DE1668658A1 - Herstellung von neuen Halogen-Steroiden - Google Patents

Herstellung von neuen Halogen-Steroiden

Info

Publication number
DE1668658A1
DE1668658A1 DE19591668658 DE1668658A DE1668658A1 DE 1668658 A1 DE1668658 A1 DE 1668658A1 DE 19591668658 DE19591668658 DE 19591668658 DE 1668658 A DE1668658 A DE 1668658A DE 1668658 A1 DE1668658 A1 DE 1668658A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
methyl
compounds
free
chlorine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19591668658
Other languages
English (en)
Other versions
DE1668658B2 (de
DE1668658C3 (de
Inventor
Carl Djerassi
Ringold Howard J
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Syntex SA
Original Assignee
Syntex SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex SA filed Critical Syntex SA
Publication of DE1668658A1 publication Critical patent/DE1668658A1/de
Publication of DE1668658B2 publication Critical patent/DE1668658B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1668658C3 publication Critical patent/DE1668658C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P33/00—Preparation of steroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

raremanwaiTe DIPL-ING. E. SPLANEMANN DIPL.-ING. J. RICHTER
DIPL.-ING. R. SPLAMEMANN 8000 MÖNCHEN 2 Theatinerstraße 33/34 B 1961
CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)
Case CS 7/B Deutschland
P 16 68 658.1-42 Patentanmeldung in Deutschland (S 113 793 IVb/12 o) Neue Unterlagen für Offen legung
Herstellung von neuen Halogen-Steroiden.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Steroide der allgemeinen Formel
(D
109816/2030
worin X, Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, X„ Fluor oder Chlor, Y zwei Wasserstoffatome, eine β-Hydroxygruppe mit einem Η-Atom oder eine Oxogruppe, R eine freie oder veresterte Hydroxygruppe und R' eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeuten, und ihre 1-Dehydroderivate, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die neuen Verbindungen der Formel (I) stellen wichtige pharmakologisch wirksame Verbindungen dar. So weisen sie eine hohe antiinflammatorische und glueocorticoide sowie eine
1 4 thymolytische Wirksamkeit auf. Genannt sei z.B. das Δ ' -6α-Fluor-l6a-methyl-llß,17α,21-trihydroxy-pregnadien-3,20-dion oder das entsprechende 9a-Fluor-derivat und ihre Ester.
Die Ester der Steroide obiger Formel sind vorzugsweise solche von Carbonsäuren mit 1-12 Kohlenstoffatomen, die gesättigt oder ungesättigt, geradkettig, verzweigt, cyclisch, cycloaliphatisch oder unsubstituiert oder substituiert sein können, z.B. mittels Halogen oder Methoxygruppen. Von den Estern sind in erster Linie die Acetate, Propionate, Butyrate, Hemisuccinate, Capronate, Benzoate, Trimethylacetate, Phenoxyacetate, Cyclopentylpropionate, Phenylpropionate und Chlorpropionate zu erwähnen.
Das Verfahren der vorliegenden Anmeldung ist dadurch gekennzeichnet, dass man 5°>,6a-0xidoverbindungen der Formel
109816/2030
ORIGINAL INSPECTED
worin X1, Y,. R und R! die oben angegebene Bedeutung besitzen, und Z1 eine ketalisierte Oxogruppe und Zp eine freie oder ketalisierte Oxogruppe bedeuten, mit Bortrifluorid und im Falle, dass Y zwei Wasserstoffatome bedeuten, auch mit Fluorwasserstoff- oder Chlorwasserstoffsäure oder mit solchen
Säuren abgebenden Mitteln behandelt oder dass man Verbindungen der Formel
worin Xij Y» R* R1 und Zp die oben gegebene Bedeutung besitzen, in die Δ -3-Enoläther überführt und diese mit
einem Chlorierungsmittel behandelt, erhaltene 5a-Hydroxy-6ß-haloverbindungen oder Δ -6ß-Chlorverbindungen in an
sich bekannter Weise in die entsprechenden Δ -3-Οχο-βα-
halogen-steroide überführt, und wenn erwünscht, in diesen in
109816/2030
1,2-Stellung nach an sich bekannten Methoden eine Doppelbindung einführt und/oder eine Oxogruppe zur β-Hydroxygruppe reduziert und/oder auf beliebiger Stufe freie Hydroxylgruppen in 21-Stellung verestert, und/oder ketalisierte Oxogruppen in Freiheit setzt.
Nach einer VerfahrensVariante ketalisiert man den
5 Ausgangsstoff in 3-Stellung, überführt das Δ -3-Ketal mittels Persäure in das 5a*6a-Epoxyd, behandelt das Epoxyd mit Fluoroder Chlorwasserstoff oder Bortrifluorid und anschliessend mit einer starken Säure, wobei die Δ ^-Keto-oa-fluor- oder
4
Δ ^-Keto-öa-chlor-pregnene erhalten werden.
Zur Ketalisierung behandelt man den Ausgangsstoff mit einem Alkohol, insbesondere mit Aethylenglykol, in Gegenwart eines Katalysators, z.B. p-Toluolsulfonsäure.
Die erhaltenen Δ -3-Ketale werden anschliessend
durch Oxydation mittels organischen Persäuren, z.B. Benzopersäure oder Phthalmonopersäure in die entsprechenden 5^,6a-Epoxyde überführt.
Die Umsetzung der 5aj6a-Epoxyde mit Chlor- oder Fluorwasserstoffsäure erfolgt vorteilhaft in niederen aliphatischen Carbonsäuren, z.B. Eisessig, bei Temperaturen
zwischen 0-30°. Unter diesen Bedingungen werden die 5α, 6α-
4 Epoxyde normalerweise direkt in die Δ -3-Keto-6α-halogenpregnene verwandelt. Beim Arbeiten mit Chlorwasserstoffsäure in Aceton erhält man zusammen mit den Endstoffen die 3-Keto-5a-hydroxy-6ß-halogen-pregnane, die durch Behandlung
10 9816/2030
4 mit Chlorwasserstoffsäure in Eisessig in die Δ -3-Keto-6a-
# halogen-pregnene verwandelt werden.
Werden die 5α,βα-Epoxyde mit Bortrifluorid-Aetherat in Benzollösung behandelt, so erhält man als Zwischenprodukte die 5a-Hydroxy-6ß-halogen-3-ketale, die nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Eisessig die gewünschten Endstoffe ergeben.
Nach einer zweiten Variante werden die Ausgangsstoffe in die Δ^ -3-Enolather überführt, mit einem Chlorierungsmittel behandelt und erhaltene Δ -3-Keto-6ß-chiorverbindungen mit Chlorwasserstoffsäure in Eisessig in 6-Stellung isomerisiert.
Die 3~En°läther, die man z.B. durch Behandlung der Ausgangsstoffe mit Orthoameisensäureester und einem Alkohol in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Schwefelsäure erhält, werden zur Chlorierung mit unterchloriger Säure, insbesondere mit solchen Mitteln umgesetzt, die während der Reaktion unterchlorige Säure abgeben, beispielsweise mit N-Chlor-amiden, -imiden, -sulfonamiden, Hypochloriten von Alkali- oder Erdalkalimetallen, ferner mit Phenyljodosodichiorid. So kann man beispielweise mit N-Chlor-succinimid oder N-Chloracetamid in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Aceton, Dioxan etc., in Gegenwart von Natriumacetat oder Eisessig arbeiten.
Für die Einführung einer 1,2-Doppelbindung in die erhaltenen Δ ^-Keto-oa-halogen-pregnene verwendet man be sonders das Dehydrieru^sv^rf^&ren mit Selendioxyd oder
BAD
seleniger Säure in einem tertiären Alkohol, z.B. tert.Butyl- oder Amylalkohol, wobei vorteilhaft in Gegenwart einer organischen Base, z.B. Pyridin, gearbeitet wird.
Für die Reduktion einer 11-Oxo- zur llß-Hydroxygruppe eignen sich in erster Linie komplexe Hydride von Leichtmetallen, z.B. Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid. Für diese Reduktion ist es vorteilhaft, die Ketogruppen in 3~ un& 20-Stellung zu schützen, z.B. durch Ketalisierung.
Zur Veresterung in 21-Stellung werden die entsprechenden 21-Hydroxyverbindungen in an sich bekannter Weise, z.B. mit Anhydriden der oben genannten Carbonsäuren in Gegenwart von organischen Basen, z.B. Pyridin, umgesetzt. Bei der oben erwähnten Behandlung der 5a-Hydroxy-6ß-fluor-steroide mit einer starken Säure werden normalerweise sämtlich Ketalgruppen gespalten. Sollte dies nicht eingetreten sein, so kann nach der Einführung des 6a-Fluoratoms auf beliebiger Stufe eine Ketalgruppe, z.B. in 20-Stellung, in an sich bekannter Weise gespalten werden.
In den oben genannten Ausgangsstoffen sind die ketalisierten Gruppen Z, und Zp in erster Linie solche, die sich von niederaliphatischen zweiwertigen Alkoholen ableiten, z.B. Aethylendioxy- oder Propylendioxygruppen. Die Ausgangs-
4
stoffe werden aus entsprechenden Δ -3,20-Dioxoverbindungen in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandlung mit Aethylenglykol in Gegenwart eines Katalysators, wie p-Toluol-
1098T6/2030
sulfonsäure und anschliessende Oxydation mit einer organischen Persäure, z.B. Benzopersäure oder Phthalmonopersäure hergestellt.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
10 9 816/2030
Beispiel 1:
Eine Mischung von loa-Methyl-cortison, I50 ml abs. Benzol, 60 ml abs. Aethylenglykol und 80 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat wird 12 Stunden unter kontinuierlicher Entfernung des gebildeten Wassers gekocht. Zur eisgekühlten Mischung gibt man eine wässrige Lösung von Natriumbicarbonat, trennt die organische Schicht ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet und dampft sie ein. Man erhält das l6a-Methyl-3,20-bisäthylendioxy-A5-pregnen-17a,21-diol-ll-on.
.4 g der obigen Verbindung löst man in 80 ml Chloroform, kühlt auf 0° ab, vermischt mit 1,2 Moläquivalenten Monoperphthalsäure in Aether und lässt 16 Stunden im Dunkeln bei Ö-5 stehen. Die Mischung wird dann mit Wasser versetzt, die organische Schicht mit wässrigem Natriumbikarbonat und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und ein-. gedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Aceton-Hexan liefert das
pregnan-17a,21-diol-ll-on.
Zu einer Lösung von 3 g der·obigen Verbindung in 3OO ml Benzol-Aether (1:1) gibt man 3 ml Bortrifluorid-Aetherat, lässt 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen und verdünnt anschliessend mit Wasser. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Chromatographie an neutralem
109816/2030
Aluminiumoxyd erhält man das l6a-Methyl-6ß-fluor-3,20-bisäthylendioxy-pregnan-5a,17a,21-triol-ll-on.
Eine Mischung von 2 g der obigen Verbindung, 15 ml Pyridin und 6 ml Acetanhydrid lässt man über Nacht bei Raumtemperatur stehen, giesst in Wasser, erwärmt 1/2 Stunden auf dem Wasserbad, kühlt ab, nutscht ab, wäscht mit Wasser, trocknet und kristallisiert aus Aceton-Hexan, wobei das l6a-Methyl-6ß-fluor-3,20-bisäthylendioxy-pregnan-5a,17a,21-triöl-ll-on-21-acetat erhalten wird.
Einen langsamen Strom trockenen Chlorwasserstoff leitet man bei 15° während 2J- Stunden in eine Lösung von 1,5 g der.obigen Verbindung in 100 ml Eisessig. Dann giesst man in Wasser, filtriert und wäscht mit Wasser. Nach Kristallisation aus Äceton-Hexan erhält man das loa-Methyl-öa-fluor-cortison-21-acetat. Isomerisiert man in derselben Weise vor der Veresterung, so erhält man das l6a-Methyl-6a-fluor-cortison vom F. 226°.
Eine Mischung von 0,5 g der obigen Verbindung, 25 ml tert. Butanol, 0,2 g Selendioxyd und 0,1 ml Pyridin kocht man während 48 Stunden in Stickstoffatmosphäre . am Rückfluss, filtriert über Celite und wäscht mit wenig tert.-Butanol nach. Die vereinigten Filtrate dampft man im Vakuum ein. Den Rückstand kocht man 1 Stunde mit Kohlenpulver in Acetonlösung, filtriert, dampft ein und erhält nach Chromatographie an ge waschenem Aluminiumoxyd das loa-Methyl-öa-fluor-prednison acetat.
109816/2030
- ίο -
Eine Suspension von 1 g l6a-Methyl-6a-fluorprednison-aeetat in 10 ml absolutem Methanol behandelt man in Sticksto ffatmosphäre mit 10 ml einer Lösung von 60 mg Natrium in absolutem Methanol und lässt 1 Stunde bei 0° ' stehen. Dann werden gesättigte Kochsalzlösung und einige Tropfen Essigsäure zugegeben. Das ausgefallene Produkt wird abgenutscht und aus Aceton-Hexan kristallisiert, wobei das l6a-Methyl-6a-fluor-prednison erhalten wird; Aethanol = 23β πιμ, log = 4,17.
Das erhaltene l6a-Methyl-6a-fluor-prednison lässt sich wie oben beschrieben in 21-Stellung verestern, z.B. mit Anhydriden von Säuren mit 1-12 Kohlenstoffatomen. Bei der Veresterung mit Propionsäureanhydrid erhält man das löa-Methyl-oa-fluor-prednison^l-propionat.
Beispiel 2:
Analog dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden die 9a-Fluor-.> 9a~Chlor- und 9a~Bromderivate von l6a-Methylcortison in die 3,20-Bisäthylenketale und die entsprechenden 5°jβα-Epoxyde übergeführt. Durch Behandlung der letzteren Verbindungen mit Bortrifluorid, Veresterung in'21-Stellung und Behandlung mittrockenem Salzsäuregas erhält man die l6a-Methyl-9ot-halo-6a-fluor-cortison-21-acetate, die bei der Dehydrierung mit Selendioxyd die l6a-Methyl-9a-halo-6afluor-prednison-21-acetate ergeben. Hydrolyse mittels
109816/2030
Natriummethylat wie in Beispiel 1 beschrieben liefert die loa-Methyl-^a-halo-oa-fluor-prednisone, die sich in 21-Stellung mit andern Säuren als Essigsäure verestern lassen.
Beispiel 5s
• 5g des in Beispiel 2 als Zwischenprodukt erhaltenen l6a-Methyl-6ß-fluor-9a-chlor-3,20-bisäthylendioxy-pregnan-5<x,17a,21-triol-ll-ons löst man in I50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und gibt die Lösung unter Rühren tropfenweise in eine Suspension von 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran. Die Mischung wird 4 Stunden am Rückfluss gekocht, der Ueberschuss des Hydrids durch Zugabe von Aceton zerstört und I5 ml gesättigte Natriumsulfatlösung und dann wasserfreies Natriumsulfat zugegeben. Der Niederschlag wird abgenutscht und das Piltrat zur Trockne verdampft. Kristallisation des Rückstandes aus Aceton-Hexan liefert l6a-Methyl-6ß-fluor-9a-chlor-3,20-bisäthylendioxypregnan-5ajHßjl7a3 21-tetrol. Diese Verbindung lässt sich nach dem in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren in löa-Methyl-oa-fluor^a-chlor-hydrocortison, l6a-Methyl-6afluor-9a-chlor-prednisolon und ihre 21-Ester überführen.
1098Ί6/2030
Beispiel 4:
. Eine Lösung von 4 g l6a-Methyl-9a-fluor-hydrocortison-21-acetat in 28 ml absolutem Dioxan behandelt man mit 4 ml Orthoameisensäureathylester und 120 mg p-Toluolsulfonsäure und rührt die Mischung während 30 Minuten. Dann werden unter Kuhlen und Rühren 10 ml Pyridin und 400 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsprodukt wird mit Aether extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, verdampft und aus Methanol-Wasser kristallisiert, wobei das l6a-Methyl-9a-fluor-3-äthoxy-A-^ -pregnadien-llß,17a, 21-triol-20-on-21-acetat erhalten wird.
3 g dieser Verbindung löst man in 9° ml Aceton, kühlt auf 0° ab und vermischt mit 1,6 g wasserfreiem Natriumacetat, 3 S N-Chlorsuccinimid und 1,5 ml Eisessig. Die Mischung wird 3 Stunden bei 0-5 gerührt, dann mit 500 ml Eiswasser verdünnt und über Nacht bei 0 stehen gelassen. Der Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aether-Aceton,enthaltend einige Tropfen Pyridin, kristallisiert, wobei das l6a-Methyl-6ß-chlor-9a-fluor-hydrocortison-21-acetat erhalten wird.
■ Durch eine Lösung von 2 g der obigen Verbindung in 100 ml Eisessig leitet man unterhalb 15° einen trockenen Chlorwasserstoffgasstrom. Nach 4 Stunden giesst man in Wasser, nutscht ab, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus Aceton-Hexan, wobei das loa-Methyl-oa-chlor-ga-fluor-hydrocortison-
109816/2030
21-acetat erhalten wird.
Analog den Angaben in'den vorhergehenden Beispielen lässt sich die obige Verbindung mittels Selendioxyd in tert.-Butanol zum l6a-Methyl-6a-chlor-9a-fluor-prednisolon-21-acetat dehydrieren.
In analoger Weise erhält man ausgehend vom Ιβα-Methyl-9a-chlor-hydrocortison-21-propionat das l6a-Methyl-6a,9a-dichlor-hydrocortison- und -prednisolon-21-propionat, ausgehend vom löa-Methyl-cortison-^l-cyclopentylpropionat das l6a-Methyl-6a-chlor-prednison-21-cyclopentylpropionat, ausgehend vom l6a-Methyl-9a-brom-cortison-21-cyclopentylpropionat das löa-Methyl-oa-chlor^a-brom-prednison^l-cyclopentylpropionat.
Beispiel 5:
1 g loa-Methyl-oa-chlor-ga-fluor-hydrocortison^lacetat (Beispiel 4) wird in 10 ml abs. Methanol suspendiert und mit einer Natriummethylatlösung (erhalten durch Auflösen von 60 mg Natrium in 10 ml abs. Methanol) versetzt. Die Mischung rührt man 1/2 Stunde bei 0° in Stickstoffatmosphäre und giesst dann in 100 ml gesättigte Kochsalzlösung, enthaltend einige Tropfen Essigsäure. Der Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton-Hexan kristallisiert, wobei das freie o
hydrocortison erhalten wird.
1 09816/2030
"V
t
500 mg dieser Verbindung löst man in 5 ml Pyridin,
gibt 0,'8 ml Propionsäureanhydrld zu, lässt über Nacht stehen und erhält nach dem Aufarbeiten das fluor-hydrocortison-21-propionat.
In analoger Weise lassen sich höhere 21-Ester gewinnen.
Die in den vorhergehenden Beispielen verwendeten· Ausgangsstoffe lassen sich z.B. wie folgt gewinnen:
l6a-Methyl-cortlson.
Eine Lösung von 10 g l6a-Methyl-A -pregnen-3ß*17adiol-20-on in 5OO ml Methylenchlorid kühlt man auf 10° ab und lässt innert 20 Minuten 9*6 g Brom in 24 ml Methylenchlorid zulaufen, wobei die Temperatur unter 15 gehalten wird. Nach der Aufarbeitung erhält man das l6a-Methyl-5,6,21-tribrompregnan-3ß,17a-diol-20-on.
Das obige Tribromid wird in 200 ml Aceton gelöst und 40 g Natriumjodid zugegeben. Die Mischung wird I5 Minuten gerührt und über Nacht stehen gelassen. Dann wird mit Wasser verdünnt, mit Methylenchlorid extrahiert und nach dem Waschen mit Natriumthiosulfatlösung und Wasser verdampft, wobei das l6a-Methyl-A-pregnen-21-jod-^JEl, 17adiol-20-on erhalten wird. Das erhaltene Rohprodukt löst man in 300 ml Aceton, gibt frisch getrocknetes Kaliumacetat zu, kocht 14 Stunden und erhält nach dem Aufarbeiten das 21-Acetat von l6a-Methyl-A-^pregnen-3ß,17a,21-triol-20-on.
109816/2030
Eine Lösung von 10 g dieses Acetates in 400 ml Aceton kühlt man auf 0° (Stickstoffatmosphäre), vermischt rasch mit einer 8-n. Lösung von Chromsäure (1,1-Aequivalente) in konz. Schwefelsäure und Wasser. Nach 5 Minuten wird mit Wasser verdünnt und vom 21-Acetat von l6a-Methyl-A -pregnen-17a,-21-diol-3,20-dion abgenutscht, das sich durch Behandlung mit konz. Salzsäure in Methanol bei Raumtemperatur zum 21-Acetat von l6a-Methyl-A -pregnen-ΓΓα,21-diol-20-on isomerisieren lässt.
l6a-Methyl-9Q-halop;en-hydrocortison und -cortison.
■f.
Durch mikrobiologische Hydroxylierung des 21-Acetates von l6a-Methyl-A -pregnen-17a,21-diol-3,20-dion mit einer Kultur von Curvularia lunata nach den in der Literatur beschriebenen Angaben erhält man das l6a-Methyl-hydrocortison, das bei der Oxydation mit 8-n. Chromsäure-Lösung nach den obigen Angaben das l6a-Methyl-cortison liefert.
Durch mikrobiologische Hydroxylierung· von l6a-
4
Methyl-Δ -pregnen-r^a,21-diol-3,20-dion mit einer Kultur von Rhizopus nigricans nabh den in der Literatur beschriebenen
\ '
Angaben erhält man das loa-Methyl-epi-hydrocortison.
10 g dieser Verbindung werden mit 2,9 ml Acetanhydrid in 50 ml Pyridin bei 0° zum 21-Acetat von l6a-Methylepihydrocortison verestert.
10 g 21-Acetat von l6a-Methyl-epi-hydrocortison werden in 125 ml Dimethylformamid gelöst, abgekühlt, mit 4,2 ml
109816/2030
Methansulfochlorid versetzt und 1/2 Stunde auf 80° erhitzt. Dann wird in Wasser gegossen, das·organische' Lösungsmittel gewaschen und verdampft, wobei das 21-Acetat von l6a-Methyl-A4'9^i:L^-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion erhalten wird.
7*5 g des obigen Diens in 75 ml Dioxan werden mit 12 ml 0,4-n. Perchlorsäure, innert 1 Stunde mit 4,2 g N-Bromacetamid versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit 10 #-iger Natriumsulfitlösung das überschüssige N-Bromacetamid zerstört. Extraktion mit Chloroform liefert das 21-Acetat von l6a-Methyl-9ci-brom-hydrocortison.
5 g der obigen Verbindung in 10 ml Dioxan werden mit 1,6 g wasserfreiem Kaliumacetat und 20 ml Aethanol vermischt, 45 Minuten am Rückfluss gekocht, abgekühlt und in Wasser gegossen, wobei das 21-Acetat von l6a-Methyl-9ß,llßoxido pregnen-17a,21-diol-3,20-dion erhalten wird.
5 g des Epoxyds löst man in 80 ml Chloroform (Polyäthylen-Flasche), kühlt auf 0° und gibt innert 20 Minuten 0,8 g wasserfreie Fluorwasserstoffsäure zu- Dann wird noch 2 Stunden gerührt und anschliessend mit Natriumbikarbonatlösung neutralisiert. Die gewaschene Chloroformlösung hinterlässt nach dem Verdampfen das 21-Acetat von l6a-Methyl-9a-fluorhydrocortison.
In analoger Weise erhält man aus dem obigen Epoxyd bei der Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure das 21-Acetat von loa-Methyl^a-chlor-hydrocortison.
109816/2030
1 g 21-Acetat von löcz-Methyl^a-brom-hydrocoriilson in 30 ml Eisessig wird unterhalb 20° vorsichtig mit einer Lösung von I50 mg Chromsäure in 6 ml 80#-iger Essigsäure versetzt. Anschliessend wird die Mischung noch 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, in Wasser gegossen und extrahiert, wobei das 21-Acetat von Ιβα-Methyl-^-brom-cortison erhalten wird.
In analoger Weise erhält man ausgehend vom 9a~ Chlor- und 9a-F!uor-Derivat von loa-Methyl-hydrocortisonacetat die 21-Acetate von l6a-Methyl-9d-chlor-cortison resp. l6a-Methyl-9a-fluor-cortison. · '■
109816/2030

Claims (1)

  1. - 18 Patentansprüche;
    Verbindungen der Formel
    worin X1 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, Xp Fluor oder Chlor, Y zwei Wasserstoffatome, eine ß-Hydroxygruppe mit einem Η-Atom oder eine Oxogruppe, R eine freie oder veresterte Hydroxygruppe und R1 eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeuten, und ihre 1-Dehydroderivate. · ·. ·.
    2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die veresterten Hydroxygruppen sich von Carbonsäuren mit 1-12 Kohlenstoffatomen ableiten.·
    J5. · Verbindungen· gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die veresterten Gruppen sich von der Essigsäure, Propionsäure, den Buttersäuren, der Bernsteinsäure, der Capronsäure, der Benzoesäure, der Trimethylessigsäure, der Phenoxyessigsäure, der Cyclopentylpropionsäure oder Chlorpropionsäure ableiten.
    109816/2030
    ^· Verfahren zur Herstellung von Steroiden der allgemeinen Formel
    worin X, Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, Xg Fluor oder ! Chlor, Y zwei Wasserstoffatome, eine β-Hydroxygruppe mit einem Η-Atom oder eine Oxogruppe, R eine freie oder veresterte Hydroxygruppe und R1 eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeuten, und ihrer 1-Dehydroderivate, dadurch gekennzeichnet, dass man 5aj6a-Oxidoverbindungen der Formel
    109816/2030
    worin X^, Y, R und R1 die oben angegebene Bedeutung besitzen, und Z1 eine ketalisierte Oxogruppe und Zp eine freie oder ketalisierte Oxogruppe bedeuten, mit Bortrifluorid und im Falle, dass Y zwei Wasserstoffatome bedeuten, auch mit Fluor-Wasserstoff- oder Chlorwasserstoffsäure oder mit solchen
    Säuren abgebenden Mitteln behandelt oder das man Verbindungen der Formel
    CH2R
    G=Z,
    worin X-, Y, R, R1 und Zp die oben gegebene Bedeutung besitzen, in die *£s»-" -3-Enoläther überführt und diese mit einem Chlorierungsmittel behandelt, erhaltene 5a-Hydroxy-6 β-hai ο verbindungen oder *±sw -6ß-Chlorverbindungen in an
    sich bekannter Weise in die entsprechenden ^. -3-0x0-6(1-halogen-steroide überführt, und wenn erwünscht, in diesen in 1,2-Stellung nach an sich bekannten Methoden eine Doppelbindung einführt und/oder eine Oxogruppe zur β-Hydröxygruppe reduziert und/oder auf beliebiger Stufe freie Hydroxylgruppen in 21-Stellung verestert, und/oder ketalisierte Oxogruppen in Freiheit setzt.
    1098Ί6/2030
    5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Bortrifluorid in Form von Bortrifluorid-Aetherat
    verwendet.
    6. Verfahren nach den Ansprüchen 4 und 5»-dadurch gekennzeichnet, dass man die Aufspaltung mit Bortrifluorid in einem aromatischen Kohlenwasserstoff ausführt.
    7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Benzol-Aether ausführt.
    8. Verfahren nach einem der Ansprüche 4-7, dadurch gekennzeichnet, dass man l6a-Methyl-3,20-bisäthylendioxy-5a,
    6a-oxido-pregnan-17ct,21-diol-ll-on als Ausgangsstoff verwendet.
    9, Verfahren gemäss einem der Ansprüche 4-7, dadurch gekenn- μ
    zeichnet, dass man lea-Methyl-J^O-bisäthylendioxy^a^a-oxidopregnan-llß,17a,21-triol oder dessen 9a-Fluor-derivat als Ausgangsstoff verwendet.
    109816/2030
DE1668658A 1958-07-09 1959-07-03 16alpha-Methyl verbindungen der Pregnanreihe sowie Verfahren zu deren Herstellung. Ausscheidung aus: 1418390 Expired DE1668658C3 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MX5152158 1958-07-09
MX5152058 1958-07-09
MX5152258 1958-07-09

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1668658A1 true DE1668658A1 (de) 1971-04-15
DE1668658B2 DE1668658B2 (de) 1973-10-04
DE1668658C3 DE1668658C3 (de) 1974-05-09

Family

ID=27350864

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1668658A Expired DE1668658C3 (de) 1958-07-09 1959-07-03 16alpha-Methyl verbindungen der Pregnanreihe sowie Verfahren zu deren Herstellung. Ausscheidung aus: 1418390

Country Status (5)

Country Link
US (1) US3134791A (de)
CH (2) CH379494A (de)
DE (1) DE1668658C3 (de)
GB (1) GB924931A (de)
NL (1) NL241055A (de)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3261831A (en) * 1964-04-30 1966-07-19 Squibb & Sons Inc 11-keto-12beta-hydroxy progesterone and derivatives thereof
DE2655570A1 (de) * 1975-12-12 1977-06-16 Ciba Geigy Ag Neue polyhalogensteroide und verfahren zu ihrer herstellung
EP0029924B1 (de) * 1979-11-16 1984-08-15 STEROSYNT Ltd. 6-alpha-Fluoro-16-Methyl-prednisolon-17,21-diester und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten
DE3640709A1 (de) * 1986-11-28 1988-06-09 Schering Ag Verfahren zur herstellung von 6(alpha),9(alpha)-difluor-11ss,17(alpha)-dihydroxy-16(alpha)-methyl-4-pregnen-3,20-dion und dessen derivate

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2950298A (en) * 1957-11-19 1960-08-23 Glaxo Lab Ltd Steroid secondary 21-phosphate esters
US2838496A (en) * 1957-11-29 1958-06-10 Upjohn Co 6-fluoro steroids and process for preparing same
US2838531A (en) * 1958-02-19 1958-06-10 Upjohn Co 6-fluoro-17alpha-hydroxypregnanes and esters

Also Published As

Publication number Publication date
CH379494A (de) 1964-07-15
US3134791A (en) 1964-05-26
CH387033A (de) 1965-01-31
DE1668658B2 (de) 1973-10-04
NL241055A (de)
DE1418390A1 (de) 1968-10-10
GB924931A (de)
DE1668658C3 (de) 1974-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US2831003A (en) Cycloborate esters of 16alpha, 17alpha-dihydroxy steroids
US3681410A (en) Process for preparing 17{60 -hydroxy-20-keto and 17{60 ,21-dihydroxy-20-keto pregnanes and derivatives and intermediates thereof
US2951840A (en) 6-fluoro pregnanes and intermediates therefor
DE1668658A1 (de) Herstellung von neuen Halogen-Steroiden
US2934546A (en) 6 alpha-fluoro steroids
US2786855A (en) Oxidation of delta4-3, 6-dihydroxy steroids to delta4-3-keto-6-hydroxy steroids
US2769823A (en) Preparation of 17alpha-hydroxy-20-keto-pregnenes
US3793350A (en) Process for preparing 17alpha,21-dihydroxy-20-keto-pregnanes,derivatives and intermediates thereof
US3014938A (en) Preparation of 16, 21-diacetate derivative of cyclopentanophenanthrene compounds
US2562030A (en) Production of 17-hydroxy 20-keto steroid compounds
DE1131213B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Pregnanverbindungen
US3684674A (en) Process for preparing 18-cyano-pregnane compounds
US2889346A (en) Method of making 15alpha hydroxy desoxycorticosterone and intermediates employed therefor
US2929813A (en) 14, 15-oxido-steroids of the pregnane series
US3257434A (en) 16-methyl-15-dehydro-corticoids
US3452003A (en) Process for the preparation of 5alpha-bromo-6beta-hydroxy steroids
US3014936A (en) 15-dehydro-cortical hormones
US3069413A (en) 16alpha-methyl pregnanes
DE1125422B (de) Verfahren zur Herstellung von 6-Fluor-í¸-3-ketosteoriden
US3082219A (en) Method for the preparation of delta16-20-keto steroids
US3027368A (en) Process for the production of 6alpha-fluorocortisone-21-acetate and intermediates therein
US3538131A (en) 16alpha-methyl-6alpha-fluoro derivatives of reichstein substance s
US3067219A (en) 6-chloro derivatives of delta-pregnen-17alpha, 21-diol-3, 20-dione and delta-pregnadiene-17alpha, 21-diol-3, 20-dione
US3223717A (en) 16-fluoromethyl pregnene derivatives
US3141029A (en) 16alpha-alkoxy-6-dehydrocortical hormones

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)