DE1793641B1 - Verfahren zur herstellung von 17halogenalkinyl-3-ketogonen und deren verwendung - Google Patents

Description

IO

(I)

r—R

X*

R R

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17-Halogenalkinyl-3-ketogon-4(5)- oder -5(10)-enen der allgemeinen Formel I

OR³ ,χ R^J L—R²

worin jede Gruppe R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit weniger als 6 Kohlenstoffatomen, R¹ eine Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, R² eine Halogenalk-1-inylgruppe mit weniger als 6 Kohlenstoffatomen, OR³ eine Hydroxygruppe oder eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe mit weniger als 20 Kohlenstoffatomen, Q eine Methylen- oder Äthylengruppe ist und der Ring A eine Doppelbindung in 4(5)- oder 5( 10)-Stellung enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine entsprechende Verbindung der Gonanreihe der allgemeinen Formel II

OR³

R¹

\ A

/\^R

R R

40

45

worin R, R¹, R², OR³ und Q die obenerwähnte Bedeutung haben und X eine säurehydrolysierbare, geschützte Oxogruppe ist, insbesondere eine 3-Alkoxygruppe, 3-Acyloxygruppe, Alkylthiogruppe oder eine 3-Dialkylaminogruppe, und zwei Doppelbindungen, je in 4(5)-, 5(10)- oder 5(6)-Stellung bzw. in 2(3)- oder 3(4)-Stellung vorhanden sind; oder X eine 3,3-Ketal-, Hemithioketal- oder Thioketal-Gruppe bedeutet, wobei eine Doppelbindung in der 4(5)-, 5(10)- oder 5(6)-Stellung vorhanden ist. unter milden oder energischen Bedingungen hydrolysiert, das erhaltene 4(5)-En-3-on oder 5( 10)-En-3-on, sofern es eine freie 17-Hydioxygruppe enthält, gegebenenfalls veräthert oder ein erhaltenes entsprechendes Gon-4(5)-en-3-on acyliert und das erhaltene 3,17-Diacylgona-3,5-dien partiell an der 3-Enol-acylatgruppe hydrolysiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verätherung mit 2,3-Dihydropyran durchgeführt wird.

A Si H

(T)

<\ A~^R

R R

worin jede Gruppe R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit weniger als 6 Kohlenstoffatomen, R¹ eine Alkylgruppe reit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, R² eine Halogeiialk-l-inylgruppe mit weniger als 6 Kohlenstoffatomen, OR³ eine Hydrox}'gruppe oder eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe mit weniger als 20 Kohlenstoffatomen, Q eine Methylen- oder Äthylengruppe ist und der Ring A eine Doppelbindung in 4{5)-oder 5(10)-Stellung enthält, und deren Verwendung.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden diese 17-Halogenalkiayl-3-ketogon-4(5)-oder 5(10)-ene der allgemeinen Forme! I dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise eine entsprechende Verbindung der Gonanreihe der allgemeinen Formel II

OR³

R¹

A I H

■'h-S

R R

worin R, R¹, R², OR³ und Q die obenerwähnte Bedeutung haben und X eine säurehydrolysierbare geschützte Oxognippe ist, insbesondere eine 3-Alkoxygruppe, 3-Acyloxygruppe, Alkylthiognippe oder eine 3-Dialkylaminosruppe, unH 7w=^; Doppelbindungen, je in 4(5*)- 5(1^* oder 5(fi)-^t-i„ ,_{? bzw} j_n 2^). oder 3(4! Stellung, "orb-isiden sircl- -vi^rX eine 3,3-Ketal-. Heirnthioke*?'- r>A<*r ThioV'^^ '--'inpe bedeutet, wobei eine Doppelbindung ^;- ■:-- 4(5)-, 5(1P)- oder

5(6)-Stellung vorhanden ist, unter milden oder energischen Bedingungen hydrolysiert, das erhaltene 4(5)-En-3-on oder 5(10)-En-3-on, sofern es eine freie 17-Hydroxygruppe enthält, gegebenenfalls veräthert oder ein erhaltenes entsprechendes Gon-4(5)-en-3-on acyliert und das erhaltene 3,17-Diacylgona-3,5-dien partiell an der 3-Enol-acylatgruppe hydrolysiert.

Die Verfahrensprodukte sind demgemäß 3-K.etosteroide mit einer äthylenischen Bindung entweder in 4,5-Stellung (α,/ί-ungesättigte Ketone) oder in 5,10-Stel- j lung (/i,)'-ungesättigte Ketone).

Ist eine R-Gruppe eine Alkylgruppe, kann sie z. B. eine Methyl- oder Äthylgruppe sein.

R¹ Alkylgruppe kann z. B. eine Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butylgruppe sein.

R² ist eine Halogenalkinylgruppe mit weniger als 6 Kohlenstoffatomen, deren dem Steroidring D am nächsten liegendes Kohlenstoffatom acetylenisch gebunden ist. Die Halogenalkinylgruppen umfassen z. B. Chloräthinyl-(C1C = C—), Bromäthinyl-, Fluoräthinyl- und Trifluormethyläthinylgruppen.

OR³ ist eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe, z. B. eine 2-Tetrahydropyranyloxygruppe, oder eine Acyloxygruppe, z. B. eine Acetoxy- oder n-Heptanoyloxygruppe, und besitzt weniger als 20 Kohlenstoffatome.

Besonders wertvoll sind jene der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen, bei welchen jede R-Gruppe Wasserstoff oder nur eine R-Gruppe im Molekül eine Alkylgruppe, und zwar eine Methylgruppe, ist, und jene, bei welchen R¹ eine Äthylgruppe, R² eine Chloräthinylgruppe darstellt, und jene, in welchen OR³ eine Hydroxylgruppe ist.

Beispiele von geeigneten X-Gruppen sind Alkoxygruppen (z. B. eine Methoxy-, Äthoxy-, Methoxymethoxy- oder Dihydroxypropyloxygruppe), Alkylthiogruppen (z. B. eine Äthylthio- oder Benzylthiogruppe), Dialkylaminogruppen (z. B. eine N-Pyrrolidylgruppe), Alkylendioxygruppen (z. B. eine Äthylendioxygruppe) oder Alkylendithio- oder Alkylenthiooxygruppe.

Geeignete Ausgangsstoffe für das Hydrolyseverfahren sind Mischungen von 3-Alkoxy-3,4- und -3,5(10)-dienen (Enoläther der 4,5-äthylenischen 3-Ketone), 3-Alkoxy-2,5(10)-dienen (Enoläther der 5,10-äthylenischen 3-Ketone), 3-Acyloxy-3,5-dienen (Enolester der 4,5-äthylenischen Ketone), Mischungen von 3,5-Alkylendioxy-5- und -5(10)-enen (Alkylenketale der 4,5-äthylenischen 3-Ketone), 3,3-Alkylendioxy-5(10)-enen (Alkylenketale der 5,10-äthylenischen 3-Ketone) und 3-tert.-Alkylamino-3,5(6)-dienen (tertiäre Enamine der 4,5-äthylenischen 3-Ketone).

Besonders wichtig sind die Derivate, bei welchen X eine Alkoxygruppe (z. B. Methoxy) ist und der Ring A Äthylenbindungen in den 2(3)- und 5(10)-Stellungen hat und bei welchen X eine Äthylendioxygruppe ist und die Ringe A und B entweder in der 5(6)- oder in der 5(10)-Steilung eine äthylenische Bindung aufweisen, sowie jene, bei welchen X eine Alkoxygruppe ist und die Ringe A und B äthylenische Bindungen in den 3(4)- und 5(6)- oder 5(10)-Stellungen besitzen.

Ausgangsmaterial für Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin OR³ eine Hydroxylgruppe ist, kann aus den entsprechenden 17-Ketonen durch Alkylierung unter Einführung einer Halogenalk-1-inylgruppe R² hergestellt werden. Dieses Verfahren ist Gegenstand der deutschen OTenlecungsschrift 16 18 871.

Die Hydro'y:"? eines Steroidketonderivates der allsemeiner» Fji'ne¹'H zu einem Steroidketon der allgemeinen Formel I kann durchgeführt werden, indem man das Ausgangsmaterial mit einer Säure und Wasser bei einer geeigneten Temperatur in Kontakt bringt. Die hydrolysierte Verbindung ist vorzugsweise ein 3-Alkoxy-2,5(10)-dien. Enthält das Ausgangsmaterial eine äthylenische Bindung in 5(10)-Stellung, können erfindungsgemäß unter milden Hydrolysebedingungen, z. B. mit wässeriger, alkoholischer Oxalsäure bei 30° C und darunter, ßy-ungesättigte Ketone (Gon-5(10)-en-3-one) erhalten werden; unter stärker sauren Bedingungen, wie z. B. bei Verwendung von 6 n-wässeriger Salzsäure bei Zimmertemperatur, wird die Isomerisierung in die α,β-ungesättigten Ketone (Gon-4-en-3-one) erleichtert, wobei das so hergestellte Produkt konjugiert ist. Enthält das Ausgangsmaterial in 5(10)-Stellung keine Äthylenbindung, findet die Hydrolyse unter Bildung des Ketons mit konjugierten Äthylen-Bindungen statt. In einigen Fällen, in welchen z. B. X eine Acyloxygruppe ist, kann die Hydrolysereaktion durch Verwendung einer Base, wie z. B. von Natriumhydroxyd in wässerigem Methanol, durchgeführt werden. In vielen Fällen ist eine Hydrolyse mit Wasser nicht erforderlich und lediglich ein hydroxylgruppenhaltiges Medium, wie z. B. ein Alkohol oder eine Carbonsäure, notwendig.

Die erfindungsgemäß hergestellten Steroidketone mit einer Äthylen-Bindung in 4(5)-Stellung können auch durch Isomerisierung der entsprechenden Verbindungen mit einer Äthylen-Bindung in 5(10)-Stellung erhalten werden. Diese Isomerisierung kann unter alkalischen Bedingungen durchgeführt werden, wie z. B. unter Verwendung von wässerigem alkoholischem Natrium- oder Kaliumhydroxyd bei Zimmertemperatur oder von Natriumalkoxyd in einem Alkohol bei 6O⁰C. Stark saure Bedingungen können ebenso angewandt werden, wie z. B. Erhitzen in Methanol mit konzentrierter Salzsäure. Die Isomerisierung erfolgt mit dem Auftreten des Wasserstoffatoms in 10-Stellung, und zwar steht dieses in anti-Stellung zu dem Wasserstoffatom in der 9-Stellung.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen als Antikonzeptionsmittel bzw. in Antikonzeptionsmitteln.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen progestationale und pituitär-gonadotrope Hemmwirkung oder andere wertvolle steroidale Hormoneigenschaften oder sind als Zwischenprodukte für weitere wertvolle Verbindungen mit Hormoneigenschaften brauchbar. Beispielsweise können Verbindungen der allgemeinen Formel I mit z. B. Borhydrid zu einer entsprechenden 3-Hydroxyverbindung reduziert werden, welche gegebenenfalls zur 3-Acyloxy-Verbindung aeyliert werden kann. Dieses Verfahren ist der Gegenstand der deutschen Offenlegungsschrift 1 618 872. Es wurde gefunden, daß die Eigenschaften der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen jenen der entsprechenden Verbindungen mit einer 13-Methylgruppe im allgemeinen überlegen sind oder sich davon unterscheiden. Darüber hinaus besteht zwischen den erfindungsgemäß hergestellten Produkten hinsichtlich ihrer Eigenschaften und den entsprechenden 13-Methylverbindungen nicht nur ein quantitativer, sondern auch ein qualitativer Unterschied.

Im besonderen wurde beobachtet, daß die Erweiterung des Kohlenstoffgerüstes durch ein zusätzliches Kohlenstoffatom in 18-Stellung (was eine 13-Äthylgruppe ergibt) im allgemeinen zu einer Erhaltung bzw.

Verbesserung der wertvollen Eigenschaften der entsprechenden homologen 13 - Methylverbindungen führt. Im allgemeinen zeigen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen mit einem n-Propyl- oder n-Butyl-Rest in der 13-Stellung eine geringere Potenz, jedoch sind auch sie noch pharmakologisch von Bedeutung, weil sie gegenüber den Wirkungen der entsprechenden 13-Methylverbindungen unterscheidbare Wirkungen besitzen.

Progestationale Wirkung

Die Messung der progestationalen Aktivität durch die Clauberg-Methode nach Elton und E d g r e η, Endocrinology, 1958, 63, 464, ergab folgende Ergebnisse:

Progesteron

17a-Chloräthinylgon-5( 10)-en-17jö-ol-3-on
(± )-13/S-Äthyl-Verbindung

(+)-13/i-Methyl-Verbindung

(±)-13/?-Äthyl-Verbindung

(±)-13p-n-Propyl-Verbindung

(± )-13/i-Äthyl-D-homo-Verbindung
(die 17aa-Verbindung)

Aktivität

100

100

300

1000

100

400

Die als Vergleich angegebene (+)-13/i-Methylverbindung ist eines der stärksten bisher bekannten progestationalen Mittel. Die Aktivität der 13/J-Äthylverbindungen ist bemerkenswert, insbesondere, da die aktiven (+)-Enantiomeren eine entsprechend höhere Aktivität haben.

Pituitär-gonadotrope Hemmwirkung

40

Bei Versuchen zur Messung der Pituitärhemmwirkung wurde erwachsenen weiblichen Ratten der Eierstock einseitig entfernt und die Tiere anschließend 14 Tage lang täglich mit der Versuchsverbindung behandelt. Bei der am 15. Tag erfolgten Sektion wurde der verbliebene (linke) Eierstock entfernt und gewogen. Bei einseitiger Kastration entfällt teilweise die Eierstocksekretion des hypothalamischen Pituitärsystems, was an der Ergänzungshypertrophie des verbliebenen Eierstocks gemessen wird. Aktive Verbindungen verhindern diese Hypertrophie, wahrscheinlich durch Hemmung der gonadotropen Sekretion.

Nachstehend die Versuchsergebnisse:

55

60

65 Die ( + )-13p'-Methylverbindung wird als Vergleichsstandard verwendet, wobei die Ergebnisse die bemerkenswert erhöhte Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere in bezug auf die Tatsache, daß sie Racemate darstellen, zeigen.

östrogen-antagonistische Wirkung

Die östrogen-antagonistische Wirkung, die nach E d g r e n, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1960,105,252, an der Maus am Vaginalabstrich gemessen wurde, ergab:

20

Progesteron

17a-Chloräthinylgon-4-en-17,;-ol-3-on

( + )-13/i-Methyl-Verbindung

(±)-13/i-Äthyl- Verbindung

(± )-13/i-Äthyl-D-homo-Verbindung (17 a α-Verbindung)

Aktivität 100

6 600 10 800

200

	Aktivität
17a-Chloräthinylgon-4-en-17/i-ol-3-on
(+)-13/i-Methyl-Verbindung	100
(±)-13/i-Äthyl-Verbindung........	260
(± )-13,Ö-Äthyl-D-homo-Verbindung
(17 a α-Verbindung)	150
17a-Chloräthinylgon-5(10)-en-
(+)-13^-Äthyl-Verbindung	225

Die erfindungsgemäß hergestellten Ketone mit einer 5(10)-Äthylen-Bindung sind auch als chemische Zwischenverbindungen zur Herstellung der entsprechenden 4,9(10)-Dien-3-one wertvoll, wie dies in der französischen Patentschrift 1 447 954 angegeben ist.

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert. Die angeführten Infrarotabsorptionsangaben (IR) beziehen sich auf die in cm"¹ angegebenen Maxima und die Ultraviolettabsorptionsangaben (UV) auf die in ητμ angegebenen Maxima, wobei die in Klammern gesetzten Zahlen die molekularen Extinktionskoeffizienten bei diesen Wellenlängen bedeuten.

Beispiel 1

Zur Herstellung des Ausgangsmaterials wurde (± )-13^-Äthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17-on(8 g) unter Rühren zu Lithiumchloracetylid (hergestellt aus 5,52 g Lithiummethyl und 16,9 g cis-l,2-Dichloräthylen) in Äther (100 ecm) unter Stickstoff zugegeben; die Mischung bei Zimmertemperatur 48 Stunden gerührt, in Wasser gegossen und das Produkt mittels Äther isoliert. Der so erhaltene Feststoff wurde mit heißem Methanol behandelt, gekühlt und der kristalline Feststoffais rohes (± )-17«-Chloräthinyl-13f/-äthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17,i-ol(4,5g)abfiltriert;IR:3390, 2200, 1695, 1670.

(±)- 17a - Chloräthinyl - 13/i - äthyl - 3 - methoxygona-2,5(10)-dien-17/i-ol (2,5 g) wurde zu einer Mischung aus Methanol (100 ecm), Dioxan (200 ecm) und Oxalsäure (Dihydrat, 2 g) zugegeben, 2 Stunden gerührt, anschließend mit Wasser versetzt und das Produkt mittels Äther isoliert. Dann wird nacheinander aus einer Mischung von Äthylacetat und Hexan und aus Acetonitril umkristallisiert, und man erhielt (±) - 17« - Chloräthinyl - 13/; - äthylgon - 5(10) - en-17/i-ol-3-on (1,9 g). Fp.: 110 bis 114C; IR: 3390,2200, 1710. Durch Umkristallisieren einer Analysenprobe aus einer Mischung von Äther und Hexan stieg der Schmelzpunkt auf 115 bis 120° C.

Analyse für C₂₁H₂₇O₂Cl:

Berechnet ... C 72,8, H 7,85. Cl 10,2%; gefunden .... C 73,2, H 8,0. Cl 9,7%.

Beispiel 2

Zur Herstellung des Ausgangsmaterials wurde (±) - 3 - Methoxy -13/? - η - propylgona - 2,5(10) - dien-17-on (8 g) unter Rühren zu Lithiumchloracetylid (hergestellt aus 5,53 g Lithiummethyl und 16,9 g cis-Dichloräthylen) in Äther (300 ecm) unter Stickstoff zugegeben. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 20 Stunden gerührt, unter Verwendung eines Bades von -7O⁰C gekühlt, worauf tropfenweise gesättigtes wässeriges Ammoniumchlorid (50 ecm) und anschließend Wasser (200 ecm) zugegeben wurde. Dann wurde die Mischung auf Zimmertemperatur erwärmt, die Ätherschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol erhielt man (± )-17a-Chloräthinyl - 3 - methoxy - 13/? - η - propylgona - 2,5(10)-dien-17/3-oI (2,5 g); Fp.: 110 bis 116°C; IR: 2200,1685, 1660.

Oxalsäure (Dihydrat, 1,2 g) in Wasser (10 ecm) wurde unter Rühren zu (±)-17a-Chloräthinyl-3-methoxy -13^0 - η - propylgona - 2,5(10) - dien -17/3 - öl (1,0 g) in Isopropylalkohol (150 ecm) unter Stickstoff zugegeben, die Mischung 2 Stunden gerührt, in Wasser gegossen, das Fällungsprodukt abfiltriert und als rohes (±)-17a-Chloräthinyl-13/?-n-propylgon-5(10)-en-17/?-ol-3-on getrocknet; Fp.: 145 bis 150⁰C. Ein Teil des Produkts wurde durch Lösen in Benzol mit anschließender Chromatographie an Silikagel gereinigt; Elution mit einer Mischung aus Benzol und Äther und anschließender Entfernung des Lösungsmittels sowie Umkristallisieren aus einer Mischung mit Äther und Hexan lieferte die reine Verbindung (0,35 g). Fp.: 174 bis 176°C. IR: 3470,2210,1715.

Analyse für C₂₂H₂₉O₂Cl:

Berechnet ... C 73,2, H 8,1%;
gefunden .... C 73,5, H 8,4%.

Beispiel 3

Zur Herstellung des Ausgangsmaterials wurde im Verlauf einer Stunde zu Lithiummethyl (94,6 g) in Äther (300 ecm) cis-Dichloräthylen (11 g) zugegeben und anschließend eine Äthersuspension (200 ecm) von (±) -13/? -Äthyl - D - homo - 3 - methoxygona - 2,5(10)-dien-17a-on (12 g) bei Zimmertemperatur unter Rühren zugesetzt. Die Mischung wurde danach in einem Eisbad gekühlt, dann gesättigtes, wässeriges Ammoniumchlorid (250 ecm) tropfenweise zugegeben, die abgetrennte Ätherschicht gewaschen, getrocknet und eingeengt; Behandeln des kristallinen Rückstands mit siedendem Methanol (100 ecm) ergab (±)-l 7a«-Chloräthinyl - 13/? - äthyl - D - homo - 3 - methoxygona-2,5(10)-dien-17a/?-ol (13 g); Fp.: 120 bis 126°C (Zersetzung); IR: 3340, 2200, 1695, 1670.

(±) - 17aa - Chloräthinyl - 13/? - äthyl - D - homo-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17a/?-ol (2,5 g) in Tetrahydrofuran (20 ecm) wurde zu einer Mischung von Methanol (80 ecm) mit Wasser (10 ecm) und Oxalsäuremonohydrat (1,75) zugefügt. Beinahe augenblicklich wurde ein Feststoff gefällt; eine weitere Menge Tetrahydrofuran (20 ecm) wurde zugegeben und die Mischung unter Stickstoff 45 Minuten gerührt. Die erhaltene klare Lösung wurde in Salzwasser gegossen, das Produkt mittels Äther isoliert und aus einer Mischung von Äthylacetat und Hexan umkristallisiert. Man erhieii ί ± M 7a «-Chloräthinyl-13/3-äthyl-D-homo-5(10)-en-17a/3-ol-3-on (1,4g). Fp.: 150 bis 154°C; IR: 3480, 2210, 1715.

Beispiel 4

Rohes (± )-17a-Chloräthinyl-13/S-äthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17/3-ol (3 g, wie im Beispiel 1 erhalten) wurde in Methanol (36 ecm) mit 11 n-Salzsäure (2,4 ecm) und Wasser (1,6 ecm) 30 Minuten gerührt, Wasser zugegeben, das Produkt mittels Äther isoliert und durch Aufnehmen in Benzol und Chromatographieren der erhaltenen Lösung an neutralem Aluminiumoxyd gereinigt; Eluieren mit Äther und Umkristallisieren des isolierten Produktes aus einer Mischung von Äthylacetat und Hexan ergab (±)-17a - Chloräthinyl -13/3 - äthyl - gon - 4 - en -17/3 - ol-3-on (1 g). Fp.: 183 bis 184⁰C (Zersetzung) nach vorherigem Schmelzen bei 152 bis 154° C mit Wiederverfestigung. Die durch die Umkristallisation des der Chromatographie unterworfenen Materials aus einer Mischung von Methanol und Wasser (3 Volumteile: 1 Volumteil) erhaltenen Proben ergaben: Fp.: 187 bis 190°C (Zersetzung); UV: 240 (16 800); IR: 3280, 2200, 1655.

Analyse für C₂₁H₂₇O₂Cl:
Berechnet ... C 72,7, H 7,8, Cl 10,2%;
gefunden .... C 72,7, H 7,8, Cl 10,2%.

B ei s piel 5

Rohes (± )-17a-Chloräthinyl-13/S-n-propyl-3-methoxy-gona-2,5(10)-dien-17/3-ol (5,5 g, wie im Beispiel 2) wurde in Methanol (90 ecm), das Isopropylalkohol (10 ecm) und Wasser (4 ecm) enthielt, mit lln-Salzsäure (6 ecm) 30 Minuten unter Stickstoff gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt, das Produkt mittels Äther isoliert und durch Aufnehmen in Benzol und Chromatographieren der erhaltenen Lösung an aktivierter Fullererde gereinigt. Eluieren mit Benzol, das eine geringe Menge Äther enthielt, Isolieren des Produktes und Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthylacetat und Hexan ergab (±)-17a-Chloräthinyl-13/3-n-propylgon-4-en-17/3-ol-3-on (1,1 g), Fp.: 179 bis 181°C; UV: 240(16 900); IR: 3460,2200,1670.

Analyse für C₂₂H₂₉O₂Cl:

Berechnet ... C 73,2, H 8,1, CI 9,8%;
gefunden .... C 73,5, H 8,2, Cl 9,9%.

Beispiel 6

Es wurde eine Suspension von (±)-17aa-Chloräthinyl - 13/? - äthyl - D - homo - 3 - methoxygona-2,5(10)-dien-17a/S-ol (13 g) in Methanol (180 ecm) hergestellt, das Tetrahydrofuran (15 ecm), Dioxan (15 ecm), Wasser (8 ecm) und konzentrierte Salzsäure (12 ecm) enthielt, worauf die Mischung 45 Minuten unter Stickstoff gerührt wurde. Die erhaltene klare Lösung wurde in Salzwasser gegossen und das Produkt mittels Äther isoliert; Umkristallisation aus einer Mischung aus Äthylacetat und Hexan ergab (±)-17aa-Chloräthinyl -13/3 - äthyl - D - homo - gon - 4 - en - 17a/? - ol-3-on (7,4 g); Fp.: 204 bis 206⁰C; UV: 240 (16 800); IR: 3450, 2215, 1670.

Analyse für C₂₂H₂₉O₂Cl:

Berechnet ... C 73,2, H 8,1, Cl 9,8%;
gefunden .... C 73,5, H 8,1, Cl 9,6%.

309 521/500

i 793

Beispiel 7 Beispiel 10

(±) - 17α - Chloräthinyl - 13p¹ - äthylgon - 4 - en-17/i-ol-3-on (0,5 g) wurde zu 2,3-Dihydropyran (5 ecm), enthaltend Benzol (0,8 ecm) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,014 g), zugegeben, die Mischung zum Sieden erhitzt, bis zur vollständigen Lösung auf Siedetemperatur gehalten, anschließend auf Zimmertemperatur abgekühlt, 16 Stunden stehengelassen, mit Äther verdünnt, erst mit gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat, anschließend mit Wasser und schließlich mit Salzwasser gewaschen. Abdampfen der getrockneten Lösung und Umkristallisation des Rückstandes in Hexan ergab (±)-17a-Chloräthinyl-13/} - äthyl - Π β - (2' - tetrahydropyranyloxy) - gon-4-en-3-on (0,36 g), Fp.: 125 bis 131⁰C.

Analyse für C₂₆H₃₅O₃Cl:

Berechnet ... C 72,45, H 8,2, Cl 8,2%; gefunden .... C 72,4, H 8,1, Cl 8,2%.

20

Beispiel 8

Eine Mischung von (±)-17a-Chloräthinyl-13p'-äthylgon - 4 - en -1 Iß - öl - 3 - on (3,0 g), Essigsäureanhydrid (48 ecm), Acetylchlorid (24 ecm) und Pyridin (2,4 ecm) wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, dann das überschüssige Acylierungsmittel und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und einer Benzol-Äther-Mischung verteilt; die organische Phase wurde gewaschen, getrocknet, verdampft und ergab rohes kristallines (±) - 17a - Chloräthinyl - 3,17p - diacetoxy-13p'-äthylgona-3,5-dien. Eine Probe hatte nach Behandeln mit kaltem Äther und nach Abfiltrieren und Waschen mit Hexan einen Fp. von 177 bis 180° C; IR: 2220,1755,1740,1670; UV: 236 (18 800).

Beispiel 9

Eine 2%ige Lösung von kaustischer Pottasche in Methanol (200 ecm) wurde zu einer auf 0° C abgekühlten Lösung von (±)-17a-Chloräthinyl-3,17p'-diacetoxy-13/?-äthylgona-3,5-dien (etwa 2,5 g) in Methanol (70 ecm) und Tetrahydrofuran (70 ecm) unter Stickstoff hinzugegeben und die Mischung 1 Stunde lang bei 0^c C gerührt. Die Lösung wurde dann in Salzwasser gegossen, die erhaltene Suspension mit 10%iger wässeriger Salzsäure angesäuert, das Produkt mittels Äther isoliert, in Benzol, das eine kleine Menge Petroläther enthielt, aufgenommen und die Lösung durch neutrales Aluminiumoxyd filtriert. Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisation aus einer Mischung von Äther und Hexan ergab (±)-17p-Acetoxy-17achloräthinyl -13β - äthylgon - 4 - en - 3 - on (1,27 g); Fp.: 185 bis 187°C; IR: 2215, 1740, 1670; UV: 240 (16 900).

Analyse für C₂₃H₂₉O₃Cl:

Berechnet ... C 71,0, H 7,5%; gefunden .... C 71.0, H 7,7%. Eine Mischung aus (± )-17a-Chloräthinyl-13/;-äthylgon-4-en-17/i-ol-3-on (3,0 g), n-Heptansäureanhydrid (50 ecm), Pyridin (2,4 ecm) und n-Heptanoylchlorid (25 ecm) wurde 3¹V₂ Stunden lang auf 100⁰C erhitzt und dann abgekühlt; festes Pyridinsalz wurde abfiltriert und das restliche Acylierungsmittel und Pyridin bei 0,5 mm abdestilliert; man erhielt (±)-17a-ChIoräthinyl - 3,17p' - diheptanoyloxy - 13p¹ - äthylgona-3,5-dien (3,7 g), wovon ein kleiner Anteil beim Umkristallisieren aus Methanol als wachsartiger Feststoff mit einem Fp. von 56 bis 65° C anfiel; IR: 2880, 2220, 1735.

Beispiel 11

Zu einer auf 0^C abgekühlten Lösung von (±) - 17« - Chloräthinyl - 3.17p' - diheptanoyloxy-13/i-äthylgona-3,5-dien (3,5 g) in Methanol (360 ecm) unter Stickstoff wurde eine 2%ige Lösung von kaustischer Pottasche in Methanol (120 ecm) zugegeben und die Mischung 2 Stunden lang bei 0^c C gerührt. Die erhaltene Lösung wurde in gesättigtes Salzwasser gegossen und das Produkt mittels Äther als gummiartiger Stoff isoliert. Dieser wurde in Benzol, das eine kleine Menge Äther enthielt, aufgenommen und durch neutrales Aluminiumoxyd filtriert, worauf (±) -17« - Chloräthinyl - 13p' - äthyl - 17p' - heptanoylgon-4-en-3-on als nicht kristallisierbarer Gummi (3,7 g) gewonnen wurde.

Beispiel 12

Zur Herstellung des Ausgangsmaterials wurde (±) -13p' - Äthyl - 6 - methyl - 3 - niethoxygona - 2,5(10)-dien-17-on (2 g) zu Lithiumchloracetylid (hergestellt aus 1,4 g Lithiummethyl und 4,2 g cis-l,2-Dichloräthylen) in Äther (25 ml) unter Stickstoff und unter Rühren zugegeben. Die Mischung wurde noch 4 Stunden weitergerührt, in einem Eisbad abgekühlt und durch Zugabe von Wasser zersetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, gewaschen, getrocknet.

Nach Eindampfen wurde der Rückstand mit konzentrierter Salzsäure (2.4 ml) in Wasser (1,6 ml) und Methanol (36 ml) 2 Stunden gerührt. Wasser zugegeben und das Produkt mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Äther umkristallisiert. Man erhielt (±)-13,;-Äthyl-6-niethyl-17p'-hydroxy-17a-chloräthinylgon-4-en-3-on (0,6 a); Fp.: 172 bis 175C. IR: 3,0,'4,53. 6.01, 6.17,9,30 ■!

Analyse für C₂₂H₂₉O₂Cl:

Berechnet ... C 73,21. H 8,09%; gefunden .... C 73,50, H 8,33%.

Claims (4)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 17-Halogenalkinyl - 3 - ketogon - 4(5)- oder -5(10)-enen der allgemeinen Formel I

OR³

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das 13/J-Alkyl-Enantiomere im Ausgangsmaterial vorhanden ist.

4. Verwendung von n-HalogenalkinyW-ketogon-4(5)- oder -5(10)-enen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 als Antikonzeptionsmittel bzw. in Antikonzeptionsmitteln.