DK168295B1 - Østrananalog forbindelse, farmaceutisk middel indeholdende forbindelsen samt anvendelse af forbindelsen ved fremstilling af et lægemiddel til inhibering af steroid-5-alfa-reduktaseaktivitet - Google Patents

Østrananalog forbindelse, farmaceutisk middel indeholdende forbindelsen samt anvendelse af forbindelsen ved fremstilling af et lægemiddel til inhibering af steroid-5-alfa-reduktaseaktivitet Download PDF

Info

Publication number
DK168295B1
DK168295B1 DK279790A DK279790A DK168295B1 DK 168295 B1 DK168295 B1 DK 168295B1 DK 279790 A DK279790 A DK 279790A DK 279790 A DK279790 A DK 279790A DK 168295 B1 DK168295 B1 DK 168295B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
ester
salt
carboxylic acid
diisopropylcarboxamide
triene
Prior art date
Application number
DK279790A
Other languages
English (en)
Other versions
DK279790D0 (da
DK279790A (da
Inventor
Dennis Alan Holt
Mark Alan Levy
Brian Walter Metcalf
Original Assignee
Smithkline Beckman Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beckman Corp filed Critical Smithkline Beckman Corp
Publication of DK279790D0 publication Critical patent/DK279790D0/da
Publication of DK279790A publication Critical patent/DK279790A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK168295B1 publication Critical patent/DK168295B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0095—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 carbon in position 21 is part of carboxylic group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DK 168295 Bl i
Den foreliggende opfindelse angår visse hidtil ukendte substituerede aromatiske A-ring-analoger af steroide syntetiske forbindelser, farmaceutiske midler indeholdende disse forbindelser og anvendelse af disse forbindelser til fremstilling af et 5 lægemiddel til inhibering af steroid pattedyr-5-of-reduktase.
Klassen af steroide hormoner, der kendes som androgener, er ansvarlige for de fysiske karakteristika, som adskiller hanner fra hunner. Blandt de mange organer, som producerer androgener, producerer testiklerne disse hormoner i de største mæng-10 der. Centre i hjernen udøver primær regulering af androgen-produktionsniveauet. Talrige fysiske kendetegn og sygdomstilstande er et resultat, når ineffektiv produktionsregulering resulterer i for stor androgenhormonproduktion. F.eks. er acne vulgaris, seborrhea, kvindelig behåring og godartet prostata 15 hypertropi forbundet med forøgede androgenniveauer. Endvidere har forekomsten af skaldethedsmønstre hos mænd været forbundet med høje androgenniveauer.
Testosteron er det primære androgen, som udskilles af testiklerne og er det primære androgene steroid i plasma hos handyr.
20 Det er kendt, at 5-a-reducerede androgener er de aktive hormoner i nogle væv, såsom prostata og talgkirtler. Cirkulerende testosteron tjener således som et prohormon for dihydrotesto-steron (DHT), dets 5-a-reducerede analog i disse væv, men ikke i andre, såsom muskler eller testikler. Steroid-5-a-reduktase 25 er et NADPH-afhængigt enzym, som omdanner testosteron til DHT. Betydningen af dette enzym ved udviklingen af handyr blev kraftigt understreget ved opdagelsen af en genetisk steroid-5-a-reduktasemangel hos han-pseudohermafroditter.: J. Imperato-McGinley et al., (1979), J. Steroid Biochem. 11:637-648.
30 Erkendelsen af betydningen af forhøjede DHT-niveauer ved mange sygdomstilstande har stimuleret mange forsøg på at syntetisere inhibitorer af dette enzym. Flere kendte steroid-5-a-redukta-seinhibitorer er blevet beskrevet.
2 DK 168295 B1
Den først beskrevne inhibitor var 17-/3-carboxylsyresteroidet af Hsia og Voight i 1973. J. Invest. Dermat. 62:224-227. Et secosteroid blev beskrevet og har også vist sig anvendeligt som et affinitetsmærke for 5-a-reduktase. Robaire, B., et al.
5 (1977), J. Steroid Biochem. 8:307-310. Et diazoketonsteroid er blevet rapporteret som en kraftigt virkende tidsafhængig inhibitor af steroid-5-a-reduktase. Biohm, T. R., et al. (1980), Biochem. Biophys. Res. Comm. 95:273-280; US patentskrift nr. 4.317.817, 2. marts 1982. En gruppe af 4-aza-steroidinhibito-10 rer af steroid-5-a-reduktase blev beskrevet i US patentskrift nr. 4.377.584, som blev udstedt 22. marts 1983 og af Liang, T., et al. (1983), J. Steroid Biochem. 19, 385-390. Et 6- methylensteroid er også blevet vist at være en tidsafhængig inaktivator af steroid-5-a-reduktase. Petrow, V., et al 15 (1981), Steroids 38:121-140.
Andre steroid-5-a-reduktaseinhibitorer er også blevet beskrevet. US patentskrift nr. 4.361.578 (udstedt 2. juni 1986) omhandler en klasse af homosteroide enzyminhibitorer. US patentskrift nr. 4.191.759 omhandler amider af 17/3-carboxy-4-andro-.20 sten-3-on, som er aktive som steroid-5-α-reduktaseinhibitorer.
JP patentskrift J60146855-A og J60116657-A omhandler forskellige anilinderivater med adskillige virkninger omfattende 5-a-reduktaseinhiberende virkning. JP patentskrift I60142941-A omhandler phenylsubstituerede ketoner med 5-a-reduktaseinhibe-25 rende virkning og EP patentskrift EP 173516-A omhandler forskellige phenylsubstituerede amider med lignende aktivitet. Shiseido refererer til terpenderivater, som er aktive inhibitorer af steroid-5-a-reduktase. JP patentskrift nr. J59053417--A.
30 Palladium-katalyseret carbonylering af substituerede andro-stenderivater er blevet beskrevet. Caachi, S. et al., (1986) Tet. Lett. 27:3931-3934 og Doile, R. et. al., (1987) J.C.S. Chem. Comm. 904-905. Der er imidlertid ikke anført nogen biologisk aktivitet af de syntetiserede forbindelser.
........ I--:------ --- DK 168295 B1 3
Pra US patentskrift nr. 3.117.140 kendes 3-carboxysubstituere-de østranderivater med en aromatisk A-ring og med en OH-gruppe eller Oacyl-gruppe i 17/8-stillingen. For disse forbindelser angives som biologisk effekt en antiøstrogenvirkning eller en 5 svangerskabshindrende virkning.
Den foreliggende opfindelsen bygger på opdagelsen af, at steroid- 5 -of-redukt ase inhiberes af visse substituerede aromatiske A-ringanaloger af steroide syntetiske forbindelser. Forbindelserne er kraftigt virkende enzyminhibitorer.
10 For tiden foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen og forbindelser, som anvendes i de omhandlede farmaceutiske midler og de ifølge opfindelsen omhandlede metoder omfatter: 17/8- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -østr-1,3,5 (10) -trien-3-car-boxylsyre, 15 17/8- (N-butylcarboxamid) -østr-1,3,5 (10) -trien-3-carboxylsyre, 17/8- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -østr-1,3,5(10), 16-tetraen-3-carboxylsyre, 17/8- (N-butylcarboxamid) -østr-1,3,5 (10), 16-tetraen-3-carboxylsyre, 20 17/8- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -østr-1,3,5 (10) , 6, 8-pentaen- 3-carboxylsyre, 17(8- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -2-methyl-østr-l, 3,5 (10) -trien- 3-carboxylsyre, 17/8- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -4-methyl-østr-l, 3,5 (10) -trien-25 3-carboxylsyre, 17/8- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -østr-1,3,5 (10) ,6-tetraen-3-carboxylsyre, r 17/8- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -østr-1,3,5 (10) -trien-3-eddikesyre, 30 17/8- (N-t-butylcarboxamid) -østr-1,3,5 (10) -trien-3-eddikesyre.
Med forbindelsen ifølge opfindelsen opnås mulighed for inhibe-ring af 5 - a - r edukt as e aktivitet hos pattedyr omfattende mennesker, ved indgivelse af en effektiv mængde af en omhandlet 5- DK 168295 B1 4 a-inhiberende forbindelse ifølge opfindelsen til et individs indre.
Omfattet af den foreliggende opfindelse er farmaceutiske midler, som omfatter en farmaceutisk bærer, og en forbindelse 5 ifølge opfindelsen.
De omhandlede østran-analoge forbindelser ifølge opfindelsen, som inhiberer 5-a-reduktase, har den følgende formel (I): R3 CH3 / (i) R^AOC (CH2) n.
X3 hvori: B-, C- og D-ringene eventuelt indeholder dobbeltbindinger, 10 vist ved hjælp af de brudte linier, med det forbehold, at C-ringen ikke indeholder en dobbeltbinding når B-ringen indeholder en Cg-Cg-dobbeltbinding.
X1, X2 og X3 uafhængigt af hinanden er hydrogen eller -alkymis A er 0 eller S; * " n er 0 eller 1,- R1 hver uafhængig af hinanden er H eller g-alkyl; og R3 er jS-CO-R4, hvor DK 168295 B1 5 R4 er (iii) g-alkyl, (iv) hydroxy-C-L _ g - alkyl, 5 eller (vi) NR5R6, hvor R5 og R® hver uafhængig af hinanden er valgt blandt hydrogen og C·^- g -alkyl eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
Som anvendt heri, med mindre andet er anført, betegner 01-η-10 alkyl en ligekædet eller forgrenet hydrocarbonkæde med 1 til n carbonatomer, og "tilgængelig kombination" betyder en hvilken som helst kombination af substituenter, som er tilgængelig ved kemisk syntese og er stabilt.
Foretrukne blandt forbindelser med formlen (I) er sådanne, 15 hvori X1, X2 og X3 er H.
Ligeledes foretrukne blandt de omhandlede forbindelser ifølge opfindelsen er sådanne med formlen (II): CH3 r« R102C'^V'^X^ i« (II) Λ hvori: X4, X5 og X6 uafhængigt af hinanden er H, eller C-^g-alkyl; DK 168295 B1 6 R13 er CONrV, og -I , R hver uafhængig af hinanden er H eller 8-alkyl; eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
Særligt foretrukne er forbindelser med formlen (II), som er 5 substituerede i 3-stillingen af C02H.
Ligeledes foretrukne blandt de omhandlede forbindelser ifølge opfindelsen er sådanne med formlen (III): ch3 r13^ X ^ (III) r1o2c"’^V^v^ X* hvori R1, R13, X4, X5 og X6 er som i formel (II).
Foretrukne blandt de omhandlede forbindelser ifølge opfindel-10 sen er endvidere sådanne med formlen (IV) : CH3 R«h xe (IV) hvori R1, R2 og R13 er som i formel (II).
Ligeledes foretrukne er forbindelser med formlen (I), hvori substituenten i stilling 3 er CH2C00Hf X1, X2 og X3 er hydro- DK 168295 B1 7 gen, og R3 er 17j8-(Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) eller 17/3- (N-t-butylcarboxamid).
Som anvendt ovenfor og overalt i resten af beskrivelsen og krav er carbonatomeme i steroidkernen nummereret og ringene 5 betegnet med bogstaver ifølge standardnomenklatur som følger: .. 17 1 X^cj3)16
CaJCv7 4 5 6
Skemaer I og II viser dannelse af forbindelser med formlen (la), som er forbindelser med formlen (I), hvori R3 er erstattet med R14, som er R3 eller dele, som kan omdannes til sådanne af R3 ved hjælp af kendte kemiske reaktioner, såsom beskre-10 vet i 2 J. Fried og J. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Pub: Van Nostrand Reinhold Company (1972) . Som vist i de følgende eksempler udføres reaktioner til omdannelse af R14 til R3 på produkter fra syntesevejen ifølge skemaer I og II, eller når passende eller foretrukket på visse mellempro-15 dukter i denne syntesevej.
DK 168295 B1 8
SKEMA T
CH’ R" CHj rm trif luprmethan- xr I f y jr sulfonanhydrid *r i3* (a) (b) CHj n'* v /%XJl bis(diphenylphosphin)- I i \ propan, triethylamin, x2V><^Jk>vAvNi/^/ methanol, palladium- 1 I (II)acetat
Xr (C) ch3 r14 K2CO3 H* HOjC^Y^^ xr ldi
Skema I viser dannelse af forbindelser med formlen (la) , hvori de brudte linier indikerer eventuelle dobbeltbindinger, og X1#, X2' og X3# er X1, X2 og X3, som i formel (I) eller dele, 5 som kan omdannes til X1, X2 og X3 ved hjælp af kendte procedurer, såsom beskrevet af Carey og Sundberg, Advanced Organic Chemistry, 2. udgave (1983). Udgangsmaterialerne med formlen (a) er kendte og let tilgængelige eller syntetiseres ud fra DK 168295 B1 9 kendte forstadier under anvendelse af kendte fremgangsmåder. Ifølge skema I afkøles en forbindelse (a) og 2,6-di-tert-butyl -4 -me thylpyridin i et passende organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis dichlormethan, til -20°C til 20°C, fortrinsvis 5 0oC, og omsættes med et trihalogenalkylsulfonsyreanhydrid, fortrinsvis trifluormethansulfonsyreanhydrid til dannelse af forbindelser (b).
Forbindelser (b) blandes derefter med en palladium(II)forbindelse, såsom bis(triphenylphosphin)palladium(II)acetat, eller 10 fortrinsvis palladium(II)acetat, og et phosphin, såsom bis(di-phenylphosphin)propan, en organisk base, såsom trialkylamin, fortrinsvis triethylamin, en g-alkyl alkohol, fortrinsvis methanol, i et passende organisk opløsningsmiddel, såsom di-chlorethan og dimethyl sul f oxid og opvarmes ved 30°C til 100°C, 15 fortrinsvis 70°C, til opnåelse af forbindelser (c) , som er forbindelser med formlen (la), hvori R1 er C^.g-alkyl, såsom methyl. Forbindelser (c) omsættes dernæst med en passende base, fortrinsvis kaliumcarbonat, og syrnes derefter til opnåelse af forbindelser (d).
20 Forbindelser med formlen (la) umættede ved C16-C17 fremstilles under anvendelse af modifikationer af den i skema I viste fremgangsmåde såsom eksemplificeret i eksempel 3 nedenfor.
Forbindelser med formlen (la), hvori A er S, fremstilles ud fra forbindelser med formlen (la), hvori A er O, under anven-25 delse af standardprocedurer, som er kendte for fagmanden inden for området, såsom beskrevet i eksempel 9.
DK 168295 B1 10
SKEMA. II
CHj R14 CHJ "M
eddikesyæanhydrid HO'/^V^Vs-/J cs3coo^Y^>/ X3 χϊ (a) (S) CHj R14 CHj R14 * NaBR* CH^COO Η0'^γ^ν^ X3 C X1 (h) 0) CH, r14
Skana i 'ss^^v/'C^x r’o1c'^Y^v^ x3
W
Skema II viser dannelse af forbindelser med formlen (la) , . hvori X1, X2 og X3 er som i formel (I) og Cg-C7-bindingen er umættet. Udgangsmaterialerne i skema II er forbindelser (a) 5 fra skema I. Som vist i skema II behandles forbindelser (a) i et passende organisk opløsningsmiddel, såsom pyridin, med et Ci_8-alkylanhydrid, såsom eddikesyreanhydrid, til‘opnåelse af forbindelser med formlen (g). Forbindelser (g) behandles derefter med et oxidationsmiddel, såsom pyridiniumchlorchromat, 10 fortrinsvis chromtrioxid (Cr03) til dannelse af forbindelser (h) .
DK 168295 B1 11
Forbindelser (i) fremstilles ved behandling af forbindelser (h) med et reduktionsmiddel, såsom lithiumaluminiumhydrid, diisobutylaluminiumhydrid eller fortrinsvis natriumborhydrid (NaBH4). Forbindelser (j), forbindelser med formlen (I), hvori 5 Cg-C7-bindingen er umættet, fremstilles derefter som vist i skema I.
Forbindelser med formlen (la) umættede ved fremstilles under anvendelse af modifikationer af processerne vist i skema I og II, som vil være indlysende for fagmanden inden for om-10 rådet, som kender disse skemaer. Et eksempel på en sådan modifikation er vist i eksempel 10.
Forbindelser med formlen (I), hvor n er 1, fremstilles ved omsætning af trifluormethylsulfonatmellemprodukter (formlen V) med tributylvinylstannan og en palladium (II) katalysator til 15 det tilsvarende 3-ethenylderivat. Behandling med 9-borbicyklo-nonan eller lignende reagens efterfulgt af hydrogenperoxid giver 3-hydroxyethylderivatet, som yderligere oxideres til 3-eddikesyreforbindelserne.
Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne 20 ifølge opfindelsen indeholdende en basisk gruppe, dannes, hvor passende, med stærke eller moderat stærke organiske eller uorganiske syrer i nærværelse af en basisk amin ved fremgangsmåder, som er kendte inden for området. F.eks. omsættes basen med en uorganisk eller organisk syre i et vandblandbart opløs-25 ningsmiddel, såsom ethanol, med isolering af saltet ved fjernelse af opløsningsmidlet eller i et vandublandbart opløsningsmiddel, når syren er opløselig deri, såsom éthylether eller chloroform, idet det ønskede salt adskilles direkte eller isoleres ved fjernelse af opløsningsmidlet. Eksempler på syre-30 additionssaltene, som er indbefattet i denne opfindelse, er maleat-, fumarat-, lactat-, oxalat-, methansulfonat-, ethan-sulfonat-, benzensulfonat-, tartrat-, citrat-, hydrochlorid-, hydrobromid-, sulfat-, phosphat- og nitratsalte.
12 DK 168295 B1
Farmaceutisk acceptable baseadditionssalte af forbindelser i-følge opfindelsen indeholdende en sur gruppe fremstilles ved kendte fremgangsmåder ud fra organiske og uorganiske baser omfattende ikke-toksiske alkalimetal- og jordalkalibaser, 5 f.eks. calcium-, natrium- og kaliumhydroxid, ammoniumhydroxid og ikke-toksiske organiske baser, såsom triethylamin, butyl-amin, piperazin og (trihydroxymethyl)methylamin.
Ved fremstillingen af de omhandlede forbindelser ifølge opfindelsen med formlen (I) syntetiseres hidtil ukendte mellempro-10 dukter med den følgende formel (V).
χ1 c«,;’
OxJCjQ
0 i ί I w 0 X3 hvori: B-, C- og D-ringdobbeltbindingeme, X1, X2 og X2 er som defineret i formel (I), R3 er som defineret i formel (I) .
På grund af at forbindelser med formlen (I) inhiberer steroid-15 5 -α-reduktaseaktivitet, har de terapeutisk anvendelighed ved behandlingen af sygdomme og tilstande, hvor formindskelser i DHT-virkning frembringer den ønskede terapeutiske virkning. Sådanne sygdomme og tilstande omfattende acne vulgaris, seborrhea, kvindelig behåring, prostatasygdomme, såsom godartet 20 prostatahypertrofi og mandlig mønsterskaldethed.
Virkningsstyrken af flere forbindelser ifølge opfindelsen blev undersøgt for virkningsstyrke med hensyn til inhibering af human steroid-5-α-reduktase under anvendelse af væv fra hyper- r — ^' ---- DK 168295 B1 13 plastiske humane prostataer. Ved fastlæggelse af virknings-styrken ved inhibering af det humane enzym blev den følgende procedure anvendt:
Frosne humane prostataer blev optøet og hakket i små stykker 5 (5 mm3) . Vævet blev homogeniseret i 3 til 5 volumer 20 mM
kaliumphosphatpuffer, pH--værdi 6,5, indeholdende 0,33 M saccharose, 1 mM dithiothreitol og 50 μΜ NADPH med en Brinkman Polytron (Sybron Corporation, Westbury, New York) . Opløsningen blev underkastet lydbehandling i 3 til 5 minutter med en Soni-10 fier (Branson Sonic Power Co.) efterfulgt af homogenisering i hånden i et glas-til-glas Dounce homogeniseringsapparat (Kon-tes Glass Company, Vineland, New Jersey).
Prostatapartikler blev opnået ved differentialcentrifugering ved 600 eller 1000 x g i 20 minutter og 140.000 x g i 60 mi-15 nutter ved 4°C. Den fra 140.000 x g centrifugeringen opnåede pellet blev vasket med 5 til 10 vævsvolumer af pufferen beskrevet ovenfor og gencentrifugeret ved 140.000 x g. Den opnåede pellet blev suspenderet i 20 mM kaliumphosphatpuffer, pH-værdi 6,5 indeholdende 20% glycerol, 1 mM dithiothreitol og 20 50 μΜ NADPH. Den suspenderede partikelformige opløsning blev lagret ved -80°C.
En konstant mængde [14C]-testosteron (52 til 55 mCi/mmol, New England Nuclear, Boston, MA) i ethanol og forskellige mængder af den potentielle inhibitor i ethanol blev anbragt i forsøgs-25 rør og koncentreret til tørhed i en SAVANT Speed Vac. Der blev til hvert rør sat puffer, 20 μΐ 10 mM NADPH og en portion prostatisk partikelformig opløsning til et slutvolumen på 0,5 ml 50 mM natriumcitrat, pH-værdi 5,0. Efter inkubering af opløsningen ved 37°C i 20 til 30 minutter blev reaktionen be-30 handlet ved tilsætningen af 4 ml ethylacetat og 0,25 μτηοΐ af hver af testosteron, dihydrotestosteron, androstandiol og androstandion som bærere. Det organiske lag blev overført til et andet forsøgsrør og inddampet til tørhed i vakuum. Resten blev opløst i 20 til 30 μΐ chloroform, afsat som pletter på DK 168295 Bl 14 hver deres bane på en 20 x 20 cm silicagel-TLC-plade, hvor der i forvejen findes kanaler (Si 250F-PA, Baker Chemical) og fremkaldt to gange med acetone: chloroform (1:9). Det radiokemiske indhold i båndene af substratet og produkterne blev 5 bestemt ved hjælp af en BIOSCAN Imaging Scanner (Bioscan, Inc., Washington, D.C.). Den procentuelle andel af genudvundet radioaktiv markør, som var omdannet til produkt, blev beregnet, hvorfra enzymaktivitet blev bestemt. Alle inkuberinger blev udført såle- des, at der ikke var forbrugt mere end 12% 10 af substratet (testosteron).
De ved forsøgene opnåede data blev ved hjælp af en computer tilpasset en lineær funktion ved at afbilde den reciprokke af enzymaktiviteten (1/hastighed) mod den variable inhibitorkoncentration (Dixon, M. (1953), Biochem. J., 55, 170). Idet man 15 antager, at den steroide inhibitor er en kompetitiv inhibitor overfor testosteron, kan en værdi for inhiberingskonstanten (Ki) beregnes ud fra ligning 1: K± = (B/A)/(S/Km + 1) Ligning 1 hvor B er skæringspunktet på 1/hastighedsaksen, A er liniens 20 hældning, S er koncentrationen af substrat (testosteron), som blev anvendt i forsøget, og er Michaelis-Menton-konstanten for substratet (testosteron), som var bestemt i et separat forsøg til at være 4,5 μΜ.
Tabel II viser resultaterne for den ovenfor anførte undersø-25 gelse og viser, at de undersøgte forbindelser ifølge opfindelsen er kraftige inhibitorer af human steroid 5-o!-reduktase.
DK 168295 B1 15
Tabel II
Inhiberincrskonstanter for human prostatisk steroid 5-o?-reduktase
Forbindelse Kj_ (nM) 5 17β-(N,N-diisopropylcarboxamid)-østr- 19 1,3,5(10)-trien-3-carboxylsyre 17/?- (N-tert-butylcarboxamid) -østr- 43 1,3,5(10)-trien-3-carboxylsyre 17/0-(N, N-diisopropylcarboxamid)-østr- 40 10 1,3,5(10),6,8-pentaen-3-carboxylsyre 17/0- (N, N-diisopropylcarboxamid) -østr- 30 1,3,5(10),6-tetraen-3-carboxylsyre 17/3- (N, N-diisopropylcarboxamid) -østr- 70 1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxylsyre 15 17/3- (N-tert-butylcarboxamid) -østr- 60 1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxylsyre 17/3- (N,N-diisopropylcarboxamid) -2- 57 methyl-østr-1,3,5(10)-trien-3-carboxylsyre 17/3- (N,N-diisopropylcarboxamid) -4- 270 20 methyl-østr-1,3,5(10)-trien-3-carboxylsyre 17,0- (N,N-diisopropylcarboxamid) - 20 østr-l,3,5(10)-trien-3-eddikesyre
En af forbindelserne ifølge opfindelsen, 17/3- (N-tert-butylcarboxamid) -østr-l,3,5(10)-trien-3-carboxylsyre, blev også 25 undersøgt for dens in vivo-styrke til inhibering af steroid 5-a-reduktaseaktivitet. Charles River CD hanrotter, 48 dage gamle, som vejede ca. 200 g, fik indgivet denne forbindelse opløst i propylenglycol og fortyndet i normal saltopløsning. Efter indgivelse af forbindelsen blev dyrene aflivet, de ven-30 trale prostata udskåret og DHT-niveauer målt ved hjælp af den følgende procedure.
Prostatavæv blev udskåret, tilskåret, afvejet, hakket og vasket med phosphatpuffer. Vævet blev derefter homogeniseret i phosphatpuffer og ekstraheret ved tilsætning af ethylacetat og 35 blanding i en orbitalblander i 45 minutter. Ethylacetaten blev DK 168295 B1 16 af dampet, resten blev genkonstitueret i ethanol og blev centrifugefiltreret under anvendelse af 0,45 μΜ filterpapir. Bestanddelene blev derefter adskilt under anvendelse af HPLC med omvendt fase, hvorved DHT-fraktionen blev opsamlet. Frak-5 tionen blev reduceret til tørhed og genkonstitueret i standard DHT-analysepuffer, som var tilgængelig fra Amersham. DHT-niveauer blev derefter målt under anvendelse af standardteknikker, såsom radioimmunoanalyse.
Hos de forbindelsebehandlede rotter formindskedes prostata-10 DHT-niveauer 40% i forhold til vehikel-behandlede kontroller (p<0,15) fire timer efter indgivelse af forbindelse i en dosis på 20 mg/kg.
Forbindelserne med formlen (I) inkorporeres i hensigtsmæssige dosisformer, såsom kapsler, tabletter eller injicerbare præ-15 parater. Der kan anvendes faste eller flydende farmaceutiske bærere. Faste bærere omfatter stivelse, lactose, calciumsul-fatdihydrat, terra alba, saccharose, talkum, gelatine, agar, pectin, akacia, magnesiumstearat og stearinsyre. Flydende bærere omfatter sirup, jordnøddeolie, olivenolie, saltopløs-20 ning og vand. På lignende måde kan bæreren eller fortyndingsmidlet omfatte et hvilket som helst materiale med forlænget frigivelse, såsom glycerylmonostearat eller glyceryldistearat alene eller sammen med en voksart. Mængden af fast bærer varierer meget, men vil fortrinsvis være fra ca. 25 mg til ca. 1 25 g per dosisenhed. Når der anvendes en flydende bærer, vil præparatet være i form af en sirup, eliksir, emulsion, blød gelatinekapsel, steril injicerbar væske, såsom en ampul, eller en vandig eller ikke-vandig flydende suspension.- :
De farmaceutiske præparater fremstilles ved at følge konven-30 tionelle teknikker for en farmaceutisk kemiker involverende blanding, granulering og sammenpresning, om nødvendigt, til tabletformer eller blanding, fyldning og opløsning af bestanddelene efter behov til opnåelse af de ønskede orale eller pa-renterale produkter.
DK 168295 B1 17
Doser af de omhandlede forbindelser med formlen (I) i en farmaceutisk dosisenhed som ovenfor beskrevet vil være en effektiv, ikke-toksisk mængde, som er valgt inden for intervallet på 0,1-1000 mg/kg aktiv forbindelse, fortrinsvis 1-100 mg/kg.
5 Den valgte dosis indgives til en menneskepatient med behov for steroid 5a-reduktaseinhibering fra 1-6 gange dagligt, topisk, oralt, rektalt, ved injektion eller kontinuert ved infusion. Orale dosisenheder til human administration indeholder fortrinsvis fra 1 til 500 mg aktiv forbindelse. Parenteral admi-10 nistration, hvor der anvendes lavere doser, foretrækkes. Oral administration i højere dosis kan imidlertid også anvendes, når det er sikkert og hensigtsmæssigt for patienten.
De omhandlede metoder til inhibering af steroid 5-a-reduktase-aktivitet hos pattedyr omfattende mennesker, omfatter, at man 15 til et individs indre indgiver en effektiv steroid 5-of-reduk-taseinhiberende mængde af en forbindelse med formlen (I). De omhandlede metoder til reduktion af prostatastørrelse, som omfatter metoder til reduktion af graden, ved hvilken prosta-tastørrelse stiger, omfatter indgivelse til et individs indre 20 en effektiv mængde af en forbindelse med formlen (I).
Påtænkte ækvivalenter af forbindelser med formlen (I) omfatter forbindelser, som efter administration til et pattedyr omfattende mennesker, metaboliseres til forbindelser med formlen (I), eller metaboliseres til aktive metabolitter af forbin-25 delser med formlen (I) i en passende grad og i tilstrækkelige mængder til at frembringe fysiologisk aktivitet af forbindelser med formlen (I). Sådanne midler vil også være indbefattet i de omhandlede farmaceutiske forbindelser ifølge opfindelsen og anvendt i de omhandlede metoder ifølge opfindelsen.
30 De følgende eksempler illustrerer fremstillingen af forbindelser med formlen (I) og farmaceutiske midler indeholdende disse forbindelser.
DK 168295 B1 18 EKSEMPEL 1 17/?- (N.N-diisopropylcarboxamid) -østr-1,3.5 (10) -trien-3- carboxylsyre (i) 3.17-di-(trifluormethylsulfonat)-østr-1.3.5(10),16-tetraen 5 Østron (16,2 g, 60 mmol) og 2,6-di-tert-butyl-4-methylpyridin (27 g, 130 mmol) blev opløst i 500 ml dichlormethan, og opløsningen blev afkølet til 0°C. Trifluormethansulfonanhydrid (45,3 g, 160 mmol) blev derefter langsomt sat til opløsningen. Den opnåede opløsning blev omrørt ved 0°C i 2 timer og deref-10 ter ved 25°C i 4 timer. Opløsningen blev derefter vasket med 10% vandig saltsyre (HC1), mættet vandig natriumbicarbonat (NaHC03), saltopløsning og derefter tørret og inddampet. Kromatografi (silicagel, 5% ethylacetat (EtOAc i hexan) gav 25,3 g (79%) 3,17-di(trifluormethylsulfonat)-østr-1,3,5(10), 16-te-15 tran.
(ii) 17-(N.N-diisopropvlcarboxamid)-3-(trifluormethvl-sulfonat)-østr-l.3,5(10),16-tetraen
En blanding af 3,17-di(trifluormethylsulfonat)-østr-1,3,5(10),16-tetraen (14 g, 26 mmol), palladium(II)acetat (500 20 mg), triphenylphosphin (1,1 g), triethylamin (9 ml), diiso-propylamin (50 ml) og dimethyl formamid (100 ml) blev opvarmet ved 60°C under en atmosfære af carbonmonoxid i 5 timer. Blandingen blev inddampet, fortyndet med vand og omhyggeligt vasket med dichlormethan. De forenede organiske ekstrakter blev 25 derefter vasket med 10% vandig HC1, mættet vandig NaHC03, tørret og inddampet til en mørk olie. Kromatografi af olien på silicagel (15% EtOAc i hexan) gav 8 g (59%) 17-(N,N-diisopro-pylcarboxamid) -3- (trifluormethylsulfonat) -østr-1,3,5 (10) ,16-tetraen som et hvidt pulver.
DK 168295 B1 19 (iii) 3-carbomethoxy-17- (N.N-diisopropylcarboxamid) -østr-1.3.5(10).16-tetraen
En blanding af 17-(Ν,Ν-diisopropylcarboxamid)-3-(trifluor-methyl sul fonat) -østr-1,3,5 (10) , 16-tetraen (8,3 g, 16 ttimol) , 5 palladium(II)acetat (224 mg), 1,3-bis(diphenylphosphin)propan (410 mg), triethylamin (4,5 ml), methanol (32 ml), 1,2-di-chlorethan (17 ml) og dimethylsulfoxid (50 ml) blev opvarmet ved 70°C i 5 timer under en carbonmonoxidatmosfære. Den afkølede reaktionsblanding blev derefter fortyndet med chloroform 10 og vasket med vand, 10% vandig HC1, mættet vandig NaHC03 og saltopløsning og derefter inddampet. Resten blev kromatogra-feret (silicagel, 20% EtOAc i hexan) til opnåelse af 5 g (73%) 3-carbomethoxy-17- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -østr-1,3,5 (10), 16-tetraen.
15 (iv) 3-carbomethoxy-176- (N.N-diisopropylcarboxamid) -østr- 1.3.5(10)-trien 3-carbomethoxy-17- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -østr-1,3,5 (10), 16-tetraen (7,4 g, 17,5 mmol), som var opløst i 125 ml EtOAc og 45 ml ethanol blev hydrogeneret over platiniumoxid (800 mg) 20 ved 1 atmosfære i 3 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og filtratet inddampet til opnåelse af 6 g (81%) 3-carbomethoxy-17/3- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -østr-1,3,5 (10) --trien.
(v) 176-(Ν,Ν-diisopropylcarboxamid)-østr-1.3.5(10)-trien- 25 3-carboxylsyre 3-carbomethoxy-17/S- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -østr-1,3,5(10) -trien (93 mg, 0,2 mmol) og 100 mg kaliumcarbonat, som var suspenderet i 3 ml 10:1 methanol:vand blev opvarmet under tilbagesvaling i 18 timer. Blandingen blev derefter syrnet med 10% 30 HC1, fortyndet med vand og omhyggeligt ekstraheret med chloroform. Inddampning af chloroformekstrakterne efterfulgt af omkrystallisering ud fra acetone gav 81 mg (90%) 17/3-(N,N-diiso- DK 168295 B1 20 propylcarboxamid)-østr-1,3,5(10)-trien-3-carboxylsyre som et hvidt fast stof med smeltepunkt 233-234°C.
EKSEMPEL 2 17/3- (N-tert-butylcarboxamid) -østr-1.3.5 (10) - trien-3-carboxyl -5 syre
Den i overskriften nævnte forbindelse (smp. 235-240°C ud fra acetone) blev fremstillet ifølge eksempel 1 (ii til v) ved at anvende tertbutylamin i stedet for diisopropylamin.
EKSEMPEL 3 10 17B-(Ν,Ν-diisopropvlcarboxamid)-østr-1.3.5(10).16-tetraen- 3-carboxylsyre
Den i overskriften nævnte forbindelse (smp. 225-234°C) blev fremstillet ifølge eksempel 1 (v) ved at anvende 3-carbometh-oxy-17-(Ν,Ν-diisopropylcarboxamid)-østr-1,3,5(10),16-tetraen 15 i stedet for 3-carbomethoxy-17/3- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -østr-1,3,5(10)-trien.
EKSEMPEL 4 17/3- (If-tert-butylcarboxamid) -østr-1.3.5 (10) . 16-tetraen- 3-carboxylsyre 20 Den i overskriften nævnte forbindelse (smp. 212-215°C ud fra acetonitril) blev fremstillet ifølge eksempel 1 (v) ved at anvende 3-carbomethoxy-17- (N-tert-butylcarboxamid) -østr-1,3,5(10),16-tetraen (fremstillet som i eksempel 2) i stedet for 3-carbomethoxy-17jS- (N,N-di isopropyl carboxamid) -østr- 25 1,3,5(10)-trien.
EKSEMPEL 5 178-(N.N-diisopropvlcarboxamid)-østr-1.3.5(10).6.8-pentaen- 3-carboxylsyre
Den i overskriften nævnte forbindelse (smp. 257-260°C ud fra DK 168295 B1 21 acetonitril) blev fremstillet ifølge eksempel 1 ved at anvende equilenin(l,3,5(10)6,8-østrapentaen-3-ol-17-on) i stedet for østron.
EKSEMPEL 6 5 17/3- (N.N-diisopropvlcarboxamid) -2-methyl-østr-l. 3.5 (10) -trien- 3 - carboxyl syre
Den i overskriften nævnte forbindelse (smp. 272-273°C) blev fremstillet ifølge eksempel 1 ved at anvende 2-methyløstron i stedet for østron. 2-methyløstron blev fremstillet ifølge den 10 af Kaneko, Hashimoto og Kobayashi beskrevne procedure, Chem. Pharm. Bull. 12, 196 (1964) og af Patton, J. Org. Chem. 25, 2148 (I960).
EKSEMPEL 7 176- (N.N-diisopropylcarboxamid) -4-methyl-østr-l.3.5 (10) -trien-15 3-carboxylsyre (i) 4-methyl-4-østren-3.17-dion
En opløsning af 4-methyl-4-østren-3-on-17/3-01 (4-methyl-19- nor-testosteron fremstillet efter den af Atwater beskrevne procedure i J. Amer. Chem. Soc. 82 2847 (1960); 12 g, 43,8 20 mmol) i 400 ml dichlormethan blev sat til en omrørt opløsning af pyridiniumchlorchromat (pcc, 14,2 g, 66 mmol) i 400 ml dichlormethan. Efter to timer blev blandingen filtreret, og filtratet blev behandlet med silicagel og trækul, filtreret og inddampet. Triturering af resten med kold acetone gav 6,5 g 25 (54%) 4-methyl-4-østren-3,17-dion.
(ii) 4-methyl-østron
En blanding af 4-methyl-4-østren-3,17-dion (2 g, 7 mmol) og 2 g 10% palladium på carbon i 100 ml p-cymen blev opvarmet under tilbagesvaling i 4 timer. Den varme blanding blev derefter 30 filtreret, og filtratet blev inddampet til opnåelse af 900 mg DK 168295 B1 22 rå 4-methyl-østronen, som blev anvendt i det næste trin uden yderligere oprensning.
(iii)17B-(N.N-diisor>ropylcarboxamid)-4-methvl-østr-1.3.5(10)-trien-3-carboxylsyre 5 Den i overskriften nævnte forbindelse (smp. 271-273°C efter methanoltriturering) blev fremstillet ifølge eksempel 1 ved at anvende 4-methyl-østron i stedet for østron.
EKSEMPEL 8 176-(N.N-diisopropylcarboxamid)-østr-1.3.5(10).6-tetraen-3-10 carboxylsyre (i) N.N-diisopropyl-3-methoxy-østr-l.3.5(10)-trien-17fl-carboxamid
Den i overskriften nævnte forbindelse blev fremstillet ifølge eksempel 1 (i, ii og iv) ved at anvende 3-methyl-østron i ste-15 det for østron.
(ii) N.N-diisopropyl-østr-1.3.5(10)-trien-3-ol-17g-carboxamid
Der blev til en opløsning ved 0°C af N,N-diisopropyl-3-meth-oxy-østr-1,3,5 (10)-trien-17]S-carboxamid (4,8 g, 12 mmol) i di-chlormethan (150 ml) sat en dichlormethanopløsning af bortri-20 bromid (45 ml, 1M, 45 mmol) . Den opnåede opløsning blev omrørt ved 0°C i 2 timer og derefter ved 25°C i 30 minutter. Efter afkøling tilbage til 0°C blev methanol (50· ml) forsigtigt tilsat, og de flygtige stoffer blev derefter fjernet i vakuum. Resten blev genopløst i dichlormethan og vasket med vand, tør-25 ret, behandlet med silicagel og trækul, filtreret og inddampet. Triturering af resten med acetone gav 4,7 g (98%) N,N-di-isopropyl-østr-1,3,5 (10) -trien-3-ol-17/?-carboxamid som et hvidt fast stof.
23
UK I ϋΰΖΰΟ D I
(iii) N.N-diisopropyl-østr-1.3.5(10)-trien-3-acetoxy-17£-carboxamid
En opløsning af N,N-diisopropyl-østr-l,3,5 (10)-trien-3-ol-17jS-carboxamid (4,7 g, 12,3 mmol) i 100 ml pyridin blev behandlet 5 med 70 ml eddikesyreanhydrid i 18 timer. Reaktionsblandingen blev hældt i isvand og ekstraheret med ethylacetat. Den organiske ekstrakt blev vasket med 10% vandig HC1, vand, saltopløsning og koncentreret til opnåelse af 5,2 g (100%) N,N-di-isopropyl-østr-1,3,5 (10) -trien-3-acetoxy-17/S-carboxamid.
10 (iv) N.N-diisopropyl-6-oxo-østr-l,3,5(10)-trien-3-acetoxy-17Å-carboxamid
Til en opløsning af N,N-diisopropyl-østr~l,3,5(10)-trien-3-acetoxy-17/?-carboxamid (5 g, 12 mmol) i 17 ml iseddikesyre blev der sat en opløsning af chromtrioxid (3,5 g) i 23 ml 15 eddikesyre og 4 ml vand. Efter omrøring i 18 timer blev ethanol (20 ml) tilsat, og den opnåede blanding blev ekstraheret med ethyl ether. Den etherale ekstrakt blev vasket med vand, mættet vandig NaHCOj, tørret over natriumsulfat og inddampet. Kromatografi (silicagel, 25% EtOAc i hexan) gav 400 mg (8%) 20 N,N-diisopropyl-6-oxo-østr-l,3,5 (10) -trien-3-acetoxy-17/J-car-boxamid med smp. 223-224°C (omkrystalliseret ud fra methanol) .
(v) N.N-diisopropyl-østr-1.3.5(10).6-tetraen-3-ol-17#-car-boxamid
En suspension af N,N-diisopropyl-6-oxo-østr-l,3,5(10) -trien-3-25 acetoxy-17/J-carboxamid (400 mg, 0,9 mmol) i 40 ml methanol ved 15°C blev behandlet med 800 mg NaBH4 i 1 time. HC1 (3,5 ml) og vand (3,5 ml) blev tilsat, og den opnåede blanding blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time. Blandingen blev afkølet, fortyndet med vand og ekstraheret med ethylacetat. Den orga-30 niske ekstrakt blev vasket med vand, saltopløsning, tørret og inddampet til et fast stof. Kromatografi (silicagel, 5% EtOAc i methylenchlorid) gav 200 mg (58%) N,N-diisopropyl-østr- DK 168295 B1 24 1.3.5 (10) , 6-tetraen-3-ol-17j8-carboxamid med smp. 276-279°C.
(vi) 178- (N,N-diisopropvlcarboxamid) -3- (trifluormethylsulfo-nat)-østr-1.3.5(10) .6-tetraen
Den i overskriften nævnte forbindelse blev fremstillet ifølge 5 eksempel 1 (i) ved at anvende N,N-diisopropyl-østr- 1.3.5 (10) , 6-tetraen-3-ol-17/8-carboxamid i stedet for østron.
(vii) 3-carbomethoxv-178- (N.N-diisopropylcarboxamid) -østr- 1.3.5 (10) .6-tetraen
Den i overskriften nævnte forbindelse (smp. 183-185°C, tri-10 tureret med methanol) blev fremstillet ifølge eksempel 1 (iii) ved at anvende 11 β- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -3- (trifluorme thy 1 sul fonat) -østr-1,3,5 (10), 6-tetraen i stedet for 17/8-(N,N-diisopropylcarboxamid) -3- (t rif luormethyl sulf onat) -østr-1,3,5(10), 16-tetraen.
15 (viii) 17B-(N.N-diisopropylcarboxamid)-østr-1.3.5(10).6-tetraen - 3-carboxylsyre
Den i overskriften nævnte forbindelse (smp. 209-210°C, omkrystalliseret fra EtOAc-hexan) blev fremstillet ifølge eksempel 1 (v) ved at anvende 3-carbomethoxy-17/8- (N,N-diisopropylcarbox-20 amid)-østr-1,3,5(10),6-tetraen i stedet for 3-carbomethoxy-17/8- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -østr-1,3,5 (10) -trien.
EKSEMPEL 9 178- (N.N-diisopropylcarboxamid) -østr-1.3.5 (10) -trien-3-thio- carboxylsyre 25 En opløsning af 17/8-(N,N-diisopropylcarboxamid)-østr-1,3,5(10)-trien-3-carboxylsyre (1 mmol) suspenderes i 10 ml toluen og behandles med 0,5 ml oxalylchlorid i to timer. Den opnåede opløsning sættes derefter langsomt til en opløsning af THF og hydrogensulfid, hvorigennem hydrogensulfid bobles.
DK 168295 B1 25
Blandingen fortyndes derefter med ethylacetat, vaskes med vand, tørres og inddampes. Resten omkrystalliseres ud fra acetonitril til opnåelse af den i overskriften nævnte forbindelse .
5 EKSEMPEL 10 17B- (N.N-diisopropylcarboxamid)-østr-l,3.5(10).9(11)-tetraen- 3-carboxylsyre (i) N.N-diisopropyl-østr-1.3.5 (10) . 9 (11) -tetraen-3-ol-17/3-carboxamid 10 En opløsning af N,N-diisopropyl-østr-1,3,5 (10)-trien-3-ol-17/?-carboxamid (380 mg, 1 mmol) i 10 ml dioxan behandles med 2,3-dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzoquinon (250 ml, 1,1 mmol) i 2 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med ethylacetat, vaskes med mættet vandig NaHC03, tørres og inddampes. Kromatografi af 15 resten giver N,N-diisopropyl-østr-l,3,5(10),9(11)-tetraen-3-ol -17/3 - carboxamid.
(ii) 17θ-(N.N-diisopropvlcarboxamid)-østr-1.3.5(10).9(11)-tetråen-3-carboxylsyre
Den i overskriften nævnte forbindelse fremstilles ifølge ek-20 sempel 1 (i, iii, v) ved at anvende N,N-diisopropyl-østr- 1,3,5 (10) ,9 (11)-tetraen-3-ol-17/?-carboxamid i stedet for østron.
REFERENCEEKSEMPEL
3-ethenyl-østr-l. 3.5 (10) -trien-17B- (N-t-butylcarboxamid) 25 En blanding af 3-(trifluormethylsulfonat)-østr-1,3,5(10)-trien-17/?-(N-t-butylcarboxamid) (1,0 g) t ribu tyl vinyl s tannan (0,63 ml), lithiumchlorid (260 mg), bis (triphenylphosphin) -palladium(II)chlorid (80 mg), 2,6-di-t-butyl-4-methylpyridin (20 mg) og DMF (15 ml) og vasket med vand og saltopløsning, 30 tørret over magnesiumsulfat og inddampet til en brun rest.
DK 168295 B1 26
Kromatografi gav den i overskriften nævnte forbindelse (485 mg, 65%) som et hvidt fast stof med smp. 66-69°C.
3- (2' -hvdroxvethvl) -østr-1.3.5 (10) -trien-17/?- (N-t-butyl- carboxamid 5 En opløsning af 3-ethenyl-østr-l, 3,5 (10) -trien-17/3- (N-t-bu-tylcarboxamid) (100 mg) i THP (2 ml) blev behandlet med en opløsning af 9-borbicyklononan (1,0 ml, 0,5 M i THF). Den opnåede opløsning blev opvarmet under tilbagesvaling i 1,5 timer, afkølet til stuetemperatur og behandlet med absolut etha-10 nol (4 ml) 6 M KOH (2 dråber) og 30% hydrogenperoxid (0,4 ml) . Reaktionsblandingen blev derefter opvarmet til 50°C i 1,5 timer, afkølet og fordelt mellem ethylacetat og vand. Det vandige lag blev ekstraheret med ethylacetat, og de forenede organiske lag blev vasket med saltopløsning, tørret over mag-15 nesiumsulfat og inddampet til tilvejebringelse af 105 mg af den i overskriften nævnte forbindelse som et hvidt skum.
178-(N-t-butylcarboxamid)-østr-1,3,5(10)-trien-3-eddikesyre
En opløsning af 3-(2'-hydroxyethyl)-østr-1,3,5(10)-trien-17β-(N-t-butylcarboxamid) (105 mg) i acetone (15 ml) blev afkølet 20 til -5°C og behandlet med Jones-reagens (0,6 ml, 1,5 M) i 2 timer. Reaktionen blev derefter behandlet ved tilsætningen af 2-propanol (10 ml) og vand (15 ml) . Blandingen blev derefter ekstraheret med dichlormethan og ekstrakterne vasket med saltopløsning, tørret over magnesiumsulfat og inddampet til en 25 viskos gul olie. Søjlekromatografi gav den i overskriften nævnte rene forbindelse (60 mg) som et hvidt fast stof med smp. 119-123°C.
EKSEMPEL 11 178-(N.N-diisopropylcarboxamid)-østr-1.3,5(10)-trien-5-30 eddikesyre
Anvendelse af 3-(trifluormethylsulfonat)-østr-1,3,5(10)-tri- DK 168295 B1 27 en-17/3- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) i stedet for 3-(trifluorme thyl-sul fonat) -østr-1,3,5 (10) -trien-17/3- (N-t-butylcarbox-amid) i referenceeksemplet giver den i overskriften nævnte forbindelse med smp. 125-I27ec.
5 EKSEMPEL 12
Under anvendelse af det passende udgangs-3-trifluormethyl-sulfonatderivat i den i referenceeksemplet beskrevne fremgangsmåde opnås de følgende forbindelser: 17/3- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -østr-1,3,5 (10) , 6-tetraen-3-10 eddikesyre 17/5- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -østr-1,3,5 (10) ,6,8-pentaen- 3-eddikesyre 17/3- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -2-methyl-østr-1,3,5 (10) - tri-en-3 -eddikesyre.
15 EKSEMPEL 13
En oral dosisform til administration af forbindelser med formlen (I) fremstilles ved sigtning, blanding og påfyldning i hårde gelatinekapsler af bestanddelene i de i tabel III nedenfor anførte andele.
20 Tabel III
Bestanddele Mængder 17/3-(Ν,Ν-diisopropylcarboxamid)-østr- 50 :mg 1,3,5(10)-trien-3-carboxylsyre magnesiumstearat 5 mg 25 lactose 75 mg EKSEMPEL 14
Saccharose, calciumsulfatdihydrat og den i tabel IV nedenfor viste forbindelse med formlen (I) blandes og granuleres i de

Claims (15)

  1. 5 Bestanddele Mænader 17/3- (N-tert-butylcarboxamid) -østr- 100 mg 1,3,5(10)-trien-3-carboxylsyre calciumsulfatdihydrat 150 mg saccharose 20 mg 10 stivelse 10 mg talkum 5 mg stearinsyre 3 mg EKSEMPEL 15 17/3- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -østr-1,3,5(10), 16-tetraen-15 3-carboxylsyre-natriumsalt, 75 mg, dispergeres i 25 ml normalt saltopløsning til fremstilling af et injicerbart præparat. Patentkrav. 1. Østrananalog forbindelse, kendetegnet ved 20 formlen: R3 CH,/ X |l γ2 I π 7 YYt a> R!AOC(CH2)n X3 hvori: DK 168295 B1 B-, C- og D-ringene eventuelt indeholder dobbeltbindinger, vist ved hjælp af de brudte linier, med det forbehold, at C-ringen ikke indeholder en dobbeltbinding når B-ringen indeholder en C8-Cg-dobbeltbinding;
  2. 5 X1, X2 og X3 uafhængigt af hinanden er H eller C^g-alkyl; A er 0 eller S; n er 0 eller l; R1 er H eller C^g-alkyl; og R3 er 10 0 • 4 jS-C-R4 hvor R^ er (iii) C^g-alkyl, 15 (iv) hydroxy-C-j^g-alkyl, eller (vi) NR5R6, hvor R5 og R6 hver uafhængigt af hinanden er valgt blandt hydrogen og C-^_8-alkyl; eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
  3. 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved den følgende formel: q13 CH3 7 r,o2c'^V^s—^ X« DK 168295 B1
  4. 3 O hvori: X4, X5 og X6 uafhængigt af hinanden er hydrogen eller C1_6-alkyl; R13 er β-ΟΰΝΒ.1*1, og 5 R1 er H eller C-^.galkyl, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
  5. 3. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R-^-substituenten ved stilling 3 er H.
  6. 4. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at 10 den er 17/3-(Ν,Ν-diisopropylcarboxamid)-østr-1,3,5 (10)-trien- 3-carboxylsyre eller et salt deraf.
  7. 5. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at den er 17/3- (N-tert-butylcarboxamid) -østr-1,3,5 (10) -trien- 3-carboxylsyre eller et salt deraf.
  8. 6. Forbindelse ifølge krav l, kendetegnet ved, at den er 17/3- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -2-methyl-østr-l, 3,5 (10) -trien- 3-carboxylsyre eller et salt deraf; 17/3- (N,N-diisopropylcarboxamid) -4-methyl-østr-1,3,5 (10) -trien-20 3-carboxylsyre eller et salt deraf; 17/3- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -østr-1,3,5 (10) ,-'16-tetraen-3-carboxylsyre eller et salt deraf; 17jS- (N-tert-butylcarboxamid) -østr-1,3,5 (10), 16-tetraen-3-car-boxylsyre eller et salt deraf; 25 17/3- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -østr-1,3,5 (10) , 6,8-pentaen- 3-carboxylsyre eller et salt deraf; 17/3- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -østr-1,3,5 (10) , 6-tetraen-3-carboxylsyre eller et salt deraf. DK 168295 Bl
  9. 7. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at B-, C- og D-ringene ikke indeholder nogen dobbeltbindinger; n er 1; A er 0; X1, X2 og X3 er H, og R3 er θ'-hydrogen og /?-C0NR1R1.
  10. 8. Forbindelse ifølge krav 7, kendetegnet ved, at den er 17/?- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -østr-1,3,5 (10) -trien-3-eddikesyre eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf eller 17/?- (N-t-butylcarboxamid) -østr-1,3,5(10) -trien-3-eddikesyre eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
  11. 9. Farmaceutisk middel, kendetegnet ved, at det omfatter en egnet farmaceutisk bærer og en forbindelse ifølge krav 1.
  12. 10. Middel ifølge krav 9, kendetegnet ved, at forbindelsen er 15 17/?- (N-tert-butylcarboxamid) -østr-1,3,5 (10) -trien-3-carboxyl syre eller et salt deraf; 17/?- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -østr-1,3,5 (10) -trien-3-car-boxylsyre eller et salt deraf; 17/?- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -2-methyl-østr-1, 3,5 (10) -trien-20 3-carboxylsyre eller et salt deraf; 17/?- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -4-methyl-østr-l,3,5 (10) -trien- 3-carboxylsyre eller et salt deraf; 17/?- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -østr-1, 3,5 (10) , 16-tetraen-3-carboxylsyre eller et salt deraf; 25 17/?- (N-tert-butylcarboxamid)-østr-1,3,5 (10), 16-tetraen-3-carboxylsyre eller et salt deraf; · : 17/?- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -østr-1,3,5 (10) , 6, 8-pentaen- 3-carboxylsyre eller et salt deraf; 17β-(Ν,Ν-diisopropylcarboxamid)-østr-1,3,5(10),6-tetraen-3-30 carboxylsyre eller et salt deraf; 17β- (Ν,Ν-diisopropylcarboxamid) -østr-1,3,5(10) -trien-3-eddikesyre eller et salt deraf; eller 17β-(N-t-butylcarboxamid)-østr-1,3,5(10)-trien-3-eddikesyre 4 DK 168295 B1 eller et salt deraf.
  13. 11. Anvendelse af en effektiv mængde af en forbindelse ifølge krav l til fremstilling af et lægemiddel til inhibering af steroid-5-a-reduktaseaktivitet hos et individ, hvilken behand- 5 ling omfatter indgivelse til individet.
  14. 12. Anvendelse ifølge krav 11, kendetegnet ved, at forbindelsen er 17/3- (N-tert-butylcarboxamid) -østr-1,3,5 (10) -trien-3-carboxylsyre eller et salt deraf; 10 17/3- (N,N-diisopropylcarboxamid) -østr-1,3,5 (10) -trien-3-car- boxylsyre eller et salt deraf; 17/3- (N,N-diisopropylcarboxamid) -2-methyl-østr-l,3,5 (10) -trien- 3-carboxylsyre eller et salt deraf; 17/3- (N,N-diisopropylcarboxamid) -4-methyl-østr-l, 3,5 (10) -trien-15 3-carboxylsyre eller et salt deraf; 17/3- (N,N-diisopropylcarboxamid) -østr-1,3,5 (10) , 16-tetraen-3-carboxylsyre eller et salt deraf; 17/3- (N-tert-butylcarboxamid) -østr-1,3,5 (10), 16-tetraen-3-carboxylsyre eller et salt deraf; 20 17/3-(N,N-diisopropylcarboxamid) -østr-1,3,5 (10) ,6,8-pentaen- 3-carboxylsyre eller et salt deraf; 17/3- (N,N-diisopropylcarboxamid) -østr-1,3,5 (10) , 6-tetraen-3-carboxylsyre eller et salt deraf; 17/3- (N, N-diisopropylcarboxamid) -østr-1,3,5 (10) -trien-3-eddike-25 syre eller et salt deraf; eller 17/3- (N-t-butylcarboxamid) -østr-1,3,5 (10) -trien-3-eddikesyre eller et salt deraf.
  15. 13. Anvendelse af en effektiv mængde af en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling af et farmaceutisk middel til reduk- 30 tion af prostatastørrelse hos et individ, hvilken behandling omfatter indgivelse til et individ.
DK279790A 1988-05-25 1990-11-23 Østrananalog forbindelse, farmaceutisk middel indeholdende forbindelsen samt anvendelse af forbindelsen ved fremstilling af et lægemiddel til inhibering af steroid-5-alfa-reduktaseaktivitet DK168295B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19853488A 1988-05-25 1988-05-25
US19853488 1988-05-25
PCT/US1989/002269 WO1989011282A1 (en) 1988-05-25 1989-05-23 AROMATIC STEROID 5-alpha-REDUCTASE INHIBITORS
US8902269 1989-05-23

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK279790D0 DK279790D0 (da) 1990-11-23
DK279790A DK279790A (da) 1990-11-23
DK168295B1 true DK168295B1 (da) 1994-03-07

Family

ID=22733779

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK279790A DK168295B1 (da) 1988-05-25 1990-11-23 Østrananalog forbindelse, farmaceutisk middel indeholdende forbindelsen samt anvendelse af forbindelsen ved fremstilling af et lægemiddel til inhibering af steroid-5-alfa-reduktaseaktivitet
DK130393A DK169787B1 (da) 1988-05-25 1993-11-19 3-trifluormethylsulfonatsteroidderivater

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK130393A DK169787B1 (da) 1988-05-25 1993-11-19 3-trifluormethylsulfonatsteroidderivater

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0343954B1 (da)
JP (1) JP2675418B2 (da)
AT (1) ATE114665T1 (da)
AU (1) AU627466B2 (da)
CA (1) CA1331457C (da)
DE (1) DE68919537T2 (da)
DK (2) DK168295B1 (da)
ES (1) ES2065378T3 (da)
GR (1) GR3015135T3 (da)
HK (1) HK1006461A1 (da)
IE (1) IE68858B1 (da)
IL (1) IL91968A (da)
NO (1) NO174964C (da)
PT (1) PT90656B (da)
WO (1) WO1989011282A1 (da)
ZA (1) ZA893971B (da)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5138063A (en) * 1984-02-27 1992-08-11 Merck & Co., Inc. 17β-methoxycarbonyl-4-aza-androsten-1-en-3-ones
US5571817A (en) * 1984-02-27 1996-11-05 Merck & Co., Inc. Methods of treating androgenic alopecia with finasteride [17β-N-mono-substituted-carbamoyl-4-aza-5-α-androst-1-en-ones]
US5098908A (en) * 1990-06-20 1992-03-24 Merck & Co., Inc. 17β-hydroxybenzoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones as testosterone reductase inhibitors
US5151430A (en) * 1990-06-20 1992-09-29 Merck & Co., Inc. Specific 17β-thiobenzoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones as antiandrogen agents
US5162332A (en) * 1990-06-20 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Selected 17 β-polyaroyl-4-aza-5 α-androst-1-en-3-ones as steroidal reductase inhibitors
US5061802A (en) * 1990-06-20 1991-10-29 Merck & Co. Inc. 17β-aminobenzoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones as benign prostatic hypertrophy agents
US5091380A (en) * 1990-06-28 1992-02-25 Merck & Co., Inc. N-monosubstituted adamantyl/norbornanyl 17β-carbamides of 3-carboxy-androst-3,5-dienes as testosterone 5α-reductase inhibitors
IL101243A (en) * 1991-03-20 1999-12-22 Merck & Co Inc Pharmaceutical preparations for the treatment of benign prostatic hyperplasia containing steroid history
WO1993022333A1 (en) * 1992-04-30 1993-11-11 Smithkline Beecham Corporation 17α AND 17β-SUBSTITUTED ESTRA-1,3,5(10)-TRIENE-3-CARBOXYLIC ACID
US5237064A (en) * 1992-05-20 1993-08-17 Merck & Co., Inc. Process for producing 7β-substituted-aza-5αandrostan-3-ones
WO1993023419A1 (en) * 1992-05-20 1993-11-25 Merck & Co., Inc. NEW 7β-SUBSTITUTED-4-AZA-5α-CHOLESTAN-ONES AS 5α-REDUCTASE INHIBITORS
DE69329856D1 (de) * 1992-05-20 2001-02-15 Merck & Co Inc Ester derivate von 4-aza-steroiden
DE69329149T2 (de) * 1992-05-20 2001-03-29 Merck & Co Inc 4-azasteroide als 5-alpha-reduktase
ATE195530T1 (de) * 1992-05-20 2000-09-15 Merck & Co Inc 17-ether und thioether von 4-aza-steroiden
WO1993023038A1 (en) * 1992-05-20 1993-11-25 Merck & Co., Inc. 17-AMINO SUBSTITUTED 4-AZASTEROID 5α-REDUCTASE INHIBITORS
US5324734A (en) * 1992-09-15 1994-06-28 Merck & Co., Inc. Oxidization metabolites of 5-α-23-methyl-4-aza-21-nor-chol-1-ene-3, 20-dione
US5278159A (en) * 1992-10-06 1994-01-11 Merck & Co., Inc. Aryl ester derivatives of 3-oxo-4-aza-androstane 17-β-carboxylates as 5-α-reductase inhibitors
US5641765A (en) * 1992-11-18 1997-06-24 Smithkline Beecham Corporation 17-αand 17-βsubstituted acyl-3-carboxy-3,5-dienes and use in inhibiting 5-α-reductase
US5683995A (en) * 1992-11-18 1997-11-04 Smithkline Beecham Corporation 17 substituted acyl-3-carboxy 3,5-diene steroidals as α-reductase inhibitors
US5359071A (en) * 1993-03-12 1994-10-25 Merck & Co., Inc. 15-substituted 4-azasteroids
AU6413594A (en) * 1993-03-24 1994-10-11 Merck & Co., Inc. Substituted 3-phenanthridinone derivatives as 5alpha-reductase inhibitors
DE69405760T2 (de) * 1993-06-28 1998-04-09 Merck & Co Inc 4-aza-pregnan-5-alpha-reductase isozym 1 inhibitoren
TW369521B (en) * 1993-09-17 1999-09-11 Smithkline Beecham Corp Androstenone derivative
US5430157A (en) * 1993-12-13 1995-07-04 Eli Lilly And Company Reduced phenanthrenes
US5541322A (en) * 1994-10-14 1996-07-30 Glaxo Wellcome Inc. Synthesis of 6-azaandrostenones
US5595996A (en) * 1994-10-25 1997-01-21 Merck & Co., Inc. 7-substituted 4-aza cholanic acid derivatives and their use
GB201102913D0 (en) 2011-02-18 2011-04-06 Univ Birmingham Novel therapeutic

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1107664B (de) * 1959-11-05 1961-05-31 Schering Ag Verfahren zur Herstellung neuer in 3-Stellung substituierter OEstratriene
US3622670A (en) * 1969-08-22 1971-11-23 American Home Prod Method of inducing ovulation
US4185101A (en) * 1977-08-11 1980-01-22 Schering Corporation 1,3,5(10),6,8-19-Nor-pregnapentaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor
US4191759A (en) * 1978-04-13 1980-03-04 Merck & Co., Inc. N-substituted-17β-carbamoylandrost-4-en-3-one 5α reductase inhibitors
US4340602A (en) * 1978-10-18 1982-07-20 Wayne State University Compositions inhibiting estrogen sulfotransferase activity
US4910226A (en) * 1987-04-29 1990-03-20 Smithkline Beckman Corporation Steroid 5-alpha-reductase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
GR3015135T3 (en) 1995-05-31
EP0343954A2 (en) 1989-11-29
NO174964C (no) 1994-08-10
PT90656A (pt) 1989-11-30
IE68858B1 (en) 1996-07-24
ATE114665T1 (de) 1994-12-15
CA1331457C (en) 1994-08-16
DK130393D0 (da) 1993-11-19
DE68919537D1 (de) 1995-01-12
NO894065D0 (no) 1989-10-11
DK279790D0 (da) 1990-11-23
EP0343954B1 (en) 1994-11-30
DK130393A (da) 1993-11-19
EP0343954A3 (en) 1990-05-16
DK169787B1 (da) 1995-02-27
HK1006461A1 (en) 1999-02-26
DE68919537T2 (de) 1995-05-11
WO1989011282A1 (en) 1989-11-30
AU3748789A (en) 1989-12-12
JP2675418B2 (ja) 1997-11-12
JPH03504498A (ja) 1991-10-03
IE891732L (en) 1989-11-25
ZA893971B (en) 1990-05-30
PT90656B (pt) 1994-10-31
AU627466B2 (en) 1992-08-27
NO894065L (no) 1991-04-12
ES2065378T3 (es) 1995-02-16
DK279790A (da) 1990-11-23
NO174964B (no) 1994-05-02
IL91968A (en) 1994-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK168295B1 (da) Østrananalog forbindelse, farmaceutisk middel indeholdende forbindelsen samt anvendelse af forbindelsen ved fremstilling af et lægemiddel til inhibering af steroid-5-alfa-reduktaseaktivitet
US4970205A (en) Sulfonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-α-reductase
US4937237A (en) Phosphinic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-60 -reductase
US4882319A (en) Phosphonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-α-reductase
EP0277002B1 (en) Steroid-5-alpha-reductase inhibitors
HU205137B (en) Process for producing aromatic steroid 5-alpha-reductase inhibitors and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US5032586A (en) 7-keto or hydroxy 3,5-diene steroids as inhibitors of steroid 5-alpha reductase
US5041433A (en) 11-keto or hydroxy 3,5-diene steroids as inhibitors of steriod 5-α-reductase
US4954446A (en) Aromatic steroid 5-α-reductase inhibitors
US5110939A (en) Intermediates in the preparation of steriod 5-alpha-reductase inhibitors
EP0533796A1 (en) STEROIDAL 3-ACETIC ACID DERIVATIVES AS 5$g(a)-REDUCTASE INHIBITORS
NZ230957A (en) Aromatic steroid 5-alpha-reductase inhibitors and pharmaceutical compositions
PH26838A (en) Aromatic steroid 5-alpha reductase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed