DE1618830C3 - In 3-und 17-Stellung sauerstoffhaltige 11 beta-OB-13beta-C-gona-1,3,5(10)-triene und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

In 3-und 17-Stellung sauerstoffhaltige 11 beta-OB-13beta-C-gona-1,3,5(10)-triene und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft in 3- und 17-Stellung sauerstoffhaltige ll/i-OB-13/S-C-gona-l,3,5(10)-triene der allgemeinen Formel
BO
AO
OH
Ή so
bedeutet, durch Isomerisierung mit Hilfe eines Dehydrierungskatalysators unter Bildung des entsprechenden 3-Hydroxy-11/3- OB- 13/S-C- 17-R-gona-l,3,5(10)-triens aromatisiert, welches man gegebenenfalls entweder durch Einwirkung eines Veresterungsmittels in den entsprechenden 3-Ester oder durch Einwirkung eines Verätherungsmittels in den entsprechenden 3-Äther oder, wenn R ein Sauerstoffatom bedeutet, durch Einwirkung eines Reduktionsmittels in das entsprechende 3,17/f-Dihydroxy-1 l/3-OB-13y?-C-gona-l,3,5(10)-trien oder, wenn R die Gruppierung
OH
worin hier und im folgenden D ein Sauerstoffatom oder die Gruppierung
OE
E ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit bis 4 Kohlenstoffatomen, A ein Wasserstoffatom, einen Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, n-Propyl-Rest oder einen Rest der organischen Carbonsäuren Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure oder Isobuttersäure, B einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und C einen Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder n-Propyl-Rest bedeutet, wobei das Steroidgerüst außerdem einen oder mehrere der folgenden Substituenten tragen kann:
in 2-Stellung eine Methylgruppe,
in 4-Stellung eine Methylgruppe,
in 6-Stellung einen niedermolekularen Alkylrest,
in 7-Stellung einen niedermolekularen Alkylrest.
Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der vorstehenden Verbindungen.
Diese Verbindungen besitzen eine starke östrogene Aktivität, insbesondere bei buccaler Anwendung.
Es wurde gefunden, daß diese ausgeprägte östrogene Wirkung bei buccaler Anwendung den Steroidmolekülen mit aromatischem Charakter durch die Einführung einer 11-Alkoxygruppe in das Molekül verliehen wird. Diese Feststellung ist um so überraschender und unerwarteter, als üblicherweise die Aktivität bei buccaler Anwendung durch die Anwesenheit einer Kohlenwasserstoffgruppe in 17a-Steilung verliehen wird und weil demgegenüber die Einführung einer 11-Hydroxygruppe eine beträchtliche Verminderung der östrogenen Aktivität bewirkt.
Es ist außerdem wichtig, festzustellen, daß wegen der Abwesenheit von I7a-Alkyl-Substituenten die Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel keine Leberschädigungen hervorrufen, was deren über einen längeren Zeitraum dauernde Verabreichung gestattet. So bewirkt z.B. 11-Methoxyöstradiol bei der beträchtlichen Dosierungsmenge von 1 mg/kg keine Modifizierung der Leberfunktion.
Die östrogene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch orale und subkutane Verabreichung an Mäusen nach dem Rubin-Test (»Endocrinology«, 49,429 [1951]) und an der kastrierten Ratte gemäß dem Allen-Doisy-Test untersucht.
Die uterotrophe Aktivität des 3,17/3-Dihydroxyll/3'-äthoxy-östra-l,3,5(10)-triens wurde an der Ratte auf subkutanem Wege gemäß dem Lauson-Test untersucht (vgl. »Endocrinology«, 24, 35 [1939]). Es handelt sich dabei um einen dem Rubin-Test analogen Test, der an der Ratte an Stelle der Maus durchgeführt wird.
Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel können als bevorzugte Verbindungen genannt werden:
3,170 - Dihydroxy - U/S - methoxyöstra - 1,3, 5(10)-trien, das eine ebenso intensive östrogene Aktivität aufweist wie 17a-Äthinylöstradiol (das stärkste bekannte Ustrogen);
3 - Hydroxy - 17 - oxo -11/? - methoxyöstra -1,3, 5(10)-trien und 3,llß-Dimethoxy-17-oxoöstral,3,5(10)-trien, die dieselbe Aktivität aufweisen wie 17a-Äthinylöstradiol und die fast 30fach aktiver sind als östron;
3,17/?-Dihydroxy-ll/3-äthoxyöstra-l,3,5(10)-trien, das fast dieselbe Aktivität aufweist, wie 3,17/?-Dihy dr oxy-11 /3-methoxy östra-1,3,5(10)-trien.
Die Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel eignen sich insbesondere zur Behandlung von ovarialen Störungen und Insuffizienzen.
Sie können zur Behandlung von Amenorrhoe, Dysmenorrhoe, wiederholten Fehlgeburten, prämenstrualen Beschwerden und Menopause angewandt werden. Sie werden buccal, perlingual, transkutan, in lokalen Applikationen und rektal angewandt.
Die brauchbare Posologie bewegt sich zwischen 20 γ und 5 mg pro Tag beim Erwachsenen in Abhängigkeit von der Art der Verabreichung und dem verabreichten Produkt.
, Die erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel werden nach an sich bekannten klassischen Methoden durchgeführt. So wird der Kern A eines 3-Oxoll/f-OB-130-C-17-R-gona-4,9-diens, in dem R ein Sauerstoffatom oder die Gruppierung
OH
. H
darstellt, durch Isomerisierung mit Hilfe eines Dehydrierungskatalysators unter Bildung des entsprechenden 3-Hydroxy-11/?-OB-13/?-C-17-R-gonal,3,5(10)-triens aromatisiert, welches man gegebenenfalls entweder durch Einwirkung eines Veresterungsmittels in den entsprechenden 3-Ester oder durch Einwirkung eines Verätherungsmittels in den entsprechenden 3-Äther oder, wenn R ein Sauerstoffatom bedeutet, durch Einwirkung eines Reduktionsmittels in das entsprechende 3,17/?-Dihydroxy-ll/?-OB-13/?- C-gona-l,3,5(10)-trien oder wenn R die Gruppierung
OH
bedeutet, durch Einwirkung eines milden Verätherungsmittels in den entsprechenden 3-Äther, den man gegebenenfalls durch Einwirkung eines energischen Verätherungsmittels in den entsprechenden 3,17-Diäther überführt, überführt.
Die Durchführung dieser erfindungsgemäßen Verfahren kann noch durch die folgenden Punkte charak-■ terisiert werden:
Als Dehydrierungskatalysator wird Palladiumhydroxyd verwendet.
Als Reduktionsmittel wird ein Borhydrid eines Alkalimetalls, wie Natrium- oder Kaliumborhydrid, verwendet.
Als Veresterungsmittel wird das funktioneile Derivat der entsprechenden organischen Carbonsäure verwendet, wie das entsprechende Anhydrid oder Chlorid, und es wird in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, gearbeitet.
Als mildes Verätherungsmittel wird ein entsprechendes Alkylsulfat verwendet, und es wird in Gegenwart eines alkalischen Mittels, wie eines Alkalimetallhydroxyds, gearbeitet.
Als energisches Verätherungsmittel wird ein Alkylhalogenid (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) in Anwesenheit eines Alkalimetallhydrids verwendet.
Die Alkylradikalen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stellen insbesondere die Gruppierungen Methyl, Äthyl, Isopropyl, n-Propyl und η-Butyl dar.
Die Ausgangsverbindungen können nach dem in der deutschen Offenlegungsschrift 1 593 334 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Versuch 1
Als Ausgangsmaterial zu verwendendes
3,17-Dioxo-l 1 /?-methoxyöstra-4,9-dien
Man löst bei Zimmertemperatur 0,5 g 3,17-Dioxoll/?-hydroxyöstra-4,9-dien in 25 ml Methylenchlorid, das 2°/00 Methanol enthält, fügt dann 5 mg p-ToIuolsulfonsäure zu und rührt das Reaktionsgemisch einige Minuten.
Dann schüttet man in Eiswasser, wäscht bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser, destilliert unter Vakuum zur Trockne und kristallisiert den Rückstand aus Äthyläther.
Man erhält 0,46 g 3,17-Dioxo-ll/?-methoxyöstra-4,9-dien,F. = 140° C.
Das Produkt ergibt sich in Form von Prismen, die unlöslich in Wasser, verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien und löslich in der Mehrzahl der üblichen organischen Lösungsmittel sind.
In analoger Weise wird das 3,17-Dioxo-ll^-hydroxyöstra-4,9-dien durch Einwirkung von Methylenchlorid, das'2%0 Äthanol enthält, in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure in 3,17-Dioxo-ll/?-äthoxyöstra-4,9-dien überführt.
Versuch 2
Als Ausgangsmaterial zu verwendendes
3-Oxo-l l/?-äthoxy-17/?-hydroxy-östra-4,9-dien '5
Man löst 1 g 3 - Oxo - 11/5,17/? - dihydroxy - östra-4,9-dien in 20 ml Chloroform und 50 ml Chloroform, das 1% Äthanol enthält, fügt 0,1ml 65%ige Perchlorsäure zu und rührt 2 Minuten; man schüttet in ein Gemisch aus Eis und Wasser, dekantiert die organische Phase, wäscht mit Wasser bis zur Neutralität, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein; man erhält 1,1 g der rohen 1 l/?-Äthoxyverbindung, die man durch Chromatographie an Silicagel und Elution mit einem Gemisch aus Benzol/ Äthylacetat (4/6) reinigt; man erhält 0,9 g 3-Oxoll/9-äthoxy-17/?-hydroxy-östra-4,9-dien in Form eines festen farblosen Produktes, das in der Mehrzahl der üblichen Lösungsmittel löslich ist und bei 1280C schmilzt.
Beispiell
Herstellung von 3-Hydroxy-l 1/S-methoxy-17-oxo-östra-l,3,5(10)-trien
35
Man löst 12,30 g 3,17-Dioxo-lljS-methoxyöstra-4,9-dien in 1230 ml Methanol, fügt unter Stickstoff 7,38 g Palladiumhydroxyd zu und erhitzt unter Rühren und Stickstoff 1 Stunde unter Rückfluß; man kühlt auf etwa 300C, filtriert, saugt ab und wäscht mit ^0 Methanol; die methanolischen Lösungen werden auf etwa 50 ml konzentriert; man läßt eine Nacht bei Zimmertemperatur stehen, filtriert, teigt den Niederschlag mit Methanol an und trocknet bei 8O0C; man erhält 10,74 g 3-Hydroxy-l l/S-methoxy-17-oxoöstra-l,3,5(10)-trien, das bei 264° C schmilzt (Ausbeute 87,5%).
In analoger Weise erhält man aus 3,17-Dioxoll/?-äthoxyöstfa-4,9-dien das 3-Hydroxy-Ilβ-äthoxy-17-oxo-östra-1,3,5(10)-trien. F. = 261 bis 262° C.
Beispiel 2
Herstellung von 3,17^-Dihydroxy-ll/S-methoxyöstral,3,5(10)-tnen
Man löst unter Rückfluß 7,57 g 3-Hydroxyll/?-methoxy-17-oxo-östra-l,3,5(10)-trien in 455 ml Methanol, kühlt und fügt unter Rühren 7,57 g Natriumborhydrid zu; man erhitzt 1 Stunde unter Rückfluß und versetzt mit Essigsäure bis auf einen pH-Wert von 5 bis 6; man destilliert etwa 300 ml Methanol ab, kühlt 1 Stunde auf Eis, filtriert, saugt den Niederschlag ab, teigt ihn mit eisgekühltem Methanol und anschließend mit Wasser an und trocknet bei 8O0C; man erhält 7,20 g Rohprodukt, das man reinigt durch Lösen in einem Gemisch Methanol—Methylenchlorid (3—2), Konzentrieren der Lösung und Waschen des Niederschlags mit Methanol und anschließend mit
55 Wasser, und man erhält 3,17/MDihydroxy-l 1/i-methoxy-östra-l,3,5(10)-trien, das bei 245°C schmilzt (Ausbeute 81%).
Analyse: C19H26O3 = 302,40.
Berechnet ... C 75,46, H 8,67%;
gefunden .... C 75,4, H 8,5%.
In analoger Weise führt das 3-Hydroxy-l l/*-äthoxy-17 - oxo - östra -1,3,5(10 - trien zum 3,17/J-Dihydroxyll//-äthoxy-östra-l,3,5(10)-trien, F. = 2270C.
Beispiel 3
Herstellung von
3,11 /5-Dimethoxy-l 7-oxo-östra-1,3,5(10)-trien
Man löst 1,50 g 3-Hydroxy-l l/J-methoxy-17-oxoöstra-l,3,5(10)-trien in 135 ml Äthanol und 21,7 ml Kalilauge; man fügt unter Rühren und Kühlung auf 30 bis 400C 21,7 ml Methylsulfat zu und erhitzt 1 Stunde unter Rückfluß; man schüttet das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Eis und Wasser, filtriert, saugt den Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn bei 8O0C; man erhält 1,28 g Rohprodukt, das man reinigt durch Lösen unter Rückfluß in Methanol, Konzentrieren der Lösung, Eiskühlung und Trocknen; man erhält 1,16g 3,ll/?-Dimethoxy-17-oxo-östra-l,3,5(10)-trien, das bei 191°C schmilzt.
Analyse: C20H26O3 = 314,41.
Berechnet ... C76,39, H 8,34%;
gefunden.... C 76,2, H 8,4%.
In analoger Weise führt das 3-Hydroxy-l l/?-äthoxy-17 - oxo - östra - 1,3,5(10) - trien zum 3 - Methoxyll/?-äthoxy-17-oxo-östra-l,3,5(10)-trien; F. = 1840C.
Beispiel 4
Herstellung von
3,ll/?,17/?-Trimethoxy-östra-l,3,5(10)-trien
Stufe A
3,ll/?-Dimethoxy-17/?-hydroxy-östra-l,3,5(10)-trien
Man erhitzt unter Rückfluß und Stickstoffatmosphäre 0,210 g des oben erhaltenen 3,17/5-Dihydroxyll/3-methoxy-östra-l,3,5(10)-triens und 15 ml Methanol; man fügt langsam 2,4 ml Kalilauge und 2,4 ml Methylsulfat zu und schüttet das Reaktionsgemisch in ein Eis-Wassergemisch; man filtriert, saugt den Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser; man erhält 0,166 g Rohprodukt, das man durch Chromatographie an Silicagel reinigt; man erhält auf diese Weise 0,107 g 3,1 lj3-Dimethoxy-17/?-hydroxy-östra-l,3,5(10)-trien in Form eines in farblosen Nadeln kristallisierenden Produktes, das löslich ist in den üblichen organischen Lösungsmitteln und unlöslich in Wasser, und das bei 148° C schmilzt.
In analoger Weise führt das 3,17/3-Dihydroxy-11/J - äthoxy - östra -1,3,5(10 - trien zum 3 - Methoxy-11/? - äthoxy - 17/9 - hydroxy - östra - 1,3,5(10 - trien; F. = 1260C.
Stufe B
3,ll/U7/?-Trimethoxy-östra-l,3,5(10)-trien
Man erhitzt unter Rückfluß und unter Rühren und Einleiten von Stickstoff 0,085 g 3,ll/?-Dimethoxy-17/f-hydroxy-östra-l,3,5(10)-trien, 5 ml Tetrahydrofuran und 0,10 g Natriumhydrid, hält 1 Stunde unter
Rückfluß und kühlt auf etwa 35° C; man versetzt mit 0,5 ml Methyljodid und rührt 1 Stunde; dann fügt man erneut 0,5 ml Methyljodid zu, rührt 2 Stunden und kühlt ab: Man schüttet das Reaktionsgemisch •in ein Eis-Wassergemisch, extrahiert mit Äther und wäscht die organischen Phasen mit Wasser bis zur Neutralität der Wasch wasser; man erhält 0,130 g Rohprodukte, daß man durch Umkristallisation in Isopropyläther reinigt;man erhält0,07 g3,l Ιβ,Πβ-Ύή-methoxy-östra-l,3,5(10)-trien, das bei 112° C schmilzt. In analoger Weise führt das 3-Methoxy-l 1/i-äthoxy- Πβ - hydroxy - östra - 1,3,5(10) - trien zum 3,llß - Dimethoxy-ll/?-äthoxy-östra-l,3,5(10)-trien;F. = 141°C.
Beispiel 5
Herstellung von
3,17/?-Dihydroxy-ll/?-äthoxy-östra-l,3,5(10)-trien
Man erhitzt unter Rückfluß 1 Stunde unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre ein Gemisch aus 900 mg 3 - Oxo -1 Iß - äthoxy - Π β - hydroxy - östra-4,9-dien. 90 ml Methanol und 900 mg Palladiumhydroxyd, filtriert und verdampft zur Trockne; man chromatographiert den Rückstand und teigt ihn mit Isopropyläther an und erhält 96 mg 3,17/?-Dihydroxy-1 Iß - äthoxy - östra - 1,3,5(10) - trien, das bei 227° C schmilzt; [α] 1° = +127° ± 3° (c —0,4%, Dioxan).
Analyse: C20H28O3 = 316,42.
Berechnet ... C 75,9, H 8,92%;
gefunden .... C 76,0, H 9,0%.
IR-Spektrum: Anwesenheit eines Benzolkerns bei 1626, 1587UnCiISOSCm-1.
Anwesenheit von gebundenem OH.
UV-Spektrum (Äthanol):
Infl. bei 219 bis 220 πΐμ
Infl. bei 229 bis 230 πΐμ
i
Infl. bei 287 πΐμ
EJ* = 225;
E{£, - 157;
E{?m = 63;
Ε}*= 57.
Das Produkt ist identisch mit dem im Beispiel 2 beschriebenen.
Unter Verwendung der oben beschriebenen Methoden stellt man auch 2,4-Dimethyl-3,17/?-dihydroxy-1 l/J-methoxy-östra-l,3,5(10)-trien her.
Beispiel 6
Herstellung von 3-Hydroxy-17-oxo-ll/?-methoxy-130-äthyl-gona-1,3,5(10)-trien
Stufe A
3,17-Dioxo-11 ß-methoxy-13/?-äthyl-gona-4,9-dien
Man löst 0,500 g 3,17-Dioxo-l 1 ^-hydroxy- 13/J-äthylgona-4,9-dien in 25 ecm Methylenchlorid, fügt 0,15% Methanol und dann 0,1 ecm 65%iger Chlorsäure hinzu und rührt 2 Minuten bei 20 bis 25° C. Die Lösung wird dunkelgrün. Anschließend wäscht man die Methylenchloridlösung mit Wasser bis zur Neutralität des Waschwassers. Die Lösung wird gelb. Man verdampft im Vakuum zur Trockne und erhält das 3,17-Dioxo-l l/i-methoxy-13/f-äthyl-gona-4,9-dien in quantitativer Ausbeute.
Das Produkt wird durch Umkristallisation in Isopropyläther umkristallisiert und erhält so 0,200 g einer ersten bei 164 C schmelzenden Fraktion des Produktes.
Stufe B
3-Hydroxy-17-oxo-11 /i-methoxy-13/i-äthyl-gona-. l,3,5(10)-trien
Man löst 0,260 g 3,17 - Dioxo - 11// - methoxy-13/i-äthyl-gona-4,9-dien in 13 ecm Methanol und gibt zu dieser Lösung unter inerter Atmosphäre 0,15 g frisch ausgefälltes Palladiumhydroxid hinzu. Unter Rühren und unter inerter Atmosphäre wird das
ίο Lösungsmittel unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur filtriert man im Vakuum ab und spült das Filter mit Methanol. Die vereinigten methanolischen Lösungen werden auf die Hälfte des Volumens konzentriert und man fügt die gleiche Volumenmenge Petroläther hinzu. Man leitet die Kristallisation durch Kratzen ein und beläßt eine Nacht im Eisschrank. Danach filtriert man die Kristalle ab, wäscht sie mit Petroläther und trocknet sie im Vakuum. Das 3-Hydroxy-1 l/f-methoxy-17-oxo-13/i-äthyl-gona-l,3,5(10)-trien wird anschließend durch Lösen in der Hitze in der kleinstmöglichen Menge Isopropyläther und anschließendem Abkühlen umkristallisiert. Man erhält so 0,165 g 3-Hydroxyll/?-methoxy-13/J-äthyl-17-oxo-gona-l,3,5(10)-trien
2S in Form von farblosen Kristallen, welche in Chloroform, Äthanol und Äther löslich, in Isopropyläther und Petroläther wenig löslich und in Wasser unlöslich sind; F. = 2870C; [a]i° = +175° (c = 0,5%, Äthanol).
Beispiel 7
Herstellung von 3,17ß-Dihydroxy-7«-methyl-• 1 l/?-methoxy-östra-l,3,5(10)-trien
Stufe A
3,17-Dioxo-7«-methy 1-11 /ϊ-hydroperoxy-östra-4,9-dien
Man löst 4,75 g 3,17 - Dioxo - 7a - methyl - Östra-5(10),9(ll)-dien in 150 ecm Äthanol, welches 2% Triäthylamin enthält und leitet Sauerstoff bei etwa 20° C 16 Stunden lang in die Lösung ein. Durch Konzentration des Reaktionsgemisches auf 20 ecm und Zugabe von 20 ecm Isopropyläther erhält man mit 66%iger Ausbeute ein Präcipitat aus 3,17-Dioxo-7a - methyl - 11/ϊ - hydroperoxy - östra - 4,9 - dien; F. = 2000C (Zersetzung).
Stufe B
3,17-Dioxo-7a-methyl-ll/J-hydroxy-östra-4,9-dien
Man löst 3,49 g 3,17-Dioxo-7a-methyl-ll/i-hydroperoxy-östra-4,9-dien in 100 ecm Methanol und fügt 5 ecm Trimethylphosphit hinzu. Man rührt 30 Minuten lang unter inerter Atmosphäre und gießt das Reaktionsgemisch auf 700 ecm einer Mischung aus Eis und Wasser, welche 5 ecm 20%igen Wasserstoffperoxyds enthält. Man rührt die Mischung 15 Minuten lang, fugt Natriumchlorid bis zur Sättigung hinzu und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und auf ein kleines Volumen konzentriert. Durch Zugabe von 5 ecm Äthyläther erhält man mit 84%iger Ausbeute ein Präcipitat aus 3,17-Dioxo-7«-methyI-l l/»-hydroxy-östra-4,9-dicn; F. = 225 C.
509 608/54
Stufe C
3,17-Dioxo-7 «-methyl-1 l/*-methoxy-östra-4,9-dien
Man gibt in einen Kolben 0,5 g 3,17-Dioxo-7a-methyl-1 l/i-hydroxy-östra-4,9-dien, 25 ecm Methylenchlorid, 0,05 ecm Methanol und dann 0,1 ecm 65%iger Perchlorsäure. Man rührt 2 Minuten bei 20 bis 25° C und gießt in ein Eis-Wassergemisch. Man trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser und engt sie bis zur Trockne unter vermindertem Druck ein. Durch Umkristallisation aus Äthyläther erhält man 0,32 g 3,17- Dioxo - 7« - methyl -11 β - methoxy - östra-4,9-dien;F. = 1100C.
Stufe D
3-Hydroxy-7 «-methyl-11 /ϊ-methoxy-17-oxo-östral,3,5(10)-trien
Man löst 1,34 g 3,1
oxy-östra-4,9-dien in 130 ecm Methanol, gibt 1,3 g Palladiumhydroxyd hinzu und erhitzt 1 Stunde unter Rückfluß. Man kühlt ab, trennt den Katalysator durch Filtration ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man erhält 1,3g S-Hydroxy^a-methyl-ll/J-methoxy-n-oxoöstra-l,3,5(10)-trien, welches so wie es ist in der nächsten Stufe eingesetzt wird.
Das IR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur überein (Anwesenheit eines Phenylkernes und einer 17-Ketongruppierung).
Die Verbindung ist in Äther, Aceton, Benzol und Chloroform sehr löslich und in Wasser unlöslich.
Stufe E
3,17ß-Dihydroxy-7a-methyl-11 /J-methoxy-östral,3,5(10)-trien
Man löst 0,55 g des in der vorangehenden Stufe erhaltenen 3 - Hydroxy - 7α - methyl -1 \ß - methoxy-17-oxo-östra-l,3,5(10)-triens in 8 ecm Methanol, fügt dann 0,5 g Kaliumboranat hinzu und rührt 1 Stunde bei 200C unter inerter Atmosphäre. Man gießt das Reaktionsgemisch in Wasser von 00C und säuert durch Zugabe von verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 bis 3 an. Man trennt durch Filtration das gebildete Präcipitat ab, wäscht es mit Wasser und trocknet es im Vakuum. Man erhält 0,4 g 3,17/? - Dihydroxy - 7α - methyl - 1 Iß - methoxy - östral,3,5(10)-trien; F. = etwa 1300C; [α]? = +7,5° (Äthanol).
Beispiel 8
Herstellung von 3,17/?-Dihydroxy-6«-methyl-11 /J-methoxy-östra-1,3,5( 10)-trien
Analog dem Beispiel 7 erhält man ausgehend von 3,17 - Dioxo - 6«-methyl-östra-5(10),9(l I)-dien, das 3,1 Iß - Dihydroxy - 6« - methyl - 1 Iß - methoxy - östral,3,5(10)-trien;F. = 123° C.
Beispiel 9
5. Herstellung von 2,4-Dimethyl-3,17-dihydroxy-110-methoxy-östra-l,3,5(lO)-trien
Analog dem Beispiel 7 erhält man, ausgehend von 2,4-Dimethyl-3,17-dioxo-östra-5(10),9(ll)-trien das 2,4 - Dimethyl - 3,17 - dihydroxy -1 Iß - methoxy - östral,3,5(10)-trien; F. = 295°C.
Beispiel 10
Herstellung von 3-Acetoxy-l l/f-methoxy-17-oxo-östra-l,3,5(10)-trien
Man stellt das Reaktionsgemisch her ausgehend von 525 mg 3-Hydroxy-ll/?-methoxy-17-oxo-östral,3,5(10)-trien, 1,6 ecm Acetanhydrid und 395 mg Natriumacetat. Man rührt unter Stickstoff und erhitzt 1 Stunde lang auf etwa 60° C. Man kühlt anschließend ab, fügt etwa 30 g Eis hinzu, rührt während 2 Stunden und beläßt bei +50C. Man saugt die gebildeten Kristalle ab und wäscht sie mit Wasser, dann mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dann wieder mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwasser, trocknet sie im Vakuum und erhält 475 mg 3-Acetoxy-11/i - methoxy - 17 - oxo - östra - 1,3,5(10) - trien; F. = 194°C.
In analoger Weise erhält man, ausgehend von 3-Hydroxy-ll/i-äthoxy-17-oxo-östra-l,3,5(10)-trien, das 3 - Acetoxy - 1 l/i - äthoxy - 17 - oxo - östral,3,5(10)-trien; F. = 132°C.
B e i s ρ i e 1 11
Herstellung von 3-Acetoxy-l 1/i-methoxy-17/f-hydroxy-östra-1,3,5(10)-trien
Man stellt eine Suspension aus 5,5 g 3,17/i-Dihydroxy-11 ß-methoxy-östra-1,3,5(10)-trien in 50 ecm Aceton her, rührt bei 2O0C und fügt unter Rühren und unter Stickstoff innerhalb einer Minute 41 ecm 0,5 η-Natronlauge hinzu.
Man hält das Reaktionsgemisch unter diesen Bedingungen 15 Minuten lang und kühlt dann durch ein Eisbad auf 9 bis 100C und fügt bei dieser Temperatur 1,75 ecm Acetanhydrid hinzu. Man leitet die Kristallisation ein und kühlt während 5 Minuten auf etwa 00C und dann während einer halben Stunde auf zwischen -5 und -10°C ab.
Man saugt das kristallisierte Produkt ab, wäscht es mit Wasser und erhält 4,95 g 3-Acetoxy-l l/?-methoxy-17/?-hydroxy-östra-l,3,5(10)-trien, welches man durch Umkristallisation aus Alkohol reinigt; F. = 155 bis 156° C.

Claims (7)

Patentansprüche:
1. In 3- und 17-Stellung sauerstofihaltige -OB-13/3-C-gona-1,3,5(10)-triene der allgemeinen Formel
BO
IO
AO
worin D ein Sauerstoffatom oder die Gruppierung
OE
20
E ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, A ein Wasserstoffatom, einen Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, n-Propyl-Rest oder einen Rest der organischen Carbonsäuren Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure oder Isobuttersäure, B einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und C einen Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder n-Propyl-Rest bedeutet, wobei das Steroidgerüst außerdem einen oder mehrere der folgenden Substituenten tragen kann:
in 2-Stellung eine Methylgruppe,
in 4-Stellung eine Methylgruppe,
in 6-Stellung einen niedermolekularen Alkylrest,
in 7-Stellung einen niedermolekularen Alkylrest.
2. Verfahren zur Herstellung der Gona-1,3, 5(10)-triene gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden den Kern A eines 3-OXO-11/3-OB-13/3-C-17-R-gona-4,9-diens, wobei R ein Sauerstoffatom oder die Gruppierung
35 bedeutet, durch Einwirkung eines milden Verätherungsmittels iri den entsprechenden 3-Äther, den man gegebenenfalls durch Einwirkung eines energischen Verätherungsmittels in den entsprechenden 3,17-Diäther überführt, überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Dehydrierkatalysator Palladiumhydroxyd verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionsmittel ein Alkaliborhydrid verwendet, wie Natrium- oder Kaliumborhydrid.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Veresterungsmittel das funktionelle Derivat einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen verwendet, wie das entsprechende Anhydrid oder Chlorid, und in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, arbeitet.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als mildes Verätherungsmittel ein Alkylsulfat (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) verwendet und in Gegenwart eines alkalischen Mittels, wie Alkalihydroxyd, arbeitet.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als energisches Verätherungsmittel ein Alkylhalogenid (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) in Gegenwart eines Alkalihydrids verwendet.
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