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Verfahren zur Herstellung von Acyloxyderivaten von Steroidverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur praktisch quantitativen Acyloxylierung
von Steroidverbindungen durch direkte Einwirkung eines Alkalisalzes einer organischen
Säure auf das Bromderivat einer Steroidverbindung, ohne daß man zunächst ein Jodderivat
als Zwischenprodukt herstellt. Die Umsetzung verläuft in dieser Richtung unter dem
Einfluß eines hauptsächlich aus Dimethylformamid bestehenden Lösungsmittels nach
der folgenden Reaktionsgleichung
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| R(COOM)n -1-nR'Br Dimethyl --> R(COOR')n +nBrM |
| formamid |
In diesen Formeln bedeutet R einen Alkylrest, z. B. den Methyl-, tert.-Butyl-, Cyclopentylalkylrest
oder einen Aryl- oder Alralkykest und n eine ganze Zahl zwischen 1 und 4. M bedeutet
ein Alkalimetall aus der Gruppe Natrium, Kalium und Lithium und R' den Rest eines
Steroidmoleküls aus der Gruppe der Genine und ihrer Abbauprodukte, der Sterine und
ihrer Abbauprodukte, der Gallensäuren und ihrer Abbauprodukte, der Pregnane oder
Allopregnane, Testane oder Androstane, der 19-nor-Verbindungen und der Verbindungen
der Klasse der Aldosterone, die in 18-Stellung eine sauerstoffhaltige Gruppe tragen;
das Molekül kann demnach der Normalreihe (Ringe A und B in cis-Stellung) oder der
Alloreihe (Ringe A und B in trans-Stellung) angehören und außerdem übliche Substituenten,
wie Ketogruppen, Aldehydgruppen und freie oder substituierte Hydroxyl- oder Carboxylgruppen,
sowie ein oder mehrere untereinander gleiche oder voneinander verschiedene Halogenatome
enthalten.
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Die in den letzten Jahren durchgeführten Arbeiten auf diesem Gebiet
haben zur leichten Einführung von Brom in die Stellungen 21, 2, 4, 7 und
9 verschiedenartiger Steroidmoleküle geführt, Aus diesem Grunde ist es von Interesse,
über ein Verfahren verfügen zu können, das die Umwandlung dieser Bromderivate in
Acyloxyderivate, unter denen die 21 -Ester der Nebennierenrindenhormone eine sehr
große technische Bedeutung erlangt haben, in technischem Maßstab ermöglicht, Um
zu diesen Verbindungen zu gelangen, geht man nahezu immer über das 21-Bromderivat,
und durch das erfindungsgemäße Verfahren wird es möglich, das Halogen direkt durch
den gewünschten Acyloxyrest zu ersetzen, ohne daß man, wie dies häufig geschieht,
zunächst das 21-Acetat herstellt, das man verseift, um schließlich zur Einführung
des gewünschten Acylrestes erneut acylieren zu können. Die zuletzt beschriebene
Arbeitsweise wurde häufig angewandt, um zu Verbindungen mit protrahierter Wirkung,
z. B. den Hexahydrobenzoaten, den Cyclopentylpropionaten oder tert,-Butylacetaten,
zu gelangen. Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden demnach mehrere Stufen
eingespart. Bei der Herstellung der 21-Acetate wird durch das erfindungsgemäße Verfahren
gegenüber den bekannten Methoden noch der Vorteil erzielt, daB man in jedem Maßstab
zu stark erhöhten Ausbeuten gelangt und daß es nicht erforderlich ist, das 21ständige
Bromatom zunächst durch Jod zu ersetzen, wie dies von P. L. Julian und W. J. Karpel
(Jour. Am. Chem. Soc., Bd. 72, 1950, S. 362), beschrieben wurde.
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Schließlich ermöglicht das erfindungsgemäße Verfahren, und dies stellt
eines seiner Hauptmerkmale dar, die selektive Acyloxylierung eines di- oder polybromierten
Steroidmoleküls, wodurch man beispielsweise von einem in 4- und 21 -Stellung dibromierten
Derivat zu einem 4-Brom-21-acyloxyderivat gelangt. In den Patenten 963 875,
1001263 und im Bulletin de la Societ6 Chimique de France, 1956, S. 1457,
sind Verbindungen beschrieben, die durch das neue Verfahren in Mono- und Diacyloxyderivate
übergeführt werden können. Es hat sich nämlich gezeigt, daß das 21ständige Halogen
in der Kälte bei etwa 25° C vorzugsweise reagiert, wohingegen in der Wärme auch
das 4ständige Brom oder Brom in anderen Stellungen durch die gewünschte Acyloxygruppe
ersetzt wird. Bei der praktischen Durchführung des Verfahrens stellt man eine Lösung
des Bromsteroids in wasserfreiem
oder wäßrigem DimetlhylfQrmamid,
gegebenenfalls in Gegenwart eines dritten Lösungsmittels her und gibt das Alkalisalz
der gewünschten Säure zu. In den meisten Fällen reicht es aus, -2 Stunden -auf 60
bis 100° C, vorzugsweise in inerter Atmosphäre, zu erwärmen und das Reaktionsprodukt
zur Erzielung des gewünschten Acyloxysteorids in praktisch quantitativen Ausbeuten
in Wasser zu gießen. Statt dessen kann man auch das Acyloxysteorid direkt durch
Abkühlen seiner Lösung in Dimethylformamid kristallisieren. Im Fall einer selektiven
Acyloxylierung läßt man zunächst das 21ständige Brom in der Kälte während 4 bis
48 Stunden reagieren, und nach der ersten Acyloxylierung kann man nach Isolierung
der Verbindung eine weitere Acyloxygruppe, beispielsweise in 4- oder 7-Stellung,
durch Arbeiten in der Wärme an Stelle des Broms einführen. Man erhält so eine Steroidverbindung,
die zwei verschiedene Estergruppen enthält.
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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Man
kann insbesondere Bromderivate verwenden, die von den in den Beispielen genannten
verschieden oder in anderen Stellungen substituiert sind, bei der Rückflußtemperatur
des Dimethylformamids arbeiten oder die Reihenfolge der Einführung der Produkte
umkehren, ohne aus dem Bereich der Erfindung zu gelangen.
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Die Schmelzpunkte sind die augenblicklichen, auf dem Block-Maquenne
bestimmten Schmelzpunkte mit Ausnahme von denen, bei denen angegeben wird, daß sie
im Kapillarröhrchen bestimmt wurden. Die Formeln für die als Ausgangsstoffe verwendeten
halogenhaltigen Verbindungen , und die erhaltenen Acy loxyderivate sind in dem Schema
wiedergegeben.
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Beispiel 1 Herstellung von Pregnan-3a, 17a, 21-triol-11, 20-dion-21-acetat
aus 21-Brompregnan-3a,17a-diel-11,20-dion (Schema I) Man löst 50 g 21-Brompregnan-3a,17a-diol-11,20-dion
(F. = 215° C) in 250 ccm Dimethylformamid und führt in diese Lösung unter Rühren.und
Durchleiten von Stickstoff 25 g wasserfreies Natriumacetat ein. Man erwärmt auf
60° C, hält 2 Stunden auf dieser Temperatur, ohne das Durchleiten von Stickstoff
und das Rühren zu unterbrechen, und gießt dann in etwa 21 Wasser. Der gebildete
Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 45,3
g Pregnan-3a,17a,21-triol-11,20-dion-21-acetat, was einer Ausbeute von 96,8 entspricht.
F. (Rohr) = 224° C. [a]"0' = 73,5° (c = 10/, in Aceton).
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Analyse: C, H3, O e = 406,5 Berechnet ... C 67,95 %, H 8,43 °/o; gefunden
.... C 68,0 0/a, H 8,4 %.
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Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man bei Verwendung
äquivalenter Mengen Kaliumacetat oder Lithiumacetat an Stelle von Natriumacetat
die gleiche Verbindung in der gleichen Ausbeute.
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Dieses Produkt ist von S. Kaufmann, G. Rosenkranz und J. Pataki in
der USA.-Patentschrift 2596563 beschrieben.
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Beispiel 2 Herstellung von Pregnan-3a,17a,21-triol-11,20-dion-21-formiat
aus 21-Brompregnan-3a,17a-diol-11,20-dion (Schema II) 50 ccm Dimethylformamid werden
mit 4 g Natriumformiat versetzt, und die so erhaltene Lösung wird unter Stickstoffatmosphäre
auf 60° C erwärmt. Dann führt man unter Rühren 10g 21-Brompregnan-3a,17a-diol-11,20-dion
ein und hält 2 Stunden bei 60° C, ohne das Rühren und Durchleiten von Gas zu unterbrechen.
Durch Eingießen der Lösung in Wasser bildet sich ein Niederschlag, der abgesaugt,
mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Man erhält 9 g (entsprechend einer Ausbeute
von 98°/0) Pregnan-3a,17a-21-triol-11,20-dion-21-formiat.
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Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol beträgt der Schmelzpunkt 245°
C. [a] ö = +70° (c = 10/, in Aceton) Analyse: C"H320g = 392,48 Berechnet
... C67,320/" H8,220/" 024,450/0; gefunden .... C67,1 %, H8,1 %, 024,5 %,
Dieses Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
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Beispiel 3 Herstellung von Pregnan-3a,17a,21-triol-11,20-dion-21-benzoat
aus 21-Brompregnan-3a,17a-diol-11,20-dion (Schema III) Man arbeitet, wie im Beispiel
2 beschrieben, unter Verwendung einer Lösung von 8 g Natriumbenzoat in 50 ccm Dimethylformamid
und 10 g 21-Brompregnan-3a,17a-diol-11,29-dion und erhält 11 g Pregnan-3a,17a,21-triol-11,20-dion-21-benzoat
vom F. = 218° C, was einer Ausbeute von 1000/, entspricht. Das Produkt ist
rein genug, um durch Oxydation der sekundären Alkoholgruppe in 3-Stellung und Einführung
der Doppelbindung in die 4(5)-Stellung nach bekannten Verfahren in Cortisonbenzoat
übergeführt werden zu können. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol liegt der Schmelzpunkt
bei F. = 225° C. [a] 2D0 = -r119° (c = 10/, in Aceton).
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Analyse: Cz$H3808 = 468,59 Berechnet ... C 71,76 °/o, H 7,7
°/o; gefunden .... C 71,6 ')/o, H 7,7 %.
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Dieses Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
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Beispiel 4 Herstellung von 16-Pregnen-21-ol-3,20-dion-acetat aus 21-Brom-16-pregnen-3,20-dion
(Schema IV) Man arbeitet wie im Beispiel 2 beschrieben, wobei man von folgendem
Gemisch ausgeht Wasserfreies Natriumacetat . . . . . . . . . . . 50 g Dimethylformamid
. . . . . . . . . . . . . . . . 500 cmg Eisessig . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . 5 cmg 21-Brom-16-pregnen-3,20-dion . . . . . . . . . 100
g Nach 2stündigem Erwärmen unter Durchleiten von Stickstoff und Rühren kühlt man
auf -10° C, saugt ab und wäscht mit eisgekühltem Dimethylformamid und Wasser, saugt
ab und trocknet. Man erhält 85 g reines 16-Pregnen-21-ol-3,20-dion-acetat vom F.
= 186° C, [a]'00 = +66° (c = 10/, in Aceton), das mit der im Patent
1014 994 beschriebenen Verbindung identisch ist und durch Hydrieren der Doppelbindung
in 16(17)-Stellung, Bromierung in 4-Stellung und anschließende Bromwasserstoffabspaltung
Desoxycorticosteron-acetat liefert.
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Beispiel 5 Herstellung des Bernsteinsäure-di-(16-pregnen-21-ol-3,20-dion)-esters
aus 21-Brom-16-pregnen-3,20-dion (Schema V) Man arbeitet, wie im Beispiel 2 beschrieben,
unter Verwendung von 10 ccm Dimethylformamid, 1 g Dinatriumsuccinat und 2 g 21-Brom-16-pregnen-3,20-dion
(F. _ 188° C; La] -D' = +54°;c = 10/, in Äthanol).
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Das Gewicht des in Wasser gefällten Produkts beträgt 1,85 g, was einer
Ausbeute von 98 °/o entspricht. Nach
dem Umkristallisieren aus Aceton
schmilzt der Bernsteinsäure-di-(16-pregnen-21-ol-3,20-dion)-esterbei 208°C. Analyse:
C48H"03 = 742,96 Berechnet ... C 74,36 %, H 8,410/0, O 17,23 %; gefunden
.... C 74,1 °/o, H 8,6 °/o, O 17,0 Dieses Produkt ist in der Literatur noch
nicht beschrieben.
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Beispiel 6 Herstellung von 16-Pregnen-3a,21-diol-11,20-dion-21-acetat
aus 21-Brom-16-pregnen-3a-ol-11,20-dion (Schema VI) Man arbeitet, wie im Beispiel
2 beschrieben, unter Verwendung von 50 ccm Dimethylformamid, 5 g wasserfreiem Natriumacetat,
0,5 ccm Eisessig und 10 g 21-Brom-16-pregnen-3a-ol-11,20-dion vom F. = 224° C.
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Nach dem Fällen in Wasser, Absaugen, Waschen und Trocknen erhält man
9,3 g 16-Pregnen-3a,21-diol-11,20-dion-21-acetat vom F. = 200 bis 201' C, was einer
Ausbeute von 980/, entspricht.
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Nach dem Umkristallisieren aus Aceton liegt der Schmelzpunkt bei 202°
C, [a] ö° = -I-74° (c = 10/, in Aceton).
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Analyse: C23 H32 0s = 388,49 Berechnet ... C 71,10/0, H 8,3 %, O 20,59
%; gefunden .... C 71,2 %, H 8,3 %, O 20,8 %.
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Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
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Durch Reduktion der Doppelbindung in 16(17) -Stellung und Umwandlung
der Verbindung mit 3ständiger sekundärer Alkoholgruppe in ein a,ß-ungesättigtes
Keton nach in der Steroidchemie üblichen Verfahren gelangt man zum 11-Dehydrocorticosteron.
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Beispiel 7 Herstellung von 4-Brom-pregnan-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat
aus 4,21-Dibrompregnan-17a-ol-3,11,20-trion (Schema VII) 5 g 4,11-Dibrompregnan-17a-ol-3,11,20-trion,
dessen Herstellung im Patent 1001263 beschrieben ist, werden bei 20° C in
20 ccm Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von 1,2 g wasserfreiem Natriumacetat
und 0,1 ccm Essigsäure rührt man das Reaktionsgemisch 48 Stunden; in dieser Zeit
schreitet die Kristallisation des 4-Brompregnan-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetats
stetig fort. Man kühlt auf -10° C, saugt ab, wäscht zweimal mit je 5 ccm eisgekühltem
Dimethylformamid und dann mit Wasser, saugt ab und trocknet. Man erhält 3,85 g 4-Brompregnan-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat,
was einer Ausbeute von 80 °/o entspricht. Diese Verbindung ist mit der von T. F.
Gallagher (J. Am. Chem. Soc.,1951, Bd.73, S. 189) beschriebenen Substanz identisch
und weist folgende Kennzahlen auf: F. = 255° C, [a] ö = -I-110° (c = 2 °/o in Aceton).
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Berechnet ... Br 16,53 °/o; gefunden .... Br 16,7 Bei
der Bromwasserstoffabspaltung nach in der Literatur beschriebenen Verfahren liefert
dieses Produkt reines Cortisonacetat.
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Beispiel 8 Herstellung von 4-Brom-l-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat
aus 4,21-Dibrom-1-pregnen-17a-ol-3,11,20-trion (Schema VIII) Das als Ausgangsmaterial
dienende 4,21-Dibrom-1-pregnen-17a-ol-3,11,20-trion wird durch Umsetzung des Verbindungspaares
Lithiumbromid-Lithiumcarbonat in Dimethylformamid mit dem im Bulletin de la Soci6t6
de France, 1956, S. 1457, beschriebenen 2a,4ß,21-Tribrompregrian-17-ol-3,11,20-trion
zur Umsetzung bringt. - 1 g des bei dieser Umsetzung erhaltenen Produkts
(F. = 130° C, [a]20 = --f-162° (c = 10/, in Aceton), wird in 5 ccm
Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von 0,25 g wasserfreiem Natriumacetat wird
6 Stunden bei 20° C gerührt. Die in 21-Stellung acetoxylierte Verbindung fällt je
nach ihrer Bildung aus. Man saugt ab, spült mit 1 ccm Dimethylformamid, wäscht mit
Wasser und trocknet. Man erhält das 4-Brom-l-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion 21-acetat
in einer Ausbeute von 350/0 mit folgenden Kennzahlen: F. = 264° C, [a]-'00 = -f-178°
(c = 20/, in Tetrahydrofuran).
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Berechnet ... Br 16,6 °/o; gefunden .... Br 16,5 °/o.
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Durch Aufarbeitung der Mutterlaugen kann eine weitere Menge des Produkts
erhalten werden.
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Diese Verbindung liefert bei der Entbromierung mit Zink in Essigsäure
direkt das 1-Pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat mit folgenden Kennzablen:
F. = 244° C, [a1'1)' = -f-137° (c = 0,5 °/o in Aceton) in 85°/Qiger Ausbeute, wohingegen
man bei der Bromwasserstoffabspaltung das 1-Dehydrocortison (Prednison) in Form
seines 21-Acetats erhält.
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Beispiel 9 Herstellung von Testan-4,17ß-diol-3-on-diacetat aus 4-Bromtestan-17ß-ol-3-on-acetat
(Schema IX) Man führt 4,8 g Lithiumacetat in 100 ccm Dimethylformamid ein, erwärmt
auf 100° C, fügt 7 ccm Wasser zum Lösen zu und versetzt mit 10 g 4-Bromtestan-17ß-ol-3-on-acetat
vom F. = 187° C, dessen Herstellung von L. F. Fieser (J. Am. Chem. Soc., 1953, Bd.
75, S. 1704) beschrieben ist, und rührt 4 Stunden bei 95° C. Man kühlt ab und gießt
in eisgekühltes Wasser. Der gebildete Niederschlag von Testan-4,17ß-diol-3-on-diacetat
wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch einmaliges Umkristallisieren
aus Äthanol erhält man das reine Produkt vom F. = 218° C, [a] ö = -16° (c =
10/, in Chloroform).
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Analyse: C23 H34 05 = 390,5 Berechnet ... C 70,74 %, H 8,77
%, O 20,49 gefunden .... C 70,5 0/a, H 8,8 %, O 20,6 %. Dieses Produkt ist in der
Literatur noch nicht beschrieben.
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In gleicher Weise, wie in den Beispielen beschrieben, kann man folgende
Verbindung aus den jeweils angegebenen Ausgangsstoffen herstellen 1. Cortisonhexahydrobenzoat
aus 4,21-Dibrompregnan-17a-ol-3,11,20-trion und Lithiumhexahydrobenzoat über das
entsprechende 4-Brom-21-hexahydrobenzoat und Bromwasserstoffabspaltung aus letzterem.
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2. 24, 24-Diphenyl-20 (22), 23-choladien-3 a,12 a, 21-trioltriacetat
aus 21-Brom-24,24-dipherlyl-20(22),23-choladien-3a,12a-diol-diacetat und Natriumacetat.
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3. 16-Pregnen-3a,21-diol-20-on-diacetat aus 21-Brom-16-pregnen-3 a-ol-20-on-acetat
und Natriumacetat.