DE2409991C3

DE2409991C3 - Steroidätherspaltung

Info

Publication number: DE2409991C3
Application number: DE19742409991
Authority: DE
Inventors: Jean-Claude Dr. 1000 Berlin Hilscher
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Filing date: 1974-02-27
Publication date: 1976-08-19

Description

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% ■ und leicht erwärmt, wobei gegebenenfalls die Tempe- 5

? ratur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels bzw. B e i s ρ i e 1 3

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ξ Spaltung setzt zwar schon bei Raumtemperatur e£ w^ inlÄuofsu^^ ^Ä

I jedoch ist es zweckmäßig, zu erwarmen, um die ratur wird unter Rühren und Stickstoffspülung in

£ Reaktionsge chwindigkeit der Atherspaltung zu stei- io 10 Minuten 12,5 ml einer 20%igen Diäthylaluminium-

I gern. Die Alumimumverb.ndung wird zweck mißiger- hydrid-Lösung in Toluol zugesetzt. Das Reaktions-

w weise im Überschuß zugesetzt. Normalenveise werden gemisch wird dann 75 Minuten unter Rühren und

Q 1,1 bis 3 Mol Aluminiumverbindung pro MoI Steroid- weiterer Stickstoffspülung am Rückfluß erhitzt. Dann

Z äthergruppierung eingesetzt. Nach abgeschlossener wird auf etwa 0° C gekühlt und erst mit 3 ml Äthanol,

Reaktion wira die überschüssige Aluminiuinverbindung 15 dann anschließend mit 3 ml Äthanol-Wasser-Gemisch

:\ ^mlt *· ?■ ^AIkoho' ^und anschließend mit wäßrigem (1:1) zersetzt. Es wird 10 Minuten bei Raumtempe-

5 Alkohol zersetzt Danach wird das Reaktionsgemisch ratur nachgerührt. Die Lösungsmittel werden im

f in Wasser gefallt, der Niederschlag getrocknet und Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 10 ml Methanol

F mit einem organischen Losungsmittel extrahiert. Bei angeschlämmt und in 50 ml Wasser gefällt. Dann

I Steroidalkohoien, die bei nieJeren Temperaturen 20 wird filtriert, mit Wasser gewaschen und der Rück-

^ gegen verdünnte Sauren stabil sind, kann das Reak- stand getrocknet. Der trockene Rückstand wird mit

5 rionsgemisch nach der Zersetzung der überschüssigen Chiuru/onn ausgekocht, auf 3 ml im Vakuum ein-

₆ Aluminiumverbindung gleich m verdünnten Säuren, geengt und zur Kristallisation gebracht. Es werden Ρ wie 2%ige Salzsäure, gefällt und nach Filtration mit 0,87 g l,3,5(10),7-östratetraen-3,17/?-diol erhalten.

^ Wasser neutral gewaschen werden. Die weitere Auf- 25 Schmelzpunkt 174 bis 176°C; [x]_D = +210,8°

L· arbeitung und Reinigung erfolgt dann nach an sich (Dioxan); e,₆₀ = 2130.

^ bekannten Methoden, wie z. B. Umkristallisation und

S? Chromatographie. Beispiel 4

Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungs- 1,0 g 3-M;thoxy-l,3,5(10),7-östratetraen-17ß-ol

gemäße Verfahren erläutern. 30 werden in 10 ml Toluol mit 12,5 ml Di-n-butylalu-

miniumhydrid (20%ig in Toluol) 4 Stunden unter

Beispiel 1 Rückfluß und Stickstoffspülung erhitzt. Das Reak-

SC tionsgemisch wird, wie im Beispiel 3 beschrieben, zer-

ψ 10,0g3-Methoxy-l,3,5(10),7-östratetraen-17|S-olwer- setzt und aufgearbeitet. Es werden 0,74 g 1,3,5(10),

Ift den in 100 ml trockenem Toluol suspendiert. Innerhalb 35 7-östratetraen-3,17/?-dioI erhalten.

T von 20 Minuten werden unter Stickstoffspülung und Schmelzpunkt 174 bis 175°C; [λ]β = +208,0°

Ψ Rühren bei 20°C 125 ml einer 20%igen Diisobutyl- (Dioxan); ε₂₇₉ =2160.

^ aluminiumhydrid-Lösung in Toluol zugetropft. Unter

_fY weiterer Stickstoffspülung und Rühren wird das Beispiel 5

j£ Reaktionsgemisch 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. 40 0,9 g 3-Methoxy-l,3,5(10),6,8-östrapentaen-17/9-ol

j. Danach wird auf etwa 0° C abgekühlt und unter Eis- werden in 9 ml Toluol mit 11 ml Diisobutylaluminium-

|r kühlung und weiterer Stickstoffspülung zur Zersetzung hydrid (20%ig in Toluol) 12 Stunden unter Rückfluß

ύ der Aluminiumverbindung 25 ml Äthanol und dann und Stickstoffspülung erhitzt. Das Reaktionsgemisch

% 25 ml eines Äthanol-Wasser-Gemisches (1: 1) zu- wird, wie im Beispiel 3 beschrieben, zersetzt und auf-

Γ getropft. Es wird 30 Minuten bei 20° C nachgerührt. 45 gearbeitet. Der getrocknete Rückstand wird mit einem

f Anschließend werden im Vakuum die Lösungsmittel Methylenchlorid-Mefhanol-Gemisch extrahiert. Nach

abdestilliert. Der Rückstand wird mit 100 ml Methanol Verdampfen des Lösungsmittels verbleibt ein öl, das angeschlämmt und in 500 ml Wasser gefällt. Die Fest- mit Hexan kristallisiert. Es werden 0,68 g 1,3,5(1O),6, stoffe werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und 8-Östrapentaen-3,17/?-diol erhalten,
getrocknet. Der trockene Rückstand wird mit Chloro- 50 Schmelzpunkt 244 bis 246°C; [λ]β = +55,8° form extrahiert. Zur Chlorofr>rrnlösung wird 1 g (Dioxan); ε₂₅₇ = 3300; ε₂₆₇ = 4530; ε₂₈₀ = 5070; Aktivkohle gegeben und nach Abfiltrieren der Kohle ε₂₈₉ = 3760; ε₃₂₄ = 2330; ε₃₃₇ = 2700.
die Lösung auf 30 njl eingeengt. Beim Abkühlen . .

kristallisieren 8,84 g l,3,5(10),7-östratetraen-3,17-diol Beispiel 6

aus. 55 2,0 g rac.-S-Methoxy-^/S-methyl-W^-gona-l^,

Schmelzpunkt 173 bis 175°C; [x]_D = +208,6° 5(10),6,8-pentaen werden in 20 ml Toluol mit 25 ml (Dioxan); ε_ί180 = 2160. Diisobutylaluminiumhydrid (20%ig in Toluol) 5 Stun-

. -I₁ ^^en unter Rückfluß und Stickstoffspülung erhitzt. Das

Beispiel 2 Reaktionsgemisch wird unter Eiskühlung erst mit

1,0 g 3-Methoxy-l,3,5(10),7-östratetraen-17/?-ol 60 5 ml Äthanol, dann mit 5 ml Äthanol-Wasser-Gewerden in 10 ml Xylol suspendiert. In 5 Minuten misch (1:1) zersetzt. Es wird 10 Minuten bei Raumwerden unter Rühren und Stickstoffspülung 18,5 ml temperatur nachgerührt, dann wird das Lösungsmittel Triisobutylaluminium (20%ig in Xylol) zugesetzt und im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 20 ml das Reaktionsgemisch 28 Stunden unter Rückfluß Methanol angeschlämmt. Diese Suspension wird in erhitzt. Nach Kühlung wird bei etwa O⁰C mit 5 ml 65 100 ml 2%iger Salzsäure gefällt, 15 Minuten nachÄthanol und anschließend mit 5 ml Äthanol-Wasser- gerührt, filtriert und mit Wasser neutral gewaschen. Gemisch (1; 1) zersetzt. Die weitere Aufarbeitung und Es werden 1,90 g rac.-3-Hydroxy-17^-methyl-14/9-Reinigung erfolgt wie im Beispiel 1 beschrieben. Es gona-l,3,5(10),6,8-pentaen erhalten, das nach Reini-

15

gung einen Schmelzpunkt von 123 bis 126⁰C zeigt E₂₂₇ = 63 200; E₂₃₇ = 4060; ε₂₆₆ = 5060; ε_27β = 5370; ε,₈₇ = 3730; ε₃₂₅ = 2000; E₃₃₈ = 2410.

Beispiel 7

2,0 g östradiol-3-methyläther werden in 20 ml Toluol 5 Stunden unter Rückfluß'und Stickstoffspülung mit 25 ml Diisobutylaluminiumhydrid (20 %ig in Toluol) erhitzt. Nach Beispiel 3 wird das Reaktionsgemisch zersetzt, aufgearbeitet und aus Methanol-Chloroform gereinigt. Es werden 1,69 g östradiol erhalten.

Schmelzpunkt 172 bis 174⁰C; [&}_D = +74,2° (Dioxan); E₂₈₀ = 1990.

Beispiel 8

2,0g 3-Methoxy-17/?-formyloxy-l,3,5(10),7-ö"stratetraen werden in 20 ml Toluol mit 35 ml Diisobutylaluminiumhydrid (20%ig in Toluol) 8 Stunden unter Rückfluß und Stickstoffspülung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Eiskühlung erst mit 5 ml Äthanol, dann mit 5 ml Äthanol-Wasser-Gemisch (1:1) zersetzt. Die weitere Aufarbeitung und Reinigung erfolgt wie im Beispiel 3 beschrieben. Es werden 1,38 g l,3,5(10),7-östratetraen-3,17/S-diol erhalten. "

Schmelzpunkt 173 bis 175³C; [*]_D =209,6° (Dioxan); fjso = 2100.

Beispiel 9

2,0 g Östron-3-methyläther werden in 20 ml Toluol suspendiert und mit 30 ml Diisobutylaluminiumhydrid (20"_oig in Toluol) 4 Stunden unter Rückfluß und Stickstoffspülung erhitzt. Die Zersetzung und Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 6 beschrieben. Nach Umkristallisation aus Methanol-Chloroform werden 1,78 g Östradiol erhalten.

Schmelzpunkt 174 bis 175°C; [<x]_D = +74,2° (Dioxan;; ε₂₈ι = 2080.

Beispiel 10

0,70 g 2-Methoxy-l,3,5(10)-östratrien-3,17/?-diol werden in 10 ml Toluol 22 Stunden unter Rückfluß und Stickstoffspülung mit 18 ml Diisobutylaluminiumhydrid (20%ig in Toluol) erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa 0°C gekühlt und dann mit 5 ml Äthanol und anschließend mit 5 ml Äthanol-Wasser-Gemisch (1:1) zersetzt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 3 beschrieben. Nach Aufreinigung aus Methanol werden 0,45 g l,3,5(10)-Östratrien-2,3,17/?-triol erhalten.

Schmelzpunkt 181 bis 183°C; E₂₈₆ = 3420.

Beispiel 11

2,0 g 3-Methoxy-l,3,5(10),8-östratetraen-17/?-ol werden in 20 ml Toluol mit 75 ml Diisobutylaluminiumhydrid (20%ig in Toluol) 24 Stunden bei 70⁰C unter Stickstoffspülung gerührt. Das Reaktionsgemisch wird, wie im Beispiel 3 beschrieben, zersetzt und aufgearbeitet. Der getrocknete Rückstand wird mit Methanol extrahiert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibt ein öl, das mit Hexan kristallisiert. Es werden 1,44 g l,3,5(10),8-Östratetraen-3,17/?-diol vom Schmelzpunkt 130 bis 135°C erhalten; [«]/? = -ll,4°(Dioxan); £„„=14700.

Das daraus hergestellte l,3,5(10),8-östratetraen-3,17/3-diacetat schmilzt bei 137 bis 140⁰C; [«]_D = -45,7° (Dioxan); ε₂₇₇ = 14 400.

Fßei spiel 12

1,0 g rac.-3-Methoxy-18-niethyl-l,3,5(iq),S-östratetraen-17/?-ol werden in 10 ml Toluol mit 12,5 ml Diäthylaluminiumhydrid (20 %ig in Toluol) 72 Stunden bei 40⁰C unter Stickstoffspülung gerührt. Das Reaktionsgemisch wird, wie im Beispiel 3 beschrieben, zersetzt und aufgearbeitet Der getrocknete Rückstand wird mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gemisch

ίο (2:1) extrahiert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibt ein öl, das mit Hexan kristallisiert Es werden 0,94 g rac.-18-Methy!-l,3, 5(IO),8-östratetraen-3,17y?-dioI vom Schmelzpunkt 178 bis 181°C erhalten. £₂₇₇ = 15 700.

Beispiel 13

2,0 g 3-Äthoxy-l,3,5(10),6,8-östrapentaen-17/9-ol werden in 4 ml Toluol mit 35 ml Di-n-butylaluminiumhydrid (20%ig in Toluol) 24 Stunden unter Rückfluß und Stickstoffspülung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird, wie im Beispiel 3 beschrieben, zersetzt und aufgearbeitet. Der getrocknete Rückstand wird mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gemisch (2:1) extrahiert, auf 6 ml eingeengt, gekühlt und die Kristalle werden abgesaugt. Es werden 1,73 g 1,3,5(10), 6,8-Östrapentaen-3,17/?-dioI vom Schmelzpunkt 242 bis 245^c C erhalten.

Md = +52,0^c (Dioxan); f_2ä8 = 3000; E₂₆₈ = 4500; S₂₇₉ = 4860; C₂₉₀ = 3570; £₃₂₅ = 2290; ε₃₃₉ = 2530.

Beispiel 14

2,0 g 3-Methoxy-l,3,5(10)-östratrien-8Ä,17£-dioI werden in 35 ml 17°_oiger Diisobutylaluminiumhydrid-Lösung in Toluol eingetragen und unter Rückfluß, Stickstoffspülung und Rühren 4 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird, wie im Beispiel 3 beschrieben, zersetzt und aufgearbeitet. Der getrocknete Rückstand wird mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gemisch (2: 1) extrahiert, im Vakuum zur Trockne eingeengt und aus Methanol kristallisiert. Es werden 1,45 g l,3,5(10)-Östratrien-3,8«,17/?-triol vom Schmelzpunkt 228 bis 233 ° C erhalten. [<x]d = + 30,6° (Dioxan); ε₂₇₉ = 1700.

Beispiel 15

0,8 g 3 -Methoxy - 20,20 - äthylendioxy -1,3,5(10)-pregnatrien-17-ol werden in 10 ml Toluol mit 10 ml Diisobutylaluminiumhydrid (17 %ig in Toluol)3 V₂StUnden unter Rückfluß und Stickstoffspülung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird, wie im Beispiel 3 beschrieben, zersetzt und aufgearbeitet. Der getrocknete Rückstand wird mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gemisch (2:1) extrahiert, im Vakuum zur Trockne eingeengt und mit Hexan kristallisiert. Es werden 0,54 g 20 -(2- hydroxyäthoxy)-1,3,5(10) - pregnatrien-3,17-diol vom Schmelzpunkt 163 bis 168⁰C erhalten. [«]o = +24,8° (Chloroform); e._isl = 1950.

Wird die obige Reaktion nicht nach 3^l/₂ Stunden Erhitzen unter Rückfluß abgebrochen, sondern erst nach 20stündiger Reaktionszeit, werden 0,51 g 1,3, 5(10)-Pregnatrien-3,17,20-triol erhalten. Die Substanz fällt als Öl an; E₂₈₀ = 1940.

Beispiel 16

2,0 g 1-Methoxy-4-methyl-1,3,5(10)-östratrien-17/3-01 werden in 20 ml Toluol mit 35 ml Diisobutylaluminiumhydrid (20%ig in Toluol) 30 Stunden unter Rückfluß Und Stickstoffsnüluneerhit7t. Das R pn Vt irine-

gemisch wird, wie im Beispiel 3 beschrieben, zersetzt und aufgearbeitet. Der getrocknete Rückstand wird mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gemisch (2:1) extrahiert, im Vakuum zur Trockne eingeengt und aus Methanol kristallisiert. Es werden 3,77 g 4-Methyll,3,5(10)-östratrien-l,17/?-diol vom Schmelzpunkt 227 bis 229 ⁰C erhalten.

[oc]d = +178,2° (Dioxan); ε₂₈₁ = 1920.

Beispiel 17

Zu einer Suspension von 8,9 g Lithiumaluminiumhydrid in 790 ml Äther werden unter Rühren und Stickstoff spülung bei 0^cC 9,36 g Aluminiumchlorid zugegeben und nach 1 Stunde vom gebildeten Lithiumchlorid abfiltriert. Das Ätherfiltrat, welches das Aluminiumhydrid enthält, wird unter Stickstoffspülung zu einer Lösung von 2,0 g 3-Methoxyl,3,5(10),7-qstratetraen-17/?-ol in 50 ml Toluol getropft. Der Äther wird abdestilliert und das Reaktionsgemisch 17 Stunden bei der Rückflußtemperatur des Toluols gehalten. Unter Eiskühlung werden mit 5 ml Essigester, dann mit 5 ml Äthanol und des weiteren mit 5 ml Äthanol-Wasser-Gemisch (1:1) zersetzt und analog Beispiel 3 aufgearbeitet. Der getrocknete Rückstand wird mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gemisch extrahiert, im Vakuum zur Trockne eingeengt und aus Methanol kristallisiert. Es werden 1,65 g l,3,5(lO),7-östratetraen-3,170-diol vom Schmelzpunkt 172 bis 175°C erhalten. [cc]_D = +202,0° (Dioxan); ε_27β = 2150.

Beispiel 18

0,50 g 3-Benzyloxy-l,3,5(10),16-östratetraen werden in 10 ml Toluol mit 6,5 ml Di-n-butylaluminiumhydrid (20%ig in Toluol) 24 Stunden bei 40° C unter Stickstoffspülung gerührt. Das Reaktionsgemisch wird, wie im Beispiel 6 beschrieben, zersetzt und aufgearbeitet. Die Fällung wird aus der 2%ig salzsauren Lösung mit Methylenchlorid aufgenommen, die Me thylenchloridphase mit Wasser neutral gewaschei und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. De verbleibende ölige Rückstand wird über Silicage chromatographiert und aus einem Äther-Hexan-Ge misch weiter aufgereinigt. Es werden 0,24 g 1,3,5(10) 16-östratetraen-3-ol vom Schmelzpunkt 128 bis 130° ( erhalten.

[oc]d = +113,8° (CHCl₃); ε₂₈₀ = 2060.

B e i s ρ i e 1 19

2,0 g rac.-3-Methoxy-18-methyl-l,3,5(10),8-östra tetraen-17-on werden in 20 ml Toluol mit 25 ml Di äthyialuminiumhydrid (20%ig in Toluol) 72Stundei bei 50° C unter Stickstoffspülung gerührt. Das Reak tionsgemisch wird, wie im Beispiel 3 beschrieben, zer setzt und aufgearbeitet. Der getrocknete Ruckstan« wird mit Methanol extrahiert, im Vakuum eingeeng und das verbleibende öl mit Hexan kristallisiert. E

ao werden 1,75 g rac.-18-Methyl-l,3,5(10),8-östratetraen 3,17/?-diol erhalten.
Schmelzpunkt 179 bis 181°C; ε_27β = 15 750.

Beispiel 20

2,0 g l-Methoxy-17,17-äthylendioxy-4-methyl l,3,5(10)-östratrien werden in 20 ml Toluol mit 25 m Diäthylaluminiumhydrid (20%ig in Toluol) 24 Stun den unter Rückfluß und Stickstoffspülung erhitzt. Da Reaktionsgemisch wird, wie im Beispiel 3 beschrieben zersetzt und aufgearbeitet Der getrocknete Rückstani wird mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gemiscl (1:1) extrahiert, im Vakuum zur Trockne eingeeng und aus Hexan kristallisiert. Nach Umkristallisa.tioi aus Methylenchlorid-Isopropyläther mit Kohle weirdei 1,57 g 4-Methyl-l,3,5(10)-östratrien-l,17/S-diol mi einem Schmelzpunkt von 226 bis 229° C erhalten.
[oc]_D = +177,9° (Dioxan); ε₂₈₀ = 1930.

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Claims

t ί

von Z i e g 1 ε r et al. (Liebigs Ann. Chemie, 589, 105,

Patentanspruch: 159) zu erwarten gewesen, da Aluminiumalkylverbin-

dungen, wie Diäthylaluminiumhydrid, cyclische Ok-Verfahren zur Spaltung von Äthern aromatischer fine angreifen.

Steroide, die im Ringsystem noch mindestens eine 5 Als Aluminiumalkylverbindungen der allgemeinen weitere Doppelbindung enthalten können, d a- Formel AlRjR₂R₃ seien beispielsweise genannt Tridurch gekennzeichnet, daß man eine isobutylaluminium, Diäthylaluminiumhydrid, Di-n-Aluminiumalkyh srbindung oder Aluminiumhy- butylaluminiumhydrid und Diisobutylaluminiumhydrid der allgemeinen Formel AlR₁RjR₃, worin R₁, drid. Geeignet ist aber auch Aluminiumhydrid.
R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und io Für das erfindungsgemäße Verfahren geeignete Wasserstoff, gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl Lösungsmittel sind solche, die gegenüber den Reakbedeuten, in einem geeigneten Lösungsmittel ver- tanten inert sind und deren Siedepunkt unterhalb wendet. von 160⁰C liegt. Genannt seien beispielsweise aro

matische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und

15 Xylol, aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Hexan,

cyclische Kohlenwasserstoffe wie Cyclopentan und Cyclohexan und deren Gemische untereinander,

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Spaltung sowie z. B. Ligroin und Benzin.

von Äthern aromatischer Steroide unter Verwendung Die als Ausgangsmaterial verwendeten Steroid-

von Aluminiumverbindungen. 20 äther haben einen aromatischen Α-Ring und darüber

Die Spaltung von Äthern, deren eine Komponente hinaus mindestens eine weitere Doppelbindung im aromatisch ist, erfordert bekanntlich härtere Bedin- Steroidmolekül, wie z. B. in 6-, 7-, 8-, 9(11)-, 14- und/ gungen und Reagenzien als die Spaltung von rein ali- oder 16-Stellung. Darüber hinaus können die Ringe phatischen Ätherverbindungen. Häufig verwendet man des Steroidmoleküls in üblicher Weise substituiert sein, bei Steroidsynthesen zum Schutz von Hydroxygruppen 25 wie z. B. mit niederen Alkylgruppen in 1-, 2-, 4-, 6-, die Alkyläthergruppierung, weil diese Gruppierung 7-, 16- und 17-Stellung oder Hydroxygruppen in 1-, fast alle Reaktionen übersteht. Aber gerade wegen 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 11-, 16-, 17-, 20- und/oder 21-Steldieser großen Widerstandsfähigkeit dieser Äther gegen lung. Der abzuspaltende Ätherrest ist an sich beliebig. Reagenzien bereitet es jedoch oft Schwierigkeiten, die Genannt sei beispielsweise der Methoxy-, Äthoxy-, durch Verätherung geschützten Hydroxygruppen nach 3° i-Propyloxy-, n-Butyloxy-, Benzyloxy- und Cycloder Synthese dann wieder in Freiheit zu setzen, ohne pentyloxyrest.

andere Gruppen des Moleküls dabei in Mitleidenschaft Die Ätherreste können sich an sich an jeder mög-

zu ziehen. Besonders beständig sind die aromatischen liehen Stelle des Steroidmoleküls befinden, wie z. B. Steroidäther. Sie werden nur unter extremen Reak- in 1-, 2-, 3-, 6-, 7-, 11-, 16- und 17-Stellung.
tionsbedingungen, wie z. B. durch Behandlung mit 35 Die Steroidäther können sich von Steroiden der starken Säuren wie Bromwasserstoff in Eisessig Östran-, der 18-Niedlrigalkylöstran· und der 19-Nor-(DT-OS 19 24 222) oder mit Salzsäure-Pyridin-Kom- pregnaureihe ableiten.

plex bei hohen Temperaturen (J. Chem. Soc. [London], Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren können

1963, 5072; Ann. Chem., 705 [1967], 211) gespalten. somit aromatische Steroidäther gespalten werden, die Viele Steroidäther sind jedoch gegen Säuren empfind- 4° keine hohen Temperaturen vertragen und säurelich, beispielsweise solche, bei denen durch Säuren empfindlich sind, da das erfindungsgemäße Verfahren Umlagerungen oder Verschiebungen von Doppel- schonender und im Verhältnis zum bekannten Verbindungen eintreten können. Die einzige bekannte fahren der Steroidätherspaltung mit Grignardreagen-Methode zur Spaltung von aromatischen Steroid- zien einfacher in der Durchführung ist. Die Ausbeuten äthern, die nicht im sauren Medium erfolgt, verwendet 45 sind bei dem erfindungsgemäßen Verfahren um rund Grignardreagenzien bei Temperaturen von etwa ein Drittel höher.

160⁰C (Tetrahedron, 26 [1970], 1917). Während im Steroidmolekül vorhandene Kohlen-

Der Erfindung liegt die_ Aufgabe zugrunde, ein Ver- stoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen nicht angegriffen fahren zur Spaltung von Äthern aromatischer Steroide werden, werden Carbonylsauerstoffe zu Hydroxymit mindestens einer weiteren Doppelbindung im 5° gruppen reduziert.

Steroidmolekül zu finden, das unter nichtsauren, mil- Versucht man, diese Ketogruppen z. B. durch Ke-

deren Bedingungen durchgeführt werden kann, um talisierung als Äthylendioxygruppierung zu schützen, die genannten Nachteile zu überwinden. so wird eine Ätherbindung gespalten, und man erhält

Es wurde nun gefunden, daß die Spaltung von aro- ein 2-Hydroxy-äthoxy-steroid, das jedoch nach vermatischen Steroidäthern, die mindestens eine weitere 55 längerter Reaktion in die entsprechende Hydroxy-Doppelbindung im Steroidmolekül enthalten können, verbindung gespalten wird.

gegen Säuren empfindlich sind und keine allzu hohen Estergruppierungen, wie z. B. die Formyloxygruppe,

Temperaturen vertragen, so durchgeführt werden werden unter den Bedingungen des erfindungsgemäßen kann, daß man eine Äluminiumalkylverbindung oder Verfahrens reduktiv verseift.

Aluminiumhydrid der allgemeinen Formel AlRjR₂R₃, 60 Befinden sich am Molekül des Steroidäthers freie Worin R₁, R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und Hydroxygruppen, insbesondere wenn sie einen phe-Wasserstoff, gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl be- nolischcn Charakter haben, so benötigt man einen deuten, in einem geeigneten Lösungsmittel verwendet. entsprechenden Überschuß an Aluminiumverbindung, Es war durchaus überraschend, daß weitere Doppel- da ein Teil dieses Reaktionspartners durch Komplexbindungen im Steroidmolekül, d. h., solche, die nicht 65 bildung gebunden wird. Diese Komplexe werden aber zum aromatischen Ringsystem gehören, nicht mit- im Laufe der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches reduziert wurden. Eine Reduktion von nichtaroma- wieder hydrolysiert,
tischen Doppelbindungen wäre nach den Arbeiten Das erfindungsgemäße Verfahren wird 7wpcK