DE1107664B

DE1107664B - Verfahren zur Herstellung neuer in 3-Stellung substituierter OEstratriene

Info

Publication number: DE1107664B
Application number: DESCH26923A
Authority: DE
Inventors: Dr Erich Hecker
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1959-11-05
Filing date: 1959-11-05
Publication date: 1961-05-31
Also published as: US3117140A; CH394196A; GB958890A; BE596783A

Description

Die bisher beschriebenen Östranderivate tragen in 3-Stellung vor allem sauerstoffhaltige Substituenten, wie Hydroxy- oder Oxogruppen bzw. deren funktioneile Abwandlungen, oder allenfalls noch Schwefelanaloge der genannten Substituenten. Dagegen sind östranabkömmlinge, die in 3-Stellung andere Substituenten tragen, wahrscheinlich infolge ihrer schlechten Zugänglichkeit bisher noch kaum untersucht worden.

Eine Methode zur Herstellung von 3-Aminoverbindungen der östranreihe ist jedoch kürzlich vorgeschlagen worden (vgl. Patentanmeldung Sch 25922 IVb.

Es wurde nun gefunden, daß man von den auf diese Weise leicht zugänglich gewordenen 3-Amino-östranen auf einfache Weise zu einer ganzen Reihe neuer, in 3-Stellung durch die verschiedensten Substituenten abgewandelter Östratriene gelangen kann, wenn man die 3-Amino-l,3,5,(10)-östratriene in an sich bekannter Weise diazotiert und die Diazoniumgruppe der erhaltenen Diazoniumverbindungen anschließend nach den in der Chemie der aromatischen Diazoniumverbindungen allgemein gebräuchlichen Methoden durch andere Substituenten wie Wasserstoff, Halogen,

— CN, -SH, -COOH, -PO₃H₂, -AsO₃H₂,

— NO oder — NO₂ ersetzt.

Die als Ausgangsstoffe dienenden 3-Aminoverbindungen der Oestranreihe können im Ringsystem und insbesondere in 17-Stellung weitere Substituenten, insbesondere gesättigte und ungesättigte Alkylgruppen tragen.

Verfahren zur Herstellung
neuer in 3-Stellung substituierter Östratriene

Anmelder:

Schering Aktiengesellschaft,
Berlin N 65, Müllerstr. 170/172

Dr. Erich Hecker, München,
ist als Erfinder genannt worden

Die erfindungsgemäß erhältlichen neuen Östranabkömmlinge sollen entweder zufolge ihrer pharmakologisch interessanten Eigenschaften als Heilmittel oder auf Grund ihrer reaktionsfähigen Substituenten als Ausgangsstoffe für die Herstellung neuer Steroidverbindungen Verwendung finden.
Unter den erfindungsgemäß erhältlichen Östranabkömmlingen finden sich unter anderem solche mit antiöstrogener bzw. mit antikonzeptiver Wirksamkeit. Da den antiöstrogen wirksamen Verbindungen im Gegensatz zu Testosteron virilisierende Nebenwirkungen fehlen, erscheinen sie besonders zur Behandlung des Mammakarzinoms geeignet.

Beispiele für die Darstellung
von Östranabkömmlingen mit verschiedenen Substituenten in 3-Stellung

OCOCH₃ OCOCH₃

Diazotierung
Sandmeyer usw.

Verseifung

II

III R = H

IV R = Cl VR = J

VI R = CN

VII R = S-C-O-C₂H₅

109 609/521

A ¹

O stratrienol-(17/3)-acetat
(HI₅R = H)

0,5 mMol II werden in 4 ml Eisessig, in der KLälte gelöst und mit 4 ml 5 n-HCl versetzt. Nach Abkühlen der Lösung auf 0⁰C wird innerhalb von 20 Minuten unter starkem Rühren tropfenweise eine Lösung von 0,75 mMol NaNO₂ in 1 ml Wasser zugegeben. Nach weiteren 10 Minuten gibt man die Lösung von 1 mMol Harnstoff in 1 ml Wasser zu und rührt 10 Minuten weiter in der Kälte.

Die so erhaltene Lösung des Diazoniumsalzes wird mit 5 ml 60%ig«r Hypophosphorsäure* versetzt und nach einigem Rühren in der Kälte 20 Stunden bei 0^cC aufbewahrt. Dann wird auf dem Wasserbad kurz erwärmt und danach mit Methylenchlorid, NaHCO₃ und Wasser aufgearbeitet. Der Trockenrückstand der Aufarbeitung liefert nach Chromatographie auf Aluminiumoxyd, neutral, Akt. IV, 107 mg III, das nach Umkristallisieren aus Methanol von 120 bis 121⁰C schmilzt.

III, [*]2° = +52° (2% in Dioxan) )._max (260), 266, 273, ε_ιηαχ{44ϋ), 547, 514 (in Äthanol), IR (in KBr):

^ (co Ester) 5,77.

7 (o-disubst. BzI.) 13,41.

Berechnet ... C 80,49, H 8,78;
gefunden ... C 80,31, H 8,91.

Statt des Eisessigs als Lösungsvermittler bei der Diazotierung kann auch mit Vorteil Tetrahydrofuran und statt der Salzsäure andere Säuren, besonders Schwefelsäure verwendet werden.

(IV₅R = Cl)

35

Darstellung des Diazoniumsalzes wie oben beschrieben. Die Diazoniumsalzlösung wird in der Kälte unter starkem Rühren tropfenweise zu einer Lösung von ImMoI CuCl in 2 ml 2,5n-HCl gegeben. Nach 50 Minuten ist die Eintragung beendet; man rührt noch 1 Stunde weiter und arbeitet dann wie oben angegeben auf. Nach Chromatographie auf Aluminiumoxyd, neutral, Akt. IV, werden 130 mg IV erhalten, die nach Umkristallisieren aus Methanol bei 137 C schmelzen.

IV, [*]«" = 4-40³ (2% in Dioxan), X_max (265-6), 272, 280, smax. (555), 794, 787 (in Äthanol), IR (in KBr): y_(eo Ester) 5,74.

Berechnet... C 72,16, H 7,57, Cl 10.66; gefunden ... C 71,92, H 7,56, Cl 10,16.

3-Jod-J ¹'³'⁵⁽¹⁰⁾-östratrienol-(17/3)-acetat (V,R = J)

Darstellung des Diazoniumsalzes wie oben beschrieben. In die Diazoniumsalzlösung wird bei etwa 10"C eine Lösung von 2 g KJ in 2 ml Wasser innerhalb von 45 Minuten unter starkem Rühren eingetragen. Nach 1 Stunde Rühren bei Zimmertemperatur wird wie üblich aufgearbeitet. Chromatographie auf Aluminiumoxyd, neutral, Akt. IV, liefert 149 mg V, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 173° C schmilzt.

V, MT = +35' (2% in Dioxan), l_max 230, 266 smax 14,800, 2630 (in Äthanol), IR (in KBr):

(co Ester) 5,75. ^S

3-Cyanö-^¹.³'⁵(¹°)-östratrienol-(17j8)-acetat
(VI, R = CN)

Darstellung des Diazoniumsalzes wie oben beschrieben. Die Lösung des Diazoniumsalzes wird unter starkem Rühren tropfenweise in die Lösung von 1 mMol CUCN und 2mMol KCN in 2 ml Wasser bei Zimmertemperatur eingetragen. Nach 1 Stunde Rühren Aufarbeitung wie üblich. Chromatographie

ίο auf Aluminiumoxyd, neutral, Akt. IV, liefert 50 mg von V, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 181° C schmilzt.

VI, [α]Γ = +49° (2°/o m Dioxan), k_max 232, (270), 276, 286, smax 16 200, (1010), 1282, 1200, (in Äthanol),

IR (in KBr): ν (C = N) _W8i ν <eo Ester) 5,74.

Berechnet... C 77,98, H 7,79, N 4,33;
gefunden ... C 77,66, H 7,51, N 4,44.

3-Xanthogenyl-/l¹'³'⁵(¹⁰>-östratrienol-17|3-acetat
(VII, R = S.CS.
OC₂H₅)

Darstellung des Diazoniumsalzes wie oben beschrieben. Die neutrale Diazoniumsalzlösung wird unter starkem Rühren bei 8O⁰C in eine Lösung von 640 mg K-xanthogenat in 6 ml Wasser getropft. Man rührt noch 1 Stunde bei 80° C und arbeitet dann wie üblich auf. Chromatographie auf Aluminiumoxyd, neutral, Akt. IV, liefert 125 mg eines gelben Öls, das nach Anspritzen mit Methanol kristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Methanol farblose Nadeln, die bei 125,5 bis 127° schmelzen.

MT = +45° (2o/_o in Dioxan), λ_ιηαχ (215), (240), 283, ε,ηαχ (22 550), (9700), 11 000 (in Äthanol), IR (in K Br):

Vco Ester 5,75.

Verseifung der Acetate III—VI
Als Beispiel wird die Verseifung von III beschrieben. 135 mg III werden in 100 ml Methanol gelöst und 135 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Man destilliert innerhalb von 5 Stunden 80 ml Methanol ab, arbeitet den Rückstand mit Methylenchlorid und Bicarbonat auf und chromatographiert den Trockenrückstand auf Aluminiumoxyd, neutral, Akt. IV. Man erhält 78 mg J ¹^e (io)_ö_stratrienol-(l 7^)-VIIL das nach Umkristallisieren aus Petroläther bei 116° C schmilzt.

VII, MT = +71° (in Dioxan), Ä_max (212), (260), 266, 273—4, e_max (8480), (374), 481, 475 (in Äthanol), IR(UiKBr)^(OH) 3,02, iVdisubst. bzi.) 13,28 13,58.

Berechnet ... C 84,32, H 9,44;
gefunden ... C 84,60, H 9,42.

Berechnet ... C 56,61, H 5,94, J 29,91;
gefunden ... C 56,55, H 6,10, J 30,40.

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung neuer in 3-Stellung substituierter Östratriene, dadurch gekenn zeichnet, daß man 3-Ämino-l,3,5,(10)-triene in an sich bekannter Weise diazotiert und die Diazoniumgruppe der erhaltenen Diazoniumverbindungen anschließend nach den in der Chemie der aromatischen Diazoniumverbindungen gebräuchlichen Methoden durch andere Substituenten ersetzt und gegebenenfalls primär entstandene Ester verseift.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff 3-Amino-/Ji,3,s(io).g_stratri_en.j7^.₀l oder seine Ester verwendet.