalyse.
Hos de forbindelsebehandlede rotter formindskedes prostata-25 DHT-niveauer 40% i forhold til vehikel-behandlede kontroller (p<0,15) fire timer efter indgivelse af forbindelse i en dosis på 20 mg/kg.
De følgende eksempler illustrerer fremstillingen af forbindelser med formlen V, samt disses anvendelse ved fremstilling 30 af forbindelser med formel I.
EKSEMPEL 1 17β-(N.N-diisoproovlcarboxamid)-østr-1,3,5(10)-trien-3- carboxylsyre 13 DK 169787 B1 (1)3.17-di-ftrifluormethylsulfonat)-østr-1.3.5(10).16-tetraen 5 Østron (16,2 g, 60 mmol) og 2,6-di-tert-butyl-4-methylpyridin (27 g, 130 mmol) blev opløst i 500 ml dichlormethan, og opløsningen blev afkølet til 0°C. Trifluormethansulfonanhydrid (45,3 g, 160 mmol) blev derefter langsomt sat til opløsningen. Den opnåede opløsning blev omrørt ved 0°C i 2 timer og deref-10 ter ved 25°C i 4 timer. Opløsningen blev derefter vasket med 10% vandig saltsyre (HC1), mættet vandig natriumbicarbonat (NaHC03), saltopløsning og derefter tørret og inddampet. Kromatografi (silicagel, 5% ethylacetat (EtOAc i hexan) gav 25,3 g (79%) 3,17-di(trifluormethylsulfonat)-østr-1,3,5(10),16-te-15 tran.
(ii) 17-(N.N-diisopropvlcarboxamid)-3-(trifluormethvl-sulfonat)-østr-1.3.5(10).16-tetraen
En blanding af 3,17-di(trifluormethylsulfonat)-østr- 1,3,5 (10) , 16-tetraen (14 g, 26 mmol) , palladium(II) acetat (500 20 mg), triphenylphosphin (1,1 g), triethylamin (9 ml), diiso-propylamin (50 ml) og dimethylformamid (100 ml) blev opvarmet ved 60°C under en atmosfære af carbonmonoxid i 5 timer. Blandingen blev inddampet, fortyndet med vand og omhyggeligt vasket med dichlormethan. De forenede organiske ekstrakter blev 25 derefter vasket med 10% vandig HC1, mættet vandig NaHC03, tørret og inddampet til en mørk olie. Kromatografi af olien på silicagel (15% EtOAc i hexan) gav 8 g (59%) 17-(N,N-diisopro-pylcarboxamid) -3- (trifluormethylsulfonat) -østr-1,3,5 (10) , 16-tetraen som et hvidt pulver.
30 (iii) 3-carbomethoxv-17-(Ν,Ν-diisopropylcarboxamid)-østr- 1,3,5 (10) .16-tetraen 14 DK 169787 B1
En blanding af 17-(Ν,Ν-diisopropylcarboxamid)-3-(trifluor-methylsulfonat) -østr-1,3,5 (10) ,16-tetraen (8,3 g, 16 tnmol) , palladium(II)acetat (224 mg), 1,3-bis(diphenylphosphin)propan (410 mg), triethylamin (4,5 ml), methanol (32 ml), 1,2-di-5 chlorethan (17 ml) og dime thyl sul f oxid (50 ml) blev opvarmet ved 70°C i 5 timer under en carbonmonoxidatmosfære. Den afkølede reaktionsblanding blev derefter fortyndet med chloroform og vasket med vand, 10% vandig HC1, mættet vandig NaHC03 og saltopløsning og derefter inddampet. Resten blev kromatogra-10 feret (silicagel, 20% EtOAc i hexan) til opnåelse af 5 g (73%) 3-carbomethoxy-17-(Ν,Ν-diisopropylcarboxamid)-østr-1,3,5(10), 16-tetraen.
(iv) 3-carbomethoxy-17/3- (N.N-diisopropvlcarboxamid) -østr- 1,3,5 (10) -trien 15 3-carbomethoxy-17-(N,N-diisopropylcarboxamid)-østr- 1.3.5 (10),16-tetraen (7,4 g, 17,5 mmol), som var opløst i 125 ml EtOAc og 45 ml ethanol blev hydrogeneret over platiniumoxid (800 mg) ved 1 atmosfære i 3 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og filtratet inddampet til opnåelse af 6 g 20 (81%) 3-carbomethoxy-17/3- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -østr- 1.3.5 (10)-trien.
(v) 11B-(N.N-diisopropvlcarboxamid)-østr-1,3.5(10)-trien- 3-carboxylsyre 3-carbomethoxy-17/3- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -østr-1,3,5 (10) -25 trien (93 mg, 0,2 mmol) og 100 mg kaliumcarbonat, som var suspenderet i 3 ml 10:1 methanol:vand blev opvarmet under tilbagesvaling i 18 timer. Blandingen blev derefter syrnet med 10% HC1, fortyndet med vand og omhyggeligt ekstraheret med chloroform. Inddampning af chlorofomekstrakterne efterfulgt af om-30 krystallisering ud fra acetone gav 81 mg (90%) 17/3- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -østr-1,3,5 (10) -trien-3-carboxylsyre som et hvidt fast stof med smeltepunkt 233-234°C.
EKSEMPEL 2 17B-(N-tert-butylcarboxamid)-østr-1.3,5(10)-trien-3-carboxyl syre 15 DK 169787 B1
Den i overskriften nævnte forbindelse (smp. 235-240°C ud fra 5 acetone) blev fremstillet ifølge eksempel 1 (ii til v) ved at anvende tertbutylamin i stedet for diisopropylamin.
EKSEMPEL 3 11 β-(Ν,Ν-diisopropylcarboxamid)-østr-1.3.5(10),16-tetraen- 3-carboxylsyre 10 Den i overskriften nævnte forbindelse (smp. 225-234°C) blev fremstillet ifølge eksempel 1 (v) ved at anvende 3-carbometh-oxy-17-(Ν,Ν-diisopropylcarboxamid)-østr-1,3,5(10),16-tetraeni stedet for 3-carbomethoxy-17/3-(Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -østr-1,3,5(10)-trien.
15 EKSEMPEL 4 17β-(N-tert-butvlcarboxamid)-østr-1.3.5(10).16-tetraen- 3-carboxylsyre
Den i overskriften nævnte forbindelse (smp. 212-215°C ud fra acetonitril) blev fremstillet ifølge eksempel 1 (v) ved at 20 anvende 3-carbomethoxy-17-(N-tert-butylcarboxamid)-østr- 1,3,5(10),16-tetraen (fremstillet som i eksempel 2) i stedet for 3-carbomethoxy-17/3- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -østr-1,3,5(10)-trien.
EKSEMPEL 5 25 17β-(Ν,Ν-diisopropylcarboxamid)-østr-1.3.5(10).6,8-pentaen- 3-carboxylsvre
Den i overskriften nævnte forbindelse (smp. 257-260°C ud fra acetonitril) blev fremstillet ifølge eksempel l ved at anvende equilenin(l,3,5(10)6,8-østrapentaen-3-ol-17-on) i stedet for 30 østron.
EKSEMPEL 6 17/3- (N.N-diisopropylcarboxamid) -2-methyl-østr-l.3.5 (10) -trien- 3-carboxylsyre DK 169787 B1 16
Den i overskriften nævnte forbindelse (smp. 272-273°C) blev 5 fremstillet ifølge eksempel 1 ved at anvende 2-methyløstron i stedet for østron. 2-methyløstron blev fremstillet ifølge den af Kaneko, Hashimoto og Kobayashi beskrevne procedure, Chem. Pham. Bull. 12, 196 (1964) og af Patton, J. Org. Chem. 25, 2148 (1960).
10 EKSEMPEL 7 17θ- (N.N-diisopropvlcarboxamid) -4-methyl-østr-l. 3.5 (10) -trien- .
3-carboxylsyre (i) 4-methyl-4-østren-3.17-dion
En opløsning af 4-methyl-4-østren-3-on-17jS-ol (4-methyl-19-15 nor-testosteron fremstillet efter den af Atwater beskrevne procedure i J. Amer. Chem. Soc. 82 2847 (I960); 12 g, 43,8 mmol) i 400 ml dichlormethan blev sat til en omrørt opløsning af pyridiniumchlorchromat (pcc, 14,2 g, 66 mmol) i 400 ml dichlormethan. Efter to timer blev blandingen filtreret, og fil-20 tratet blev behandlet med silicagel og trækul, filtreret og inddampet. Triturering af resten med kold acetone gav 6,5 g (54%) 4-methyl-4-østren-3,17-dion.
(ii) 4-methyl-østron
En blanding af 4-methyl-4-østren-3,17-dion (2 g, 7 mmol) og 2 25 g 10% palladium på carbon i 100 ml p-cymen blev opvarmet under tilbagesvaling i 4 timer. Den varme blanding blev derefter filtreret, og filtratet blev inddampet til opnåelse af 900 mg rå 4-methyl-østronen, som blev anvendt i det næste trin uden yderligere oprensning.
17 DK 169787 B1 (iii) 17/3- (N.N-diisopropylcarboxamid) -4-methyl-østr-l. 3.5 (10) -trien-3-carboxylsyre
Den i overskriften nævnte forbindelse {smp. 271-273°C efter methanoltriturering) blev fremstillet ifølge eksempel 1 ved at 5 anvende 4-methyl-østron i stedet for østron.
EKSEMPEL 8 17β-(N.N-diisopropylcarboxamid)-østr-1,3,5(10).6-tetraen-3- carboxylsyre (i) N.N-diisopropyl-3-methoxv-østr-l.3.5(10)-trien-17#- 10 carboxamid
Den i overskriften nævnte forbindelse blev fremstillet ifølge eksempel 1 (i, ii og iv) ved at anvende 3-methyl-østron i stedet for østron.
(ii) N.N-diisopropyl-østr-1,3,5 (10) -trien-3-ol-17iS-carboxamid 15 Der blev til en opløsning ved 0°C af N,N-diisopropyl-3-meth-oxy-østr-1,3,5 (10) -trien-17/3-carboxamid (4,8 g, 12 mmol) i di-chlormethan (150 ml) sat en dichlormethanopløsning af bortri-bromid (45 ml, 1M, 45 mmol) . Den opnåede opløsning blev omrørt ved 0°C i 2 timer og derefter ved 25°C i 30 minutter. Efter 20 afkøling tilbage til 0°C blev methanol (50 ml) forsigtigt tilsat, og de flygtige stoffer blev derefter fjernet i vakuum. Resten blev genopløst i dichlormethan og vasket med vand, tørret, behandlet med silicagel og trækul, filtreret og inddam pet. Triturering af resten med acetone gav 4,7 g (98%) N,N-di-25 isopropyl-østr-1,3,5 (10)-trien-3-ol-17/3-carboxamid som et hvidt fast stof.
(iii) N.M-diisopropvl-østr-1.3,5(10)-trien-3-acetoxv-17#-car-boxamid
En opløsning af N,N-diisopropyl-østr-l, 3,5 (10) -trien-3-ol-17/?- 18 DK 169787 B1 carboxamid (4,7 g, 12,3 ramol) i 100 ml pyridin blev behandlet med 70 ml eddikesyreanhydrid i 18 timer. Reaktionsblandingen blev hældt i isvand og ekstraheret med ethylacetat. Den organiske ekstrakt blev vasket med 10% vandig HC1, vand, saltop-5 løsning og koncentreret til opnåelse af 5,2 g (100%) N,N-di-isopropyl-østr-1,3,5 (10) -trien-3-acetoxy-17/3-carboxamid.
(iv) N.N-diisopropyl-6-oxo-østr-1.3.5(10)-trien-3-acetoxv-17Æ-carboxamid
Til en opløsning af Ν,Ν-diisopropyl-østr-l,3,5(10)-trien-3-10 acetoxy-17/3-carboxamid (5 g, 12 mmol) i 17 ml iseddikesyre blev der sat en opløsning af chromtrioxid (3,5 g) i 23 ml eddikesyre og 4 ml vand. Efter omrøring i 18 timer blev ethanol (20 ml) tilsat, og den opnåede blanding blev ekstraheret med ethylether. Den etherale ekstrakt blev vasket med vand, 15 mættet vandig NaHC03, tørret over natriumsulfat og inddampet. Kromatografi (silicagel, 25% EtOAc i hexan) gav 400 mg (8%) N,N-diisopropyl-6-oxo-østr-l,3,5 (10) -trien-3-acetoxy-17/3-car-boxamid med smp. 223-224°C (omkrystalliseret ud fra methanol) .
(v) N.N-diisopropyl-østr-1,3,5 (10) . 6-tetraen-3-ol-17/3-car- 20 boxamid
En suspension af N,N-diisopropyl-6-oxo-østr-l,3,5 (10) -trien-3-acetoxy-17/3-carboxamid (400 mg, 0,9 mmol) i 40 ml methanol ved 15°C blev behandlet med 800 mg NaBH4 i 1 time. HC1 (3,5 ml) og vand (3,5 ml) blev tilsat, og den opnåede blanding blev opvar-25 met under tilbagesvaling i 1 time. Blandingen blev afkølet, fortyndet med vand og ekstraheret med ethylacetat. Den organiske ekstrakt blev vasket med vand, saltopløsning, tørret og inddampet til et fast stof. Kromatografi (silicagel, 5% EtOAc i methylenchlorid) gav 200 mg (58%) N,N-diisopropyl-østr-30 1,3,5(10),6-tetraen-3-ο1-17β-carboxamid med smp. 276-279°C.
(vi) 17/3- (N.N-diisopronvlcarboxamid) -3- (trifluormethvlsul-fonat)-østr-1.3.5(10).6-tetraen 19 DK 169787 B1
Den i overskriften nævnte forbindelse blev fremstillet ifølge eksempel 1 (i) ved at anvende N,N-diisopropyl-østr- 1,3,5(10),6-tetraen-3-ol-17E-carboxamid i stedet for østron.
(vii) 3-carbomethoxy-17/3-(N.N-diisopropylcarboxamid)-østr- 5 1,3,5(10).6-tetraen
Den i overskriften nævnte forbindelse (smp. 183-185°C, tri-tureret med methanol) blev fremstillet ifølge eksempel 1 (iii) ved at anvende 17/3-(Ν,Ν-diisopropylcarboxamid)-3-(trifluor-methylsulfonat)-østr-1,3,5(10),6-tetraen i stedet for 17β-10 (N,N-diisopropylcarboxamid) -3- (trif luorme thyl sul fonat) -østr- 1,3,5(10),16-tetraen.
(viii) 17-/3- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -østr-1,3.5 (10) , 6-tetraen-3 - carboxylsyre
Den i overskriften nævnte forbindelse (smp. 209-210°C, omkrys-15 talliseret fra EtOAc-hexan) blev fremstillet ifølge eksempel l (v) ved at anvende 3-carbomethoxy-17/3- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -østr-1,3,5(10),6-tetraen i stedet for 3-carbomethoxy-17/3- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid)-østr-1,3,5(10)-trien.
EKSEMPEL 9 20 17/3- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -2-chlor-østr-l, 3,5 (10) -trien- 3-carboxylsyre og 17θ-(Ν,Ν-diisopropylcarboxamid)-4-chlor-østr-1.3.5(10)-trien-3-carboxylsyre (i) 17-/3- (N.N-diisooropylcarboxamid) -3- (4,4-dimethyl-2-oxazo-linyl)-østr-1,3.5(10)-trien 25 En opløsning af 17/3-(Ν,Ν-diisopropylcarboxamid)-østr-1,3,5(10)-trien-3-carboxylsyre (2,07 g, 5,04 mmol), thionyl-chlorid (0,73 ml, 10,0 mmol) og dichlormethan (104 ml) blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. Opløsningen blev derefter inddampet ved 50°C på en rotationsinddamper, og det op-30 nåede syrechlorid opløst i 30 ml dichlormethan. Syrechlorid- 20 DK 169787 B1 opløsningen blev langsomt ved 0°C sat til en opløsning af 2-amino-2-methyl-1-propanol (0,897 g, 10,1 mmol) i 20 ml di-chlormethan. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i flere timer, derefter vasket to gange med vand, tørret og ind-5 dampet til 2,26 g af et benzamid. Thionylchlorid (5,0 ml, 69 mmol) blev langsomt sat til benzamidet, og den opnåede gule opløsning blev omrørt ved omgivelsernes temperatur i 10 minutter, derefter fortyndet med 100 ml petroleumsether. Opløsningsmidlet blev dekanteret fra det gummiagtige præcipi-10 tat, og præcipitatet blev vasket med yderligere petroleumsether. Præcipitatet blev suspenderet i vand, som var gjort basisk med 10% natriumhydroxid og ekstraheret med dichlor-methan. Ekstrakten blev vasket med vand, tørret og inddampet til 1,85 g (79%) 17/?- (N,N-diisopropylcarboxamid) -3- (4,4-di- 15 methyl-2-oxazolinyl)-østr-1,3,5 (10)-trien som et gyldentbrunt skum.
(ii) 17/?- (N.N-diisopropylcarboxamid) -3- (4.4-dimethyl-2-oxa-zolinyl)-2-chlor-østr-1.3.5(10)-trien og 17/?-(N. N-di -isopropylcarboxamid-3-(4.4-dimethyl-2-oxazolinyl)-4-20 chlor-østr-1.3,5(10)-trien
En opløsning af 17β-(N,N-diisopropylcarboxamid)-3-(4,4-di-methyl-2-oxazolinyl)-østr-1,3,5(10)-trien (1,18 g, 2,54 mmol) i tør tetrahydrofuran (THF) (59 ml) blev afkølet på et isbad under en argonatmosfære og behandlet i rækkefølge med 25 Ν,Ν,Ν',N7-tetramethylethylendiamin (0,84 ml, 5,6 mmol) og 2,5 M n-butyllithium i hexan (2,23 ml, 5,59 mmol). Den rødbrune opløsning blev omrørt i kulden i 5 minutter, hvorefter en opløsning af hexachlorethan (1,32 g, 5,55 mmol) i 24 ml THF blev tilsat hurtigt. Efter omrøring i 5 minutter blev afkø- . 30 lingsbadet fjernet, og omrøring fortsat i 30 minutter. Blandingen blev derefter fortyndet med vand og ekstraheret to gange med ethylether. De forenede etherekstrakter blev vasket tre gange med vand, tørret og inddampet til 1,95 g råprodukt. Kromatografi (silicagel, 25% EtOAc i hexan) gav 1,16 g af en 35 blanding af 17/?- (N,N-diisopropylcarboxamid) -3- (4,4-dimethyl-2- 21 DK 169787 B1 oxazolinyl) -østr-1,3,5 (10)-trien (ca. 49%), 17/5-(N,N-diisopro-pylcarboxamid) -3- (4,4-dimethyl-2-oxazolinyl) -2-chlor-østr- 1,3,5 (10)-trien (ca. 31%) og 17/?- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) - 3-(4,4-dimethyl-2-oxazolinyl-4-chlor-østr-l,3,5(10)-trien(ca.
5 15%) , som blev anvendt i det næste trin uden yderligere op rensning .
(iii) 17B-(N.N-diisopropylcarboxamid)-2-chlor-østr-l.3.5(10)-trien-3-carboxylsyre ocr 17/5-(N.N-diisoproovlcarbox-amid)-4-chlor-østr-l.3,5(10)-trien-3-carboxylsyre 10 En opløsning af 0,58 g af en blanding af 17/5-(N,N-diisopro-pylcarboxamid-3-(4,4-dimethyl-2-oxazolinyl)-østr-1,3,5(10)-trien (ca. 49%), 17/5-(Ν,Ν-diisopropylcarboxamid)-3-(4,4-di- methyl-2-oxazolinyl)-2-chlor-østr-l,3,5(10)-trien (ca. 31%) og 17/5- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid)-3-(4,4-dimethyl-2-oxazo-15 linyl)-4-chlor-østr-l,3,5(10)-trien (ca. 15%) i 227 ml THF og 227 ml 10% HC1 blev opvarmet under tilbagesvaling i 4 timer og derefter inddampet til fjernelse af det meste af THF'et. Yderligere 76 ml 10% HC1 blev tilsat og tilbagesvaling fortsat natten over. Den opnåede mørke blanding blev afkølet og eks-20 traheret to gange med dichlormethan. De forenede ekstrakter blev vasket med vand, tørret og inddampet til 1,03 g af en mørk gummiagtig olie. Præparativ højtryksvæskekromatografi (silicagel, 12,5% EtOAc, 0,5% myresyre i hexan) gav 60,0 mg 17/5- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -2-chlor-østr-l, 3,5 (10) -trien-25 3-carboxylsyre (smp. 301-305°C, dekomponering) og 20 mg 17/5- (N,N-diisopropylcarboxamid)-4-chlor-østr-l,3,5(10)-trien-3-carboxylsyre (smp. 262-265°C, dekomponering).
EKSEMPEL 10 Østr-1.3.5(10)-trien-17-on-3-carboxylsvre 30 (i) 3-(trifluormethylsulfonat)-østr-1.3.5(10) -trien-17-on Østron opløses i dichlormethan, afkøles til 0°C og behandles med 2,6-lutidin og trifluormethansulfonsyreanhydrid i 2 ti- 22 DK 169787 B1 mer. Vandig oparbejdning giver 3-(trifluormethylsulfonat)-østr-l;3; 5(10)-trien-17-on.
(ii) Methyl-østr-1.3.5(10)-trien-17-on-3-carboxylat
Den i overskriften nævnte forbindelse fremstilles ifølge 5 eksempel 1 (iii) ved at anvende 3-(trifluor-methyl-sulfonat)-østr-1,3,5(10)-trien-17-on i stedet for 17-(Ν,Ν-diisopropyl-carboxamid) -3-(trifluormethylsulfonat) -østr-1,3,5(10),16-tetraen.
(iii) Østr-1,3.5(10)-trien-17-on-3-carboxylsyre 10 Den i overskriften nævnte forbindelse fremstilles ifølge eksempel 1 (v) ved at anvende methyl-østr-1,3,5(10)-trien-17-on-3-carboxylat i stedet for 3-carbomethoxy-17/3-(Ν,Ν-diiso-propylcarboxamid) -østr-1,3,5 (10) -trien.
EKSEMPEL 11 15 Ethyl-19-nor-orecm-l.3.5(10).17(20)-tetraen-3-carboxy-21-oat
En opløsning af natriumethoxid (680 mg, 10 mmol) i 5 ml ethanol sættes til en blanding af østr-1,3,5(10)-trien-17-on-3-carboxylsyre (894 mg, 3 mmol) og methyldiethylphosphonoacetat (2,12 g, 10 mmol), og den opnåede blanding opvarmes under 20 tilbagesvaling i fire timer. Blandingen afkøles, inddampes, fortyndes med fortyndet eddikesyre og vaskes med ether. De forenede etherale ekstrakter vaskes med vand og saltopløsning, og koncentreres til opnåelse af ethyl-19-nor-pregn-l,3,5(10), 17(20)-tetraen-3-carboxy-21-oat.
25 EKSEMPEL 12 19-nor-preqn-l,3,5(10)-trien-3-carboxy-21-oat
Den i overskriften nævnte forbindelse fremstilles ifølge eksempel 1 (iv,v) ved at anvende ethyl-19-nor-pregn-1,3,5(10) , 17(20)-tetraen-3-carboxy-21-oat i stedet for 23 DK 169787 B1 3-carboraethoxy-17 -(N,N-diisopropylcarboxamid)-østr-1,3,5(10),16-tetraen.
EKSEMPEL 13 Østr-1,3.5 (10) -trien-3. 17jg-dicarboxylsyre 5 (i) 3-carbomethoxy-østr-1.3,5(10).16-tetraen-17-(trifluor- methylsulfonat)
Den i overskriften nævnte forbindelse fremstilles ifølge eksempel 1 (i) ved at anvende methyl-østr-l,3,5(10)-trien-17-on-3-carboxylat i stedet for østron.
10 (ii) 3-carbomethoxy-østr-1.3.5(10),16-tetraen-17-carboxyl-syre
Den i overskriften nævnte forbindelse fremstilles ifølge eksempel 1 (ii) ved at anvende 3-carboxymethoxy-østr-1,3,5(10),16-tetraen-17-(trifluormethylsulfonat) i stedet for 15 3,17-di-(trifluormethylsulfonat)-østr-1,3,5(10),Ιβ-tetraen og anvende myresyre i stedet for diisopropylamin.
(iii) 3-carbomethoxy-østr-1.3.5 (10) -trien-17/3-carboxvlsvre
Den i overskriften nævnte forbindelse fremstilles ifølge eksempel 1 (iv) ved at anvende 3-carbomethoxy-østr- 20 1,3,5(10),16-tetraen-17-carboxylsyre i stedet for 3-carbo- methoxy-17-(N,N-diisopropylcarboxamid) -østr-1,3,5(10) , 16-tetraen.
(iv) Østr-1.3.5(10)-trien-3,17g-di-carboxylsyre
Den i overskriften nævnte forbindelse fremstilles ifølge ek-25 sempel 1 (v) ved at anvende 3-carbomethoxy-østr-l,3,5 (10)- trien-17/3-carboxylsyre i stedet for 3-carbomethoxy-17/3- (N,N-diisopropylcarboxamid)-østr-1,3,5(10)-trien.
24 DK 169787 B1 EKSEMPEL 1.4 Østr-1,3,5(10)-trien-17ff-carboxvaldehvd-3-carboxylsyre (i) 3-carbomethoxy-østr-l, 3.5 (10) -trien-17ig-carboxychlorid
En opløsning af 3-carbomethoxy-østr-l,3;5 (10)-trien-17/3-car-5 boxylsyre (1 mmol) suspenderes i 10 ml toluen og behandles med 0,5 ml oxalylchlorid i to timer. De flygtige materialer fjernes derefter i vakuum efterladende en rest af 3-carbometh-oxy-østr-1,3,5 (10) -trienl7/?-carboxychlorid.
(ii) 3-carbomethoxy-østr-l.3.5(10)-trien-17fl-carboxaldehyd 10 En opløsning af 3-carbomethoxy-østr-l,3,5 (10)-trien-17/3-car-boxychlorid (1 mmol) i 10 ml tetrahydrofuran behandles med lithium-tri-t-butoxyaluminiumhydrid (1 mmol) ved 0°C i 1 time til opnåelse efter vandig oparbejdning 3-carbomethoxy-østr- 1,3,5 (10) -trien-17/3-carboxaldehyd.
15 EKSEMPEL 15 Østr-1,3.5(10)-trien-17fl-(1-oxobutyl)-3-carboxylsyre (i) 3-carbomethoxy-østr-l.3.5(10)-trien-17fl-(1-oxobutyl)
En opløsning af 3-carbomethoxy-østr-l, 3,5 (10) -trien-17/3-car -boxychlorid (1 mmol) i 10 ml tetrahydrofuran behandles med 1,0 20 mmol di-n-butylkobberlithium ved -7S°C. Reaktionen behandles med 1,0 mmol di-n-butylkobberlithium ved -78°C. Reaktionen behandles med vandig ammoniumchlorid. Ekstraktion med dichlor-methan efterfulgt af inddampning af de organiske ekstrakter og kromatografi af resten giver 3-carbomethoxy-østr-l,3,5(10)-25 trien-17/3- (1-oxobutyl) .
(ii) Østr-1.3.5 (10) -trien-17/3- (1-oxobutyl) -3-carboxylsyre
Den i overskriften nævnte forbindelse fremstilles ifølge eksempel 1 (v) ved at anvende 3-carbomethoxy-østr-l,3,5(10)- 25 DK 169787 B1 trien-17/3- (1-oxobutyl) i stedet for 3-carbomethoxy-17/3- (N,N-diisobutylcarboxamid)-østr-1,3,5(10) -trien.
EKSEMPEL 16 Østr-1.3.5 (10) -trien-17of-ol-3,17i6-di-carboxylSYre 5 (i) 17S-cvano-17a-acetoxv-østr-l.3.5(10)-trien-3-(methyl- carboxvlat)
Methyl-østr-1,3,5(10)-trien-17-on-3-carboxylat (10 g) opløses ved opvarmning i 15 ml acetonecyanohydrin. Krystallerne, som dannes, frafiltreres vaskes med pentan og opløses derefter i 10 en blanding af pyridin (25 ml) og eddikesyreanhydrid (25 ml) . Efter 48 timer fjernes de flygtige stoffer under reduceret tryk. Resten opløses derefter i ethylacetat og vaskes i rækkefølge med 5% HC1 og vandig N2HCO3. Den organiske opløsning tørres og inddampes til opnåelse af en blanding af C-17-epi-15 merer. Kromatografi giver l7/?-cyano-17a!-acetoxy-østr-1,3,5(10)-trien-3-(methylcarboxylat).
(ii) Østr-l, 3.5(10) -trien-17o!-ol-3.17i8-dicarboxvlsvre
En opløsning af 17/3-cyano-17o!-acetoxy-østr-l,3,5(10)-trien-3-(methylcarboxylat) i methanol afkøles til 15°C. Tørt HC1 bob-20 les ind i opløsningen, og blandingen får lov til at henstå ved stuetemperatur i 2 timer. Opløsningsmidlet fjernes derefter under reduceret tryk. En blanding af 1:1 tetrahydrofuran:vand tilsættes efterfulgt af overskud af natriumhydroxid og blandingen omrøres ved 40°C i 24 timer og syrnes derefter og ek-25 straheres med chloroform. Inddampning af den organiske opløsning og omkrystallisation ud fra methanol giver østr-1,3, 5 (10) -trien-17o!-ol-3/17 j8-di carboxyl syre.
26 DK 169787 B1 EKSEMPEL 17 2' ,3'-tetrahydrofuran-2'-spiro-17-(1,3,5(10)-østratrien-3- carboxvlsyre)
Den i overskriften nævnte forbindelse fremstilles ifølge ek-5 sempel 1 (i, iii, v) ved at anvende 2',3'Q!-tetrahydrofuran-2'-spiro-17-(3-methoxy-l,3,5-østratrien) , der er fremstillet ifølge Arth (J. Med. Chem. 6, 617-618 (1963)) i stedet for østron.
EKSEMPEL 18 10 17/3- (N.N-diisopropylcarboxamid) -østr-1.3.5 (10) -trien-3-thio- carboxylsyre
En opløsning af 17β-(Ν,Ν-diisopropylcarboxamid)-østr- 1,3,5 (10)-trien-3-carboxylsyre (1 mmol) suspenderes i 10 ml toluen og behandles med 0,5 ml oxalylchlorid i to timer. Den 15 opnåede opløsning sættes derefter langsomt til en opløsning af THF og hydrogensulfid, hvorigennem hydrogensulfid bobles. Blandingen fortyndes derefter med ethylacetat, vaskes med vand, tørres og inddampes. Resten omkrystalliseres ud fra ace-tonitril til opnåelse af den i overskriften nævnte forbindel-20 se.
EKSEMPEL 19 17/3- (N.N-diisopropylcarboxamid) -østr-1,3,5 (10) .9(11) -tetraen- 3-carboxylsyre (i) N.N-diisopropyl-østr-1,3.5 (10) . 9 (11) -tetraen-3-ol-17/3-25 carboxamid
En opløsning af N,N-diisopropyl-østr-l,3,5(10)-trien-3-ol-17/3-carboxamid (380 mg, 1 mmol) i 10 ml dioxan behandles med 2,3-dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzoquinon (250 ml, 1,1 mmol) i 2 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med ethylacetat, vaskes 30 med mættet vandig NaHC03, tørres og inddampes. Kromatografi af 27 DK 169787 B1 resten giver Ν,Ν-diisopropyl-østr-l,3,5(10),9(11)-tetraen- 3-01-17/3 - carboxamid.
(ii) 17/3-(N.N-diisopropylcarboxamid)-østr-1.3,5 (10).9 (11)-tetraen-3-carboxylsyre 5 Den i overskriften nævnte forbindelse fremstilles ifølge eksempel 1 (i, iii, v) ved at anvende N,N-diisopropyl-østr- 1.3.5 (10) , 9 (11) tetraen-3-01-17/3-carboxamid i stedet for østron.
EKSEMPEL 20 10 17/3- (N.N-diisopropylcarboxamid) -2-brom-østr-l. 3.5 (10) -trien- 3-carboxylsyre og 17/3- (N.N-diisopropylcarboxamid) -4-brom-østr-1.3.5(10)-trien-3-carboxylsyre (i) N,N-diisopropvl-2-brom-østr-1.3.5 (10) -trien-3-ol-17/3-carboxamid oa N.N-diisopropyl-4-brom-østr-l.3.5(10)- 15 trien-3-ol-17/3-carboxamid
En opløsning af Ν,Ν-diisopropyl-østr-l,3,5(10)-trien-3-ol-17/3-carboxamid (1,85 g, 4,82 mmol) i 185 ml varm eddikesyre · blev afkølet til 20°C og 4,48 ml (4,82 mmol) af en 1,08 M opløsning af brom i eddikesyre blev langsomt tilsat. Efter 20 omrøring ved omgivelsernes temperatur i 5 minutter blev reaktionsblandingen hældt i isvand og ekstraheret to gange med dichlormethan. De forenede dichlormethanekstrakter blev vasket to gange med vand, tørret over vandfrit MgS04 og inddampet. Kromatografi (silicagel, 2% efterfulgt af 5% ether i di-25 chlormethan) gav 0,39 g N,N-diisopropyl-2-brom-østr- 1.3.5 (10) -trien-3-ol-17/3-carboxamid og 0,75 g N,N-diisopro-pyl-4-brom-østr-l, 3,5 (10) -trien-3-ol-17/3-carboxamid. 1 17/3- (N.N-diisopropylcarboxamid) -2-brom-3- (trifluor-methvlsulfonat)-østr-1.3.5 (10) trien og 17/3- (N.N-diiso- 30 propvlcarboxamid)-4-brom-3-(trifluormethylsulfonat)- østr-1.3.5(10)-trien 28 DK 169787 B1
En opløsning af N,N-diisopropyl-2-brom-østr-l,3,5(10)-trien- 3-ol-17/?-carboxamid (0,393 g, 0,850 tnmol) i dichlormethan (20 ml) blev afkølet med et isbad og behandlet i rækkefølge med lutidin (0,149 ml, 1,275 mmol) , 4-dimethylaminopyridin (20,8 5 mg, 0,17 mmol) og trifluormethansulfonsyreanhydrid (0,214 ml, 1,275 mmol) . Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer, derefter inddampet ved omgivelsernes temperatur. Resten blev behandlet med ether og 10% HC1, derefter blev det organiske lag vasket med vand efterfulgt af 5% NaHC03, 10 tørret og inddampet til opnåelse af 0,481 g (95%) 17/?- (N,N-di-isopropylcarboxamid) -2-brom-3- (t rif luormethyl sul fonat) -østr-1,3,5(10)-trien.
Anvendelse af (N,N-diisopropyl-4-brom-østr-l,3,5(10)-trien- 3-ol-17/?-carboxamid i stedet for N,N-diisopropyl-2-brom-østr-15 1,3,5 (10)-trien-3-ol-17/3-carboxamid gav et udbytte på 99% af 17/?- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -4-brom-3- (trifluormethylsul-fonat)-østr-1,3,5(10)-trien.
(iii) 2-brom-3-carbomethoxy-17/?- (N.N-diisopropylcarboxamid-østr-1.3.5 (10) - trien og 4-brom-3-carbomethoxy-17/?- 20 (N.N-diisopropylcarboxamid)-østr-1.3.5(10)-trien
De i overskriften nævnte forbindelser blev fremstillet ifølge eksempel 1 (iii) ved at anvende 17/?-(Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -2-brom-3- (trif luormethyl sul fonat) -østr-1,3,5(10) -trien og 17/?- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -4~brom-3- (trifluormethyl-25 sulf onat)-østr-1,3,5 (10)-trien i stedet for 17/?- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -3- (trifluormethylsulfonat)-østr-1,3,5(10),16-tetraen.
(iv) 17/?- (N.N-diisopropylcarboxamid) -2-brom-østr-l. 3.5 (10) -trien-3-carboxylsyre οσ 17/?-(N.N-diisooroOvlcarboxamid- 30 4-brom-østr-l,3.5(10)-trien-3-carboxylsyre
Anvendelse af 2-brom-3-carbomethoxy-17/?- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -østr-1,3,5(10)-trien i stedet for 3-carbomethoxy- 29 DK 169787 B1 17β-(Ν,Ν-diisopropylcarboxamid)-østr-1,3,5(10)-trien som i eksempel 1 (v) gav 17/3-(Ν,Ν-diisopropylcarboxamid)-2-brom-østr-1,3,5 (10)-trien-3-carboxylsyre med smeltepunkt 294-300°C.
Anvendelse af 4-brom-3-carbomethoxy-17/3-(Ν,Ν-diisopropylcar-5 boxamid)-østr-1,3,5(10)-trien i stedet for 3-carbomethoxy-176-(Ν,Ν-diisopropylcarboxamid)-østr-1,3,5(10)-trien som i eksempel 1 (v) gav 176-(Ν,Ν-diisopropylcarboxamid)-4-brom-østr-1,3,5(10)-trien-3-carboxylsyre med smeltepunkt 276-280°C.
10 EKSEMPEL 21 176-(N.N-diisopropylcarboxamid)-2,4-dibrom-østr-l.3.5(10)- trien-3-carboxylsvre (i) N.N-diisopropyl-2.4-dibrom-østr-l,3.5(10)-trien-3-ol-176-carboxamid 15 Den i overskriften nævnte forbindelse blev fremstillet ifølge eksempel 20 (i) ved at omsætte N,N-diisopropyl-østr- 1,3,5 (10) - trien-3-ol-17/?-carboxamid med 2,0 ækvivalenter brom.
(ii) 176-(N.N-diisopropylcarboxamid)-2.4-dibrom-østr-1.3,5(10)-trien-3-carboxylsyre 20 Den i overskriften nævnte forbindelse blev fremstillet ifølge eksempel 20 (ii, iii og iv) ved at anvende N,N-diisopropyl- 2,4-dibrom-østr-l, 3,5 (10)-trien-3-ol-17/3-carboxamid i stedet for N,N-diisopropyl-2-brom-østr-l,3,5(10)-trien-3-ol-176-car-boxamid.
30 DK 169787 B1 EKSEMPEL 22 17θ-(N.N-diisopropvlcarboxamid)-2-cyano-østr-l.3.5(10)-trien- 3-carboxylsyre og 17β-(N,N-diisopropvlcarboxamid-4-cyano-østr-1.3,5(10)-trien-3-carboxylsyre 5 (i) 3 - carbome thoxy - 2 - cyano -17/3- (N. N-diisooropylcarboxamid) - østr-1,3,5(10)-trien
En blanding af 2-brom-3-carbomethoxy-17/3-(N,N-diisopropylcar-boxamid)-østr-1,3,5(10)-trien (33,2 mg, 0,0658 mmol), kobberil) cyanid (10,6 rag, 0,118 mmol) og N-methylpyrrolidinon (1,0 10 ml) blev opvarmet i et oliebad ved 180°C under en argonatmos- . fære i en time. Reaktionsblandingen blev afkølet til stuetemperatur og behandlet med en vandig opløsning af ethylendia-min, derefter ekstraheret to gange med ethylacetat. Ethylace-tatekstrakterne blev vasket en gang med en 10% vandig opløs-15 ning af natriumcyanid og to gange med vand. Inddampning gav 25,7 mg (87%) 3-carbomethoxy-2-cyano-17/3- (N,N-diisopropylcar-boxamid)-østr-1,3,5(10)-trien.
(ii) 3 - carbome thoxy- 4 - cvano -176- (N.N-diisopropylcarboxamid) -østr-1.3.5(10)-trien 20 En blanding af 4-brom-3-carbomethoxy-17/8- (N,N-diisopropylcar- · boxamid)-østr-1,3,5(10)-trien (137 mg, 0,272 mmol), kobber-(I) cyanid (43,8 mg, 0,489 mmol) og N-methylpyrrolidinon (1,5 ml) blev opvarmet i et oliebad ved 180°C under en argonatmosfære i 1 time. Reaktionsblandingen blev afkølet til stuetem-25 peratur og behandlet med en vandig opløsning af ethylendia-min, derefter ekstraheret to gange med ethylacetat. Ethylace-tatekstrakterne blev vasket en gang med en 10% vandig opløsning af natriumcyanid og to gange med vand. Inddampning efterfulgt af kromatografi (silicagel, 10% ether i dichlorm-30 ethan) gav 85 mg (70%) 3-carbomethoxy-4-cyano-17/3-(N,N-di-isopropylcarboxamid) -østr-1,3,5 (10) -trien.
31 DK 169787 B1 (iii) 176-(N.N-diisonroPvlcarboxamid)-2-cvano-østr-l.3.5(10) -trien-3-carboxylsyre oq 176-(N.N-diisopropylcarboxamid- 4-cyano-østr-l.3.5(10)-trien-3-carboxylsyre
Anvendelse af 3-carbomethoxy-2-cyano-17/3- (N,N-diisopropylcar-5 boxamid)-østr-1,3,5(10)-trien i stedet for 3-carbomethoxy-17/3-(Ν,Ν-diisopropylcarboxamid)-østr-1,3,5 (10)-trien som i eksempel 1 (v) gav 17/3-(Ν,Ν-diisopropylcarboxamid)-2-cyano- østr-1,3,5(10)-trien-3-carboxylsyre med smp. 270-273°C.
Anvendelse af 3-carbomethoxy-4-cyano-17/3- (N,N-diisopropyl-10 carboxamid-østr-1,3,5(10)-trien i stedet for 3-carbomethoxy-176-(Ν,Ν-diisopropylcarboxamid)-østr-1,3,5(10)-trien som i eksempel 1 (v) gav 17/3-(Ν,Ν-diisopropylcarboxamid)-4-cyano- østr-1,3,5(10)-trien-3-carboxylsyre med smp. 240-242°C.
EKSEMPEL 23 15 176-(N.N-diisopropylcarboxamid-2-formyl-østr-l.3,5(10)-trien- 3-carboxylsvre (i) 3-carbomethoxy-2-formyl-176-(Ν,Ν-diisopropylcarboxamid)-østr-1.3.5(10)-trien
Den i overskriften nævnte forbindelse fremstilles ved omsæt -20 ning af 3-carbomethoxy-2-cyano-17/3- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -østr-l,3,5(10)-trien med Raney-nikkellegering og myresyre ifølge den af Staskun beskrevne procedure (J. Chem. Soc. 5880 (1964)).
(ii) 176-(N.N-diisoproOylcarboxamid)-2-formyl-østr-1.3,5(10)- 25 trien-3-carboxylsyre
Anvendelse af 3-carbomethoxy-2-formyl-17j6-(Ν,Ν-diisopropylcarboxamid)-østr-1,3,5 (10)-trien i stedet for 3-carbomethoxy-17/3-(Ν,Ν-diisopropylcarboxamid)-østr-1,3,5 (10)-trien som i eksempel 1 (v) giver den i overskriften nævnte forbindelse.
32 DK 169787 B1 EKSEMPEL 24 Ι7β-(Ν,Ν-diisopropvlcarboxamid)-2-fluor-østr-l,3.5(10)-trien- 3-carboxvlsyre og 17/3- (N.N-diisopropylcarboxamid-4-fluor-østr-1.3,5(10)-trien-3-carboxylsyre 5 De i overskriften nævnte forbindelser fremstilles ifølge eksempel 8 (i og ii) ved at anvende 2-fluor-3-methyl-øs tron og 4-fluor-3-methyl-østron (fremstillet ifølge de af Neeman beskrevne procedurer, J. Chem. Soc. Perkin I, 2297 (1972) og J. Chem. Soc. Perkin I, 2300 (1972)) i stedet for 3-methyl- 10 østron.
EKSEMPEL 25 17#-N,N-diisopropylcarboxamid-østr-l,3.5(10)-trien-2.3- dicarboxvlsyre (i) N.N-diisopropyl-2-brom-3-methoxy-østr-l,3.5 (10) -trien-15 17 B-carboxamid
En blanding af N,N-diisopropyl-2-brom-østr-l,3,5(10)-trien- 3-ol-17/3-carboxamid (188 mg, 0,407 mmol), dimethyl sulfat (76,9 ml, 0,814 mmol) , pul verf ormig vandfrit kaliumcarbonat (112 mg, 0,814 mmol) og acetone (10 ml) blev opvarmet under tilbage-20 svaling under en argonatmosfære i 1,25 timer. Den afkølede reaktionsblanding blev fortyndet med vand og ekstraheret med dichlormethan. Dichlormethanekstrakten blev vasket med vand, tørret og inddampet til 162 mg (84%) af den i overskriften nævnte forbindelse.
25 (ii) 17B-(N.N-diisopropvlcarboxamid-3-methoxy-østr-l.3,5(10)-trien-2-carboxylsyre
En opløsning af N,N-diisopropyl-2-brom-3-methoxy-østr- 1,3,5 (10)-trien-17j8-carboxamid (151 mg, 0,317 mmol) i tetra-hydrofuran (5 ml) blev dråbevis ved -78°C sat til en opløsning 30 fremstillet ud fra 0,285 ml (0,713 mmol) 2,5 M n-BuLi i hexan og tetrahydrofuran (5 ml) . Efter afslutning af tilsætningen 33 DK 169787 B1 blev reaktionsblandingen omrørt ved -78°C i 5 minutter, hvorefter pulveriseret tørt is (C02) blev tilsat. Efter at have fået lov til langsomt at opvarme til stuetemperatur blev blandingen hældt i vand, syrnet med fortyndet HC1 og ekstraheret 5 to gange med dichlormethan. Dichlormethanekstrakterne blev vasket med vand, tørret og inddampet til 125 mg (89%) af den i overskriften nævnte forbindelse.
(iii) 2-carbomethoxy-3-methoxy-17/3-(N.N-diisopropylcarbox-amid)-østr-1.3,5(10)-trien 10 Den i overskriften nævnte forbindelse blev fremstillet ved behandling af 17/3-(Ν,Ν-diisopropylcarboxamid)-3-methoxy-østr-1,3,5(10)-trien-2-carboxylsyre med methanol og HC1.
(iv) N.N-diisopropyl-2-carbomethoxy-østr-l.3.5(10)-trien-3-ol-17/3-carboxamid 15 En opløsning af 2-carbomethoxy-3-methoxy-17/3-(N,N-diisopro-pylcarboxamid)-østr-1,3,5(10)-trien (138 mg, 0,303 mmol) i dichlormethan (5 ml) blev afkølet med et isbad og 0,333 ml (0,333 mmol) af en 1,0 M opløsning af bortribromid i dichlormethan blev langsomt tilsat. Efter omrøring i kulden i 2,5 20 timer blev overskud af methanol langsomt tilsat og blandingen inddampet til tørhed. Resten blev genopløst i methanol, inddampet og oprenset ved kromatografi (silicagel, 5% ether i dichlormethan) til opnåelse af 38,4 mg (29%) af den i overskriften nævnte forbindelse.
25 (v) 17/3- (N.N-diisopropvlcarboxamid) -2-carbomethoxy-3- (tri- fluormethylsulfonat)-østr-1.3.5(10)-trien
En opløsning af N,N-diisopropyl-2-carbomethoxy-østr- 1,3,5 (10)-trien-3-ol-17/3-carboxamid (24,3 mg, 0,0550 mmol) i tetrahydrofuran (2 ml) blev sat til en kold blanding af over-30 skud af natriumhydrid i tetrahydrofuran (2 ml), og den opnåede blanding omrørt ved stuetemperatur i 0,5 timer. En opløs- 34 DK 169787 B1 ning af N-phenyltrifluormethansulfonimid (31,6 mg, 0,0885 mmol) i tetrahydrofuran (2 ml) blev tilsat, og blandingen blev opvarmet i et oliebad ved 40°C i 4 timer. Blandingen blev fortyndet med dichlormethan, vasket to gange med 5% NaHC03, 5 tørret og inddampet til 26,1 mg (83%) af den i overskriften nævnte forbindelse.
(vi) 2,3-bis (carbomethoxy) -17/3- (N.N-diisopropylcarboxamid) -østr-1.3,5(10)-trien
Den i overskriften nævnte forbindelse blev fremstillet som i 10 eksempel 1 (iii) ved at anvende 17/5- (N,N-diisopropylcarbox-amid)-2-carbomethoxy-3-(trifluormethylsulfonat)-østr- 1,3,5 (10)-trien i stedet for 17/5- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -3-(trifluormethylsulfonat)-østr-1,3,5(10),16-tetraen.
(vii) 17/5-N,N-diisopropvlcarboxamid-østr-1.3.5 (10) -trien-2.3- 15 di carboxvlsyre
Anvendelse af 2,3-bis (carbomethoxy) -17/5- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid)-østr-1,3,5 (10)-trien i stedet for 3-carbomethoxy-17/5-(Ν,Ν-diisopropylcarboxamid)-østr-1,3,5 (10)-trien som i eksempel 1 (v) giver den i overskriften nævnte forbindelse.
20 EKSEMPEL 26 17β-(N.N-diisopropylcarboxamid)-2-amino-østr-1.3.5(10^-trlfrn-3-carboxylsyre ocr 17/5- (N.N-diisopropvlcarboxamid-4-amino-østr-1,3,5(10)-trien-3-carboxylsyre (i) N.N-diisopropyl-2-nitro-østr-l. 3.5 (10) -trien-3-ol-17/5-25 carboxamid og N.N-diisopropyl-4-nitro-østr-1.3.5(10)- trien-3-ol-17/5-carboxamid
En opløsning af N,N-diisopropyl-østr-l,3,5(10)-trien-3-ol-17/5-carboxamid (141 mg, 0,368 mmol) i kogende eddikesyre (7 ml) blev langsomt afkølet til 75°C og behandlet med en opløs-30 ning af koncentreret salpetersyre (24,8 μΐ) i vand (1,4 ml) DK 169787 Bl 35 indeholdende en katalytisk mængde natriumnitrit. Reaktions-blandingen fik langsomt lov til at afkøle til stuetemperatur, hvorefter den blev fortyndet med vand og ekstraheret med ethy-lacetat. Ekstrakten blev vasket omhyggeligt med vand, tørret, 5 inddampet og oprenset ved kromatografi (silicagel, dichlor-methan indeholdende 5 til 10% ether), hvilket gav 55,2 mg (35%, smp. 143,5-144,5°C) N,N-diisopropyl-2-nitro-østr- 1.3.5 (10)-trien-3-ol-17/?-carboxamid og 32,2 mg (20%, smp. 239-241°C) N,N-diisopropyl-4-nitro-østr-l,3,5(10)-trien-3-ol- 10 17/3-carboxamid.
(ii) 17β-(N.N-diisopropylcarboxamid)-2-nitro-3-(trifluor- methylsulfonat)-østr-1.3.5(10)-trien oa 17/3-(N.N-diiso-propvlcarboxamid-4-nitro-3-(trifluormethylsulfonat)-østr-l,3.5(10)-trien 15 De i overskriften nævnte forbindelser fremstilles ifølge eksempel 1 (i) ved at anvende N,N-diisopropyl-2-nitro-østr- 1.3.5 (10)-trien-3-ol-17/3-carboxamid og N,N-diisopropyl-4-ni-tro-østr-1,3,5 (10)-trien-3-ol-17/3-carboxamid i stedet for østron.
20 (iii) 17β-(N.N-diisopropylcarboxamid)-2-trifluoracetamid-3-(trifluormethylsulfonat) -østr-l,3,5 (10)-trien og 17/3-(N.N-diisopropylcarboxamid)-4-trifluoracetamid-3-(trifluormethylsulfonat) -østr-l.3.5(10)-trien
De i overskriften nævnte forbindelser blev fremstillet ved 25 reduktion med hydrogen katalyseret af Raney-nikkel efterfulgt · af omsætning med trifluoreddikesyreanhydrid.
(iv) 3-carbomethoxy-2-trifluoracetamido-17/3- (N.N-diisopropylcarboxamid) -østr-l,3,5(10)-trien og 3-carbomethoxy- 4-trifluoracetamid-17l3- (N.N-diisopropvlcarboxamid) - 30 østr-l.3.5(10)-trien
De i overskriften nævnte forbindelser fremstilles ifølge ek- 36 DK 169787 B1 sempel 1 (iii) ved anvendelse af 17/3-(Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -2-trifluoracetamid-3- (trifluormethylsulfonat) -østr- 1,3,5 (10) -trien og 17/3- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -4-tri-fluoracetamido-3-(trifluormethylsulfonat)-østr-1,3,5(10)-5 trien i stedet for 17/3- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -3-(trifluormethylsulfonat) -østr-1,3,5(10),16-tetraen.
(v) 17/3- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -2-amino-østr-l,3.5(10)- trien-3-carboxylsyre ocr 17/3- (N.N-diisopropvlcarbox-amid)-4-amino-østr-l,3.5(10)-trien-3-carboxylsyre 10 De i overskriften nævnte forbindelser fremstilles ifølge eksempel 1 (v) ved at anvende 3-carbomethoxy-2-trifluoracet- amid-17/3- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -østr-1,3,5 (10) -trien og 3-carbomethoxy-4-trifluoracetamido-17jS- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid)-østr-1,3,5 (10)-trien i stedet for 3-carbomethoxy-15 17/3- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -østr-1,3,5 (10) -trien.
EKSEMPEL 27 17/3- (Ν,Ν-diisopropvlcarboxamid) -2-hydroxv-østr-l,3.5 (10) - trien-3-carboxylsyre
Den i overskriften nævnte forbindelse fremstilles ud fra 17/3-20 (N, N-diisopropylcarboxamid)-2-amino-østr-l,3,5(10)-trien- 3-carboxylsyre ved hjælp af den af Ungnade beskrevne metode (Org. Syn. Coll, bind 3, 130).
EKSEMPEL 28 17/3- (N,N-diisoorot)vlcarboxamid) -2-nitro-østr-l, 3,5 (10) -trien-25 3-carboxylsyre
Den i overskriften nævnte forbindelse fremstilles udfra 17/3-(Ν,Ν-diisopropylcarboxamid)-2-amino-østr-l,3,5(10)-trien-3-carboxylsyre ved den af Pagano beskrevne metode (Org. Syn. Coll., bind 5, 367) .
37 DK 169787 B1 EKSEMPEL 29 17/3- (N.N-diisopropylcarboxamid) -1-brom-østr-l.3.5 (10) -trien- 3-carboxvlsyre (i) N.N-diisopropyl-3-methoxy-4-nitro-østr-l.3.5(10)-trien-5 17/3-carboxamid
Den i overskriften nævnte forbindelse fremstilles ifølge eksempel 25 (i) ved at anvende N,N-diisopropyl-4-nitro-østr- 1,3,5 (10)-trien-3-ol-17/3-carboxamid i stedet for N,N-diiso-propyl-2-brom-østr-l, 3,5 (10) -trien-3-ol-17/3-carboxamid.
10 (ii) N.N-diisopropvl-l-brom-østr-1.3,5(10)-trien-3-ol-l7/3-carboxamid
Den i overskriften nævnte forbindelse fremstilles ifølge den af Hylarides beskrevne metode (J. Org. Chem. 49, 2744 (1984)) ved at anvende N,N-diisopropyl-3-methoxy-4-nitro-østr-15 1,3,5 (10)-trien-17/3-carboxamid i stedet for 3-methyl-4-nitro- østron.
(iii) 17/3- (N.N-diisopropvlcarboxamid) -1-brom-østr-l. 3.5 (10) -trien-3 -carboxvlsvre
Den i overskriften nævnte forbindelse fremstilles ifølge ek-20 sempel 1 (i, iii og v) ved at anvende N,N-diisopropyl-l-brom-østr-1,3,5 (10)-trien-3-ol-17/3-carboxamid i stedet for østron.
EKSEMPEL 30 3-ethenyl-østr-l. 3,5 (10) -trien-17/3- (N-t-butylcarboxamid)
En blanding af 3-(trifluormethylsulfonat)-østr-1,3,5(10)-25 trien-17/3- (N-t-butylcarboxamid) (1,0 g) t ribu tyl vinyl s tannan (0,63 ml), lithiumchlorid (260 mg), bis(triphenylphosphin)-palladium(II)chlorid (80 mg), 2,6-di-t-butyl-4-methylpyridin (20 mg) og DMF (15 ml) og vasket med vand og saltopløsning, tørret over magnesiumsulfat og inddampet til en brun rest.
38 DK 169787 B1
Kromatografi gav den i overskriften nævnte forbindelse (485 mg, 65%) som et hvidt fast stof med smp. 66-69°C.
3-(2'-hydroxyethyl)-østr-1.3.5(10)-trien-17fl-(N-t-butyl- carboxamid '5 En opløsning af 3-ethenyl-østr-l, 3,5 (10)-trien-17,6- (N-t-bu-tylcarboxamid) (100 mg) i THF (2 ml) blev behandlet med en opløsning af 9-borbicyklononan (1,0 ml, 0,5 M i THF). Den opnåede opløsning blev opvarmet under tilbagesvaling i 1,5 timer, afkølet til stuetemperatur og behandlet med absolut etha-10 nol (4 ml) 6 M KOH (2 dråber) og 30% hydrogenperoxid (0,4 ml) . Reaktionsblandingen blev derefter opvarmet til 50°C i 1,5 timer, afkølet og fordelt mellem ethylacetat og vand. Det vandige lag blev ekstraheret med ethylacetat, og de forenede organiske lag blev vasket med saltopløsning, tørret over mag-15 nesiumsulfat og inddampet til tilvejebringelse af 105 mg af den i overskriften nævnte forbindelse som et hvidt skum.
17B-(N-t-butylcarboxamid)-østr-1,3,5(10)-trien-3-eddikesyre
En opløsning af 3-(2'-hydroxyethyl)-østr-1,3,5 (10)-trien-17/5-(N-t-butylcarboxamid) (105 mg) i acetone (15 ml) blev afkølet 20 til -5°C og behandlet med Jones-reagens (0,6 ml, 1,5 M) i 2 timer. Reaktionen blev derefter behandlet ved tilsætningen af 2-propanol (10 ml) og vand (15 ml) . Blandingen blev derefter ekstraheret med dichlormethan og ekstrakterne vasket med saltopløsning, tørret over magnesiumsulfat og inddampet til en 25 viskos gul olie. Søjlekromatografi gav den i overskriften nævnte rene forbindelse (60 mg) som et hvidt fast stof med smp. 119-123°C.
EKSEMPEL 31 17θ-(N.N-diisopropvlcarboxamid)-østr-1.3.5(10)-trien-5-30 eddikesyre
Anvendelse af 3-(trifluormethylsulfonat)-østr-1,3,5(10)-tri-
Claims (2)
- 5 EKSEMPEL 32 Under anvendelse af det passende udgangs-3-trifluormethyl-sul fonat derivat i den i eksempel 30 beskrevne fremgangsmåde opnås de følgende forbindelser: 11 β- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -østr-1,3,5 (10), 6-tetraen-3-10 eddikesyre 17/?- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -østr-1,3,5 (10) , 6,8-pentaen- 3-eddikesyre 17/?- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -2-methyl-østr-1,3,5 (10) - tri- en-3-eddikesyre15 Patentkrav. 1. 3-Trifluormethylsulfonatsteroidderivat, kendetegnet ved formlen: p3 xi »y o χΥιγτ^/> <v) II Jl J cf5—s— O X3 2. hvori: B-, C- og D-ringene eventuelt indeholder dobbeltbindinger, DK 169787 B1 vist ved hjælp af de brudte linier, med det forbehold, at C-ringen ikke indeholder en dobbeltbinding når B-ringen har en Cg -Cg -dobbeltbinding; X1, X2 og X3 uafhængigt af hinanden er H eller g-alkyl og5 R3 er /3-CO-R4 og R4 er (iii) C-^g-alkyl, (iv) hydroxy-C-j__g-alkyl, eller 10 (vi) NR5R6, hvor R5 og R^ hver uafhængig af hinanden er valgt blandt hydrogen og -alkyl.
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 17- (N,N-diisopropylcarboxamid) -3- (trifluormethylsulfonat) -15 østr-1,3,5(10),16-tetraen, 17- (N-tert-butylcarboxamid) -3- (trifluormethylsulfonat) -østr- 1,3,5 (10),16-tetraen, 17- (N,N-diisopropylcarboxamid) -3- (trifluormethylsulfonat) -østr-1,3,5(10),6,8-pentaen, 20 17- (N,N-diisopropylcarboxamid) -3- (trifluormethylsulfonat) -2- methyl-østr-1,3,5(10)-trien, 17- (N,N-diisopropylcarboxamid) -3- (trifluormethylsulfonat) -4-methyl-østr-1,3,5(10)-trien, eller 17- (N,N-diisopropylcarboxamid) -3-trifluormethylsulfonat) -østr-25 1,3,5(10),6-tetraen.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US19853488A | 1988-05-25 | 1988-05-25 | |
US19853488 | 1988-05-25 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK130393D0 DK130393D0 (da) | 1993-11-19 |
DK130393A DK130393A (da) | 1993-11-19 |
DK169787B1 true DK169787B1 (da) | 1995-02-27 |
Family
ID=22733779
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK279790A DK168295B1 (da) | 1988-05-25 | 1990-11-23 | Østrananalog forbindelse, farmaceutisk middel indeholdende forbindelsen samt anvendelse af forbindelsen ved fremstilling af et lægemiddel til inhibering af steroid-5-alfa-reduktaseaktivitet |
DK130393A DK169787B1 (da) | 1988-05-25 | 1993-11-19 | 3-trifluormethylsulfonatsteroidderivater |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK279790A DK168295B1 (da) | 1988-05-25 | 1990-11-23 | Østrananalog forbindelse, farmaceutisk middel indeholdende forbindelsen samt anvendelse af forbindelsen ved fremstilling af et lægemiddel til inhibering af steroid-5-alfa-reduktaseaktivitet |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0343954B1 (da) |
JP (1) | JP2675418B2 (da) |
AT (1) | ATE114665T1 (da) |
AU (1) | AU627466B2 (da) |
CA (1) | CA1331457C (da) |
DE (1) | DE68919537T2 (da) |
DK (2) | DK168295B1 (da) |
ES (1) | ES2065378T3 (da) |
GR (1) | GR3015135T3 (da) |
HK (1) | HK1006461A1 (da) |
IE (1) | IE68858B1 (da) |
IL (1) | IL91968A (da) |
NO (1) | NO174964C (da) |
PT (1) | PT90656B (da) |
WO (1) | WO1989011282A1 (da) |
ZA (1) | ZA893971B (da) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5138063A (en) * | 1984-02-27 | 1992-08-11 | Merck & Co., Inc. | 17β-methoxycarbonyl-4-aza-androsten-1-en-3-ones |
US5571817A (en) * | 1984-02-27 | 1996-11-05 | Merck & Co., Inc. | Methods of treating androgenic alopecia with finasteride [17β-N-mono-substituted-carbamoyl-4-aza-5-α-androst-1-en-ones] |
US5162332A (en) * | 1990-06-20 | 1992-11-10 | Merck & Co., Inc. | Selected 17 β-polyaroyl-4-aza-5 α-androst-1-en-3-ones as steroidal reductase inhibitors |
US5061802A (en) * | 1990-06-20 | 1991-10-29 | Merck & Co. Inc. | 17β-aminobenzoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones as benign prostatic hypertrophy agents |
US5098908A (en) * | 1990-06-20 | 1992-03-24 | Merck & Co., Inc. | 17β-hydroxybenzoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones as testosterone reductase inhibitors |
US5151430A (en) * | 1990-06-20 | 1992-09-29 | Merck & Co., Inc. | Specific 17β-thiobenzoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones as antiandrogen agents |
US5091380A (en) * | 1990-06-28 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | N-monosubstituted adamantyl/norbornanyl 17β-carbamides of 3-carboxy-androst-3,5-dienes as testosterone 5α-reductase inhibitors |
NZ241979A (en) * | 1991-03-20 | 1996-01-26 | Merck & Co Inc | Treatment of benign prostatic hyperplasia using 5alpha-reductase inhibitor and an alpha1-adrenergic recepter blocker |
JPH07506363A (ja) * | 1992-04-30 | 1995-07-13 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 17αおよび17β−置換のエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−カルボン酸 |
WO1993023040A1 (en) * | 1992-05-20 | 1993-11-25 | Merck & Co., Inc. | 17-ethers and thioethers of 4-aza-steroids |
EP0649306B1 (en) * | 1992-05-20 | 2001-01-10 | Merck & Co. Inc. | Ester derivatives of 4-aza-steroids |
US5620986A (en) * | 1992-05-20 | 1997-04-15 | Merck & Co., Inc. | 17 urea, thiourea, thiocarbamyl and carbamyl4-azasteroid 5-reductase inhibitors useful in the prevention and treatment of hyperandrogenic disorders |
WO1993023038A1 (en) * | 1992-05-20 | 1993-11-25 | Merck & Co., Inc. | 17-AMINO SUBSTITUTED 4-AZASTEROID 5α-REDUCTASE INHIBITORS |
US5237064A (en) * | 1992-05-20 | 1993-08-17 | Merck & Co., Inc. | Process for producing 7β-substituted-aza-5αandrostan-3-ones |
WO1993023419A1 (en) * | 1992-05-20 | 1993-11-25 | Merck & Co., Inc. | NEW 7β-SUBSTITUTED-4-AZA-5α-CHOLESTAN-ONES AS 5α-REDUCTASE INHIBITORS |
US5324734A (en) * | 1992-09-15 | 1994-06-28 | Merck & Co., Inc. | Oxidization metabolites of 5-α-23-methyl-4-aza-21-nor-chol-1-ene-3, 20-dione |
US5278159A (en) * | 1992-10-06 | 1994-01-11 | Merck & Co., Inc. | Aryl ester derivatives of 3-oxo-4-aza-androstane 17-β-carboxylates as 5-α-reductase inhibitors |
US5683995A (en) * | 1992-11-18 | 1997-11-04 | Smithkline Beecham Corporation | 17 substituted acyl-3-carboxy 3,5-diene steroidals as α-reductase inhibitors |
US5641765A (en) * | 1992-11-18 | 1997-06-24 | Smithkline Beecham Corporation | 17-αand 17-βsubstituted acyl-3-carboxy-3,5-dienes and use in inhibiting 5-α-reductase |
US5359071A (en) * | 1993-03-12 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | 15-substituted 4-azasteroids |
WO1994021614A1 (en) * | 1993-03-24 | 1994-09-29 | Merck & Co., Inc. | SUBSTITUTED 3-PHENANTHRIDINONE DERIVATIVES AS 5α-REDUCTASE INHIBITORS |
ATE158301T1 (de) * | 1993-06-28 | 1997-10-15 | Merck & Co Inc | 4-aza-pregnan-5-alpha-reductase isozym 1 inhibitoren |
TW369521B (en) * | 1993-09-17 | 1999-09-11 | Smithkline Beecham Corp | Androstenone derivative |
US5430157A (en) * | 1993-12-13 | 1995-07-04 | Eli Lilly And Company | Reduced phenanthrenes |
US5541322A (en) * | 1994-10-14 | 1996-07-30 | Glaxo Wellcome Inc. | Synthesis of 6-azaandrostenones |
US5595996A (en) * | 1994-10-25 | 1997-01-21 | Merck & Co., Inc. | 7-substituted 4-aza cholanic acid derivatives and their use |
GB201102913D0 (en) | 2011-02-18 | 2011-04-06 | Univ Birmingham | Novel therapeutic |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1107664B (de) * | 1959-11-05 | 1961-05-31 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung neuer in 3-Stellung substituierter OEstratriene |
US3622670A (en) * | 1969-08-22 | 1971-11-23 | American Home Prod | Method of inducing ovulation |
US4185101A (en) * | 1977-08-11 | 1980-01-22 | Schering Corporation | 1,3,5(10),6,8-19-Nor-pregnapentaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor |
US4191759A (en) * | 1978-04-13 | 1980-03-04 | Merck & Co., Inc. | N-substituted-17β-carbamoylandrost-4-en-3-one 5α reductase inhibitors |
US4340602A (en) * | 1978-10-18 | 1982-07-20 | Wayne State University | Compositions inhibiting estrogen sulfotransferase activity |
US4910226A (en) * | 1987-04-29 | 1990-03-20 | Smithkline Beckman Corporation | Steroid 5-alpha-reductase inhibitors |
-
1989
- 1989-05-23 WO PCT/US1989/002269 patent/WO1989011282A1/en unknown
- 1989-05-23 AU AU37487/89A patent/AU627466B2/en not_active Ceased
- 1989-05-23 CA CA000600335A patent/CA1331457C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-23 JP JP1506391A patent/JP2675418B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-24 ES ES89305246T patent/ES2065378T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-24 PT PT90656A patent/PT90656B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-05-24 EP EP89305246A patent/EP0343954B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-24 AT AT89305246T patent/ATE114665T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-05-24 DE DE68919537T patent/DE68919537T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-25 ZA ZA893971A patent/ZA893971B/xx unknown
- 1989-06-12 IE IE173289A patent/IE68858B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-10-11 NO NO894065A patent/NO174964C/no unknown
- 1989-10-12 IL IL9196889A patent/IL91968A/en not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-11-23 DK DK279790A patent/DK168295B1/da not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-11-19 DK DK130393A patent/DK169787B1/da active
-
1995
- 1995-02-22 GR GR950400355T patent/GR3015135T3/el unknown
-
1998
- 1998-06-18 HK HK98105689A patent/HK1006461A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2065378T3 (es) | 1995-02-16 |
HK1006461A1 (en) | 1999-02-26 |
PT90656B (pt) | 1994-10-31 |
EP0343954A3 (en) | 1990-05-16 |
JP2675418B2 (ja) | 1997-11-12 |
AU627466B2 (en) | 1992-08-27 |
GR3015135T3 (en) | 1995-05-31 |
AU3748789A (en) | 1989-12-12 |
NO894065D0 (no) | 1989-10-11 |
NO174964C (no) | 1994-08-10 |
NO894065L (no) | 1991-04-12 |
IE891732L (en) | 1989-11-25 |
ATE114665T1 (de) | 1994-12-15 |
EP0343954A2 (en) | 1989-11-29 |
DK168295B1 (da) | 1994-03-07 |
IL91968A (en) | 1994-10-21 |
DK279790A (da) | 1990-11-23 |
DK130393D0 (da) | 1993-11-19 |
JPH03504498A (ja) | 1991-10-03 |
CA1331457C (en) | 1994-08-16 |
IE68858B1 (en) | 1996-07-24 |
DK279790D0 (da) | 1990-11-23 |
DE68919537T2 (de) | 1995-05-11 |
WO1989011282A1 (en) | 1989-11-30 |
PT90656A (pt) | 1989-11-30 |
EP0343954B1 (en) | 1994-11-30 |
NO174964B (no) | 1994-05-02 |
DK130393A (da) | 1993-11-19 |
DE68919537D1 (de) | 1995-01-12 |
ZA893971B (en) | 1990-05-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK169787B1 (da) | 3-trifluormethylsulfonatsteroidderivater | |
US4970205A (en) | Sulfonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-α-reductase | |
US4937237A (en) | Phosphinic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-60 -reductase | |
AU608560B2 (en) | Steroid 5-alpha-reductase inhibitors | |
US4882319A (en) | Phosphonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-α-reductase | |
DK175522B1 (da) | Steroid 5-alfa-reduktase inhibitorer | |
HU205137B (en) | Process for producing aromatic steroid 5-alpha-reductase inhibitors and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
US5032586A (en) | 7-keto or hydroxy 3,5-diene steroids as inhibitors of steroid 5-alpha reductase | |
US4954446A (en) | Aromatic steroid 5-α-reductase inhibitors | |
JPH02215795A (ja) | ステロイド5α‐レダクターゼの阻害剤としてのホスホン酸置換ステロイド類 | |
US5137882A (en) | Steroidal 3-acetic acid derivatives as 5-alpha-reductase inhibitors | |
EP0641205A1 (en) | 17$g(a) AND 17$g(b) SUBSTITUTED ACYL 4 AZA STEROIDS | |
AP412A (en) | 17a and 17B-Alkylketone-3-carboxyaromatic a ring steroidal compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds. | |
US5618806A (en) | 17α and 17β-substituted estra-1,3,5(10)-triene-3-carbboxlic acid | |
PH26838A (en) | Aromatic steroid 5-alpha reductase inhibitors | |
NZ230957A (en) | Aromatic steroid 5-alpha-reductase inhibitors and pharmaceutical compositions | |
NZ235818A (en) | 3-halogenated steroid 3,5-dienes | |
NO172052B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av steroide 5-alfa-reduktase inhibitorer |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A0 | Application filed |