DE1210819B - Verfahren zur Herstellung von in 17alpha-Stellung alkylierten Pregnanderivaten - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C OTc

Deutsche Kl.: 12 ο - 25/05

Nummer: 1210 819

Aktenzeichen: A 42695IV b/12 ο

Anmeldetag: 22. März 1963

Auslegetag: 17. Februar 1966

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 17a-Stellung alkylierten Pregnanderivaten der allgemeinen Formel

worin R' eine Alkylgruppe und X ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein entsprechendes 16-Dehydro-20-keton der allgemeinen Formel

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe und X ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe '35 ist, in einem hydroxylgruppenfreien, mit flüssigem Ammoniak mischbaren und gegenüber Alkalimetallen inerten Lösungsmittel mit der Lösung eines Alkalimetalls in flüssigem Ammoniak und einem Alkylierungsmittel umsetzt und das erhaltene 17ct-alkylierte Pregnenolon gegebenenfalls nach Reinigung über sein Acetat mit Cyclohexanon, einem Aluminiumalkoholat und 0,5 bis 1 Gewichtsteil Chloranil je Gewichtsteil 17a-Alkylpregnenolonverbindung zu der entsprechenden Ha-Alkyl-o-dehydroprogesteronverbindung oder in an sich bekannter Weise nach Oppenauer zu der entsprechenden 17a-Alkylprogesteronverbindung oxydiert.

Eine neue, derartig herstellbare Verbindung ist o-Methyl-Ha-äthyl-o-dehydroprogesteron, das peroral zumindest doppelt so wirksam ist wie das bekannte 6,17a-Dimethyl-6-dehydroprogesteron. AnVerfahren zur Herstellung von in 17a-Stellung
alkylierten Pregnanderivaten

Anmelder:

Ayerst, McKenna & Harrison Limited,

Saint Laurent, Quebec (Kanada)

Vertreter:

Dr.-Ing. F. Wuesthoff, Dipl.-Ing. G. Puls und
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Frhr. v. Pechmann,
Patentanwälte, München 9, Schweigerstr. 2

Als Erfinder benannt:

Romano Deghenghi, Westmount, Quebec

(Kanada)

Beanspruchte Priorität:

Kanada vom 23. März 1962 (845 095),

vom 28. November 1962 (863 339)

dere sind bekannte gestagene Wirkstoffe hoher Aktivität (s. R. Deghengi und R. G a u d r y, J. Am. Chem. Soc, Bd. 83, 1961, S. 4668). Die erfindungsgemäß herstellbaren, biologisch wirksamen Verbindungen können peroral, mit pharmazeutisch verträglichen, für die orale Administration geeigneten Trägern vermengt, in Form von Kapseln oder Tabletten verabreicht werden. Auch können sie in Form von Lösungen oder Suspensionen zusammen mit pharmazeutisch verträglichen flüssigen Trägern als Injektionen verabreicht werden.

Bezüglich der Herstellung der 17a-Alkylpregnenolonverbindungen ist folgendes zu erwähnen:

Die direkte Alkylierung von Steroiden in α-Stellung zu einer Ketogruppe wirde in der Literatur mehrfach beschrieben (s. E. T 0 r ο m a η ο f f, Bull. Soc. Chim. France, 1960, S. 888). Hierbei entsteht, im allgemeinen durch Einwirkung einer starken Base, ein steroides Carbanion, das anschließend mit einem alkylierenden Mittel, z. B. Methyljodid, reagiert und hierbei das entsprechende Alkylketon liefert. Jedoch können sowohl in α- als auch in a'-Stellung zur Ketogruppe Carbanionen entstehen und daher beide Stellungen alkyliert werden. Selektive Alkylierungen sind gewöhnlich durch Blockieren

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einer der α-Stellungen mit einer geeigneten Gruppe, z. B. der n-Butylthiomethylengruppe (s. Ireland, J. Am. Chem. Soc, Bd. 81, 1959, S. 6336) möglich. Diese Gruppen werden nach erfolgter Alkylierung wieder abgespalten.

Stork und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc, Bd. 63, 1961, S. 2965, konnten direkt und ohne schützende oder aktivierende Gruppen ein α,/9-ungesättigtes Keton in der Decalonreihe alkylieren. Bei diesem Alkylierungsverfahren unter Verwendung einer Lösung von Lithium in flüssigem Ammoniak entsteht überraschenderweise das »weniger stabile« der beiden möglichen Carbanionen, worauf anschließend die Alkylgruppe in dieser Stellung in das Molekül eintritt.

S c h a u b und Mitarbeiter, Chem. und Ind., 1961, 2003, wiederholten die Stork-Alkylierung auf dem Steroidgebiet und bestätigten, daß die Behandlung eines /d⁴-3-Ketons mit Lithium in flüssigem Ammoniak zur Bildung des weniger stabilen Anions führte, das anschließend bei der Alkylierung mit Methyljodid das 4-Methylderivat lieferte.

Im Falle steroider 20-Ketone befindet sich das weniger stabile der beiden vicinal zur Ketogruppe möglichen Carbanionen in 21-Stellung. Dies wird durch die wohlbekannte Enolacetatbildung gezeigt, bei welcher nur das stabilere 17-Carbanion isoliert werden kann (s. Deghenghi und Engel, J. Am. Chem. Soc, Bd. 82, 1960, S. 3201), und durch die rasche und irreversible Isomerisierung eines 21-Carbanions zu dem stabileren 17-Carbanion (s. USA.-Patentschrift 2 694078 und Wendler und Mitarbeiter, Tetrahedron, Bd. 3, 1958, S. 149).

Nach den oben zitierten Arbeiten von Stork und Mitarbeitern und S c h a u b und Mitarbeitern sollte man erwarten, daß die Alkylierung eines steroiden α,/3-ungesättigten 20-Ketons in einer Lösung von Lithium in flüssigem Ammoniak an der Stelle des weniger stabilen Carbanions, d. h. in 21-Stellung, erfolgt.

Entgegen diesen Überlegungen wurde jetzt· gefunden, daß die Alkylierung steroider zl¹⁶-20-Ketone weitgehend nur in 17-Stellung stattfindet.

So führt die Behandlung von 16-Dehydropregnenolon oder seinem entsprechenden 6-Methylderivat mit einem alkylierenden Mittel in der Lösung eines Alkalimetalls in flüssigem Ammoniak zur glatten Bildung der entsprechenden 17a-alkylierten Pregnenolonverbindungen, entsprechend folgendem Verfahren:

Die Lösung einer 16~Dehydro-20-ketopregnenverbindung (I) in einem hydroxylgruppenfreien, mit flüssigem Ammoniak mischbaren und gegen Alkalimetalle inerten Lösungsmittel, z. B. einem Äther, wie Diäthyläther oder Diäthylenglykol-dimethyläther, oder in einem cyclischen Äther, z. B. Tetrahydrofuran, wird einer Lösung von Lithium in flüssigem Ammoniak zugegeben und ein Alkylhalogenid, z. B. Methyljodid oder Äthyljodid, dem Gemisch hinzugefügt. Nach Verdampfen "des Ammoniaks wird das Gemisch mit Äther extrahiert, mit Wasser neutral gewaschen und das Lösungsmittel abgedampft. Hierbei wird eine 17a-Alkyl-20-ketopregnenverbindung (II) in rohem Zustand als öl erhalten. Diese wird dann entweder über ihr Acetat, ζ. B. durch Chromatographie des letzteren und darauffolgende Hydrolyse, gereinigt, oder aber es wird die rohe oder gereinigte 17a-Alkyl-20-ketopregnenverbindung (II) der Dehydrierung mittels einer Ausführungsart der Oppenauer-Oxydation unterworfen, wobei die entsprechende 17a-Alkylprogesteronverbindung (III) oder die entsprechende

5 o-Dehydro-Ha-alkylprogesteronverbindung (IV) entsteht.

Geht man von 16-Dehydropregnenolonacetat (Elsevier's Encyclopaedia of Organic Chemistry, 1959, Bd. 14, Supplement, S. 2230s) (I, R = CH₃CO, X = H) und Methyljodid aus, dann erhält man in der oben geschilderten Weise das bekannte 17a-Methylpregnenolon (II, R = X = H, R' = CH₃) und sein Acetat (II, R = CH₃CO, X = H, R' = CH₃). Das bekannte 17a-Methylprogesteron (III, X = H, R' = CH₃) wird aus der zuerst genannten Verbindung (II, R = X = H, R' = CH₃) in an sich bekannter Weise erhalten.

Durch Alkylierung von 16-Dehydropregnenolon mit Äthyljodid erhält man die neue Verbindung 17a-Äthylpregnenolon (II, R = X = H, R' = C₂H₅) und dessen Acetat (II, R = CH₃CO, X = H, R' = C2H5). Aus ersterem wird die neue Verbindung 17a-Äthylprogesteron (III, X = H, R' = C₂H₅) nach bekannten Verfahren erhalten.

In ähnlicher Weise liefern 16-Dehydro-6-methylpregnenolonacetat (Burn und Mitarbeiter, J. Chem. Soc, 1957, S. 4092) (I, R = CH₃CO, X = CH₃) und Methyljodid die neue Verbindung 6,17a-Dimethylpregnenolon (II, R = H, X = R' = CH₃) und dessen Acetat (II, R = CH₃CO, X = R' = CH₃). Erstere Verbindung (II, R = H, X = R' = CH₃) wird der bekannten Oppenauer-Oxydation unterworfen und liefert so das bekannte 6o,17a-Dimethylprogesteron (III, X = R' = CH₃).

Die Alkylierung von lo-Dehydro-o-methylpregnenolonacetat mit Äthyljodid in analoger Weise liefert die neuen Verbindungen 6-Methyl-17a-äthyl-pregnenolon (II, R = H, X = CH₃, R'= C₂H₅) und dessen Acetat (II, R = CH₃CO, X = CH₃, R' = C₂H₅).

Aus ersterer Verbindung wird die neue Verbindung 6a-Methyl-17a-äthylprogesteron (III, X = CH₃, R' = C₂H₅) nach an sich bekannten Verfahren erhalten. Ähnlich wird auch 17a-n-Propyl- und 17a-n-Butylpregnenolon und 17a-n-Propyl- und 17-n-Butylprogesteron hergestellt.

Alternativ können die rohen oder gereinigten 17a-Alkyl-20-ketopregnenverbindungen (II) in die entsprechenden 17a-Alkyl-4,6-pregnadien-3,20-dienverbindungen (IV) umgewandelt werden.

Diese Umwandlung ist im wesentlichen eine Oppenauer-Oxydation, die jedoch zur Erzielung höherer Ausbeuten und reinerer Produkte, als sie nach bekannten Methoden gewonnen werden konnten, modifiziert ist.

Bei dieser Reaktion werden vier Wasserstoffatome aus dem Molekül entfernt, wobei 4,6-Pregnadien-3,20-dionverbindungen entstehen.

Es sind bereits verschiedene Verfahren zur Einführung einer Doppelbindung in die 6(7)-Stellung, mit oder ohne gleichzeitige Umwandlung . einer ;d⁵-3/?-Hydroxylgruppe in eine zl⁴-3-Ketogruppe bekanntgeworden. So berichtete Djerassi (»Organic Reactions«, Bd. VI, S. 207 ff.) über eine etwas ähnliche Reaktion, bei welcher sehr große Mengen Benzochinon (ungefähr 6 Teile je Teil Steroid) als Wasserstoffakzeptor in Abwesenheit von Cyclohexanon verwendet wurden. Diese. Reaktion lieferte etwa 40% des gewünschten /l⁴'⁶-3-Ketons (a. a. O.,

S. 230), jedoch waren die rohen Reaktionsgemische schwarze Teere, wahrscheinlich infolge der Anwesenheit thermischer Kondensationsprodukte von Benzochinon, und die Reinigung dieser Gemische erforderte ein mühsames und schwieriges Verfahren (a. a.O., S. 236). A g η e 11 ο und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc, Bd. 79, 1957, S. 1257, beschrieben ein Verfahren zur Einführung einer Doppelbindung in die 6(7)-Stellung eines zJ⁴-3-Ketosteroids unter Verwendung von Chloranil als Wasserstoffakzeptor, das etwa 60% des gesuchten 4⁴>⁶-3-Ketosteroids lieferte, jedoch lange Reaktionszeiten von etwa 10 Stunden bis zur Beendigung der Reaktion erforderte. Schließlich beschrieb Dannenberg, Chem. Ber., Bd. 94, 1961, S. 3094, die Dehydrierung gewisser zl⁵-3-Hydroxysteroide mittels Chloranil, jedoch wurden in dieser Reaktion nur vollaromatisierte Phenanthrenderivate erhalten.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden nur kleine Mengen von Chloranil, nämlich 0,5 bis 1 Teil Chloranil je Teil Steroid verwendet, statt der sehr großen Mengen Benzochinon (etwa 6 Teile je Teil Steroid), wie sie D j e r a s s i verwendete, mit dem Erfolg, daß das rohe Reaktionsprodukt ein leicht zu reinigendes gelbes öl ist. Oft erhält man bereits durch einfache Kristallisation das gewünschte zl⁴'⁶-3-Ketosteroid in reiner Form. Die erzielten Ausbeuten sind bedeutend höher als die

CH₃

von D j e r a s s i berichteten und liegen im Bereich von 70 bis 75% der Theorie.

A g η e 11 ο verwendete /l⁴-3-Ketone als Ausgangsstoffe, während erfindungsgemäß Δ⁵-3β-Η.γ-droxysteroide verwendet werden. So vermeidet man nach dem erfindungsgemäßen Verfahren die bei dem Verfahren von A g η e 11 ο und Mitarbeitern erforderliche Verfahrensstufe der Umformung eines /f⁵-3,8-Hydroxysteroids in .ein zl⁴-3-Ketosteroid. Das erfindungsgemäße Verfahren erfordert nur die sehr kurze Reaktionszeit von ¹^ bis 2 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde, während das Verfahren von A g η e 11 ο und Mitarbeitern etwa 10 Stunden erfordert.

Erfindungsgemäß wird eine Pregnenolonverbindung (II) in Toluollösung mit Cyclohexanon, AIuminiumisopropylat und Chloranil etwa 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird abgekühlt, das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert, mit verdünnter Natriumhydroxydlösung und anschließend mit Wasser gewaschen, das Lösungsmittel abgedampft und der organische Rückstand der Dampfdestillation unterworfen, wobei das entsprechende 4,6-Pregnadien erhalten wird.

In nachstehenden Formeln bedeutet R Wasserstoff oder Acyl, R' eine niedrige geradkettige Alkylgruppe und X ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe.

CH₃

c- R'

Modifizierte Oppenauer-Oxydation
(Chloranil)

CH₃

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch nachstehende Beispiele näher erläutert. ■_

Beispiel 1 a) 17a-Methylpregnenolon und dessen Acetat

Einer Lösung von 1,3 g Lithium in 250 ml flüssigem Ammoniak (Trockeneis-Aceton-Bad) wurde tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 5,0 g 16-Dehydropregnenolonacetat in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben. Nach Zugabe des Steroids wurde eine Lösung von 20 ml Methyljodid in 60 ml Äther tropfenweise vorsichtig zugegeben. Anschließend wurden weitere 100 ml Äther hinzugefügt und das Rühren 15 Minuten fortgesetzt. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert, neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 4,82 g rohes 17a-Methylpregnenolon in Form eines Öls erhalten wurden.

Dieses wurde mit 5 ml Essigsäureanhydrid in 20 ml Pyridin 1 Stunde auf einem Dampfbad erwärmt, mit Äther extrahiert, neutral gewaschen und die organische Schicht eingedampft, wobei 5,2 g eines rohen Gemisches erhalten wurden, das an 150 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert wurde. Das Produkt wurde mit einem Ge_: misch aus Petroläther und einer Benzolfraktion eluiert und das so erhaltene 17a-Methylpregnenolonacetat aus Äther—Methanol umkristallisiert bis zum F. 181 bis 183° C.

Eine Probe des obigen reinen 17a-Methylpregnenolonacetats wurde in Methanol, welches Natriumhydroxyd enthielt, hydrolysiert und lieferte 17a-Methylpregnenolon, F. 175° C, das mit einem authentischen Muster identisch war.

b) 17a-Methylprogesteron

0,855 g 17a-Methylpregnenolon von Beispiel 1, a) wurden in 50 ml Toluol und 10 ml Cyclohexanon gelöst. Hierauf wurde 1,0 g Aluminiumisopropylat hinzugefügt, und das ■ Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Bei der üblichen Aufarbeitung wurden 0,815 g rohes 17a-Methylprogesteron erhalten, das aus Hexan umkristallisiert wurde und hierbei das reine Produkt, F. 131 bis 135⁰C, lieferte. Dieses war identisch mit einem authentischen Muster.

Beispiel 2 a) 6,17a-Dimethylpregnenolon und dessen Acetat punkt von 185 bis 187°C,. [a]f = -61,5° (1%, Chloroform), umkristallisiert wurde.

b) 6a,17a-Dimethylprogesteron

6,17a-Dimethylpregnenolon aus Beispiel 2, a) wurde in 50 ml Toluol und 10 ml Cyclohexanon gelöst. Es wurden 20 ml Toluol abdestilliert, 1,0 g Aluminiumisopropylat zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß gekocht.

ίο Es wurde eine Kalium-Natriumtartratlösung der Mischung zugegeben und diese dann der Wasserdampfdestillation unterworfen, um die Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde extrahiert und der Extrakt chromatographisch an 30 g neutralem

Aluminiumoxyd gereinigt.

Mit einem Gemisch aus Petroläther und einer Benzolfraktion wurde 6a,17<z-Dimethylprogesteron eluiert, das sich nach dem Kristallisieren aus Aceton— Hexan mit einer auf anderem Wege hergestellten Probe, F. 137 bis 139°C, als identisch erwies.

B ei sp ie I 3
a) 17a-Äthylpregnenolonacetat

Einer Lösung von 1,3 g Lithium in 250 ml flüssigem Ammoniak wurde tropfenweise eine Lösung von 5,0 g 16-Dehydropregnenolonacetat in 100 ml Tetrahydrofuran und anschließend eine Lösung von 20 ml Äthyljodid in 60 ml Äther zugegeben. Die entstandene Suspension wurde 20 Minuten gerührt und der Ammoniak durch weitere Mengen Äther ersetzt. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert, neutral gewaschen und über Nacht mit 5 ml Essigsäureanhydrid in 20 ml Pyridin bei Raumtemperatur acetyliert. Durch Chromatographie an 150 g neutralem Aluminiumoxyd und Kristallisieren aus Hexan wurde 17a-Äthylpregnenolonacetat, F. 178 bis 180⁰C, [a]l⁴ = -61° (1%, Chloroform), erhalten. Durch alkalische Hydrolyse des so erhaltenen Acetats in üblicher Weise wurde 17a-Äthylpregnenolon erhalten. Nach Umkristallisieren aus Aceton schmolz es bei 200 bis 202⁰C; [a]V = -65° (1%, Chloroform).

Einer Lösung von 1,0 g Lithium in 150 ml flüssigem Ammoniak (Trockeneis-Aceton-Bad) wurde tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 1,0 g 16-Dehydro-6-methylpregnenolonacetat in 30 ml Tetrahydrofuran und hierauf 10 ml Methyljodid in 40 ml· Äther zugegeben.

Das Gemisch wurde wie im Beispiel 1, a) aufgearbeitet und lieferte 0,970 g eines Öls, das rohes 6,17a-Dimethylpregnenolon [v (CHCI3) 3600 cm-¹ (OH), 1693 cm-¹ (20-Keton)] darstellte.

Durch Acetylierung in üblicher Weise und chromatographische Reinigung des acetylierten Produktes wurde o^a-Dimethylpregnenolonacetat, F. 137 bis 138°C, [_a]V = -65° (1%, Chloroform), erhalten.

Durch alkalische Hydrolyse obigen Acetats in üblicher Weise wurde reines 6,17a-Dimethylpregnenolon erhalten, das aus Aceton bis zu einem Schmelz-

b) 17<z-Äthylprogesteron

Dieses wurde durch Oppenauer-Oxydation des oben beschriebenen 17a-Äthylpregnenolons in üblicher Weise erhalten. Nach Kristallisieren aus Hexan schmolz es bei 148 bis 150°C; [atf = +93° (1%, Chloroform); l_max = 241 πΐμ (ε = 19000).

Beispiel 4
a) o-Methyl-Ha-äthylpregnenolon und dessen Acetat

Nach dem Verfahren von Beispiel 2, a) wurde eine Lösung von 15 g o-Methyl-lo-dehydropregnenolonacetat in 300 ml Tetrahydrofuran einer Lösung von 3,9 g Lithium in 750 ml flüssigem Ammoniak zugegeben. Hierauf wurde eine Lösung von 50 ml Äthyljodid in 180 ml trockenem Äther diesem Gemisch zugesetzt. Durch übliche Aufarbeitung wurden 15,15 g amorphes Material gewonnen, die in üblicher Weise mit 15 ml Essigsäureanhydrid in 60 ml Pyridin bei Raumtemperatur reacetyliert wurden, übliche Aufarbeitung und hierauf folgende chromatographische Reinigung ergaben 6-Methyl-17a-äthylpregnenolonacetat, das nach Kristallisieren aus Aceton bei 141 bis 143 ⁰C schmolz.

konnte. Es schmolz
(log e = 4,2).

10

Die Hydrolyse dieser Verbindung in üblicher Weise führte zu 6-Methyl-17a-äthylpregnenolon, das nach Kristallisieren aus Aceton bei 233 bis 237° C schmolz.

b) 6a-Methyl-17<z-äthylprogesteron

Die Oppenauer-Oxydation des obigen 6-Methyl-17a-äthylpregnenolons ergab 6a-Meth$l-17a-äthylprogesteron, das nach Kristallisieren aus Äther bei 149 bis 151⁰C schmolz.

Beispiel 5
a) Ha-n-Propylpregnenolonacetat

Durch Verwendung von n-Propyljodid als Alkylierungsmittel in dem Verfahren von Beispiel 3, a) wurde Ha-n-Propylpregnenolonacetat, F. 168 bis 171⁰C, [a}%³ = -66,7° (CHCl₃), erhalten.

b) Πα-n-Propylprogesteron _2Q

Das wie vorstehend hergestellte Acetat wurde nach Beispiel 3, a) zu dem entsprechenden Alkohol hydrolysiert und dieser nach Oppenauer oxydiert, wobei 17cc-n-Propylprogesteron, F. 153 bis 155°C, [a]f = +88,9°, X_max = 240 ηΐμ (ε = 17200), erhalten wurde.

Beispiel 6
17a-n-Butylpregnenolonacetat

Durch Verwendung von n-Butyljodid als Alkylierungsmittel wurde nach dem Verfahren von Beispiel 3, a) 17a-n-Butylpregnenolonacetat, F. 145 bis 146⁰C, [a]f = +10° (CHCI3), erhalten.

Beispiel 7
6,17a-Dimethyl-6-dehydroprogesteron

2,35 g 6,17-Dimethylpregnenolon, hergestellt wie im Beispiel 2, a) beschrieben, in 100 ml Toluol wurden mit 24 ml Cyclohexanon, 2,4 g Aluminiumisopropylat und 2,4 g Chloranil 1 Stunde behandelt. Die übliche Aufarbeitung lieferte 2,1 g rohes 6,17a-Dimethyl-6-dehydroprogesteron, das durch Kristallisation oder Chromatographie gereinigt werden In ähnlicher Weise wurden, wenn man von 6-Methyl-17a-n-propylpregnenolon bzw. 17a-n-Butyl-6-methylpregnenolon ausging, 6-Methyl-17a-n-propyl-6-dehydroprogesteron bzw. 17a-n-ButyI-6-methyl-6-dehydroprogesteron erhalten.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von in 17a-Stellung alkylierten Pregnanderivaten der allgemeinen Formel

   25

   30

   35

   40

   bei 145°C; Xmax bei 293 ΐημ

   45

   Beispiel 8
   o-Methyl-Ha-äthyl-o-dehydroprogesteron

   2,0 g 6 - Methyl -17 - äthylpregnenolon, hergestellt wie im Beispiel 4, a) beschrieben, wurde, wie im vorhergehenden Beispiel beschrieben, behandelt und ergab so 1,9 g rohes o-Methyl-Ha-äthyl-o-dehydroprogesteron. Dieses wurde durch Chromatographie und Kristallisation gereinigt und zeigte dann F. 184 bis 186°C; [a]₀ =+52° (1%, CHCl₃); ^_α:!;=294ΐημ (log ε = 4,3).

   worin R' eine Alkylgruppe und X ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist, d a d u r c h gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 16-Dehydro-20-keton der allgemeinen Formel

   RO

   worin R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe und X ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist, in einem hydroxylgruppenfreien, mit flüssigem Ammoniak mischbaren und gegenüber Alkalimetallen inerten Lösungsmittel mit der Lösung eines Alkalimetalls in flüssigem Ammoniak und einem Alkylierungsmittel umsetzt und das erhaltene 17a-alkylierte Pregnenolon gegebenenfalls nach Reinigung über sein Acetat mit Cyclohexanon, einem Aluminiuinalkoholat und 0,5 bis 1 Gewichtsteil Chloranil je Gewichtsteil 17a-Alkylpregnenolonverbindung zu der entsprechenden na-Alkyl-o-dehydroprogesteronverbindung oder in an sich bekannter. Weise nach Oppenauer zu der entsprechenden 17a-Alkylprogesteronverbindung oxydiert.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 120 446.

   Bei der Bekanntmachung der Anmeldung sind 2 Prioritätsbelege ausgelegt worden.