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Verfahren zur Dehydratisierung von 11-Oxysteroiden der Androstan-und
Pregnanreihe Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Dehydratisierung von
11-Oxysteroiden der Androstan- und Pregnanreihe.
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Gemäß der Erfindung wird ein 11-Oxysteroid mit einem Halogensäureamid
oder Halogensäureimid unter wasserfreien Bedingungen in Gegenwart einer weiter unten
erläuterten Base zu einem 11-Hypohalogenit umgesetzt. Dieses wird anschließend in
Gegenwart einer Base unter wasserfreien Bedingungen mit wasserfreiem Schwefeldioxyd
behandelt, worauf ein in 9(11)-Stellung ungesättigtes Steroid entsteht.
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Es ist bekannt, daß viele in 9(11)-Stellung ungesättigte Steroide
bemerkenswerte physiologische Wirksamkeit besitzen, so z. B. 9(11)-Dehydrodesoxycorticosteronacetat,
9(11)-Dehydroprogesteron, 9(11)-Dehydrotestosteronacetat, 9(11)-Dehydroöstradiolacetat,
9(11)-Dehydro-17a-oxydesoxycorticosteronacetat oder 9(11)-Dehydro-17a-oxyprogesteron.
Diese Verbindungen können mit dem erfindungsgemäßen Verfahren aus den entsprechendeA
lla-Oxy- oder llß-Oxysteroiden hergestellt werden.
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Die in 9(11)-Stellung ungesättigten Steroide können in weitere Produkte
mit physiologischer Wirksamkeit übergeführt werden. So ergibt z. B. die Oppenauer-Oxydation
von 9(11)-Dehydropregnenolon 9(11)-Dehydroprogesteron; 3-Keto-9(11)-dehydro-4-äthiocholensäure
kann nach dem Verfahren von Reichstein in 9(11)-Dehydroprogesteron umgewandelt werden,
und 9(11)-Dehydrostigmastadienon wird durch Anwendung der für die Herstellung von
Progesteron aus Stigmastadienon bekannten Verfahren (Fried und Sabo, J. Am. Chem.
Soc., Bd. 75, 1953, S. 2273) in 9(11)-Dehydroprogesteron übergeführt. «'eitere Beispiele
für derartig umwandelbare Verbindungen sind 9(11)-Dehydropregnanolon, 9(11)-Dehydro-17a-oxy-21-acetoxypregnan-3,20-dion,
9(11)-Dehydro-17a-oxypregnan-3,20-dion der 9(11)-Dehydroergostadienon.
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In 9(11)-Stellung ungesättigte Steroide sind auch für die Herstellung
von 9a-Chlor-llß-oxy- und 9a-Fluorllß-oxy-Analogen der bekannten physiologisch wirksamen
Nebennierenrinden- und Sexualhormone wertvoll, insbesondere von solchen, die die
44-3,20-Diketofunktion besitzen. Durch Hydrierung der in 9(11)-Stellung ungesättigten
Steroide werden die entsprechenden 9,11-Dihydroverbindungen erhalten, die ebenfalls
nach bekannten Verfahren in physiologisch wirksame Steroide umgewandelt werden können.
Hierfür sind eine Reihe von Verfahren bekannt, z. B. solche für die Einführung einer
17ständigen Ketogruppe, einer Dioxyacetonseitenkette, einer Acetyl- oder Oxyacetylseitenkette,
einer 44-3-Ketogruppe, ferner solche für die Entfernung unerwünschter Gruppen, z.
B. von Oxygruppen in der 5-, 6-, 7-, 8-, 14-, 15- und 16-Stellung oder von Keto-
oder andt-en Gruppen.
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Die Dehydratisierung von Steroiden unter Entfernung einer gegebenenfalls
llständigen Hydroxylgruppe stellt eine bekannte Reaktion dar. ZurDehydratisierung
wurden hierbei z. B. Phosphoroxychlorid, Salzsäure oder Bortrifluorid in Essigsäure
verwendet, oder die Dehydratisierung wurde durch Pyrolyse erreichtl (vgl. die USA.-Patentschriften
2 640 838 und 2 640 839) ; die Arbeiten von Heymann und Fieser, J. Am. Chem. Sos.,
Bd. 73, 1951, S. 5252, und die Arbeit von Grab er und Mitarb., ebenda, Bd. 75, 1953,
S. 4722; ferner Shoppee, Helv. Chim.Acta, Bd. 23, 1940, S. 740; Shoppee und Reichst
ein, ebenda, Bd. 24, 1940, S. 351; SeebeckundReichstein, ebenda, Bd.26, 1943, S.356,
und Hegner und Reichstein, ebenda, Bd. 26, 1943, S. 715. Ferner kann ein 11a-Oxysteroid
auch durch Umwandlung in sein Tosylat und nachfolgende Behandlung mit Natriumacetat
und Essigsäure in ein in 9(11)-Stellung ungesättigtes Steroid umgewandelt werden
(F r i e d und S a b o , J. Am. Chem. Soc., Bd. 75, 1953, S. 2273; Ruff und Mitarb.,
J. Chem. Soc., 1953, S. 3683; Herzog und Mitarb., J. Am. Chem. Soc., Bd. 76, 1954,
S. 930; Rosenkranz und Mitarb., ebenda, Bd. 76,1954, S. 2227, und Bernstein und
Mitarb., J.Org. Chem., Bd. 19, 1954, S.41).
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N-Halogensäureamide und N-Halogensäureimide wurden in der Steroidchemie
bisher nur als Oxydationsund;'oder Halogenierungsmittel verwendet. Ihre Verwendung
als Dehydratisierungsmittel war jedoch nicht bekannt. Die Umsetzung von Hydrocortisonacetat
mit
einem N-Halogensäureamid oder N-Halogensäureimid unter wasserfreien
Bedingungen und in Gegenwart einer Base, nämlich Pyridin, unter Bildung einer llständigen
Ketogruppe ist z. B. Gegenstand der USA.-Patentschrift 2751402.
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Bei den bekannten Verfahren wird das durch Oxydation mit N-Halogensäureamiden
oder N-Halogensäureimiden erhaltene Produkt mit einem wäßrigen Reduktionsmittel,
z. B. wäßrigem Natriumsulfit, vermischt, um die überschüssige N-Halogenverbindung
zu zerstören. Im Gegensatz hierzu wird erfindungsgemäß wasserfreies Schwefeldioxyd
verwendet, das an der Reaktion selbst teilnimmt und überschüssige N-Halogenverbindung
zerstört. Das mit wasserfreiem Schwefeldioxyd arbeitende, erfindungsgemäße Verfahren
verläuft nach dem im folgenden wiedergegebenen Reaktionsschema. In diesem bedeutet
X ein Halogen mit einem Atomgewicht von 35 bis 127, also Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise
Chlor oder Brom. Die Hydroxylgruppe in 11 -Stellung kann a- oder ß-ständig sein.
Die Umsetzung einer llständigen Hydroxylgruppe mit einem N-Halogensäureamid oder
N-Halogensäureimid in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, führt zunächst zur Bildung
einer Hypohalogenitgruppe in 11-Stellung. Diese Reaktion verläuft ziemlich rasch;
sie benötigt häufig weniger als 5 Minuten. Wird die Reaktion im wesentlichen unter
wasserfreien Bedingungen ausgeführt und wasserfreies Schwefeldioxyd zugesetzt, so
erfolgt vermutlich eine Umwandlung der intermediär gebildeten Hypohalogenitgruppe
in eine Halogensulfonatgruppe. Ist in dieser Stufe Wasser anwesend oder wird es
zugesetzt, so wird die Hydroxylgruppe zurückgebildet. Die Halogensulfonatgruppe
ist in Gegenwart der Base unbeständig und lagert sich unter Bildung eines in 9(11)
-Stellung ungesättigten Steroids, Schwefeltrioxyd und eines Hydrohalogenids der
Base um.
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Wird jedoch die Zugabe des Schwefeldioxyds übermäßig verzögert, so
hat der größte Teil des intermediär gebildeten Hypohalogenits Zeit, sich unter Bildung
eines 11-Ketosteroids umzulagern. Diese Reaktion war die bisher erwartete.
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Die in Gegenwart einer Base erfolgende Umlagerung der Hypohalogenitgruppe
in eine Ketogruppe ist, wie bereits angegeben, eine Funktion der Zeit. Bei der Umsetzung
von Hydrocortisonacetat mit N-Bromacetamid in Gegenwart von Pyridin nach dem im
Beispiel l a) beschriebenen Verfahren bildet sich keine bedeutende Menge
Cortisonacetat, wenn das Schwefeldioxyd innerhalb von etwa 2 Stunden nach dem Vermischen
des N-Bromacetamids mit dem Hydrocortisonacetat zugegeben wird. Die Oxydationsreaktion
katalysiert sich selbst; so haben sich nach 3 Stunden etwa 40°/0, nach 4 Stunden
etwa 65 °,'o und nach 7 Stunden zwischen 80 und 95 °%o Cortisonacetat gebildet.
Zur Erzielung einer hohen Ausbeute an in 9(11)-Stellung ungesättigtem Steroid ist
es deshalb erforderlich unter den im Beispiel 1 a) beschriebenen Bedingungen, das
Schwefeldioxyd innerhalb von etwa 2 Stunden nach dem Vermischen des Steroids mit
dem N-Halogensäureamid oder N-Halogensäureimid zuzusetzen. Die als Ausgangsstoffe
im erfindungsgemäßen Verfahren verwendbaren 11-Oxysteroide müssen an den Kohlenstoffatomen
9 und 11 jeweils ein Wasserstoffatom besitzen. Beispiele für derartige Steroide
sind die 11-Oxypregnenolone und die Progesterone, wobei in 10- und 13-Stellung eine
Methylgruppe vorhanden sein kann oder nicht. Ferner können im Molekül funktionelle
Gruppen, wie Oxy-, Acyloxy-, Keto-, ketalisierte Keto-, Benzyl-oder Methvläthergruppen
an einem oder mehreren der Kohlenstoffatome 3, 6, 7, 8,14,15,16 und 20, ferner Oxidobrücken
an den Kohlenstoffatomen 4(5), 5(6), 16(17) und ungesättigte Bindungen zwischen
den Kohlenstoffatomen 1(2), 4(5), 5(6), 7(8), 14(15), 16(17) oder in der Seitenkette
usw. vorhanden sein.
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Als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren werden 11-Oxysteroide
bevorzugt, die als weitere Substituenten (1) einen 3ständigen sauerstoffhaltigen
Substituenten, wie eine Hydroxyl-, niedere Acyloxy-, z. B. niedere Kohlenwasserstoffacyloxy-
oder Ketogruppe, (2) in 17-Stellung eine Hydroxyl-, niedere Acyloxy-, Acetyl-, Oxyacetyl-,
niedere Acyloxyacetyl-, z. B. eine niedere Kohlenwasserstoffacyloxyacetyl- oder
Ketogruppe und (3) weniger als 4 Doppelbindungen enthalten.
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Besonders bevorzugte Ausgangssteroide sind die 21-Ester des Hydrocortisons
mit niederen Säuren, insbesondere aliphatischen Säuren mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen.
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Herstellung des 11-Hypohalogenits Die Herstellung des 11-Hypohalogenits
erfolgt in der Weise, daß man ein 11-Oxysteroid, vorzusgweise ein 11ß-Oxysteroid
mit einem N-Halogensäureamid oder N-Halogensäureimid, dessen Halogen aus Chlor,
Brom oder Jod, vorzugsweise aus Chlor oder Brom besteht, oder mit einem anderen
Reagens umsetzt, das imstande ist, eine Oxyverbindung in ein Hypohalogenit umzuwandeln.
Beispiele für derartige Verbindungen sind N-Chloracetamid, N-Bromacetamid, N-Chlorsuccinimid,
N-Bromsuccinimid, N - Jodsuccinimid, N - Bromphthalimid, 3-Brom-5,5-dimethylhydantoin
und 1,3-Dibrom-5,5-dimethy
lhy dantoin. Gewöhnlich wird von diesen
Verbindungen, bezogen auf das als Ausgangsmaterial verwendete 11-Oxysteroid, mehr
als ein Moläquivalent verwendet. Falls andere Gruppen im Molekül vorhanden sind,
die oxydiert oder ebenfalls dehydratisiert werden können, sollten zur Erzielung
optimaler Ausbeuten an in 9(11)-Stellung ungesättigtem Steroid entsprechend größere
Mengen der N-Halogenverbindung verwendet werden.
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Die Umsetzung des 11-Oxysteroids mit der N-Halogenverbindungwird in
Gegenwart einer basischen organischen Verbindung durchgeführt, die durch das Hypohalogenit
im wesentlichen nicht angegriffen wird, d. h. die erwünschte Reaktion nicht beeinträchtigt.
Beispiele für derartige Basen sind tertiäre Amine, deren Aminstickstoff Glied eines
aromatischen Ringes ist, wie Pyridin und die Alkylpyridine, z. B. Picolin, Lutidin,
Collidin, Conyrin, Parvulin usw., und die niederen Fettsäureamide, insbesondere
Formamid, Methylformamid und Dimethylformamid. Die Base wird, bezogen auf das als
Ausgangsmaterial verwendete 11-Oxysteroid, vorzugsweise in molarem Überschuß, z.
B. in einer Menge von 10 Moläquivalent, verwendet und stellt vorzugsweise das einzige
Lösungsmittel für die Reaktion dar.
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Die Umsetzung des 11-Oxysteroids mit der N-Halogenverbindung erfolgt
unter wasserfreien Bedingungen, d. h., das Reaktionsgemisch enthält, bezogen auf
das Steroid, weniger als 1 loläquivalent Wasser. Ist im Reaktionsgemisch ein Moläquivalent
oder mehr Wasser anwesend, so bildet sich im wesentlichen kein in 9(11) -Stellung
ungesättigtes Steroid. Je weniger Wasser das Reaktionsgemisch enthält, desto höher
ist die Ausbeute an in 9(11)-Stellung ungesättigtem Steroid. Vorzugsweise befindet
sich im Reaktionsgemisch weniger als 0,1 Moläquivalent @@'asser.
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Die Umsetzung zwischen dem N-Halogensäureamid oder -imid und dein
11-Oxysteroid wird vorteilhaft zwischen - 40 und ; 70°C durchgeführt; die untere
Grenze wird durch die Löslichkeit derReaktionsteilnehmer sowie eine angemessene
kurze Reaktionszeit, die obere Grenze durch das Ausmaß an Nebenreaktionen bestimmt,
die normalerweise die Umsetzung von N-Halogenverbindungen bei höheren Temperaturen
begleiten. Der Einfachheit halber und auf Grund der gleichbleibend hohen Ausbeuten
an erwünschtem Produkt, die bei dieser Temperatur erzielt werden, wird gewöhnlich
Raumtemperatur bevorzugt.
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Die Reaktionszeit wird in erster Linie durch die Geschwindigkeit bestimmt,
mit der sich das gebildete 11-Hypohalogenit unter Bildung einer 11-Ketoverbindung
umlagert. Bei llß-ständiger Oxygruppe sollte die Reaktionszeit zur Gewährleistung
einer zufriedenstellenden Ausbeute an in 9(11)-Stellung ungesättigtem Steroid weniger
als etwa 3 Stunden betragen. Ist die 1( -Oxygruppe a-ständig, so kann die Reaktion
etwas längere Zeit in Anspruch nehmen. Die Anwendung von über Raumtemperatur liegenden
Temperaturen verringert die maximale Reaktionsdauer, während sie die Anwendung niedrigerer
Temperaturen erhöht. In den meisten Fällen ist die Umsetzung zwischen der
11 ständigen Oxygruppe und der N-Halogenverbindung bei Raumtemperatur innerhalb
einer halben Stunde im wesentlichen abgeschlossen. Im Falle von Hydrocortisonacetat
ist sie in weniger als 5 Minuten beendet.
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Herstellung des in 9(11)-Stellung ungesättigten Steroides aus dem
11-Hypohalogenit Zur Umwandlung des 11-Hy pohalogenits in ein in 9(11)-Stellung
ungesättigtes Steroid wird dieses mit wasserfreiem Schwefeldioxyd in Gegenwart einer
organischen Base umgesetzt. In einigen Fällen, besonders bei der Herstellung eines
21-Esters des 17a,21-Dioxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dions, bevorzugt man als Ausgangsstoff
das 11-Hypobromit.
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Das wasserfreie Schwefeldioxyd kann in Form von gasförmigem oder flüssigem
Schwefeldioxyd oder in Form eines Materials, z. B. eines Alkalimetallhyposulfits
(Me2S204) verwendet werden, das zur Bildung von Schwefeldioxyd befähigt ist.
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Der anzuwendende Temperaturbereich ist im wesentlichen der gleiche
wie er für die Herstellung des 11-Hypohalogenits angegeben wurde. Die Reaktion scheint
in den meisten Fällen augenblicklich vor sich zu gehen, so daß das Reaktionsprodukt
fast sofort isoliert werden kann. Längere Reaktionszeiten scheinen keinen nachteiligen
Einfluß auf die Ausbeute zu haben.
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Direkte Umwandlung eines 11-Oxysteroids in ein in 9(11)-Stellung ungesättigtes
Steroid Die direkte Umwandlung des 11-Oxysteroids in ein in 9(11)-Stellung ungesättigtes
Steroid ohne Isolierung des intermediär gebildeten 11-Hypohalogenits wird dadurch
erreicht, daß man das ausgewählte 11-Oxysteroid und die ausgewählte N-Halogenverbindung
getrennt im erwünschten basischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Pyridin löst, die
beiden Lösungen eine bestimmte Zeit mischt, und zwar zwischen 5 Minuten und einer
nicht über derjenigen Zeitspanne liegenden Zeit, die zur Erzielung einer etwa 50°/,igen
Ausbeute an 11-Ketosteroid erforderlich ist, z. B. etwa 3 Stunden bei Raumtemperatur,
und dann das Schwefeldioxvd zusetzt.
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Die Bildung eines 11-Ketosteroids als Produkt der Umsetzung zwischen
dem N-Halogensäureamid oder -imid und dem 11-Oxysteroid-stellt die Konkurrenz und
bisher angestrebte Reaktion dar.
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Die maximale Reaktionszeit für die Bildung eines in 9(I1)-Stellung
ungesättigten Steroide ist geringer als die zur Umwandlung des gesamten 11-Oxysteroids
in 11-Ketosteroid erforderliche Zeit. In der Praxis wendet man vorzugsweise eine
Reaktionszeit an, die geringer ist, als die zur Umwandlung von 50°i, des 11-Oxysteroids
in 11-Ketosteroid erforderliche.
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Die zur Bildung von etwas oder wesentlichen Mengen an 11-Ketosteroid
erforderliche Zeit kann durch Versuche ermittelt werden. Da sowohl das Dehydratisierungs-
als auch das Oxydationsprodukt des Hydrocortisonacetats bekannt ist, können die
Gegenwart dieser Verbindungen sowie ihr Mengenverhältnis papierchromatographisch
festgestellt werden, z. B. indem man die N-Halogenverbindung mit dem Hydrocortisonacetat
vermischt und dann von Zeit zu Zeit Proben entnimmt, das Halogen in diesen Proben
mit wäßrigem Natriumsulfit zerstört und dann die in den Proben enthaltenen Steroide
papierchromatographisch analysiert.
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Die direkte Umwandlung des 11-Oxysteroids in ein in 9(11)-Stellung
ungesättigtes Steroid kann auch in der N\'eise durchgeführt werden, daß man das
11-Oxysteroid mit einer Mischung aus der N-Halogenverbindung, der organischen Base
und Schwefeldioxyd vermischt. Nachdem man das erhaltene Gemisch etwa 1,1, Stunde
oder weniger bis zu mehreren Stunden hat stehenlassen, kann das erwünschte in 9(11)-Stellung
ungesättigte Steroid isoliert werden. Das Gemisch aus N-Halogenverbindung, Base
und Schwefeldioxyd ist ziemlich beständig und kann, ohne sich vollständig zu zersetzen,
bis zu 16 Stunden aufbewahrt werden, da es ein Reduktionsmittel, nämlich Schwefeldioxyd,
enthält, das die Konkurrenzreaktion, nämlich die Oxydation, zurückdrängt. Dennoch
tritt bei diesem Stehenlassen eine gewisse Zersetzung ein, so daß man das Gemisch
am zweckmäßigsten sofort nach seiner Herstellung verwendet.
Die
folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
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Beispiel 1 Dehydratisierung von Hydrocortisonacetat a) Einer Lösung
von 104,7 g 111$,17a-Dioxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion (Hydrocortisonacetat)
in 1047 ccm trockenem Pyridin mit einer Temperatur von 25°C wurden 39,4 g N-Bromacetamid
zugesetzt, das erhaltene Gemisch 15 Minuten bei 25°C unter Stickstoff gerührt und
anschließend auf 12°C gekühlt. Darauf leitete man bei dieser Temperatur Schwefeldioxyd
ein, bis die Probe auf angesäuertes Kaliumjodid-Stärke-Papier negativ verlief. Anschließend
wurden tropfenweise 2094 ccm entionisiertes Wasser zugesetzt. Während der Zugabe
hielt man die Temperatur der Lösung unter 30°C. Das gerührte Gemisch wurde dann
1/2 Stunde auf 12°C und darauf 18 Stunden auf 0 bis 5°C gehalten. Das ausgefällte
Steroid wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und der Filterkuchen in einem Vakuumofen
bei 100°C getrocknet, bis das Gewicht konstant war. Auf diese Weise erhielt man
96,3 g, d. h. 96,3 °/o der Theorie, 17a-Oxy-21-acetoxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion
mit einem Schmelzpunkt von 232,5 bis 238°C und einer optischen Drehung von [a]D
= 127,4°.
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b) Zu 50 ccm über Bariumoxyd destilliertem Pyridin wurden 4,04 g (0,010
Mol) Hydrocortisonacetat gegeben und die erhaltene Lösung auf 25°C gekühlt. Dann
wurde eine Lösung von 2,76 g (0,020 Mol) N-Bromacetamid in 15 ccm Pyridin zugesetzt
und die vereinigten Lösungen 30 Minuten bei 25°C gerührt. Anschließend wurde auf
12°C gekühlt und trockenes Schwefeldioxyd zugeführt, bis angesäuertes Kaliumj odid-Stärke-Papier
negativ reagierte. Zu diesem Zeitpunkt setzte man tropfenweise unter ständigem Rühren
200 ccm Wasser zu, wobei man die Temperatur unter 30°C hielt. Die erhaltene Schlämmung
wurde auf 0 bis 5°C gekühlt und 4 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Dann wurde
abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen bei 100°C bis zur Gewichtskonstanz
getrocknet. Es wurde eine Ausbeute von 3,35 g 17a-Oxy-21-acetoxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion
erhalten. Schmelzpunkt 225,5 bis 231,5°C; [a]D = 128°C (in Chloroform); die
papierchromatographische und die Infrarotanalysebewiesen die angenommene Struktur.
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c) Einer Lösung von 20 g (0,049 Mol) Hydrocortisonacetat in 200 ccm
trockenem Pyridin, die auf 25°C gehalten wurde, setzte man 13,68 g (0,099 Mol) N-Bromacetamid
zu. Das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde unter Ausschluß von Licht bei 25°C gerührt
und dann auf 12'C
gekühlt, wobei man trockenes Schwefeldioxyd in das Gemisch
leitete, bis mit angesäuertem KJ-Stärke-Papier ein negatives Ergebnis erhalten wurde.
Die Temperatur des Gemisches wurde während des Einleitens unter 30°C gehalten. Während
des Einleitens fiel feste Substanz aus. Dem Gemisch wurden darauf tropfenweise 400
ccm entionisiertes Wasser zugegeben; dabei hielt man die Temperatur unter 30°C.
Es wurde eine halbe Stunde bei 12°C und dann in einem Kühlschrank bei etwa 0°C etwa
16 Stunden gerührt. Die Fällung wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einem
Vakuumofen bei 60 bis 70°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Auf diese Weise
wurden 19,02 g, d. h. 95 % der Theorie, pyridinsolvatisiertes 17a-Oxy-21-acetoxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion
mit einem Schmelzpunkt von 231,5 bis 237,5°C und einer optischen Drehung von [a]D
= 113°C (in Chloroform) erhalten. Die papierchromatographische Analyse zeigte nur
geringe Spuren von Hydrocortisonacetat und Cortisonacetat. Nach dem unter c) beschriebenen
Verfahren können auch andere Ester des Hydrocortisons dehydratisiert werden, z.
B. solche, bei denen der Acylrest einer niederen aliphatischen Säure, einer acyclischen
oder cycloaliphatischen Säure, einer Aryl-, Alkaryl- oder Aralkylsäure, einer zweibasischen
Säure, einer Oxy- oder Aminosäure, einer durch ein anderes Heteroatom substituierten
Säure oder einer heterocyclischen Säure entstammt.
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Die Dehydratisierung von in der unter c) angegebenen Weise kann ferner
mit den folgenden Abweichungen durchgeführt werden 1. Nach der Zugabe des Schwefeldioxyds
und vor der Zugabe desWassers wird dasReaktionsgemisch 16 Stunden auf 25°C gehalten.
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2. Das N-Bromacetamid wird durch 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin,
N-Chlorsuccinimid oder N-Jodsuccinimid ersetzt.
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3. Das Schwefeldioxyd wird 5 Minuten nach der Zugabe des N-Bromacetamids
eingeführt.
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4. Als Lösungsmittel wird an Stelle von Pyridin Lutidin oder Dimethylformamid
verwendet.
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5. Das Schwefeldioxyd wird durch Natriumhyposulfit (Na, SZ 04) ersetzt.
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6. Die Reaktion wird unter Bestrahlung mit einer üblichen 150-Watt-Wolframfadenlampe
durchgeführt, die innerhalb eines Abstandes von 30,5 cm zur Wandung des aus Pyrexglas
bestehenden Reaktionskolbens gehalten wird.
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7. Als Lösungsmittel wird an Stelle von Pyridin tert. Butylalkohol
verwendet, der, bezogen auf das Ausgangssteroid, etwa 16 Moläquivalente Py ridin
enthält; bei dieser Reaktionwar dieAusbeute an 17a-Oxy-21-acetoxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion
jedoch wesentlich geringer als bei Verwendung von Pyridin als Lösungsmittel.
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B. Als Lösungsmittel wird an Stelle von Pyridin eine Mischung aus
Pyridin und Aceton, Äthylacetat, Äthylendichlorid, Acetonitril, Benzol oder Nitrobenzol
verwendet. Bei Verwendung von Aceton, Äthylacetat und Äthylendichlorid wurde die
Ausbeute an 17a-Oxy-21-acetoxy-4,9(11)-pragnadien-3,20-dion verringert.
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d) 5,5 g (0,040 Mol) N-Bromacetamid wurden in 30 ccm Pyridin mit Schwefeldioxyd
behandelt, bis angesäuertes Jodkalium-Stärke-Papier negativ reagierte. Dieses Gemisch
wurde bei 25°C mit 4,04 g Hydrocortisonacetat in 50 ccm über Bariumoxyd destilliertem
Pyridin vereinigt. Anschließend wurde 45 Minuten gerührt, auf 12°C gekühlt und dann
tropfenweise 200 ccm Wasser zugesetzt. Nach 4stündigem Kühlen auf 0 bis 5°C wurde
die Fällung abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen bei 100°C
bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Es wurde eine Ausbeute von 3,58 g 17a-Oxy-21-acetoxy-4,9(11)
pregnadien-3,20-dion erhalten. Schmelzpunkt 230,5 bis 236°C; [a]D = 128°C (Chloroform);
die angenommene Struktur wurde durch die papierchromatographische und die Infrarotanalyse
bestätigt.
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Obgleich während des Mischens des N-Bromacetamids mit dem Schwefeldioxyd
Wärme freigesetzt wurde, schien die dehydratisierende Wirksamkeit des Gemisches
nicht beeinträchtigt zu sein. Es wurde festgestellt, daß man das Gemisch vor der
Zugabe des Hydrocortisonacetats bis zu 16 Stunden aufbewahren kann, ohne daß eine
Zersetzung derReaktionsteihzehmer auftritt. Die unter a), b), c) und d) beschriebenen
Verfahren können auch mit 11a,17a-Dioxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion als Ausgangsstoff
durchgeführt werden.
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Beispiel 2 Dehydratisierung von 11n-Oxyprogesteron Einer Lösung von
10 g (0,03 Mol) in 100 ccm Pyridin gelöstem 11a-Oxyprogesteron wurden 8,35 g (0,06
Mol)
N-Bromacetamid zugesetzt, während man das Gemisch auf 25°C
hielt. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt und dabei vor der Einwirkung von Licht
geschützt. Darauf wurde auf 18°C gekühlt und trockenes Schwefeldioxyd in das Gemisch
geblasen, bis die Reaktion auf angesäuertes K J-Stärke-Papier negativ verlief. Dann
wurden tropfenweise 200 ccm entionisiertes Wasser zugesetzt, wobei man die Temperatur
unter 30°C hielt. Das Gemisch wurde eine halbeStunde auf 12°C gekühlt und darauf
etwa 16 Stunden auf etwa O' C gehalten, um einen Teil des Steroidproduktes
auszufällen. Die Fällung wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann in einem
Vakuumofen bei 60 bis 70°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Auf diese Weise
wurden 6,32 g, d. h. 67,5 % der Theorie, 9(11)-Dehydroprogesteron mit einem Schmelzpunkt
von 125 bis 127,5°C und einer optischen Drehung von MD = 160,2°C (in Aceton) erhalten.
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In gleicher Weise wie oben beschrieben, läßt sich auch llß-Oxyprogesteron
zu 9(11)-Dehydroprogesteron dehydratisieren.
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Durch Anwendung des im Beispiel 1 unter b) angegebenen Verfahrens
erhält man aus 19,8 mg 11a-Oxyprogesteron 12,4 mg rohes 9(1.1)-Dehydroprogesteron.
Die papierchromatographische und die Infrarotanalyse stimmten mit der angenommenen
Struktur überein. Es wurden Absorptionen bei 1695 cm-' (20-Keton), 1668 cm- i (konjugiertes
Keton) und 1611 cm-' beobachtet. Beispiel 3 Dehydratisierung von 6a-Methyl-llß-oxy-progesteron
Eine Mischung von 1 g 6 a-Methyl-1 lß-oxyprogesteron, 650 mg N-Bromacetamid und
6 ccm Pyridin wurde im Dunkeln 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde in einem Eis-Wasser-Bad
gekühlt und ein Schwefeldioxydstrom auf die Oberfläche des gerührten Gemisches gerichtet,
bis Kaliumjodid-Stärke-Papier eine negative Reaktion ergab. Dann wurden 50 ccm Wasserzugesetzt
und das Gemisch 30 Minuten auf etwa 5°C gehalten. Der ausgefällte weiße Feststoff
wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Nach dem Umkristallisieren
aus Aceton wurden etwa 0,8 g 6 a-Methyl-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion erhalten. Die
Infrarotanalyse bestätigte die angenommene Struktur. Beispiel 4 Dehydratisierung
von 1-Dehydro-6 a-methyl-1 lß-oxyprogesteron Eine Mischung aus 1 g 1-Dehydro-6 a-methyl-l
lß-oxyprogesteron, 650 mg N-Bromacetamid und 6 ccm Pyridin wurde im Dunkeln 30 Minuten
gerührt. Die Mischung wurde in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt und ein Schwefeldioxydstrom
auf die Oberfläche des gerührten Gemisches gerichtet, bis die Reaktion auf Kaliumjodid-Stärke-Papier
negativ war. Dann wurden 50 ccm Wasser zugesetzt und das Gemisch 30 Minuten auf
etwa 5°C gehalten. Der ausgefällte weiße Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser
gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton wurden
etwa 0,75 g 6a-Methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion erhalten. Die Infrarotanalyse
bestätigte die angenommene Struktur. Beispiel 5 Dehydratisierung mit gleichzeitiger
Oxydation Nach dem im Beispiel 1 unter c) beschriebenen Verfahren erhält man bei
Anwendung einer Reaktionszeit von einer halben Stunde aus Pregnan-3a,11ß,20-triol
9(11)-Pregnen-3,20-dion. Das Infraxotabsorptionsspektrum stimmte mit der angenommenen
Struktur überein. Beispiel 6 Dehydratisierung von 6ß,lla-Dioxyprogesteron Nach dem
im Beispiel 1 unter c) beschriebenen Verfahren erhält man unter Anwendung einer
Reaktionszeit von einer halben Stunde aus 6ß,lla-Dioxyprogesteron 4,6,9(11)-Pregnatrien-3,20-dion.
Die Infrarotanalyse bestätigte die angenommene Struktur.
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Beispiel 7 Dehydratisierung von 11ß,17a-Dioxy-21-acetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
Eine Mischung aus 0,53g (1,32 Millimol) l lß,17a-Dioxy-21-acetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
und 365 mg (2,64 Millimol) N-Bromacetamid in 3 ccm Pyridin wurde 30 Minuten im Dunkeln
gerührt. Danach leitete man unter Kühlung auf etwa Raumtemperatur wasserfreiesSchwefeldioxyd
über das gerührte Gemisch, bis Ka.liumjodid-Stärke-Papier negativ reagierte. Das
Gemisch wurde mit 25 ccm Eiswasser gemischt und 30 Minuten gerührt. Der ausgefällte
Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; man erhielt 17a-Oxy-21-acetoxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion,
das nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 210 bis 215°C schmolz. Die erneute
Umkristallisation dieser Kristalle aus Aceton ergab ein bei 220 bis 222°C schmelzendes
Produkt; Emax 240 = 15 750; das Infrarotabsorptionsspektrum stimmte mit der angenommenen
Struktur und der nachstehenden Analyse überein: C23 H28 05
Berechnet . . .
. . . . . . . . . . . : . . . . . . . . C 71,85, H 7,34; gefunden. . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . C 72,10, H 7,66. Das vorstehende Verfahren kann
auch mit anderen 21-Esterndes 11ß,17a,21-Trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dions durchgeführt
werden, die sich von Carbonsäuren mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ableiten. Beispiel
8 Dehydratisierung von 2-Methyl-11ß,17a-dioxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion Eine
Mischung aus 1 g (2,38 Millimol) 2-Methyl ,11ß, 17a-dioxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion,
662 mg (2 Äquivalente) N-Bromacetamid und 6 ccm Pyridin wurde im Dunkeln 30 Minuten
gerührt. Das Gemisch wurde in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt und ein Schwefeldioxydstrom
auf die Oberfläche des gerührten Gemisches gerichtet, bis Kaliumjodid-Stärke-Papier
negativ reagierte. Dann wurden 50 ccm Wasser zugesetzt und das Gemisch 30 Minuten
auf etwa 50° C gehalten. Der ausgefällte weiße Feststoff wurde abfiltriert, mit
Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton
wurden 0,82 g (85 °/o der Theorie) 2-Methyl-17a-oxy-21-acetoxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion
in Form farbloser, bei 212 bis 217° C schmelzender Nadeln erhalten. Eine aus einer
Aceton-Methylenchlorid-Mischung umkristallisierte Probe schmolz bei 220 bis 223°
C; [a]D = 138° C (Chloroform) ; das Infrarotabsorptionsspektrum bewies die
angenommene Struktur; die Analyse ergab folgende Werte: C24 H32 05
Berechnet
.................. C 71,97, H 8,05; gefunden.................... C 72,05,
H 8,32. Das obige Verfahren kann auch mit anderen 21-Estern von 2-niedr. Alkyl-11ß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dionen
durchgeführt
werden, die sich von Carbonsäuren mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ableiten.
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Beispiel 9 Dehydratisierung von 6a-Methyl-11ß,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat
Einer Lösung von 530 mg 6 a-Methyl-11ß,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat
(1-Dehydro-6a-methylhydrocortison-21-acetat) in 5 ccm Pyridin unter Stickstoff wurden
225 mg N-Bromacetamid zugesetzt. Nach 30minütigem Stehen bei Raumtemperatur unter
Stickstoff wurde die Reaktionslösung auf 10 bis 15° C gekühlt und unter Schütteln
Schwefeldioxyd über die Oberfläche geleitet, bis die Lösung mit angesäuertem Kaliumjodid-Stärke-Papier
keine Färbung mehr ergab. Während der Zufuhr des Schwefeldioxyds erwärmte sich das
Reaktionsgemisch. Die Temperatur wurde durch Kühlung von außen und Änderung der
Schwefeldioxydzufuhr unter 30° C gehalten. Nach 15minütigem Stehen bei Raumtemperatur
wurde das Reaktionsgemisch in 30 ccm Eiswasser gegossen und die erhaltene gummiartige
Fällung mit 50 ccm Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit 5°/oiger Salzsäure
und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne
eingedampft, wobei ein Rückstand von 371 mg erhalten wurde. Dieser wurde aus Aceton-Skellysolve
B (Hexankohlenwasserstoffen) unter Bildung von318 mg6a-Methyl-17a,21-dioxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion-21-acetat
mit einem Schmelzpunkt von 188 bis 191,5°C umkristallisiert.
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Beispiel 10 Dehydratisierung von 6a-Methyl-11ß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat
Nach dem Verfahren des obigen Beispiels wurde 6a-Methyl-l lß,17a,21-Trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat
mit N-Chlorsuccinimid zum entsprechenden Hypochlorit umgesetzt, das mit gasförmigem
Schwefeldioxyd unter Bildung von 6a-Methyl-17a,21-dioxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion-21-acetat
reagierte. Die Infrarotanalyse bestätigte die angenommene Struktur.
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Beispiel 11 Dehydratisierung von 6a-Methyl-11ß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion
Eine Mischung aus 1 g 6a-Methyl-11ß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion, 650 mg N-Bromacetamid
und 6 ccm Pyridin wurde im Dunkeln 30 Minuten gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde
in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt und ein Schwefeldioxydstrom auf die Oberfläche des
gerührten Gemisches gerichtet, bis Kaliumjodid-Stärke-Papier negativ reagierte.
Anschließend wurden dem Gemisch 50 ccm Wasser zugesetzt und das Gemisch 30 Minuten
auf etwa 5°C gehalten. Der ausgefällte weiße Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser
gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton wurden
etwa 0,8 g 6 a-Methyl-17a-oxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion erhalten. Die Infrarotanalyse
bestätigte die angenommene Struktur.
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Beispiel 12 Dehydratisierung von 11ß-Oxy-4-androsten-3,17-dion Einer
gerührten Lösung von 100 g 11ß-Oxy-4-androsten-3,17-dion in 11 trockenen Pyridin
wurden bei Raumtemperatur unter Stickstoff auf einmal 60 g N-Bromacetamid zugegeben.
Das erhaltene Gemisch wurde 15 Minuten gerührt und dann auf 10° C gekühlt. In die
gekühlte Lösung wurde Schwefeldioxyd geleitet, bis angesäuertes Kaliumjodid-Stärke-Papier
eine negative Reaktion ergab. Das Gemisch wurde mit 41 Wasser verdünnt und 3 Stunden
auf etwa 0° C gekühlt. Auf diese Weise wurde 4,9(11)-Androstadien-3,17-dion ausgefällt,
das nach dem Filtrieren, Waschen mit Wasser und Trocknen 80 g wog und bei 197 bis
203° C schmolz.
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Beispiel 13 Dehydratisierung von 11ß-Oxy-17-methyl-testosteron Einer
gerührten Lösung von 1 g llß-Oxy-17-methyltestosteron in 10 ccm trocknem Pyridin
wurden nach und nach bei 25°C und unter Stickstoff 0,5 g N-Bromacetamid zugesetzt.
Man rührte weitere 15 Minuten, kühlte dann auf 10° C und leitete Schwefeldioxyd
in die gekühlte Lösung, bis die Reaktion auf angesäuertes Kaliumjodid-Stärke-Papier
negativ war. Dann wurden dem Gemisch 10 ccm Wasser zugesetzt und anschließend eine
Mischung aus 15 ccm konzentrierter Salzsäure und 25 g Eis. Der ausgefällte Feststoff
wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann zuerst aus einer Mischung
von Methylenchlorid und Skellysolve B (Hexankohlenwasserstoffen) und darauf aus
verdünntem Aceton umkristallisiert. Man erhielt 9(11)-Dehydro-17-methyltestosteron
mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 172° C.
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Beispiel 14 Dehydratisierung von 6-Methyl-11ß,17a-dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion
Eine Mischung aus 1 g 6-Methyl-11ß,17a-dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion,
650 mg N-Bromacetamid und 6 ccm Pyridin wurde im Dunkeln 30 Minuten gerührt. Die
Mischung wurde in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt und ein Schwefeldioxydstrom auf die
Oberfläche des gerührten Gemischs gerichtet, bis die Reaktion auf Kaliumjodid-Stärke-Papier
negativ war. Dann wurden 50 ccm Wasser zugesetzt und das Gemisch 30 Minuten auf
etwa 5° C gehalten. Der ausgefällte weiße Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser
gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton wurden
etwa 0,7 g 6-Methyl-17a-oxy-21-fluor-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion erhalten. Das
Infrarotabsorptionsmaximum stimmte mit der angenommenen Struktur überein.
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Beispiel 15 Dehydratisierung von 6a-Methyl-11ß,17a-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
Eine Mischung aus 1 g 6 a-Methyl 11ß,17a-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, 650 mg
N-Bromacetamid und 6 ccm Pyridin wurde im Dunkeln 30 Minuten gerührt. Das Gemisch
wurde in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt und ein Schwefeldioxydstrom auf die Oberfläche
der gerührten Mischung gerichtet, bis die Reaktion auf Kaliumjodid-Stärke-Papier
negativ war. Dann wurden 50 ccm Wasser zugesetzt und das Gemisch 30 Minuten auf
etwa 5° C gehalten. Der ausgefällte weiße Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser
gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton wurden
etwa 0,75 g 6a-methyl-17a-oxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion erhalten. Das Infrarotabsorptionsmaximum
stimmte mit der angenommenen Struktur überein.