DE1813083B2

DE1813083B2 - 11 beta-Methyl-19-norpregn-4-en 3,20-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltendes Mittel

Info

Publication number: DE1813083B2
Application number: DE1813083A
Authority: DE
Inventors: John Stanislaus Morton Grove Baran; Ivar Skokie Laos
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1967-12-08
Filing date: 1968-12-06
Publication date: 1974-02-07
Also published as: SE365211B; ES379194A1; CH503004A; NO129570B; YU65275A; MY7400268A; NL155556B; FI45552B; AT297955B; AT301055B; ES361100A1; NL6817626A; IE32820L; DE1813083C3; CY756A; GB1235742A; BE725078A; CH503009A; IL31232A; FI45552C

Description

H₃C

OR

AA,'

in der R ein Wasserstoffatom oder ein Alkanoylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylanteil. Y ein Wasserstoff- oder Chloratom und die unterbrochene Linie eine gegebenenfalls in (6)7-SleIlung vorhandene Doppelbindung ist.

2. 17«i - Hydroxy - 11/ί - methyl - 19 - norpregn-4-en-3,20-dion.

3. 17« - Acetoxy - 11,; - methyl - 19 - norpregn-4-cn-3.20-dion.

4. \ln -Acetoxy - 11,; - methyl - 19 - norpregna-4,6-dien-3,20-dion.

5. 17<; -Acetoxy- 6-chlor-11//- methyl- 19-norpregna-4.6-dien-3.20-dion.

6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5. dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

< OH

in der Y die oben angegebene Bedeutung hiit. acylierl, bzw.

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

H₁C

(Alkyl)O

in der R die oben angegebene Bedeutung hat und Alkyl ein Alkylrcst mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, mit einer starken Säure hydrolysiert, b/vv.

CH,

CHOH

H₃C

OH

einer Chromsa'ureoxydation unterzieht, bzw.
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

H₃C

I Alkyl )O

in der R die angegebene Bedeutung hat und Alkyl ein Alkylrest mit I bis 6 Kohlenstoffatomen ist. mit Mangandioxid oder Dichlordicyanbcnzochinon oxydiert, bzw.

e) eine Verbindung der allgemeinen Formel

H₃C

in der R die oben angegebene Bedeutung hat. mit Chlorwasserstoff behandelt und anschließend die erhaltene 6/i-Chlor-7ii-hydroxy-Verbindung dehydratisicrt.

7. Therapeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch I bis 5 sowie übliche Träger und Hilfsstoffc enthält.

I 813 083

Gegenstand der Erfindung sind ! I/.'-.Methyl-!'i-norpri^%gn-4-cn-.i.20-dionc der allgemeinen I i;mu·!

is wurden die foli^nden Werk¹ erhallen:

H₃C

H₃C

OR

AAA

in der R ein Wasserstoffatom oder ein Alkanoylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylanteü. Y ein Wasserstoff- oder Chloratom und die unterbrochene Linie eine gegebenenfalls in 6(7)-Stellung vorhandene Doppelbindung ist.

Beispiele für Alkanoylreste sind der Formyl-. Acetal-. Propionyl-, Butyryl-. Valeryl- oder Caproylrest und deren verzweigte Isomere.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben Hormonwirksamkeit und zeichnen sich durch eine starke progestatische und Ost rogen hemmende Wirkung aus.

Zum Nachweis der progcstatischen Wirkung wurden die folgenden erfinüungsgemäßen Verbindungen

Λ = 17u-Hydroxy-ll,;-methyi-;9-norpregn-4-en-

3.20-dion-17-acctat,
B = n.i-Hydroxy-ll^'-mcthyl-ig-norpregna-

4.6-dien-3.20-dion-17-acetat.
C = 17>«-Hydroxy-6-chlor-l l,;-methyl-19-nor-

pregna-4.6-dien-3.2()-dion-l 7-acelat und
D = 17-i-Hydroxy-l !,i-mehl^^

3.20-dion-17-caproal

im Vergleich zu dem bekannten Progestin

i: = l7a-Äthinyl-östr.-4-en-3₍;.17_/;-diol-3.17-diacetat (Ovulen)

im Clauberg-Versuch untersucht.

In diesem Versuch erhalten nichtausgewachsene weibliche Kaninchen mit einem Körpergewicht von etwa lkg über einen Zeitraum von h Tagen lüiilich 5_;. östra- 1.3.5(IO)-trien-3,l7,;-dbl. Anschließend werden die zu untersuchenden Verbindungen 5 Tage lang in ausgewählten Dosen von täglich 0.001 bis 0.02 mg subkutan oder buccal in öl verabreicht. Gleichzeitig wird mit dem Träger allein ein Kontrollvcrsuch durchgcRihrt. Die Wirksamkeit wird nach der 5tägigen Behandlung durch Messung des Vcrästelungsgrades des Lutncnalcpithels des Uterus festgestellt. Die erhaltenen Ergebnisse werden mit Ergebnissen verglichen, die bei subkutaner Verabreichung von Progesteron, der Standardverbindunu in diesem Versuch, erzielt werden. Die progestalische Wirksamkeit wird auf einer McPhail-Skala mit der Bewertung I bis 4 aufgetragen. Wirksamkeit ist dann vorhanden, wenn die Reaktion auf die verabreichte Verbindung mindestens 2 beträgt. Der Grad der Wirksamkeil wird durch Vergleich der kleinsten wirksamen Dosis der untersuchten Verbindung mit der entsprechenden [Dosis der Kontrollvcrbindung ermittelt.

\ Li'hnv.iL.np	Ar; del "> iTiiliriithuiij.'	10 000 2OiHiO
A	- subkutan	1 fKX)
	buccal	5 000
3	subkutan	iOOüü
C	subkutan	5 000
	buccal	1 000
D	subkutan	100
IZ	subkutan

Sie zeigen die überlegene progestatisc'iie Wirkung der erfindur.gsgemäßen Verbindungen.

überraschend ist auch, daß die Verbindungen gemaß der Erfindung anti-ostrogcne Wirkung haben. Nach den Angaben in der USA.-Patcntschrift 3 377 365 hätte man erwarten müssen, daß bei Einführung einer 11,,'-ständigen Methylgruppe in Stcroidverbindungen mit östrogener Wirkung diese verstärkt und nicht in eine anti-östrogcne Wirkung umschlagen würde. Zum Nachweis der anti-östrogenen Wirkung wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen A. B und C im Vergleich zu den entsprechenden 11-Desmclhylverbindungen

F = I7'i-Hydroxy- l9-norpregn-4-cn-3.20-dion-17-aceiat (D ο r fm a η und K i η c I. Steroids.

Bd. I [1963], S. 185).
G = l7,(-Hydroxy-I9-norprcgn-4,6-dien-3.20-dion-17-acctat (Helvetica Chimica Acta. Bd. 50

[1967]. S. 269).
H = i7ii-Hydro.\y-6-chlor-r9-norpregna-4.6-dicn-3.20-dion-17-acetat (Wcltstcin. Anncr.

H e u s 1 e r. K a I ν ο d a und W i c 1 a η d.

USA.-Patentschrift 3 250 792)

untersucht.

Hierzu wurden Gruppen von nicht ausgcwachsenen weiblichen weißen Mäusen, die 21 Tage alt und nicht vorbehandelt worden waren, über einen Zeitraum von 3 Tagen einmal täglich 0,1 ml einer Maisöllösung von 0.3 ;■ östron und der ausgcsvählten Dosis der zu untersuchenden Verbindung von 0.001 bis 0.1 mg subkutan injiziert, 24 Stunden nach der letzten Injektion wurden die Tiere getötet, und ihre Uteri wurden entfernt, gereinigt und gewogen. Ihr Gewicht wurde mit dem Gewicht der Uteri von Kontrollieren verglichen, die in der Maisöllösung lediglich östron erhalten hatten. Die anti-östrogcnc Wirkung zeigt sich in einer Verzögerung des durch östron stimulierten Untcruswachstums im Vergleich zu den nur mit östron behandelten Kontrolltieren. Eine Verbindung wird dann als wirksam bezeichnet, wenn bei ihrer Verabreichung ein wesentlich geringeres Wachstum des Uterus beobachtet wird als bei den Kontrolltieren (Ps; 0.01). Die Wirksamkeit wird in Prozent der Wirksamkeit der Standardverbindung Progesteron ausgedrückt, deren Wirksamkeit mit 100% angegeben wird. Der Grad der Wirksamkeit wird durch Vergleich der kleinsten wirksamen Dosis der untersuchten Verbindungen mit der entsprechenden Dosis der Kontrollverbindung ermittelt.

is wurden die foiacncien Werte erhalten:

V erbt lid i!

Λ
F
B
G
C
H

Alkyl L ι Alkylrest mit I his 6 Kohlenstoffatomen ist. mil einer suirken Säure hydrolysiert bzw.
c) cine Verbindung der Formel

IO 000

500

5 900

!70

4 300

1 700

Beim Vergleich der progestatischen Wirkung der criindungsgemaßen Verbindungen mit der progestalirt.nen Wirkung der entsprechenden 11-DeFmethylverbindungen im Claube;g-Versuch wurden die folgenden Werte erhalten:

H₁C

CHOH
H₃C i

OH

einer Chromsäureoxydation unterzieht bzw
d) eine Verbindung djr allgemeinen Formel

crbindung	Ar! der Verabreichung	-Virksumkcii I'Ol
A	subkutan	!0 000-20 000
	buccal	1000
F	subkutan	5 000
	bucca!	250
B	subkutan	5 000
G	subkutan	1 000
C	subkutan	10 000
	buccal	5 000
H	subkutan	25

OR

Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen bestehen darin, daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH, C=O

(Alkyl)O

in der R die angegebene Bedeutung hat und Alk\! ein Alkylrest mit I bis 6 Kohlenstoffatomen ist. mit Mangandioxid oder Dichlordicyanbenzochinon bzw. e) eine Verbindung der allgemeinen Formel

H₃C

H₃C

OH

in der Y die oben angegebene Bedeutung hat. aeyliert, bzw.
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

OR

H₃C

(AlkyijO
in der R die oben angegebene Bedeutung hat und

so in der R die oben angegebene Bedeutung hat mit Chlorwasserstoff behandelt und anschließend die erhaltene 6/i-Chlor-7d-hydroxy-Verbipdung dehydratisiert.

Die Acylierung der 17ständigen Hydroxygruppc kann npch üblichen Verfahren unter Verwendung eines geeigneten Säureanhydrids oder Säurchalogenids in Gegenwart einer starken Säure, ζ. B. p-Toluolsulfonsäure durchgeführt werden. Unter diesen Bedingungen kann etwas 3-Enoiacetat gebildet werden. Zur Ver-

(io besserung der Ausbeute kann man das erhaltene Reaktionsprooukt in einem Alkohol, wie Methanoi, lösen und es mit einer kleinen Menge einer konzentrierten Mineralsäure, wie konzentrierter Chiorwasscrstoffsäure behandeln, um so die Rückbildung des 3-Enol-

fts acetats in das 3-Keto- I⁴-Derivat zu bewirken. Vorteilhaft wendet man eine Acylicrungsmcthodc an, bei der keine Enolacetatbildung eintritt. Eine solche Methode besteht in der Verwendung eines Komplexes.

der unter wasserfreien Bedingungen aus einem Halogenid eines Metalloids (z. B. Phosphor- oder Antimonpcntachlorid), einem organischen Säurchalogenid und einem halogenieren aliphatischen Lösungsmittel (/.B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Diehloräthan. Trichloräthylcn und analogen Verbindungen) gebildet wird. Die Umsetzung wird zweckmäßig in der Weise durchgeführt, daß man die Stcroidverbindung dem Komplex in einem niedermolekularen Nitroparaffin mit hoher Dielektrizitätskonstante (z. B. Nitromethan) als Lösungsmittel zusetzt und das Reaktionsgemisch kühlt, z. B. auf 0 bis 5"C. Ein spezifisches Beispiel für dieses bevorzugte Acylierungsvcrfahrcn besteht in der Bildung des Komplexes durch Kombination von l,l,2-Trichlortri(luorätlH;n. Antimonpentachlorid und Acclylchlorid, dem man Nitromethan zufügt und nachfolgend I7«-Hydroxy-I !,i-methyl- 19-norprcgn-4-cn-3,20-dion. Nach I5minutigcr Umsetzung bei 0 bis 5" C und nachdem das Gemisch 45 Minuten auf Raumtemperatur gehalten wurde, erhält man als Produkt 17d-Acetoxy-l l/i-methyl-19-norpregn-4-cn-3,20dion.

Die 17«-Acyloxyverbindungcn der allgemeinen Formel I können auch durch Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel

(Alkyl)O

in der R ein Acylrest mit der angegebenen Bedeutung ist und der Alkylrest I bis 6 Kohlenstoffatome enthält. mit einer starken Säure hergestellt werden. Die Hydrolyse führt zur Entfernung der 20-Ketalfunktion unter gleichzeitiger Bildung der 3-Keto- I⁴-Gruppicrung. Sie kann zweckmäßig mit einer starken Säure, wie Chlorwasserstoffsäure durchgeführt werden. Ein Beispiel hierfür ist die Umsetzung von 17«-Acetoxy-3-methoxy-ll/)-methyl-19-norpregna-2.5(10)-dien-20-on-20-äthylenketal in Methanol mit Chlorwasserstoffsäure unter Bildung von 17«-Acetoxy-Il/?-methyl-19-norpregn-4-en-3,20-dion. Die Umsetzung läßt sich auch mit Verbindungen durchführen in denen R ein Wasserstoffatom ist. Man erhält dann die gewünschte 17«-Hydroxyverbindung.

Der Ausgangsstoff für dieses Verfahren läßt sich dadurch herstellen, daß man die 2'Oständige Hydroxygruppe von 11/i-Methyl-l 9-norpregna-1.3.5(10)-trien-3,17f/,20-trioI-3-methy]äther, dessen Herstellung nachfolgend beschrieben ist, mit Chromsäure und Manganchlorid oxydiert, das erhaltene 20-Keton mit Äthylenglykol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure ketalisiert, das gebildete 20-Äthylenketal einer Birch-Reduktion mit Lithium in flüssigem Ammoniak unterzieht, worauf man 17«-Hydroxy-3-methoxy-l Ip'-methyl-19-norpregna-2,5(10)-dien-20-on-20-äthylenketal erhält, das, falls gewünscht, in 17-Stellung acyliert werden kann.

Die ^(!-Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel I erhält man auch durch Oxydation der entsprechenden I7i(.2()-Dihydroxyverbindungen mit einem C'hromsäurcoxydiitionsmiUcl. wie Jones-Rcagen/. Zum Beispiel ergibt die Umsetzung von 17(1.20- Dihydroxy- 11,/-methyl- l9-norpregn-4-en-3-on in Diemethylformamid mit Joncs-Reagcnz (eine an Chromtrioxid und Schwefelsäure 8 normale wäßrige Lösung) und Mangandichlorid-Tctrahydrat 17»i-Hydroxy-1 I,(-methyl-19-norpregn-4-en-3,20-dion.

Das als Ausgangsstoff für diese Umsetzung verwendete I7((,2O- Dihydroxy- 11₁;- methyl - 19-norpregn-4-cn-3-on kann aus bekannten Stoffen, wie 3-AIkoxy - 17« - äthyl - 17// - hydroxy - W(I- methylgonal.3.5(10)-trien hergestellt werden. Die erste Stufe besteht in der Dehydratisierung dieser Verbindung mit z. B. Thionylchlorid in Pyridin unter Bildung der entsprechenden I7(20)-Dchydroverbindung. Diese Substanz wird hydroxyliert. zweckmäßig mit Osmiumtetroxid in Pyridin. worauf das I7«,20-Dio! entsteht, das man einer Birch-Rcduklion mit Lithium in flüssigem Ammoniak unterzieht. Die Hydrolyse des erhaltenen 2.5(IO)-Dien-3-enoläthers ergibt das entsprechende 3-Kcto- ^-Zwischenprodukt, das als Ausgangsniatcrial für die Oxydation mit dem Jones-Reagenz unter Bildung der I7((-Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel I dient. Die Acylierung führt dann zu den entsprechenden !7(i-Acyloxyverbindungcn. Zum Beispiel ergibt die Dehydratisierung von l7«-Äthyl-ll/<-methyIöstra-1.3,5(10)-trien-3,17/i-diol-3 - methyläther mit Thionylchlorid in Pyridin 11,(- Methyl- 19-norpregna- 1.3.5(10).l7(20)-letracn-3 - öl - 3 - methyläther. der mit Osmiumtetroxid in Pyridin zum ll/i - Methyl - 19 - norpregna-1.3.5(10)-trien-3.17((.20-triol-3-methyläther hydroxyliert wird. Die Birch-Rcduktion dieser Verbindung mit Lithium in flüssigem Ammoniak ergibt 11,.' - Methyl - 19 - norprcgna - 2,5(10) - dien - 3.Ϊ7«. 20-triol-3-methyläther. der mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure in Methanol zum 17d,20-dihydroxy-11,i-methyl-19-norpregn-4-en-3-on hydrolysiert wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Forme! I können auch dadurch hergestellt werden, daß man ein 17d-AIkanoyloxy(oder Hydroxy)-3-alkoxy-l I/i-methyl-^-norpregnaO.S-dien^O-on mit einem Mangandioxid-Reagenz, dessen Herstellung in d.r USA.-Patentschrift 3 194 803 beschrieben ist, oder mit 2,3 - Dichlor - 5,6 - dicyanbenzochinon oxydiert. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur bis erhöhten Temperaturen, z. B. bei Temperaturen von 15 bis 60° durchgeführt werden. Die Reaktionszeit kann 15 Minuten bis 2 Stunden betragen. Im allgemeinen sind für diese Umsetzung inerte organische Lösungsmittel geeignet. Bevorzugt wird ein nicht polares organisches Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol. Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff. Die Oxydation führt zur Bildung des gewünschten 17n-Alkanoy!oxy(oder Hydroxy)- II/i-methyl-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dions.

Den Ausgangstoff für dieses Verfahren erhält man aus 17«-AIkanoyloxy(oder Hydroxy)-11 β-methyl-19-norpregn-4-en-3,20-dion, das nach in der Technik bekannten Methoden zum entsprechenden 3,5-Dienenoläther umgewandelt wird, z. B. durch Behandlung mit einem Orthoameisensäureester, durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkohol unter Verwendung eines hierfür in Frage kommenden Schleppmittels, wie Isooctan für die azeotrope Entfernung des gebil-

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tlelen Wassers, oiler durch Umesterung eines zuvor hergestellten Alkyläthers. der nach einem üblichen Verfahren mit einem geeigneten Alkohol in Gegenwart eines Säurekatalysators gebildel wurde.

Die 6-Chlor-6-(lehydroverbindungen können nach > drei nckanntcn Verfahren erhalten werden. Nach einem dieser Verfahren dienen 6i<-Chlor-3-keto- ^-verbindungen als Ausgangsstoffe. Sie werden einer Dehydrierung mil einem eine 6(7)-ständige Doppelbindung einfühlenden Mittel unterworfen. Solche Mittel i.> sind ■/.. B. substituierte Chinone, wie 2.3-Diehlor-5.6-dicyanbcnzochiuon. 2.6-Diehlor-p-benzochinon. 1.4 - Naphloehinon, p-Toluchinon. p- Benzochinon. 1.2-Naphthochinon und Chloranil. Als Lösungsmittel kommen tert.-Butanol und Xylol sowie andere ge- i> eignete inerte organische oder anorganische Lösungsmittel in Frage.

Die gewünschten 6-Chlor- I^4fl-derivate können auch aus den entsprechenden 6-Chlor-3-keto- .''-verbindungen durch Bildung des entsprechenden Fnol- :<> äthers und nachfolgende Oxydation des Äthers mit Mangandioxid hergestellt werden. Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der ö-Chlor-o-dchvdroverbinilungcn besteht darin, daß man 3-Keto- I^4i>-verbindungen zuerst mit einer Persäurc. z. B. mit Mono- :> perphthalsäure und einer Mischung von Melhyle:. chlo' :d in Chloroform und Äther zu den entsprechenden on.7(/- Oxido-3-keto- I⁴- verbindungen epoxydiert. Diese lipoxyde werden dann durch Zugabe eines Halogenwasserstoff aufgespalten. Geeignete Lösungs- .,<> mittel für diese Umsetzung find niedere aliphatische Carbonsäuren, Ketone. Äther und halogcnicrte Kohlenwasserstoffe oder Mischungen dieser Lösungsmittel. Typisch hierfür sind Essigsäure, Propionsäure. Aceton. Mcthylenchlorid, Chloroform oder Tetra- v~ hydrofuran. Die durch die Halogenwasserstoffbehandlung gebildete 6_/)'-Chlor-7fi-hydroxyverbindung wird nachfolgend mit üblichen Dchydratisierungsmittcln zur gewünschten 6-Chlor-3-keto- !^-verbindung der allgemeinen Formel I dehydratisicrt. .\o

Jedes der vorstehend erläuterten Verfahren ist nicht nur für die Herstellung der 17-Acyloxyderivatc der allgemeinen Formel.sondern auch für die Herstellung der 17-Hydroxyverbindungen geeignet, die als Ausgangsstoffe für die Herstellung der l7Acyloxyverbindungen durch Acylierung verwendet werden können.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in C und die Mengen in Gewichtsteilen angegeben, sofern nichts anderes vermerkt ist.

Das Verhältnis der Gewichtsteile zu den Volumteilen entspricht dabei dem Verhältnis von Gramm zu Milliliter.

B e i s ρ i e 1 1

17ii-Acetoxy-l 1/f-methyl-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion

Zu 7 Teilen 1,1,2-Trichlortrinuoräthan werden unter Rühren 1,76 Teile Antimonpentachlorid gegeben. Das Gemisch wird auf 0 bis 5° gekühlt, wobei man tropfenweise 0,5 Teile Acetylchlorid zufügt. Bei dieser Temperatur wird noch etwa 15 Minuten gerührt. Nach Ablauf dieser Zeit werden 8 Teile Nitromethan zueefügt. Zu dem entstandenen 2-Phasen-System wenden" 0.68 Teile na-Hydroxy-ll/i-methyl-ig-norprf.gn-4-en-3,20-dion gegeben, darauf wird das Reaktionsaemisch 15 Minuten bei 0 bis 5° und dann 45 Minuten" bei Raumtemperatur gerührt.

Die Lösung wird erneut auf 0 bis 5 gekühlt um mit einer Lösung von 3 Teilen Natriumacetat ir 8 Teilen Wasser versetzt. Dann wird noch etw; 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und an schließend mil Chloroform extrahiert. Die Chloro formschiclu wird abgetrennt, nacheinander mit ver dünntem wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasse gewaschen und darauf über wasserfreiem Natrium sulfat getrocknet. Durch Destillation der Lösuni unter \ermindertem Druck erhält man ein Rohpro (iukt. das durch Chromatographieren über Kieselerde und nachfolgende Flution mit 10% Äthylacctai in Benzol gereinigt wird. Das Fluat wird zu cineir Feststoff eingedampft, der durch Umkristallisatior aus Äther weiter gereinigt wird. Man erhält auf diese Weise kristallines I7<i-Acctoxy-I l/;-melhyl-l9-norprcan-4-en-3.20-dion vom Schmelzpunkt etwa 19C bis 191.5 .

In gleicher Weise wurde 17r<-Acetoxy-l l/i'-mcthyll9-norprcgna-4.6-dicn-3.20-dion aus I7«-Hydioxy-11,1-mclhyll9-norpregna-4.6-dicn-3.20-dion hergestellt: Fp. = 106 bis 208 : IR-Maxima in Chloroform bei etwa 5.78. 5.83: 6.01; 6,22 und 6.28 Mikron. Ferner IT.i-Accloxy^-chlor- I l/i-methyl - 19-norprcgna-4.6 -dien - 3.20- dion aus \ln - Hydroxy- 6 -chlor-

1 l,i - methyl - 19 - norpregna - 4,6 - dien - 3,20 - dion; IR-Maxima in Chloroform bei etwa 5.78; 5.83: 6,02: 6.23 und 6.30 Mikron: Fp. = 180 bis 182 . Bei Anwendung von n-Butyrylchlorid an Stelle von Acetylchlorid im obigen Verfahren erhielt man 17.;-n-Butyry'oxy-11,.'-methyl-19-norpregn-4-en -3.20-dion: IR-Maxima in Chloroform bei etwa 5,78; 5,84; 6,01 und 6.21 Mikron.

Beispiel 2 17«-Acetoxy-l l(i'-mcthyl-19-norpregn-4-cn-3.20-didn

1 Teil 17«-Hydroxy-11/-'-methyl- 19-norprcgn-4-cn-3.20-dion wurde in 52.5 Teilen Essigsäure gelöst. Zu dieser Lösung wurden 10,8 Teile Essigsäureanhydrid und 1 Teil p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde gerührt, bis die gesamte p-Toluolsulfonsäure gelöst war und dann 24 Stunden auf Raumtemperatur gehalten. Anschließend wurde die Lösung in 500 Teile Wasser gegossen und 2 Stunden gerührt. Das entstandene feste Produkt A'urdc abfiltriert, in 180 Teilen Äthylacetat gelöst, nacheinander mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene destilliert.

Man erhielt als Rohprodukt 17r/-Acetoxy-l 1/J-methyl-19-norpregn-4-en-3,20-dion; Fp.= 190 bis 191,5°; IR-Maxima in Chloroform bei etwa 5,80, 5,82, 6,02 und 6,20 Mikron. Zur Verbesserung der Ausbeute durch Umwandlung des während der Umsetzung gebildeten 3-Enolacetats kann man das rohe Reaktionsprodukt in Methanol destillieren und es mit einer kleinen Menge konzentrierter Chlorwasserstoffsäure

2 bis 3 Stunden bei Raumtemperatur behandeln.

Beispiel 3 17<2-Hydroxy-l l/?-methyl-19-norpregn-4-en-3,20-dion

Zu 3 Teilen 17a-Hydroxy-3-methoxy-ll/?-methy!- 19-norpregna-2,5(10)-dien-20-on-20-äthylenketal und 144 Teilen Methanol werden 18 Volumteile 2n-Chlorwasserstoffsäurelösung gegeben.. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 20 Minuten unter Rück-

fluß erhitzt. Darauf wird die Lösung gekühlt und durch Zugabe von 3.6 Teilen Kaliumcarbonat in 30 Teilen Wasser neutralisiert. Bei der Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum bleibt ein Rückstand zurück, der in 450 Teilen Allylacetat gelöst wird. Anschließend wird bis zur Neutralisation mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne destilliert. Die Umkristallisalion des erhaltenen Rohprodukts aus Aceton ergibt 17«-Hydroxy-Il/i-mcthyl-l9-norpregn-4-en-3,20-dion: IR-Maxima in Chloroform bei etwa 5,82, 6,02 und 6,20 Mikron: Fp. = 198 bis 200'.

Verwendet man an Stelle des obengenannten Ausgangsmaterials die moläquivalente Menge I7c/-Acetoxy - 3 - mcthoxy - I l/f - methyl - 19 - norpregna-2,5(10)-dien-20-on-20-äthylcnkelal so erhält man nach der Hydrolyse mit einer starken Säure nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren i7«-Aeetoxy-I l/<-mcthyl-l9-norpregn-4-en-3.20-dion: Fp. = 190 bis 191,5°.

Beispiel 4
17(i-Hydroxy-11/ί- methyl- 19-norpregn-4-en-3.20-dion

Zu einer auf 0 bis 5" gekühlten Mischung, die 7 Volumteile einer an Chromtrioxid und Schwefelsäure 8 normalen wäßrigen Lösung. 0.9 Teile Mangandichlorid-Tctrahydrat und 13,5 Teile Dimethylformamid enthält, wird unter Rühren eine Lösung von 1,33 Teilen 17«,20-Dihydroxy-l 1/.'-methyl-19-norpregn-4-cn-3-on in 31,5 Teilen Dimethylformamid gegeben. Man läßt dann das Gemisch Raumtemperatur annehmen und rührt es bei dieser Temperatur etwa 3 Stunden. Nach Ablauf dieser Zeit wird es unter Rühren sorgfältig in Eiswasser gegossen und die gebildete Fällung abfiltriert. Nach dem Waschen mit Wasser auf dem Filter und dem Trocknen an der Luft erhält man 17n-Hydroxy-l l/i-mcthyl-19-norpregn-4-cn-3,20-dion, das kernmagnetische Resonanzspitzen bei etwa 50, 60, 68, 136,5 und 352 cps (cycles per second) aufweist; Fp. = 198 bis 200°.

Beispiel 5

17«-Acetoxy-11 /i-methyl-1 g-norpregna^.o-dien-3,20-dion

Zu einer Lösung von 20,5 Teilen 17«-Acetoxy-U/f-methyl-19-norpregn-4-en-3,20-dion und 19.7 Teilen Äthylorthoformiat in Ll 5 Teilen Uioxan und 5,6 Teilen Äthanol werden 0,22 Teile p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat gegeben. Das erhaltene Gemisch wird etwa I¹/₂ Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird durch Zugabe von etwa 0,3 Teilen geschmolzenem Natriumacetat neutralisiert und unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Beim Verreiben des Rückstandes mit Methanol kristallisiert das 17i(-Acetoxy-3-äthoxy-1I/(-methyl- 19-norprcgna-3.5-dicn-20-on aus.

> Zu einer Lösung von einem Teil 17d-Acctoxy-3-äthoxy-1 |/f-methyl- 19-norpregna-3,5-dicn-20-on in 44 Teilen Benzol werden 5 Teile Mangandioxid gegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wird etwa 40 Minuten gerührt. D;is unlösliche Material

ίο wird abfiltricrt und auf dem Filter mit Benzol gewaschen. Beim Einengen des Filtrats unter Stickstoff zur Trockne erhält man einen kristallinen Rückstand. Die fraktionierte Kristallisation dieses Rückstands aus Methanol gibt I7«-Acctoxy-1 l/i-methyl-19-nor-

K pregna-4,6-dien-3,20-dion; IR-Maxima in Chloroform bei etwa 5.78, 5,83, 6,01. 6.22 und 6,28 Mikron; Fp. = 206 bis 2O8^r.

In ähnlicher Weise erhält man bei Verwendung der moläquivalentcn Menge 17«-Hydroxy-11/f-mcthyl-19-norpregn-4-en-3,20-dion 3-Äthoxy-17u-Hydroxy-11/j-methyl-19-norpregna-3,5-dien-20-on, das in 17«- Hydroxy-11/f-mcthyl- 19-norpregna-4,6-dien-3.20-dion umgewandelt wird. IR-Maxima in Chloroform bei etwa"2,75; 5,84: 5,98; 6,19 und 6,26 Mikron.

Beispiel 6

1 /(-methyl-19-norprcgna-4,6-dien-3.20-dion

Eine Lösung von 2,5 Teilen 17u-Acetoxy-11 /(-methyl -19 - norpregna - 4,6 - dien - 3,20 - dion in etwa 200 Teilen Methylenchlorid wird mit 125 Volumteilen einer 5%igen Lösung von Monoperphthalsäure in Äther behandelt und das Gemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Die Lösung wird mit 5%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem NaHumsulfat getrocknet und eingeengt, bis Kristallisation eintritt. Nach dem Kühlen wird die Fällung abfiltriert und an der Luft getrocknet. Durch nachfolgendes Chromatographieren über Kieselsäuregel erhält man 17<t-Acetoxy -11 fl - methyl - 6«,7r< - oxido -19 - norpregn - 4 - en-3,20-dion.

Eine Lösung von 2 Teilen des oben hergestellten 6<i,7((-Oxidoderivats in 105 Teilen Essigsäure wird mit 6 Teilen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure behandelt und das Gemisch 6 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Das Produkt wird mit Wasser ausgefällt, abfiltriert und aus einer Mischung von Aceton und Hexan umkristallisiert. Man erhält 17n-Acetoxy-6-chlor-11 /i-methyl-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion IR-Maxima in Chloroform bei etwa 5,78, 5,83, 6,02 6,23 und 6,30 Mikron; Fp. = 180 bis 182°.

Claims

813 083

Patentansprüche:

I. Verbindungen der allgemeinen Formel

CH,

C = O

c) eine Verbindung der Formel