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Verfahren zur Herstellung von α,ß-ungesättigten Ketosteroiden
Die
Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von a,fl-ungesättigten
Ketosteroiden durch Abspaltung von Halogenwasserstoff aus a-Halogenketosteroiden.
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Gemäß dem Verfahren der Erfindung wird eine kernständige a-Halogenlcetongruppierung
in eine entsprechende a"B-ungesättigte Ketongruppierung umgewandelt. Diese, z. B.
die 4-3-Ketongruppierung, ist ein wesentlicher Bestandteil des Kerns der meisten
physiologisch aktiven Steroidhormone, wie Cortison, Progesteron oder Testosteron.
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Man hat bisher ein 3-Ketosteroid in der 4-Stellung halogeniert und
durch Halogenwasserstoffabspaltung zwischen den Kohlenstoffatomen 4 und 5 eine 4(5)-ständige
Doppelbindung, unter anderem entweder durch Umsetzen eines a-Halogenketosteroides
mit einer Base, wie Pyridin oder Collidin, oder nach einer neueren Methode von Kendall
und Mitarbeitern durch Umsetzung eines a-Halogenketosteroides mit Semicarbazid oder
2,4-Dinitrophenylhydrazin und anschließende Behandlung mit einer reaktionsfähigen
Carbonylverbindung, wie Brenztraubensäure, in den Sterinkern eingeführt.
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Die zuerst genannte Methode gibt im allgemeinen geringe Ausbeuten,
und die Produkte sind schwierig abzutrennen; die zuletzt genannte Methode gibt bessere
Ausbeuten als das Pyridinverfahren, hat aber den offensichtlichen Nachteil, daß
sie zwei Stu-
fen zur Halogenwasserstoffabspaltung erfordert.
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Außerdem sind die verwendeten Reagenzien verhältnismäßig kostspielig.
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Es wurde nun gefunden, daß die Halogenwasserstoffabspaltung aus einem
a-Halogenketosteroid und die Abtrennung des entstandenen a,4-ungesättigten Ketosteroides
in einfacher Weise mit ausgezeichneten Ausbeuten in einem neuen, einstufigen Verfahren
erfolgt, wenn man ein Steroid, welches im Kern eine a-Halogenketongruppierung der
Formel
enthält, in der X ein Chlor- oder Bromatom ist, mit einem Metallhalogenid in Gegenwart
eines hasischen organischen Lösungsmittels, zur Abspaltung von Chlor- oder Bromwasserstoff
unter Bildung einer Doppelbindung umsetzt. Dabei entsteht eine a,j-ungesättigte
Ketongruppierung der Formel
Die Ausgangsstoffe für das Verfahren der vorliegenden Erfindung sind a-Halogensteroidketone,
welche die erforderliche a-Halogenketongruppierung im Kern enthalten. Dieser kann
weitere Substituenten, z. B. Keto-, Hydroxyl-, Acyloxy-, Carboxy- oder Carbalkoxygruppen,
die an ein oder mehrere der Kerukohlenstoffatome gebunden sind, tragen. Außerdem
kann der Kern Doppelbindungen enthalten. Die I7-ständige Seitenkette kann, sofern
eine solche vorhanden ist, irgendeine der z. B. in den natürlichen Sterinen, Gallensäure
und Pregnanen vorkommenden Seitenketten oder irgendeine derartige substituierte
oder abgebaute Seitenkette sein. Beispielsweise werden genannt 4-Brom-17α-oxy-21-acetoxypregnan-3,1
I,20-tflon, 4-Brom-I7a,2I-dioxypregnan-3,I I,20-trion, 4-Chlor-17α-oxy-21-acetoxypregnan-3,1
1,20-trion, 4-ChlOr-I B, 17a-dioxy-2 I-acetoxypregnan-3,20-dion, 4-BrOm-I I,ß,I
7a,2 1 -trioxy-pregnan-3,2o-dion, 4-Brompregnan-3,I I,20-trion, 2,4-Dibromandrostan-17ß-ol-3-on,
-Brompregnan-3,2o-dion, 3-Keto-4-brom-I 2-acetoxyäthiocholansäuremethylester, 4-Bromcoprostanon,
2-Bromcholestanon, 6-Brom-7-ketocholansäure oder 3α-Acetoxy-11-brom-12-ketocholansäure.
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Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Lösung
eines a-Halogenketosteroi-des und eines Metallhalogenides in einem basischen, organischen
Lösungsmittel so lange erhitzt, bis die Halogenwasserstoffabspaltung beendigt ist,
z. B. wenige Minuten bis zu 24 Stunden oder mehr. Die benötigte Zeit ist in hohem
Maße von der angewendeten Temperatur abhängig. Man kann Temperaturen von etwa 30
bis etwa 2000 C, vorzugsweise 30 bis I500 C, anwenden, wobei die günstigsten Bedingungen
beim absatzweisen Verfahren bei etwa I00° C und einer Reaktionszeit von 2 bis 3
Stunden liegen. Die Beziehung zwischen Zeit und Temperatur wird im Beispiel 18 eingehender
erläutert. Man verwendet vorzugsweise in der Regel auf I Mol Steroid etwa 3 Mol
Metallhalogenid, doch kann man auch mit Spuren bis zu 20 Mol oder mehr Metallhalogenid
je Mol Steroid arbeiten.
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Um die Ausbeute zu erhöhen, kann man dem Reaktionsgemisch einen sauren
Katalysator, z. B. p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Schwefelsäure,
vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure, zusetzen.
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Gewünschtenfalls kann der Reaktionsverlauf leicht an Hand des Ultraviolettabsorptionsspektrums
der Reaktionsprodukte verfolgt werden. Die Ausgangsverbindung absorbiert im Ultraviolettbereich
des Spektrums, insbesondere im Bereich, in welchem das Reaktionsprodukt al)sorbiert,
nicht merklich. Dagegen zeigt dessen a,fl-ungesättigte Ketongruppierung eine ausgeprägte
Absorption im Ultraviolettbereich von etwa 240 mull. So absorbiert z. B. reines
Cortisonacetat bei der Wellenlänge von 239 mµ und hat einen molekularen Extinktionskoeffizienten
von etwa I6300. Proben geringeren Reinheitsgrades ergeben kleinere molekulare Extinktionskoeffizienten;
denn es besteht eine direkte Beziehung zwischen der Menge des in einer Probe vorhandenen
Cortisonacetats und dem molekularen Extinktionskoeffizienten dieser Probe.
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Der Reaktionsverlauf und die dabei entstehenden Zwischenprodukte
sind zur Zeit nicht vollständig bekannt. Es wird jedoch z. B. angenommen, daß zwischen
dem Metallhalogenid und dem Lösungsmittel eine Komplexverbindung gebildet wird,
die dann an der Halogenwasserstoffabspaltung teilnimmt. In einem Versuch (Beispiel
I9) wurde diese Komplexverbindung abgetrennt und mit Erfolg zur Halogenwasserstoffabspaltung
verwendet.
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Die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendbaren Metallhalogenide
sind solche von Metallen mit kleinen »lonenradien«. Bezüglich der Einteilung der
Elemente auf Grund ihrer lonenradien wird auf A. F. Wells, »Structural Inorganic
Chemistry«, Oxford University Press, 1945, 5. 93, und Linus Pauling, »Nature of
the Chemical Bond«, Cornell University Press, Ithica, N. Y., 1948, S. 348, verwiesen.
Unter »Metallhalogeniden« werden die Chloride, Bromide und Jodide der Metalle mit
einem Ionenradius von 0,20 bis o,80Å verstanden. So haben z. B. Bor, Beryllium,
Magnesium und Zink lonenradien von 0,20, 0,31, o,6j und 0,74 Å. Für das Verfahren
geeignete Metallholagenide sind daher z. B. Lithiumchlorid,
Lithiumbromid.
Lithiumjodid, Bervlliumehlorid, Berylliumbromid, Berylliumjodid, Magnesiumchlorid,
Magnesiumbromid, Magnesiumjodid, Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Aluminiumjodid,
Zinkchlorid, Siliciumtetrachlorid, Titantetrachlorid, Bortrichlorid oder Bortribromid,
wobei vorzugsweise Lithiumchlorid angewandt wird.
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Als Lösungsmittel für die Reaktion werden basische organische Lösungsmittel
mit verhältnismäßig hoher Dielektrizitätskonstante verwendet.
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Die Lösungsmittel sind basisch nach dem Begriff von Lewis (vgl. Ray.
Q. Brewster, Organic Chemistry, Prentice-Hall Inc., 1948, New York, S. j8; ferner
W. F. Luder, J. Chem. Education, Bd. 2j, 1948, S. 555). Nach Lewis ist eine Verbindung
basisch, wenn sie Elektronen abgibt bzw.
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Protonen aufnimmt. Die bevorzugten Lösungsmittel sind Stickstoffbasen,
besonders solche der allgemeinen Formeln
in denen R Wasserstoff oder ein niedermolekularer Alkylrest, z. B. ein Methyl-,
Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Amyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-oder Phenylrest
ist; R1 und R2 sind entweder gleiche oder verschiedene niedermolekulare Alkylreste
wie R; Rs bedeutet eine Polymethylenkette mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen, die durch
andere Elemente, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, unterbrochen und in der
Kohlenstoffkette substituiert sein kann. Ferner kann man tertiäre Amine mit hoher
Dielektrizitätskonstante als Lösungsmittel verwenden, z. B. N,N-Dimethylformamid,
N, N-Dimethylacetamid, N, N-Dimethylpropionamid, N, N-Dimethylbutyramid, N, N-Dimethylvaleramid,
N,N-Diäthylcaproamid, N,N-Dipropylcaprylamid, N-Methyl-N-äthylformamid, N-Propyl-N-butylacetamid,
N-Methyl-N-octylpropionamid, N,N-Dimethylbenzamid, N-Cyclohexyl-N-methylformamid,
N-Methyl-N-phenylacetamid, N-Äthyl-N-phenylbenzamid, Benzoylmorpholin, Acetylpyrrolidin,
Pyridin, Collidin, Lutidin, Morpholin, a-Pyridon oder a-Chinolon. Die basischen
Lösungsmittel sind in der Regel flüssig und können für sich allein oder zusammen
mit üblichen organischen Lösungsmitteln Verwendung finden. Falls das basische Lösungsmittel
fest ist, verwendet man ein unter den Reaktionsbedingungen inertes Hilfslösungsmittel,
z. B. Benzol, Toluol oder Butanol.
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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
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Beispiel I Eine Lösung aus I,g3g (4Millimol) 4-Brom-17α-oxy-21-acetoxypregnan-3,11-20-trion
(hergestellt nach dem Verfahren der USA.-Patentschrift 2 541 104) und 0,51 g (12
Millimol) wasserfreim Lithiumchlorid in 20 cmS Dimethylformamid wird in einer Stickstoffatmosphäre
2 Stunden auf I00° C erhitzt. Die heiße Reaktionslösung wird dann mit 10 cm³ Wasser
verdünnt und langsam auf etwa o° C abkühlen gelassen. Es bilden sich feine nadelartige
Kristalle, die man abfiltriert, mit Wasser wäscht und trocknet. Die Ausbeute beträgt
I,35 g Cortisonacetat (84°/o); Schmelzpunkt 227 bis 2320 C. Nach dem Umkristallisieren
aus einer Aceton-Ather-Mischung steigt der Schmelzpunkt auf 248 bis 2500 C, [a1204
= + 179° (Aceton).
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Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-Brom-17α-oxy-21-acetoxypregnan
wird folgendermaßen hergestellt: Zu 2 g 3α,17α-Dioxy-21-acetoxypregnan-ii,2o-dion
(hergestellt aus 3a,I7a-Dioxypregnan-II,2o-dion nach Sarett (vgl. Journ. Amer.
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Chem. Soc., Bd. 70, 1949. 5. 1454) durch Bromierung in 2I-Stellung
mit Brom in Chloroform bei 400 C und anschließenden Ersatz des 2I-ständigen Bromatoms
durch die Acetoxygruppe durch Umsetzung mit Kaliumacetat in siedendem Aceton), das
in 96 cmS tert.-Butylalkohol und 3 cm³ Wasser gelöst ist, gibt man 1,64g (12,3 Millimol)
N-Bromsuccinimid. Man läßt die Mischung I1/2 Tage bei Zimmertemperatur stehen, wobei
Kristallisation stattfindet, filtriert die Kristalle ab, wäscht sie mit tert.-Butylalkohol
und trocknet das erhaltene 4-Brom-17α-oxy-21-acetoxypregnan-3,11,20-trion.
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Das entsprechende 4-Chlor-17α-oxy-21-acetopregnan vom Schmelzpunkt
239 bis 2430 C, [α]D24 = + 100° (Aceton), kann, wie vorstehend beschrieben,
jedoch unter Verwendung von N-Chlorsuccinimid an Stelle von N-Bromsuccinimid hergestellt
werden; Ausbeute I,I25 g (52,1 %).
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Analyse für C23H31O6C1: Berechnet. . C 62,8 °/o, H 7,11 0/0, C1 8,07
%; gefunden .. C 62,86%, H 7,36%, Cl 9.32%.
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Nach der vorstehend angegebenen Methode kann man andere 21-Acyloxy-4-chlor-17α-oxypregnan-3,11,20-trione
aus den entsprechenden 3a,I7a-Dioxy - 21 - acyloxypregnan - 11,20-dionen herstellen,
z. B.
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21-Propionoxy-4-chlor-17α-oxypregnan-3,1 1-20-trion, 21 -Focmoxy-4-chlor-
1 7a-oxypregnan-3,11,20-trion, 21 -Isopropionoxy-4-chlor- 1 72-oxypregnan-3,11,20-trion,
21-Butyroyloxy-4-chlor-17α-oxypregnan-3,11,20-trion, 21 -Valeroyloxy-4-chlor-
1 7a-oxypregnan-3,11,20-trion,
2I-Hexanoyloxy-4-chlor-I7α-oxypregnan-3,II,20-trion,
2 i-Heptanoyloxy-4-chlor- 1 7a-oxyp regnan-3,II,20-trion, 2I-(ß-Cyclopentylpropionoxy)-4-chlor-I7α-oxypregnan-3,II,20-trion
oder 2I-Trimethylacetoxy-4-chlor-I7α-oxypregnan-3,II,20-trion.
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Die entsprechenden 4-Bromverbindungen erhält man unter Verwendung
von N-Bromsuccinimid an Stelle von N-Chlorsuccinimid.
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Beispiel 2 Eine Lösung aus I g 4-Brom-I7α-oxy-2I-acetoxypregnan-3,II,20-trion
und 0,5 g Lithiumchlorid in 10 cm3 Dimethylformamid wird 30 Minuten auf 95 bis I00°
C erhitzt. Verdünnt man die Lösung mit 30 cm3 heißem Wasser, so fällt ein weißer
Niederschlag aus, der beim Umkristallisieren aus Aceton und Petroläther 0,43 g (520/0)
Cortisonacetat vom Schmelzpunkt 240 bis 2440 C, [a] D24 = + I64° (Aceton), ergibt
Beispiel 3 Eine Lösung aus o,g7 g (2 Millimol) 4-Broma-oxy-2 1-acetoxypregnan-3,
1 I,20-trion und 0,25 g (6 Millimol) wasserfreiem Lithiumchlorid in 7,5 cm³ Pyridin
wird 2 Stunden auf I00° C erhitzt. Man verdünnt mit 30 cm³ Wasser und erhält einen
Niederschlag von 0,3 g Cortisonacetat vom Schmelzpunkt 244 bis 2470 C, [a] D24 =
+ I800 (Aceton). Die Mutterlauge wird mit Chloroform extrahiert und die Chloroformlösung
nach dem Waschen mit verdünnter Salzsäure und Wasser zur Trockne verdampft. Durch
Umkristallisieren des Rückstandes erhält man weitere 0,33 g Cortisonacetat, Schmelzpunkt
245 bis 2480 C, [a] D24 = + I77° (Aceton). Die Gesamtausbeute beträgt 79 %.
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Beispiel 4 Eine Lösung aus o,g7 g (2 Millimol) 4-Brom-1 7a-oxy-2
I -acetoxypregnan-3, II 220-trion und 0,25 g (6 Millimol) wasserfreiem Lithiumchlorid
in 10 cmS N,N-Dimethylacetamid wird 2 Stunden auf I00° C erhitzt. Beim Verdünnen
mit Wasser erhält man 0,73 g (go,7°/o) rohes Cortisonacetat; nach dem Umkristallisieren
aus Aceton-Äther (2: I) erhält man das gereinigte Cortisonacetat vom Schmelzpunkt
245 bis 2480 C, [a] D24 = +I830 (Aceton), in 69,6%iger Ausbeute.
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Beispiel 5 Eine Lösung aus o,48 g (I Millimol) 4-Brom-I7a-oxy-2 I
-acetoxypregnan-3, II ,20-trion und 0,43 g (5 Millimol) wasserfreiem Lithiumchlorid
in 7 cm3 N-Formylpiperidin wird in einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden auf 1000
C erhitzt. Nach dem Verdünnen mit I5 cm³ Wasser und Abkühlen kristallisieren 0,33
g rohes Cortisonacetat (82 %) vom Schmelzpunkt 213 bis 2180C, {a]204= +1580, (Aceton)
aus.
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Beispiel 6 Eine Lösung aus I,32 g (3 Millimol) 4-Chlor-I7α-oxy-2I-acetoxypregnan-3,II,20-trion
und I,2 g (9 Millimol) wasserfreiem Lithiumjodid in I5 cm3 Dimethylformamid wird
in einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden auf I00° C erhitzt. Dann wird die rote Lösung
mit 5 cm³ 5%iger Natriumsulfitlösung und 50 cm³ Wasser verdünnt. Die farblose wäßrige
Lösung wird zweimal mit je 50 cm³ Chloroform extrahiert und dann unter vermindertem
Druck zur Trockne verdampft. Das Ultraviolettabsorptionsspektrum des Rückstromes
zeigt eine Ausbeute an Cortisonacetat von etwa 2I % an.
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Beispiel 7 Eine Lösung aus 454mg (I,03 Millimol) 4-Chlor-I7α-oxy-2I-acetoxypregnan-3,II,20-trion
und 272 mg wasserfreim Lithiumbromid in I0 cm³ N,N-Dimethylacetamid wird 3 Stunden
in einer Stickstoffatmosphäre auf I30 bis 1350 C- erhitzt.
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Beim Verdünnen mit 40 cm³ Wasser scheiden sich 360 mg (86,5 %) rohes
Cortisonacetat vom Schmelzpunkt 222 bis 2300 C, [a] D24 = + I78° (Aceton) aus.
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Gleiche Ergebnisse erhält man mit Lithiumchlorid in Dimethylformamid
an Stelle von Litbiumbromid in Dimethylacetamid.
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Beispiel 8 Eine Lösung aus I,2I g (2,5 Millimol) 4-Brom-I7α-oxy-2I-acetoxypregnan-3,II,20-trion
und 0,95 g (I0 Millimol) wasserfreiem Magnesiumchlorid in I0 cm³ Dimethylformamid
wird in einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden auf 95 bis I00° C erhitzt.
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Nach dem Verdünnen mit 30 cm³ Wasser und Abkühlen auf etwa 0°C bildet
sich ein kristalliner Niederschlag (0,94 g), der beim Umkristallisieren zwei Fraktionen
Cortisonacetat gibt, und zwar aus Aceton 0,5I g (5I %) vom Schemelzpunkt 246 bis
2490 C, [a] D24 = + I820 (Aceton), und aus Aceton Äther o,og g (9 %) vom Schmelzpunkt
236 bis 242° C, [α]D24 = + I78° (Aceton).
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Beispiel g Eine Lösung aus I,2I g (2,5 Millimol) 4-Brom-I7α-oxy-2I-acetoxypregnan-3,II,20-trion
und I g (I2,5 Millimol) Berylliumchlorid in 10 cm3 Dimethylformamid wird in einer
Stickstoffatmosphäre 2 Stunden auf 95 bis I00° C erhitzt. Nach dem Verdünnen mit
30 cm³ Wasser und Abkühlen auf etwa 0° C scheiden sich o,g6 g feste Substanz aus,
die beim Umkristallisieren aus Aceton zwei Fraktionen Cortisonacetat liefert, und
zwar 0,5 g (500/0) vom Schmelzpunkt 246 bis 2490 C, [a] D24 = +I8I°
(Aceton)
und O,I5 g (I50/oj vom Schmelzpunkt (Aceton), und 0,I5 g (I5 %) vom Schi 230 bis
237° C, [α]D24 = + I7I° (Aceton).
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Beispiel I0 Eine Lösung aus 483 mg (I Millimol) -Brom-I7α-oxy-2I-acetoxypregnan-3,II,20-trion
und 200 mg (3 Millimol) wasserfreiem Aluminiumchlorid in 5 cm³ Dimethylformamid
wird unter Stickstoffatmosphäre I Stunde auf 95 bis IOO° C erhitzt. Beim Verdünnen
mit 20 cm3 Wasser scheidet sich ein weißer fester Stoff ab, der beim Verreiben mit
einer Mischung aus je 3 cm³ Aceton und Äther 228 mg (56,7 %) Cortisonacetat vom
Schmelzpunkt 227 bis 23I° C, [α]D24 = +I590 (Aceton), liefert.
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Beispiel II Eine Lösung aus 500 mg (I,03 Millimol) 4-Brom-I7-oxy-2I-acetoxypregnan-3,II,20-trion,
I34 mg (3,I Millimol) wasserfreim Lithiumchlorid und 50 mg p-Toluolsulfosäure in
I0 cm³ Dimethylformamid wird 6 Stunden auf 60° C erhitzt. Das Absorptionsspektrum
im Ultraviolett zeigt eine go0/oige Ausbeute an Cortisonacetat an.
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Nach den in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Arbeitsweisen
kann man aus den entsprechenden 4-Brom- oder 4-Chlor-I7α-oxy-2I-acyloxy-pregnan-3,II,20-trionen
andere Ester des Cortisons, z. B. Cortisonpropionat, -formiat, -butyrat, -valerat,
-hexenoat, -heptanoat, -p-cyclopentylpropionat oder -trimethylacetat herstellen.
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Beispiel 12 I7α-Oxy-2I-acetoxyallopregnan-3,II,20-trion (I,0I
g) wird nach der Methode von Rosenkranz, Djerassi, Yashin und Pataki, (vgl.
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Nature [London], Bd. I68, I951, S. 28) dibromiert, wobei man I,2I
g der Dibromverbindung erhält. Behandelt man 1 g dieses Produktes mit I g Lithiumchlorid
in I0 cm³ Dimethylformamid 2 Stunden bei I00° C, so erhält man 420 mg eines noch
halogenhaltigen Produktes, das bei der Reduktion mit Natriumbisulfit in wäßrigem
Dioxan 55 mg halogenfreie kristalline Verbindung liefert, die entsprechend dem Ergebnis
der Ultraviolettabsorptionsanalyse, zu 35 bis 400/0 aus Cortisonacetat besteht.
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Beispiel I3 Eine Lösung aus 8 g (5 Millimol) Brom in 8 cm:3 Dimethylformamid
wird tropfenweise zu einer Lösung aus I,65 g (5 Millimol) Pregnan-3,II-20-trion
(Reichstein und Fuchs, Helv. Chim. Acta, Bd. 26, I945, S. 72I) und 30 mg p-Toluolsulfosäuremonohydrat
in 8 cm³ Dimethylformamid gegeben. Die Bromierung bei Zimmertemperatur ist nach
etwa 4 Stunden beendet. Die Reaktionsmischung wird dann mit I00 cm³ Chloroform verdünnt,
die Lösung viermal mit je 25 cm³ Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck zur
Prockne verdampft. Der feste Rückstand (2 g) wird zusammen mit 0,64 g (I5 Millimol)
wasserfreiem Lithiumchlorid in I0 cm³ Dimethylformamid gelöst und 2 Stunden auf
I00° C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann mit I00 cm³ Chloroform verdünnt,
die Lösung viermal mit 25 cm3 Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand (1,71 g) wird aus I0 cm³ Äther umkristallisiert. Man erhält o,58 g
einer kristallinen Verbindung vom Schmelzpunkt I40 is I46° C. Die Ultraviolettanalyse
sowie die Papierchromatographie zeigen, daß mindestens die Hälfte des Produktes
II-Ketoprogesteron ist. Eine zweite Fraktion von 0,II g, Schmelzpunkt I45 bis 1520
C, und der Rückstand (o,gg g) bestehen, wie die Ultraviolettanalyse und Papierchromatographie
zeigen, aus einer Mischung von II-Ketoprogesteron und Pregnan-3,II,20-trion (Ausgangsmaterial)
im Verhältnis I:I.
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Beispiel 14 Nach der gleichen Arbeitsweise wie im Beispiel I3 stellt
man aus Pregnan-3,2o-dion durch Bromierung und Bromwasserstoffabspaltung mit Lithiumchlorid
in Dimethylformamid Progesteron her; F. II9 bis I2I° C.
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Beispiel I5 Nach den in den vorstehenden Beispielen beschriebenen
Arbeitsweisen führt man das 2-Bromcholestanon (hergestellt nach Butenandt und Mitarbeitern,
Ber. d. dtsch. Chem Ges., Bd. 72, 1939, S. I6I71 in das A'-Cholestenon durch Umsetzung
mit Lithiumchlorid in Collidin iiber; F. 92 bis 940 C.
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Beispiel I6 Nach den in den vorstehenden Beispielen beschriebenen
Arbeitsweisen geht die 6-Brom-7-ketocholensäure (hergestellt nach Wieland und Dane,
Hoppe-Seylers, Zeitschrift f. Physiol. Chem., Bd. 2I0, I932, S. 268) durch Umsetzung
mit Titantetrachlorid in N,N-Dimethylpropionamid in die #5-7-Ketocholensäure über;
F. I64 bis I66° C.
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Beispiel I7 In gleicher Weise, wie in den vorstehenden Beispielen
beschrieben, führt man die 3α-Acetoxy-II-brom-I2-ketocholensäure (hergestellt
nach Hicks, Berg und Wallis, Journ. Biol.-Chem.
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Bd. I62, I946, S. 633) mit Magnesiumbromid in Morpholin in die #9(11)-3α-Acetoxy-I2-ketocholensäure
über; F. 204 bis 2060 C.
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Beispiel i8 4-Brom-I7α-oxy-2I-acetoxypregnan-3,II,20-trion
wird mit der dreifach molaren Menge Lithiumchlorid in Dimethylformamid erhitzt.
Nach verschiedenen Zeitabständen werden Proben entnommen und deren Gehalt an Cortisonacetat
durch Ultraviolettabsorptionsanalyse bestimmt. Die nachstehende Tabelle zeigt die
Ausbeuten in Abhängigkeit von Zeit und Temperatur:
| Zeit in Stunden |
| Tempe-| 0 | 0,5 | 1 | 2 | 3 | 5 |
| ratur |
| in o C Ausbeuten in e/o |
| 50 o 2,0 4,0 4,0 19,6 79,1 |
| 60 o I,6 4,9 50,8 70,8 68,4 |
| 70 | 0 | I7,I | 69,6 | 76,2 | 8I,0 | - |
| I00 O 58,5 62,5 69,5 76,0 - |
Beispiel 19 Eine Lösung aus I0,6 g (0,25 Mol) wasserfreiem Lithiumchlorid in I00
cm3 Dimethylformamid wird mit einer Lösung aus 37,5 g (0,25 Mol) Natriumjodid in
I50 cm³ Dimethylformamid vermischt und auf 80 bis 90° C erhitzt. Es bildet sich
sofort ein Niederschlag von Natriumchlorid, der durch Filtration entfernt wird.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck auf I00 cm³ eingeengt und wird beim Akühlen
fest.
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Das kristalline Produkt wird zweimal aus I50 cm³ Äthylacetat umkristallisiert
und ergibt 35,2 g der Lithiumjodid-Dimethylformamidkomplexverbindung.
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Analyse für LiJ C3H7NO: Berechnet .. J 6Im33%, N 6,77%; gefunden...
J 62,7I%, N 6,72%.
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Behandelt man 4-Brom-I7α-oxy-2I-acetoxypregnan-3, II 20-trion
in Dimethylformamid bei 1000 C mit dieser Komplexverbindung, so erhält man Cortisonacetat
in I4,30/oiger Ausbeute.