DE1120446B - Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl-3-oxo-í¸-steroiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl-3-oxo-í¸-steroiden

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DE1120446B
DE1120446B DEB55336A DEB0055336A DE1120446B DE 1120446 B DE1120446 B DE 1120446B DE B55336 A DEB55336 A DE B55336A DE B0055336 A DEB0055336 A DE B0055336A DE 1120446 B DE1120446 B DE 1120446B
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dione
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David Morton
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Description

6-Methyl-3-oxo-J4-e-steroide sind von Bedeutung als Zwischenprodukte für die Herstellung von biologisch aktiven Verbindungen, besitzen zum Teil auch selbst wertvolle Eigenschaften. So dient das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 6-Methylpregna-4,6-dien-3,20-dionen mit progestationalen Eigenschaften oder von 17^-Hydroxy-6,17«-dimethylandrosta-4,6-dien-3-onen mit androgenen Eigenschaften.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbare 17-Acyloxy-6-methylpregna-4,6-dien-3,20-dione der allgemeinen Formel
CH3
CH3
CO-CH3
OR
(I)
CH,
(R = eine Estergruppe mit bis zu 10 Kohlenstoff-) atomen), z. B.
a) 17&-Acetoxy-6-methylpregna-4,6-dien-3,20-dion
(bevorzugt),
b) 17<x-Caproyloxy-6-methylpregna-4,6-dien-3,20-dion,
c) 17Ä-n-Butyroxy-6-methylpregna-4,6-dien-3,20-dion,
d) 17a-n-Valeroxy-6-methylpregna-4,6-dien-3,20-dion,
c) 17«-Propionoxy-6-methylpregna-4,6-dien-3,20-dion,
besitzen hohe progestationale Eigenschaften, insbesondere bei oraler Verabreichung, die die Wirksamkeit des Äthisterons (17«-Äthinyl-testosteron) erheblich übertreffen.
Die vorgenannten Dione sind etwa 200mal so wirksam wie das Dimethyläthisteron (6«-Methyl-17a-(prop-l-inyl)-17^-hydroxyandrost-4-en-3-on). Da Dimethyläthisteron bekanntlich bei oraler Verabreichung etwas mehr als lOmal so aktiv ist wie Anhydrohydroxyprogesteron (David, Hartley, Millson und Petrow, J. Pharm. Pharmacol., 1957, 9, S. 929), ist es verständlich, daß das unter a) genannte Dion eine unüblich hohe progestationale Wirksamkeit besitzt. Das Dion scheint nicht einzuwirken auf das Na+-, K+- und Cl ^-Gleichgewicht. Es erzeugt keines-Verfahren zur Herstellung
von 6-Methyl-3-oxo-zl 4'6-steroiden
Anmelder:
The British Drug Houses Limited, London
Vertreter: Dipl.-Ing. F. Weickmann
und Dr.-Ing. A. Weickmann, Patentanwälte,
München 2, Brunnstr. 8/9
Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 4. November 1958 (Nr. 35 428)
und 19. Oktober 1959
David Neville Kirk, Vladimir Petrow
und David Morton, Williamson, London,
sind als Erfinder genannt worden
wegs Diuresis bei salzbeladenen Ratten, ist aber harntreibend bei anderen Ratten. Das Dion zeigt offenbar keine glucocorticoide, anabolische oder androgene Aktivität. Dagegen besitzt es Eiabstoßende Eigenschaften, welche es für die Veterinärmedizin von Bedeutung erscheinen lassen. Es ist wertvoll bei der Behandlung von Dysmenorrhoea, Gebärmutterentzündung und zur Vermeidung von Abortus, sowohl bei Menschen als auch beim Tier. Es kann Tieren oral und subkutan, und zwar für sich allein oder im Gemisch mit anderen, zusammenwirkenden Verbindungen, appliziert werden oder mit Hilfe einer festen oder flüssigen Trägersubstanz, in welcher letzterer der Stoff gelöst, dispergiert oder suspendiert wäre. Die festen Darreichungsformen sind Tabletten, Pulver, Kapseln oder Pillen, die flüssigen sind Lösungen, Emulsionen, Suspensionen oder Sirupe.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen 17/?-Hydroxy-6-methyl-17«- (prop-l-inyl)-androsta-4,6-dien-3-on und 16«,17«-iso-Propylidendioxy - 6 - methylpregna - 4,6 - dien - 3,20 - dion sind ebenfalls progestationale Mittel.
6-Methylpregna-4,6,16-trien-3,20-dion und 6,16-Dimethylpregna-4,6,16-trien-3,20-dion sind als Zwischenprodukte von Bedeutung, was auch für 6,16-DimethyI 16,17-epoxypregna-4,6-dien-3,20-dion gilt.
Dieser letztere Stoff kann — auf dieses Verfahren bezieht sich die Erfindung nicht — z. B. durch die
109 757/584
Einwirkung von Schwefelsäure in wäßrigem Dioxan in das 6-Methyl-16-methylen-17x-hydroxypregna-4,6-dien-3,20-dion übergeführt werden. Letzteres ist ein sehr brauchbares Rohmaterial und kann in das 17\-Acetoxy-Derivat übergeführt werden, welches hervorragende progestationale Eigenschaften aufweist. Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung von 6-Methyl-3-oxo- A* ^steroiden der nachstehenden allgemeinen Strukturformel
CH3
CHS
(Π)
CHx
verfährt man in der Weise, daß man ein 3/?-Hydroxy-6-methyl-J5-steroid der nachstehenden allgemeinen Strukturformel
CH3
CHa
(III)
HO
CH3
mit einem Benzochinon in Gegenwart eines Oppenauer-Oxydationsmittels in an sich bekannter Weise umsetzt.
Als Benzochion verwendet man ρ-Benzochion, Chloranil (Tetrachlor-ρ-benzochinon), 2,3-Dicyanp-benzochinon oder 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon.
Als Oppenauer-Oxydationsmittel kommen ein AIuminiumalkoholat, vorzugsweise Aluminiumisopropylat, Aluminium-tert.-butylat, oder ein Aluminiumchloralkoholat, z. B. Aluminiumchlorisopropylat, in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in Benzol oder Toluol, in Betracht.
Als Lösungsmittel können auch andere, z. B. Xylol, sowie Gemische, in welchen die Reaktionsteilnehmer löslich und stabil sind, z. B. mit Verdünnungsmitteln, wie Dioxan, Diäthyläther, Dibutyläther oder Tetrahydrofuran zur Anwendung kommen.
Die Reaktion wird üblich in der Weise durchgeführt, daß man eine Lösung des Steroidausgangsmaterials und des Chinons in einem der vorstehend genannten Lösungsmittel, zusammen mit einer Lösung des Aluminiumalkoholats in Benzol, Toluol oder Xylol, mischt. Die Temperatur kann eine beliebige sein zwischen 0 und 150° C. Bei Anwendung einer höheren Temperatur wird die Reaktionszeit verkürzt. Zimmertemperatur ist vorzuziehen, insbesondere bei Verwendung empfindlicher Verbindungen, wenn die Umsetzungsdauer 24 Stunden und mehrere Tage beträgt, dagegen verwendet man die Rückflußtemperatur des Gemisches, wenn die Umsetzung normalerweise innerhalb V2 bis 2 Stunden beendet ist. Das Produkt wird dadurch isoliert, daß man das Reaktionsgemisch in eine wäßrige Natrium- oder Kaliumhydroxydlösung gießt, das Steroidmaterial sodann mit einem Lösungsmittel, wie Äther, Benzol oder Chloroform, extrahiert, wäscht und das organische Lösungsmittel verdampft.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist auf Steroid-
verbindungen der allgemeinen Formel III anwendbar, im besonderen auf 3/3-Hydroxy-6-methyl-zl5-derivate des Androstans, des Pregnans, des Cholestans oder Spirostans.
Sekundäre Hydroxylgruppen in der 11-, 17-, 20- oder 21-Stellung bedürfen im allgemeinen einer
ίο Veresterung oder Überführung zu Derivaten, wie Tetrahydropyranylderivaten. Dagegen beeinflussen die nachstehend aufgeführten Gruppen im allgemeinen das erfindungsgemäße Verfahren nicht: Tertiäre Hydroxylgruppen in der 11-, 14- oder 17-Stellung, außer 17«-Hydroxygruppen in Pregnan-20-on-derivaten, welche eine Veresterung verlangen, Oxogruppen in der 11-, 17- oder 20-Stellung, Alkylgruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, im besonderen Methylgruppen in 16- oder 17-Stellung, und Äthinyl-
oder alkylsubstituierte Äthinylgruppen mit bis zu
5 Kohlenstoffatomen in 17-Stellung. Doppelbindungen, welche mit der Doppelbindung in 5(6)-Stellung nicht konjugiert sind, im besonderen eine solche in 16(17)-Stellung, beeinflussen im allgemeinen das Verfahren ebenfalls nicht.
Beispiel 1
1 g njt-Acetoxy-Sß-hydroxy-o-methylpregn-S-en-20-on und 6 g p-Benzochinon sowie 1 g Aluminiumtert.-butylat werden in 100 ml trockenem Benzol gelöst. Das Gemisch wird 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Sodann wird abgekühlt und mit Kaliumhydroxydlösung gewaschen, bis die benzolische Schicht farblos ist. Letztere wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus wäßrigem Methanol und ergibt 17^-Acetoxy-
6 - methylpregna - 4,6 - dien - 3,20 - dion in Form von Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 214 bis 216LC; [*]» = +5° (c = 0,158 in Chloroform); eOH 287,5 ηιμ (log ε = 4,40); vg^ 1738, 1716, 1256 und 1244 cm"1, ν max 1660, 1620, 1575 cm-1 in flüssigem Paraffin.
Beispiel 2
2g SjS-Hydroxy-o-methylandrost-S-en-n-on, 2gAluminium-tert.-butylat und 3,3 g p-Benzochinon werden in 200 ml trockenem Benzol gelöst. Das Gemisch wird 48 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und sodann mit 50I0IgQT Kaliumhydroxydlösung gewaschen, bis Farblosigkeit eintritt. Die vereinigten Waschwässer werden mit Benzol extrahiert. Die vereinigten benzolischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Methanol und ergibt 6-Methylandrosta-4,6-dien-3,17-dion in Form von Prismen mit einem Schmelzpunkt von 164 bis 165°C;|>]f,' = -1-139° (c = 0,512 in Chloroform); X%£H 287 πιμ (log ε = 4,37).
Beispiel 3
2 g Sß-Hydroxy-o-methylpregn-S-en^O-on, 2 g Aluminiumisopropylat und 3,3 g p-Benzochinon werden in 200 ml trockenem Benzol gelöst. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsprodukt wird gemäß dem vorangehenden Beispiel isoliert. Es besteht aus 6-Methyl-pregna-
5 6
4,6-dien-3,20-dion und kristallisiert aus Hexan in Form Reaktionsprodukts nach Beispiel 2. Es entsteht 6-Me-
von Platten mit einem Schmelzpunkt von 152 bis thylandrosta-4,6-dien-3,17-dion vom Schmelzpunkt
154° C; [<%]» = +176° (c = 0,564 in Chloroform), 164 bis 165° C.
^»■°H 288,5 ΐημ (log ε = 4,37). __ Beispiel 10
Beispiel 4 3 g 3/S-Hydroxy-6-methylpregna-5,16-dien-20-on,6g
Chloranil und 3 g Aluminium-tert.-butylat in 120 ml
4g6-Methyl-25D-spirost-5-en-3/?-ol, 4 g Aluminium- trockenem Toluol werden 1 Stunde am Rückfluß tert.-butylat und 6 g p-Benzochinon werden in 400 ml erhitzt. Isolierung des Reaktionsproduktes nach Benzol gelöst und 72 Stunden bei Zimmertemperatur io Beispiel 1. Die Reinigung mit Aceton—Hexan (1: 3) gerührt. Das Reaktionsprodukt wird nach Beispiel 2 ergibt 6-Methylpregna-4,6,16-trien-3,20-dion in Prisisoliert. Es kristallisiert aus Aceton—Hexan und men vom Schmelzpunkt 169 bis 1710C; [a]ff = +140° besteht aus 6-Methyl-25D-spirosta-4,6-dien-3-on in (c = 0,34 in Chloroform), /l£k"'OH 239 ηιμ (log Form von Prismen mit einem Schmelzpunkt von 215 ε = 4,08) und 288,5 ηιμ (log ε = 4,37). bis 217°C; [«]£ = -67° (c = 0,390 in Chloroform); 15
Λ££ΐΟΗ 289 ηιμ (log ε = 4,37). Beispiel 11
Beispiel 5 1,45 g nÄ-Caproyloxy-S/J-hydroxy-o-methylpregn-
5-en-20-on, 2,5 g p-Benzochinon und 1,5 g Aluminium-
lgnÄ-Caproyloxy-S/S-hydroxy-o-methylpregn-S-en- 20 isopropylat werden 66 Stunden in 150 ml trockenem 20-on, 1 g Aluminium-tert.-butylat und 3,3 g p-Benzo- Benzol gerührt. Isolierung des Reaktionsproduktes chinon werden in 200 ml trockenem Benzol gelöst und nach Beispiel 2. Es entsteht 17«-Caproyloxy-6-methyl-48 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das pregna-4,6-dien-3,20-dion, λ^"'° H287mμ (log ε = 4,37). Reaktionsprodukt wird nach Beispiel 2 isoliert. Die
Kristallisation aus wäßrigem Methanol ergibt 17«-Ca- 25 Beispiel 12
proyloxy-6-methylpregna-4,6-dien-3,20-dion in Form
von Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 128 bis 3,9 g 3/5-Hydroxy-16,17-isopropylidendioxy-6-me-
130°C; [x]% = -12° (c = 0,72 in Chloroform); thylpregn-5-en-20-on, 4 g Aluminium-tert-butylat und ^S'OH 286,6 πιμ (log ε = 4,37). 24 g p-Benzochinon werden in 200 ml trockenem
30 Toluol 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach AbBeispiel 6 kühlung wird mit Kaliumhydroxydlösung gewaschen,
bis die Toluolschicht farblos ist. Das Toluol wird
2 g 6-Methylcholest-5-en-3/?-ol, 2 g Aluminium- durch Dampfdestillation entfernt. Der Rücktsand wird tert.-butylat und 6,5 g p-Benzochinon, gelöst in mit Äthanol gereinigt. Das erhaltene Produkt ist 400 ml trockenem Benzol werden 24 Stunden bei 35 16,17-isopropylidendioxy-6-methylpregna-4,6-dien-Zimmertemperatur gerührt. Isolierung nach Beispiel 2. 3,20-dion in Form von Nadeln mit einem Schmelz-Das Reaktionsprodukt ist 6-Methylcholesta-4,6-dien- punkt von 206 bis 208°C; [x]f = +72° (c = 0,97 in 3-on, das aus Methanol in Form von Nadeln mit Chloroform), λ%"'ΟΗ 287,5 ηιμ (log ε = 4,37). einem Schmelzpunkt von 91 bis 92° C kristallisiert,
[<%]£ = +37° (c = 0,107 in Chloroform); 2££'OH 40 Beispiel 13
290 ηιμ (log ε = 4,37).
-17 4 g Hiv-n-Butyroxy-SjS-hydroxy-ö-methylpregn-S-en-
Beispiel 7 20-on, 4 g Aluminium-tert.-butylat und 6 g p-Benzo-
1 g 17«-Äthinyl-6-methylandrost-5-en-3/3,17/?-diol, chinon werden 48 Stunden in 400 ml Benzol bei 1 g Aluminium-tert.-butylat und 3,5 g p-Benzochinon 45 Zimmertemperatur sich selbst überlassen. Das Rewerden 24 Stunden bei Zimmertemperatur in 200 ml aktionsprodukt wird nach Beispiel 2 isoliert. Die Umtrockenem Benzol gerührt. Isolierung nach Beispiel 2. kristallisation aus Hexan ergibt 17*-n-Butyroxy-Aus wäßrigem Methanol kristallisiert das Reaktions- 6-methylpregna-4,6-dien-3,20-dion in Form von Nadeln produkt in Form von Nadeln als 17«-Äthinyl-17/?-hydroxy-6-methylandrosta-4,6-dien-3-on vom 50
Schmelzpunkt 200 bis 2010C; [x]% = -58° (c = 1,03
in Chloroform); α!°Η 290 ηιμ (log ε = 4,36).
Dc1S ρ1c1 It-
Beispiele ^g 3/?-Hydroxy-6-methyl-17*-n-valeroxypregn-5-en-
55 20-on, 3 g Aluminium-tert.-butylat und 5 g p-Benzo-
1 g 6,17«-Dimethylandrost-5-en-3jS,17/3-diol, be- chinon, in 300 ml Benzol gelöst, überläßt man 5 Tage handelt entsprechend den Vorschriften des Beispiels 7, bei Zimmertemperatur sich selbst. Isolierung des ergibt 6,17«-Dimethyl-17/3-hydroxyandrosta-4,6-dien- Reaktionsproduktes nach Beispiel 2. Das erhaltene 3-on vom Schmelzpunkt 160 bis 1610C; [x]$ = +38° Produkt ist 6-Methyl-17_x-n-valeroxypregna-4,6-dien-(c = 0,52 in Chloroform); λ%*ΟΒ 290 πιμ (log 60 3,20-dion; λ%£ΟΗ 288 ηιμ (log ε = 4,37), vmax 1740. e = 4,37). 1722, 1665, 1625 und 1585 cm"1 (in hochgereinigtem
ο- -ig Paraffinöl, bekannt unter dem Handelsnamen »Nujol«).
2 g 3/?-Hydroxy-6-methylandrost-5-en-17-on und 2 g Beispiel 15 p-Benzochinon in 30 ml trockenem Dioxan werden 65
mit 2g Aluminiumisopropylat und 0,5g Aluminium- 2g 3ß-Hydroxy-6,16-dimethylpregna-5,16-dien-
chlorisopropylat in20 ml trockenem Benzol24Stunden 20-on (Schmelzpunkt 1490C; [xfj = —99°[c = 0,292 bei Zimmertemperatur behandelt. Isolierung des in Chloroform]; λ^"'·ΟΗ 251 bis 253 ΐημ; ε = 8806),
mit einem Schmelzpunkt von 102 bis 104 0C;
] = -27' ' (c = 0,95 in Chloroform), ■Ämax I5OH
288 πιμ (log ε = 4,37).
10
2 g Aluminium-tert.-butylat und 3,3 g p-Benzochinon werden bei Zimmertemperatur 72 Stunden mit 200 ml trockenem Benzol gerührt. Sodann wird mit 5%iger wäßriger Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert, und man erhält 6,16-Dimethylpregna-4,6,16-trien-3,20-dion in Form von Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 163 bis 1650C; λ%£>ΟΗ 256 ταμ (log ε = 4.16); βOH 288 ταμ (log ε = 4,37); [a]|J = +36° (c = 0,78 in Chloroform).
Beispiel 16
2g 3ß,17ß-Dihydroxy-6-methyl-17«-(prop-l-inyl)-androst-5-en vom Schmelzpunkt 164 bis 166° C, [.%]£=-1053 (c = 0,5 in Chloroform), 2 g AIuminium-tert.-butylat und 3,3 g p-Benzochinon werden mit 200 ml trockenem Benzol 72 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wird, wie im Beispiel 15 beschrieben, isoliert und aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Es besteht aus 17ß-Hydroxy-6-methyl-17«-(prop-l-inyl)-androsta-4,6-dien-3-on in Form von Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 178 bis 1800C; [λ]2/ = -104° (c = 0,49 in Chloroform); λ££ΐΟΗ 288,5 ταμ (log e = 4,33).
Beispiel 17
2 g S/S-Hydroxy^lo-dimethyl-lo^-epoxypregn-5-en-20-on [Schmelzpunkt 161 bis 1620C, [«]£ = -17° (c = 0,94 in Chloroform)], 2 g Aluminiumisopropylat und 3,3 g p-Benzochinon werden 48 Stunden bei Zimmertemperatur mit 200 ml trockenem Benzol gerührt. Die Isolierung des Reaktionsproduktes erfolgt wie in Beispiel 15 beschrieben. Man erhält 6,16-Dimethyl-16,17 - epoxypregna - 4,6 - dien - 3,20 - dion, gereinigt mit wäßrigem Methanol in Form von Nadeln vom Schmelzpunkt 146 bis 147°C; [α]2/ = +138° (c = 0,38 in Chloroform), λ%£ΟΗ 288 ταμ (log ε = 4,39).
Beispiel 18
2 g 3ß - Hydroxy -1 7λ - propionoxy - 6 - methylpregn-5-en-20-on, 2 g Aluminium-tert.-butylat und 3,3 g p-Benzochinon werden mit 200 ml trockenem Benzol gemischt und 72 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Isolierung des Reaktionsprodukts gemäß Beispiel 15. Nach Reinigung durch Umkristallisation aus Methanol erhält man 17«-Propionoxy-6-methylpregna-4,6-dien-3,20-dion in Form von Nadeln vom Schmelzpunkt 134 bis 135°C; [*]» = +9" (c = 0,35 in Chloroform), %g£ OH 288 ταμ (log ε = 4,37).

Claims (3)

PATENTANSPRÜCHE:
1. Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl-3-oxo-.d4'e-steroiden der allgemeinen Formel
CH3
O=I
(II)
CH3
dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 3/?-Hydroxy-6-methyW] Asteroid derallgemeinen Formel
CH3
CH3
mit einem Benzochinon in Gegenwart eines Oppenauer-Oxydationsmittels in an sich bekannter Weise umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Benzochinon p-Benzochinon oder Chloranil verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Aluminiumisopropylat, Aluminium-tert.-butylat oder Aluminiumchlorisopropylat in einem organischen Lösungsmittel als Oppenauer-Oxydationsmittel verwendet.
In Betracht gezogene Druckschriften:
Schweizerische Patentschrift Nr. 236 309;
Helvetica Chimica Acta, Bd. 23 (1940), S. 388 bis 399.
Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Prioritätsbeleg ausgelegt worden.
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