AT233182B - Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl-3-oxo-Δ<4,6>-steroiden - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von    6-Methyl-3-oxo-A '-steroiden   
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 aufweisen und die als Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer biologisch wirksamer Verbindungen von Wert sind oder die selbst eine solche Aktivität zeigen. So kann das Verfahren gemäss der Erfindung dazu verwendet werden, das gestagen wirksame 6-Methyl-pregna-4, 6-dien-3, 20-dion oder das androgen wirksame   178- Hydroxy-6, 17 a-dimethylandrosta -4, 6-dien-3-on herzustellen,.   Ferner können nach dem erfindungsgemässen Verfahren neue   17-Acyloxy-6-methylpregna-4, 6-dien-3, 20-dione der allgemeinen For-   mel II : 
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 erhalten werden, worin R eine Estergruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet. Diese Verbindungen sind auf Grund ihrer gestagenen Eigenschaften von Wert.

   Beispielsweise ist 17a-Acetoxy-6-methyl-   pregna-4, 6-dien-3, 20-dion   ein oral wirksames gestagenes Mittel, dessen Aktivität jene des Äthisterons wesentlich übersteigt. Weitere Beispiele von neuen, gemäss der Erfindung herstellbaren gestagen wirksamen Verbindungen sind 
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6-dien-3, 20-dion,bevorzugt. Beim normalen Clauberg-Test (orale Verabreichung) zur Bestimmung der gestagenen Wirksamkeit wurde bei dieser Verbindung gefunden, dass sie etwa   200mal   mehr wirksam ist als Dimethisteron 

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   S. 929), ergibt es sich, dass das   17a-Acetoxy-6-methylpregna-4.     6-dien-3,   20-dion ein gestagenes Mittel   i von ausserordentlicher Wirksamkeit   ist. Diese Verbindung hat keinen erkennbaren Effekt auf das Natrium-,
Kalium- und Chlorionengleichgewicht, erzeugt keine Diurese bei mit Salz vorbehandelten Ratten, weist aber eine gewisse diuretische Aktivität bei epinephrektomierten Ratten auf. Die Verbindung scheint keine   glukocorticoide,   anabole oder androgene Aktivität zu besitzen ; sie zeigt ovulationshemmende Eigen- schaften, wodurch sie z. B. für gewisse Zwecke der Veterinärmedizin Bedeutung hat.

   Diese Verbindung kann ferner bei der Behandlung von   Dysmenorrhoe,   Amenorrhoe, Endometrosis und drohender Fehlgeburt sowohl in der klinischen als auch in der Veterinärpraxis Anwendung finden. Sie kann an tierische Organis- men in einer Vielzahl von oralen oder subkutanen Verabreichungsformen gegeben werden, u. zw. allein oder in Mischung mit andern therapeutisch wirksamen Verbindungen. So kann sie mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägermaterial vermischt werden, in welchem die Verbindung gelöst, disper- giert oder suspendiert wird. Die feste Mischung kann in Form von Pulvern in Kapseln, Tabletten oder Pil- len vorliegen, vorzugsweise in einheitlichen Dosierungsformen zur einfachen Verabreichung und genauen
Dosierung. Die flüssigen Mischungen können Lösungen, Emulsionen, Sirupe oder Elixiere sein. 



   Durch die Erfindung wird ferner die Herstellung folgender Verbindungen ermöglicht :   17ss-Hydroxy-6-methyl-17&alpha;-(prop-1-inyl)-androsta-4,   6-dien-3-on, eine gestagen wirksame Ver- bindung, sowie   16a, 17a-Isopropylidendioxy-6-methylpregna-4,   6-dien-3,20-dion, das ebenfalls gesta- gen wirksam, aber auch auf Grund anderer Eigenschaften wertvoll ist. 
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   Bisher sind keine brauchbaren Verfahren zur Verfügung gestanden, um   6-Methyl-3-oxo-#4,6-steroide   direkt aus   3ss-Hydroxy-6-methyl--steroiden   herzustellen. 



   Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung von   6-Methyl-3-oxo-'-steroiden   der Formel I, die ferner noch Substituenten in den Stellungen 16 und 17 aufweisen können, besteht darin, dass man ein   30-Hydroxy-6-methyl-A-steroid   mit der Formel III : 
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 mit einem Chinon, vorzugsweise p-Benzochinon oder Tetrachlorchinon in Gegenwart eines Aluminiumalkoholates, vorzugsweise Aluminiumisopropylat,   Aluminium-tert.-butylat   oder   Aluminiumchlorisopro-   
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   pregn-5-en-20-on   sein. 



   Das Lösungsmittel kann irgendein geeignetes Lösungsmittel oder eine Mischung von Lösungsmitteln sein, in welchem bzw. in welcher die Reaktionsteilnehmer löslich und stabil sind, wie Benzol, Toluol oder Xylol bzw. Mischungen dieser Lösungsmittel untereinander oder mit Verdünnungsmitteln, wie Dioxan, Diäthyläther, Dibutyläther oder Tetrahydrofuran. Die Reaktion wird zweckmässig durch Mischen einer Lösung des Steroidausgangsmaterials und des Chinons in einem der oben angegebenen Lösungsmittel mit einer Lösung des Aluminiumalkoholats in Benzol, Toluol oder Xylol durchgeführt ; es sind jedoch, wie an sich bekannt, verschiedene Variationen dieses Verfahrens möglich. Die Reaktion kann bei beliebiger Temperatur zwischen 0 und 1500C durchgeführt werden, wobei die für die Reaktion erforderliche Zeit durch die Anwendung höherer Temperaturen verringert werden kann.

   Die bevorzugte Reaktionstemperatur ist Zimmertemperatur, insbesondere für empfindliche Verbindungen, wobei die Reaktion 24 h oder mehrere Tage in Anspruch nehmen kann ; die Reaktion kann aber auch bei Siedetemperatur der Mischung 

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 durchgeführt werden, wobei die Reaktion im allgemeinen innerhalb 1/2-2 h beendet ist. Das Reaktionsprodukt kann beispielsweise durch Eingiessen der Reaktionsmischung in wässerige Natron- oder Kalilauge, Extraktion des Steroidmaterials mit einem Lösungsmittel, wie Äther, Benzol oder Chloroform sowie Waschen und Eindampfen der organischen Lösung isoliert werden. 



   Das Verfahren gemäss der Erfindung ist auf eine grosse Anzahl von Steroidverbindungen anwendbar, insbesondere kann es   auf 3ss-hydroxy-6-methyl-#5-derivate   von Androstan, Pregnan, Cholestan oder Spirostan Anwendung finden. 



   Tertiäre Hydroxylgruppen in Stellung 17, die von einer 17a-Hydroxygruppe in   Pregnan-20-on-deri-   vaten (die eine Veresterung erfordern) verschieden sind, werden im allgemeinen das Verfahren gemäss der Erfindung nicht stören, während andere Hydroxylgruppen in Stellung 17 und Hydroxylgruppen in den Stellungen 20 oder 21 im allgemeinen eine Schutzveresterung oder die Umwandlung in Derivate, wie Tetrahydropyranylderivate, erforderlich machen werden. 



   Die nachstehend angegebenen Gruppen stören im allgemeinen beim Verfahren gemäss der Erfindung nicht : Oxogruppen in Stellungen 17 oder 20 ; Alkylgruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen und insbesondere Methylgruppen, in den Stellungen C-16 oder   17 ; äthinyl-oder   alkylsubstituierte Äthinylgruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen in Stellung C-17. 



   Nachstehend wird das erfindungsgemässe Verfahren an Hand von Beispielen erläutert. 



    Beispiel 1: 1 g 17&alpha;-Acetoxy-3ss-hydroxy-6-methylpregn-5-en-20-on, 1 g Aluminium-tert.-   - butylat und 6 g p-Benzochinon werden in 100ml trockenem Benzol gelöst und die Mischung wird 30 min unter   Rückfluss   erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und mit Kalilauge gewaschen, bis die Benzolschicht farblos ist. Das Benzol wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne gebracht. Dabei verbleibt ein Rückstand, der aus wässerigem Methanol umkristallisiert wird, 
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   6-dien-3,Beispiel 2: 2g3ss-Hydroxy-6-methylandrost-5-en-17-on, 2g Aluminium-tert. -butylat und 3,3 g p-Benzochinon werden in 200 ml trockenem Benzol gelöst und die Mischung wird bei Zimmertemperatur 48 h lang gerührt. Das Benzol wird mit piger Kalilauge bis zur Farblosigkeit gewaschen und die vereinigten Waschflüssigkeiten werden dreimal mit je 100 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten benzolisehen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne gebracht. Der Rückstand liefert nach Umkristallisation aus Methanol 6-Methyl-androsta-4, 6-dien-3,17-dion In Form   von Prismen mit dem Schmelzpunkt 164-165 C, [ax] = +1390 (c = 0,512, in Chloroform), # CHsOH = 287m  (log. #=4,37). max.   



   Beispiel 3 : 2 g 3ss-Hydroxy-6-methylpregn-5-en-20-on, 2 g Aluminiumisopropylat und 3,3 g   p-Benzoehinon   werden in 200 ml trockenem Benzol gelöst und die Mischung wird bei Zimmertemperatur 24 h gerührt. Das Reaktionsprodukt wird, wie in dem vorstehenden Beispiel angegeben, isoliert. 6-Methyl-pregna-4,6-dien-3,20-dion kristallisiert aus Hexan in Form von Platten mit dem Schmelzpunkt 
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   = +1760Beispiel 4 : 4 g 6-Methyl-25D-spirost-5-en-3ss-ol, 4 g   Aluminium-tert.-butylat   und 6 g p-Benzochinon werden in 400 ml Benzol gelöst und die Mischung wird bei Zimmertemperatur 72 h gerührt. Das 
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6-dien-3-on- butylat und 3,3 g p-Benzochinon werden in 200 ml trockenem Benzol gelöst und bei Zimmertemperatur 48 h stehen gelassen. Das Reaktionsprodukt wird, wie in Beispiel 2 beschrieben, isoliert.

   Durch Umkri-   ; tallisation   aus wässerigem Methanol wird   17&alpha;-Caproyloxy-6-methylpregna-4,   6-dien-3,20-dion in Form 
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    [ < x] µ =-12  (c= 0, 72, in: linon,   die in 400 ml trockenem Benzol gelöst sind, werden bei Zimmertemperatur 24 h   gerührt.   Das Reaktionsprodukt wird, wie in Beispiel 2 angegeben,   isoliert. 6-Methylcholesta-4,   6-dien-3-on kristallisiert 

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 und 3, 5 g p-Benzochinon werden in 200 ml trockenem Benzol gelöst und 24 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wird gemäss Beispiel 2 isoliert. Das Rohprodukt kristallisiert aus wässerigem 
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    6-dien-3-on4, 36).    



     Beispiel 8: 1g6,17&alpha;-Dimethylandrost-5-en-3ss,17ss-diol   ergibt nach einer Behandlung in der in Beispiel 7 beschriebenen Weise 6,   17&alpha;-Dimethyl-17ss-hydroxyandrost-4,6-dien-3-on   mit dem Schmelz- 
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   Beispiel 9 : 2g 3ss-Hydroxy-6-methylandrost-5-en-17-on und 2g p-Benzochinon werden in 30ml trockenem Dioxan mit 2 g Aluminium-isopropylat und 0,   5 g Alumin'ium-chlorisopropylat   in 20 ml trockenem Benzol bei Zimmertemperatur 24 h stehen gelassen. Die Isolierung des Reaktionsproduktes erfolgt in der in Beispiel 2 angegebenen Weise. Dabei wird 6-Methylandrosta-4,6-dien-3,17-dion mit dem Schmelzpunkt 164-165 C erhalten. 



   Beispiel 10 : 3 g 3ss-hydroxy-6-methylpregna-5,16-dien-20-on, 6g Chloranil und 3 g Aluminium-tert.-butylat werden in 120 ml trockenem Toluol 1 h unter'Rückfluss erhitzt. Die Isolierung des Reaktionsproduktes erfolgt in der in Beispiel 1 angegebenen Weise, wobei bei der Reinigung aus Aceton/He- 
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     :288,5 mu   (log.   #=4,37)   erhalten wird. 



   Beispiel 11   : 1,45g 17&alpha;-Caproxy-3ss-hydroxy-6-methylpregn-5-en-20-on, 2,5   g p-Benzochinon und 1, 5 g   Aluminium-isopropylat   werden in 150 ml trockenem Benzol gelöst und bei Zimmertemperatur 66 h gerührt. Das Reaktionsprodukt wird in der in Beispiel 2 angegebenen Weise isoliert, wobei 
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      6-dien-3,Beispiel 12 : 3, 9   g   3ss-Hydroxy-16, 17-isopropylidendioxy-6-methylpregn-5-en-20-on,   4 g Aluminium-tert.-butylat und 24 g p-Benzochinon werden in 200 ml trockenem Toluol gelöst und die Mischung wird 45 min   unter Rückfluss erhitzt.   Dann wird die Reaktionsmischung abgekühlt und mit Kalilauge so lange gewaschen, bis die Toluolschicht farblos ist.

   Das Toluol wird durch Wasserdampfdestillation abgetrieben und der Rückstand aus wässerigem Äthanol umkristallisiert, wobei 16, 17-Isopropylidendioxy- 
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    6-methylpregna-4, 6-dien-3, 20-dion+72  (c = 0, 97,   in Chloroform), X   zs   =   287, 5 mIL   (log. e = 4, 37) erhalten wird. max. 
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4g Aluminium-iert- butylat und 6 g   p-Benzochinon   werden in 400 ml Benzol gelöst und 48 h bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsprodukt wird in der in Beispiel 2 angegebenen Weise isoliert. Durch Umkristalli- 
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   20-dionerhalten. 



    Beispiel 14:3g3ss-Hydroxy-6-methyl-17&alpha;-n-valeroxypregn-5-en-20-on, 3 g Aluminium-tert.   
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 butylatgnesiumbromid und 3ss-Hydroxy-6-methylandrost-5-en-17-on erhalten), 2g Aluminium-tert.-butylat und 3, 3 g   p-Benzochinon   werden in 200 ml trockenem Benzol 72 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das 

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   Weisec = 4, 33) erhalten wird. 



     Beispiel 16 :   6,16-Dimethyl-16, 17-epoxypregna-4, 6-dien-3,20-dion. 



   2 g 3ss-Hydroxy-6,16-dimethyl-16, 17-epoxypregn-5-en-20-on schmelzpunkt   161-1620C, [a]B =   -17  (c = 0, 94, in Chloroform), hergestellt durch Behandeln von 3ss-Hydroxy-6, 16-dimethylpregna- - 5, 16-dien-20-on mit heissem alkalischem Wasserstoffperoxyd in methanolischer Lösung], 2 g Aluminiumisopropylat und 3, 3g p-Benzochinon werden in 200 ml trockenem Benzol 48 h bei Zimmertemperatur gerührt. Durch Isolieren des Reaktionsproduktes in der oben beschriebenen Weise wird 6,   16-Dimethyl-   - 16, 17-epoxypregna-4,6-dien-3, 20-dion erhalten, das nach Umkristallisation aus wässerigem Methanol in Form von Nadeln mit dem Schmelzpunkt   146 -1470C, [a] f5 = +1380   (c = 0, 38, in Chloroform), 
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    = 288 mp (log.

   E2g 3ss-Hydroxy-17&alpha;-propionoxy-6-methylpregn-5-en-20-on, 2 g Aluminium-tert. -butylat   und 3, 3 g   p-Benzochinon   werden mit 200 ml trockenem Benzol gemischt und 72 h bei Zimmertemperatur gerührt. 



  Das Reaktionsprodukt wird in der oben beschriebenen Weise isoliert und durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt, wobei   17&alpha;-Propionoxy-6-methylpregna-4,   6-dien-3,20-dion in Form von Nadeln mit 
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  4,37) erhalten wird. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von   6-methyl-3-oxo-#4,6-steroiden,   die, abgesehen von Substituenten in den Stellungen 16 und 17, die Formel I : 
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 aufweisen, dadurch gekennzeichnet,   dass man ein 3ss-Hydroxy-6-methyl-#5-steroid   mit der Formel III : 
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 mit einem Chinon, vorzugsweise p-Benzochinon oder Tetrachlorchinon in Gegenwart eines Aluminiumalkoholates, vorzugsweise Aluminiumisopropylat,   Aluminium-terL.-butylat   oder Aluminiumchlorisopropylat in einem organischen Lösungsmittel zur Reaktion bringt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als 3ss-Hydroxy-6-methyl-- - steroid der Formel III ein 17&alpha;-Acyloxy-3ss-hydroxy-6-methylpregn-5-en-20-on verwendet.