DE1618953A1 - In 17-Stellung eine Sauerstoffunktion aufweisende und gegebenenfalls alkylierte 7-Methyl-5alpha-androst-2-ene sowie Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
In 17-Stellung eine Sauerstoffunktion aufweisende und gegebenenfalls alkylierte 7-Methyl-5alpha-androst-2-ene sowie Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
Dr, Walter Beil AHrad K · ?ηϊ»?ier
i
Dr. R:: * C: ir, Eiil
Frankiurl a. i-i.-Höchst
Unsere No. 14 149
2 0. Sep. 1967
G.D. Searle & Go. Chicago III, V.St..A.
In 17-Stellung eine Sauerstoffunktion
aufweisende und ggfs. alkylierte J-Methyl-5a-androst-2-ene
sowie Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung "betrifft neue Steroidderivate, die eine 7-Methyl-
2
Δ. -Struktur aufweisen, insbesondere in 17-Stellung eine Sauerstoffunktion aufweisende und wahlweise alkylierte 7-Methyl-5oc-
Δ. -Struktur aufweisen, insbesondere in 17-Stellung eine Sauerstoffunktion aufweisende und wahlweise alkylierte 7-Methyl-5oc-
androst-2-ene der allgemeinen Formel
(i)
sowie ein Verfahren zu deren Herstellung. In der Formel I bedeuten:
X eine Carbonylgruppe oder einen Rest der Formel
211 Λ
R1 ein Wasserstoffe torn oder einen Acylrest mit I bis 7 Kohlouatoffatumen;
R11 ein. 'Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlen
stoffatomen;
die Wellenlinie zeigt an, daß der 7-Methylsubstituent wahlweise
in α- oder ß-Konfiguration vorliegen kann.
R1 ' kann folgende Alkylreste· mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellen:
Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Ilexyl, Ileptyl sowie
deren verzweigtkettige Isomere.
Zu den Acylresten mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die R1 darstellen
kann, gehören FormA, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Caproyl,
Heptanoyl und die entsprechenden verzweigtkettigen Isomere.
Die Verbindungen der Formel (I) sind wegen ihrer pharmakologischen
Eigenschaften wertvoll. Sie sind hormonale Mittel, die z.B. anabolische und androgene Eigenschaften aufweisen. Die Verbindungen der
Formel (i) weisen darüber hinaus anti-östrogene Eigenschaften auf,
sind jedoch frei von pepsininhibirenden und gegen das Aufgehen
zweikeimblättriger Samen gerichteten Nebenwirkungen, die für bekannte für entsprechende Zwecke verwandte Substanzen charakteristisch
waren.
zweikeimblättriger Samen gerichteten Nebenwirkungen, die für bekannte für entsprechende Zwecke verwandte Substanzen charakteristisch
waren.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) geht man am einfachsten
und wirksamsten von Verbindungen der Formel ■
(Jt)
als Ausgangsmaterialien aus. In der Formel(ll) hat R die bereits
angegebene Bedeutung; Σ1 Btellt einen Carbonylreat oder einen Rest der Formel
angegebene Bedeutung; Σ1 Btellt einen Carbonylreat oder einen Rest der Formel
.0H
v&" 109Ö0Ö/21U
" 3 " copy
bad original
dar; K11 ist ein V/assers-t off atom oder ein Alkylrest mit 1 "bis 7 Kohlenstoffatomen;
die Y/ellenlinie zeigt an, daß wahlweise die 7«- oder
7ß-Konfiguration vorliegen kann; die Acyloxy funkt ion am Kohlenstoffatom in 3-Stellung muß derart sein, daß eine leichte Pyrolyse möglich
Lüi. Beispiele für derartige Vorbindungen sind leicht pyrolysierbare
Eater wie· .lissigsäure- und Sulfonsäureester, z.B. p-Toluolsulfonat
(das i3t Tosylat), Methansulfonat (das istMesylat), p-Brombenzolsulfouac
(das i3t Brosylat) und Benzolaulfonat.
Die Umwandlung der vorstehend genannten Zwischenprodukte der Formel
(Jl) in die gewünschten Δ -ija-Wasserstoffverbindungen der Formel (I)
ν.Ινύ' "üblicherweise durch Pyrolyse, z.B. durch Erhitzen mit einem hoca
ijiuduaden organischen Amin, erreicht. Geeignete hochsiedende or^anis.:tio
Amiuü sind solche, die ciaeu ausreichund stai'i- basischen Charakter
aafwoisci., wie i-yridin, Chinolin, Kollid in, Picolin, Lutidin,
Parvolin oder Conyrin sovie q^uaternäre Verbindungen wie Benzyltrimethylammouiuiuhydroxyd*
Ein spezifisches Beispiel für aas erfindungsgemüiäe·
Verfahren iac die Umsetzung von 7,1 /α-Dimetlvyi-!)a-anärostau-3ß,
l7ß-diol-J5-p-x'oluolEulfonat in Kollidinljsung unter Wärmeeinwirkung,
wobei man 7,17«*-i)iiuethyl-!3a-at;drost-2-eii-17ß-ol erhält. Dieses
A*"-Material kann durch Umwandlung in d-io entsprechende 3«*-Brom-2ß-hydroxy-Yerbindung,
voraugsv/uiso durch Uinactzung mit li-Bromsuccinimid
in wäßriger Perchlorsäure und anschließende Umsetzung mit metallischem
Zink zur Regenerierung der ^-Do^pelLindunt, werter gereinigt
werden. Diese beschriebene Reinigung muß nicht notwendigerweise durcfc
geführt werden; es hat sich jedoch gezeigt,' da3 die Ausbeute an dem
gewünschten Produkt hierdurch erhöht wird.
Handelt es sich bei dem O-Acylrest um einen Sulfonsäu erest, so kann
die Entfernung desselben zur Gewinnung derS-Verbindung der Formel
'(I) ggfs. auch durch andere übliche und bekannte Verfahren erreicirt
v/erden, z.B. (a) durch eine basische Behandlung mit Kaliumacetat odei
Natriumacetat in Anwesenheit von Essigsäure und/der Essigsäureanhydri
mit Kaliumhydroxyd in Methanol oder mit Lithiumcarbonat in Gegenwart
■von Dimethylacetamid oder (b) durch Zersetzung des Esters an Aluminiumoxyd.
.Zu den klassischen Umsetzungen zur Herstellung von Verbindungen., die
109S09/21U
COPY - 4 -
BAD ORIGINAL
eine ungesättigte Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 2 und 3 des
Steolpidringes aufweisen und die sich für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) als brauchbar erwiesen haben, gehören die folgendem Behandlung eines Bromhydrins der allgemeinen lOrmel
Steolpidringes aufweisen und die sich für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) als brauchbar erwiesen haben, gehören die folgendem Behandlung eines Bromhydrins der allgemeinen lOrmel
ι*.
(E)
XJ-
CH,
(in welcher R, X und die Wellenlinie in der 7-Stellung die bereits angegebene
Bedeutung haben und R1 und R2 Bromatome oder Hydroxylreste
darstellen, jedoch mit der Maßgabe, daß R^ und R2 sowohl der Funktion als auch der stereochemischen Konfiguration nach verschieden sein müssen) mit Chromchlorid in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie
darstellen, jedoch mit der Maßgabe, daß R^ und R2 sowohl der Funktion als auch der stereochemischen Konfiguration nach verschieden sein müssen) mit Chromchlorid in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie
Dioxan oder mit Zink in Gegenwart von Essigsäure, wobei man die ent-
2
sprechende Δ-Verbindung nach Abspaltung von Chlorwasserstoff und Was-
sprechende Δ-Verbindung nach Abspaltung von Chlorwasserstoff und Was-
2
ser erhält. Weiterhin lassen sich die gewünschten ^-Verbindungen der Formel (I) gewinnen, wenn man von den entsprechenden 3-Chlorverbindungen ausgeht und durch Pyrolyse in Gegenwart einer Base wie Chinolin
Chlorwasserstoff abspaltet. Die Reduktion eine3 3-Tosylhydrazons mit
lithiumaluminiumhydrid ergibt schließlich die entsprechende 2-Dehydroverbindung der Formel (I). Geeignete Ausgangsmaterialieri für diese
letztgenannte Arbeitsweise sind Verbindungen der Formel
ser erhält. Weiterhin lassen sich die gewünschten ^-Verbindungen der Formel (I) gewinnen, wenn man von den entsprechenden 3-Chlorverbindungen ausgeht und durch Pyrolyse in Gegenwart einer Base wie Chinolin
Chlorwasserstoff abspaltet. Die Reduktion eine3 3-Tosylhydrazons mit
lithiumaluminiumhydrid ergibt schließlich die entsprechende 2-Dehydroverbindung der Formel (I). Geeignete Ausgangsmaterialieri für diese
letztgenannte Arbeitsweise sind Verbindungen der Formel
N-N
In der. Formel (IV) bedeutet Z Wasserstoff oder ein Bromatom. Diese
!Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart eines niedermolekularen
Alkoholes bei Rückflußtemperatüren durchgeführt.
Bei allen vorstehend genannten Verfahren muß - was für den Fachmann
selbstverständlich ist - eine in dem 7-Methyl-Zwischenprodukt
ggfs. in 17-Stellung vorhandene sekundäre Hydroxylgruppe vor der
eigentlichen Umsetzung, d.h. vor der Pyrolyse oder anderweitigen Eliminierungsbehandlung zur Gewinnung der gewünschten 2-Dehydroverbindung,
geschützt werden, und zwar am besten durch Bildung einei
Ietrahydropyran-2-yl-äthergruppe. Man bringt also zunächst die
Verbindung mit Dihydropyran in Gegenwart eines sauren Katalysators zusammen, wodurch man den entsprechenden 17™Tetrahydropyran-2-yläther
gewinnt, der dann der Eliminierungsbehandlung unterworfen
wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die eine sekundäre Hydroxylgruppe
in 17-Stellung aufweisen, lassen sich leicht in die entsprechenden 17-Ketoverbindungen umwandeln, und zwar mit Hilfe von
geeigneten Oxydationsmitteln, z.B. 6-wertigem Chrom. Setzt man 7-Methyl-5a-androst-2-en-17ß-ol mit Chromsäure in wäßrigem Aceton
um, so erhält man 7-Methyl-5α-androst-2-en-17-on.
Die 17-Ketoderivate lassen sich andererseits in die entsprechenden
17ß-Hydroxyverbindungen umwandeln, und zwar durch Reduktion mit
einem Metallhydrid wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid
oder Mthium-tri-Ctertiär-butoxyJaluminiumhydrid. Auf diese Weise '
erhält man beispielsweise durch Reduktion von 7-Methyl-5a-androst-2-en-17-ott
mit Natriumborhydrid 7-Methyl-5a-androst-2-en-17ß-ol.
Ein weiterer möglicher Weg zu den erfindungsgemäßen 17-Ketoverbindungen
besteht in der selektiven Bildung des 17-Cyanhydrins eines
7-Methylandrost-4-en-3,17-äions mit anschließender Acylierung der
zunächst gebildeten 17-Hydroxygruppe, Reduktion der 3-Ketogruppe,
alkalischer Spaltung des acylierten Cyanohydrins zur Regenerierung
der 17-Ketogruppe und Umwandlung der 3ß-Hydroxygruppe in die entsprechende
Δ -Struktur durch die bereits beschriebene Arbeitsweise. Ein spezifisches Batepiel für diese Umsetzungen ist die Behandlung
109609/21 U
von 7-Me1;hylanärost-4-en-3»17-äion mit Aeeton-Cyanhydrin in Gegenwart
einer katalytischen Menge Triethylamin, wodurch man. 17-0yano-17-hydroxy-7-methylandroat-4-en-3-on
erhält, Acylierung dieser Substanz mit Jüssigsäureanhydrid in Py rid in, wodurch man das
entsprechende 17-Acetat gewinnt, Reduktion der 3-Ketogruppe mit
Hilfe von Lithiim-tri-(tertiär-butoxy^aluminiumhydrid, was zur
Bildung von 17"-Cyano-7-methylandrost-4-en-3ß»17ß-diol-17-acetat
führt, Spaltung der acylierten Cyanhydringruppe mit wäßrigem Kaliumhydroxyd in Methanol, was zu dem 3ß-Hydroxy-7-methylandrost-4—on—17—on.
führt,anschließende Reduktion der A -Doppelbindung, Umwandlung in das 3ß-Acylat a*der Formel (II), z.B. das 3ß-p-Toluol
sulfonat und Eliminierung dieses Esters in der bereits beschriebenen
Weise, z.B. durch Pyrolyse, so daß man schließlich das 7-Methyl-5a-andro3t-2-en-17-on gewinnt.
Ein weiterer Weg zu den 1-7-Alkyl-17-hydroxyverbindungeri gemäß der
Erfindung besteht in der Zugabe einer Alkylorganometallverbindung
zu den 17-Ketoderivateti. Geeignete Alkylorganome tall verb indungen
sind solche der !Formel (Alkyl)-T, in welcher Y ein Magnesium- oder
Zinkhalogenid oder ein Lithium- oder Kaliumatom bedeutet. Beispielsweise kann man durch Umsetzung von 7-Methyl-5a-androst-2-en-17-on
mit Methylmagnesiumbromid und anschließende Zersetzung des
zunächst entstandenen Grignard-Adduktes 7,17a-Dimethyl-5a-androst-2-en-17ß-ol
gewinnen.
Durch Umsetzung der 17-Hydroxysrerbindungen mit einem Alkancarbonsäureanhydrid
oder -halogenid, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Säureakseptore, gewinnt man das entsprechende 17-Alkanoat.
Ist die 17-Hydroxygruppe sekundär, so nimmt /die Umsetzung
am besten bei Raumtemperatur vor; zur Veresterung einer tertiären 17-Hydroxygruppe Bind höhere !Eeaperaturen erforderlich. Die Herstellung
Ton 7-Metoyl-5a-anÄroet-2-en-17ß-ol-17acetat erreicht
man auf diese Welse durch Umsetzung der 17ß-ol-Stammverbindung
alt EsslgsKureanbydrid und Pyrid in bei R»u»teeperatur, wihrend
man zur Herstellung von 7»17a-Dimethyl-5a-androst-E-en-17ß-ol-17-aoetat
die 17ß-ol-Stammverbindung mit den vorstehend genannten
Reagenzien erhitsen muß.
BAD ORfGiNAL
Die Ausgangsmaterialien ftir die Herstellung der vorliegenden Verbindungen können entweder epimere Gemische der la- und 7ß-Methylver
Windungen oder die einzelnen reinen Epimere sein. Die erfindungsgemäaen
Vorbindungen werden dementsprechend entweder in Form entsprechender
epimerer Gemische oder als die reinen 7oc- ader 7ß~
Methylderivate gewonnen.
Die Ausgangsmaterialien der Formel (II) stellt man am "besten aus
Vorstufen der Verbindung mit folgender Formel
tv
her, in welcher X1 eine Carbonyl-, ß-Hydroxymethylen- oder oc-Alkylü-hydroxymothyleugruppe
darstellt und R und die Wellenlinie die bereits antetrebene Bedeutung Viaben. Die Ausgangsmaterialien mit dei
vorstohondeii Formel sind non Üampbell und Babcak in J. Am. Ghem. Soc
31,4069, ϊ-jj·}, Leschrieben. Die Ausgangsstufe in dem Verfahren für
die Herstellung der genannten Ausgangsmaterialien besteht in der
Umwandlung dex' i-Keto-i£-Struktur der Vorverb indungen e neji 3ß-Hyäroxy-5vX-V«asserstoffstruictur.
Diese Umwandlung kann durch gleichzeitige oder aufeinanderfolgende Reduktion der 5-Keto- und Δ Gruppen
erreicht werden. Geeignete Mitxel für die gleichzeitige
Reduktion sind Gemische aus Alkalimetall und flüssigem Ammoniak, wobei es sich bei dem Alkalimetall um natrium, Kalium oder Lithium
handeln kann. Auf diese Weise kann man beispielsweise den 173-Hydroxy-7-methylandrost-4-en-3-on-17-tetrahdropyran-2-yl-äxher,
der durch Umsetzung von 17ß-Hydroxy-7-methylanärost-4-en-5-on mit Dihydropyran
in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure hergestellt worden
ist, mit Lithiummetall und flüssigem Ammoniak, welches Tetrahydrofuran en-jhält, in den 7-Methyl-5a-anärostan-3ß,173-äiol-17-tetrahy..
dropyran-2-yl-äther umwandeln.
Die 3-Ketogruppe der Vorstufen der Ausgangsverbindungen wird vorzugsweise mit einem Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydriä, Natriumbarhydrid,
Lithium-tri-Ctertiär-butdxy)aluminiumhydrid oder Di-
109609/21U
isobutylaluminiumhyärid reduziert» Die &.^-Doppelbindung wird dann
durch katalytische Hydrierung unter Verwendung geeigneter Katalysatoren wie Platin, Palladium, Ruthenium, Strontium oder Zirkon reduziert.
Ein spezifisches Beispiel für diese Arbeitsweise ist die Umsetzung von 17ß-Hydroxy-7,17a-dimethylandrost-4-en-3-on mit Lithiumtri-(tertiär-butoxy)aluminiumhydriä
zu 7,17«-Dimethylandrost-4-en-3i
17ß-diol, welches dann in Gegenwart eines Platinoxydkatalysators
mit Wasserstoff bei Baumtemperatur und Atmosphärendrucl·:. hydriert
..ird, wodurch man das 7,17a-Dimethyl-5oc-androstan-3ß,17ß-diol erhält.
Die selektive Reduktion der Δ^-Doppelbindung erreicht man vorzugsweise
durch katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Pallad lud katalysators. 17ß-Hyäroxy-7»17a-dimethylandrost-4-eri-3-on wird beispielsweise
mit einem 5>iigeu Palladium-auf-Kohle-Katalysator bei
Aotüosphäreiidruc-u. und Räumtemperaturzu 17ß-H(/droxy-7,17a-dimethyl-5a-androstan-3-on
reduziert. Die Redaktion der 3-Ketogruppe wird dann in der beschriebenen 'weise mit einem Metallhydrid erreicht.
Beispielsweise wandelt sich unter dem Einfluß von Lithiuin-tri-(tertiär-butoxy)aluminiumhydrid
und Tetrahydrofuran 17ß-Hydroxy-7,17«-
dimethyl-5a-androstan-3-on in das gewünschte 7,17a-Dimethyl-5oc-an~
drostan-3ß»17ß-diol um.
Die genannten 3ß-Hydroxy-5oc-Vfesserstoff-Vorstufen werden in die entsprechenden
Sß-Hydroxy-Sa-ftasserstoff-Zwischenprodukte der Formel
(II) durch Acylierung der 3-Hydroxygruppe zu einem leicht pyrolysierbaren Ester gewonnen.. Durch Eliminierung der Estergruppe durch
Pyrolyse oder in beliebiger anderer 'weise (wie vorstehend beschrieben) erhält man die gewünschten Verbindungen der "Formel (I), die
ρ
eine 4^ -Doppelbindung aufweisen.
eine 4^ -Doppelbindung aufweisen.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der vorliegenden
Erfindung. Bei den in "Teilen" angegebenen Mengen handelt es sich, um Gewichtsteile soweit nicht ausdrücklich anderweitig angegeben.
10 9 80 9/21U
BAD OBIGINAi
Eine Lösung, die etwa 7 Teile 7-Methyl-5oc-ahdrostan-3ß,17ß-diol-17-tetrahydropyran-2-yl-äther—
3-p-Toluolsulfonat in 64 Teilen
Gollidin entliält, wird etwa 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt, dann
abgekühlt und in eine Mischung aus Eis und Wasser gegossen, die 5^,2 Teile konzentrierte Schwefelsäure enthält. Die saure Mischung
wird mit Äther extrahiert; die Ätherschicht wird abgetrennt, nacheinander
mit Wasser und Seiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat, welches Entfärbekohle enthält, getrocknet und durch Destillieren unter vermindertem Druck
vom Lösungsmittel befreit. Auf diese Weise erhält man das rohe 7-Methyl-5oc-androst-2-en-17ß-ol.in Form eines üles. .
Dieses letztgenannte ölige Material, welches in einer Menge von
etwa 3,3 Teilen vorliegt, wird in 75 Teilen Dioxan gelöst und tropfenweise
unter Rühren im Terlauf von etwa 10 Minuten mit einer Aufschlämmung
versetzt, die aus 2,7, Teilen N-Bromsuccinimid, 1,5 Teilen
60?aiger wäßriger Perchlorsäure und 30 Teilen Wasser besteht. Man
setzt das Rühren etwa 2 Stunden fort; nach dieser Zeit wird die Mischung in Wasser gegossen und mit iäher extrahiert. Die Ätherschicht
wird abgetrennt, mit V/asser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Beim Entfernen des Lösungsmittels durch
Destillation unter vermindertem Druck bleibt ein glasartiger Rückstand, der durch Chromatographieren über Silikagel und anschließendes
Eluieren mit 5$ Äthylacetat in Benzol gereinigt wird. Man erhält
auf diese Weise 3a-Brom-2ß-hydroxy-7-methyl-5oc-androst-2-en-17-on.
Zu einer Lösung von 1^6 Teilen 3a-Brom-2ß-hyäroxyr7-iüethyl-5a-androv
-2-en-17-on in 52,5 Teilen Eisessig gibt man 5 Teile Zinkstaub.Die
auf diese Weise erhaltene Mischung wird etwa 15 Minuten zum Rückfluß
erhitzt, dannßh abgekühlt und filtriert, um das metallische
Zink zu entfernen.
- 10 -
TQÖÖOÖ/2114
" 10 " I 6 Ί y 9 5 3
Das so gewonnene l'iltrat wird mit V/asser verdünnt und dann abgekühlt,
um die Kristallisation des Produktes einzuleiten. Durch Umkristallisieren
des Rohmateriales aus Methanol gewinnt man plättohenförmige
Kristalle des reinen 7~Methyl~5oc-androBt-2-en-17-on mit P. ι 13-i-141°C,
Diese Substanz zeigt eine optische Drehung von »-12U in Chloroform.
Verwendet man äquivalente Mengen 7*- oder 7ß-Methyl-^a-androsuan-^Ü,
17ß~diol-17~tetrahydropyran-2-yl-äther-3--p-toluolsulfonat anDteile
des Tosylates bei der vorstehend beschriebenen Pyrolyse, so erhält;
man das la- oder das 7ß-Methyl-5a-andro3t-2-en-17-on.
Eine lösung, die 15 Teile 7,17a-Dimethyl-5oc-androstan-3i>, 17ß-diol-3-p-toluolsulfonat
in 368 'feilen Collidin enthält, wird ungefähr 4 Stunden auf RLickflußtemperatur erhitzt und dann in eine Mischung aus
Eis und Wasser gegossen, die 156 Teile konzentrierte Schwefelsäure
enthält. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert, auf dem Pilter mit Wasaer gewaschen, an. der Luft getrocknet und dann in 50
Teilen Dioxan gelöst. Zu der letzteren Lösung gibt man im Verlauf von etwa 10 Minuten eine Aufschlämmung, die aus 1,8 Teilen N-Bromsuccinimid,
einem Teil 60$iger wäßriger Perchlorsäure und 20 Teilen Wasser besteht. Man rührt etwa 3 Stunden und gießt das Reaktionsgemisch
dann in eine Mischung aus Eis und Wasser. Das ausfallende Rohprodukt wird abfiltriert, an der Luft getrocknet, über Silikagel chromatographiert
und anschließend mit 10^ Äthylacetat in Benzol eluiert.
Das so gewonnene 3a-Brom-7~17a-"räimethyl-5a-andror5tan-2ß,17ß-diol wird
in 26 Teilen Eisessig gelöst; der Lösung setzt man 2,2 Teile Zinkstaub zu. Danach erhitzt man etwa 15 Minuten zum Rückfluß, filtriert
dann das Zinkmetall. ab- und verdünnt das Eiltrat mit V/asser. Die danach
vorliegende gelartige feste Substanz wird abfiltriert, auf dem Filter mit Wasser gewaschen und. an der Luft getrocknet. Man erhält
auf diese Weise 7>17a-Dimethyl-5a-androst-2-en-17ß-ol-Hemihydrat
mit P.i 142-1440G.
Verwendet man äquimolekulare Mengen 7«- oder 7ß,17oc-dimethyl~5a-androstan-3ß,17ß-diol-3-methanBulfonat
alB Ausgangsmaterial unü arbeitet
wie vorstehend angegeben, so erhält man das 7a- oder 7ß»17ix-Dimethyl-5a-anclrost-2-en-17ß-ol.
10Ö80Ö/21U
copy
BAD-ORIGINAL
Verwundet man äquimolekulare Mengen 17s-Äthyl-17ß-hydroxy-7-methyl-
>x-audro./taii-;;ß~ol-3-benzol8ulfonat und arbeitet im übrigen wie vor
stehend angegeben, so erhält man 17a-Äxliyl-7-methyl-5a-androst-2-en
iieispiel
Zu einer Lüsung von ^Teilen 7-Methyl-5oc-androst-2-en-17ß-ol in 80
Teilen Aceton gibt man eine wäßrige Lüsung, ö η an Ohromtrioxyd und
B η an Schwefelsäure-, bis ein Überschuß des Reagenzes vorhanden ist.
Der Überschuß des Oxidationsmittels wird dann durch Zugabe einer
kleinen Menge isopropylalkohol^ zerstört; die Hiscnung wird mit V/asser
verdünnt und unter vermindertem Druck auf ungefähr ein Drittel des
u.-SPrUHK-IiChUi: Volumens eingeengt. Diese konzentrierte Mischung wird
erneut mit Viasser vu-rd:«nnt una abpeiäihl;;. Der sich bildende Niederschlag
wird abfiltriort, auf dem Filter mit Wasser gewaschen, an der
LuJt ge trocknet-und rius wäßrigem Methanol ümkristallisiert. Auf
u..ese \veise erhtili una nadeiförmige zylindrische Kristalle von 7-Hetliyl-5oc-a;idrost-<---en-17-on;
dieses Produkt ist mit dem ProduJct von
Beispiel 1 identisch.
Zu einer Lösung von 4 Teilen 7-Ketliyl--;Ji-androst-2-en-17-on in 140
Teilen Äther gibt man 100 Volumenteile 5 m ätherische Hethylmagnesiumbromidlösung,
und zwar unter Rühren im Verlauf von etwa 16 Stunden. Nach Ablauf dieser Zeit wird das Reaktionsgemisch in einen Überschuß,
einer^ gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung gegossen;
die wäßrige Mischung wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird nacheinander mit 5>4iger Chlorwasserstoffsäure und 5^iger wäßrige
liatriumbicarbonatlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat,
welches Entfärbekohle enthält, getrocknet und durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Man erhält
auf diese Weise einen festen Rückstand. Durch Umkristallisieren diesa Rohproduktes aus wäßrigem Methanol erhält man das reine 7,17a-Dimebyl-5a-androst-2-en-17ß-ol-Hemihydrat,
welches mit dem Produkt von Beispiel 2 identisch ist.
^Beispiel
5 ' '
Zu einer Lösung von 4»5 Teilen 7-Methyl-5a-androst-2-en-i7-on in
100Ö09/21U
- 12 -
COPY BAD ORIGINAL
120 Teilen Isopropylalkohol, welcher 12 Teile Methanol enthält, gibt
man eine Lösung von 5 Teilen Natriumborhydrid in 6 Teilen Wasser
Und rührt, das Reaktionegemisch bei Raumtemperatur etwa 2 Stunden.
Das Rohprodukt wird durch Zugabe von V/asser und Essigsäure ausgefällt, abfiltriert, auf dem Filter mit Wasser gewaschen und an der
Luft getrocknet. Durch Umkristallisieren dieses Materiales aus wäßrigem Methanol erhält man das reine 7-Methyl-5a-androst-2-en-17ß-Ol
mit F.: etwa 133-1550C Diese Verbindung weist eine optische
Drehung in Chloroform von +39° auf.
Reduziert man eine äquimolekulare Menge 7«- oder 7ß-Methyl-5a-androst-2-en-17-on
in der vorstehend beschriebenen Weise, so erhält man la- oder 7ß-Methyl-5a-androst-2-en-17ß-ol.
Eine Mischung aus einem Teil 7-Methyl-5a-androst-2-en-17ß-ol, 10
Teilen Essigsäureanhydrid und 20 Teilen Pyridin läßt man bei .Raumtemperatur
etwa 16 Stunden stehen und gießt dann sorgfältig in eine große Menge Wasser. Durch Extraktion des wäßrigen Gemisches mit
Benzol gewinnt man eine organische Lösung, die über wasserfreiem Hatriumrmlfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne
eingedampft wird. Auf diese V/eise erhält man 7-Methyl-5oc-androst-2-en-17ß-ol~17-acetat.
Behandelt man eine äquimolekulare Menge 7,^a-Dimethyl-poc-androst-2-en-17ß-of
mit Essigsau eanhydrid und Pyridin bei 90-1000O etwa
12 Stunden, im übrigen aber wie vorstehend angegeben, so erhält man 7,17a~Dimethyl-5a-androst-2-en-17ß-ol-17-acetat.
Verwendet man eine äquimolekulare Menge Propionsäureanh drid bei dem
im ersten Absatz di ses Beispieles beschrfebenen Verfahren, so erhält
man 7-Methyl-5cc-androst-2-en-17ß-ol-17-propionat.
Eine Lösung aus 1 Teil 7f17a-Dimethyl-5a-androstan-3ß,17ß-diol-3-ptoluolsulfonat
und 1 Teil Kaliumacetat in 20 Teilen Essigsäure wird 9 Stunden zum Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum eingedampft. Der
Rücksiiaad wird mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird ge-
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BAD ORIGfNAL
trocknet und eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wird an
Aluminiumoxyd adsorbiert und mit Benzol eluiert. Durch Umkristallisieren
aus wäßrigem Methanol gewinnt man 7,17a-Dimethyl-5&-andrast-2-en-17ß-ol--Hemihydrat.
Dieses Produkt ist mit dem Produkt von Beispiel 2 identisch,-
Eine lösung aus 107 Seilen 7,17<x-Dimethyl-5oc-androstan ~3ß,17ßäiol-3-methansulfonat
und 107 Teilen wasserfreiem Natriumacetat in 1050 Teilen Eisessig wird 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, dann
auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingeengt und mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird auf einem !Filter gesammelt
und aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Man erhält auf diese
Weise 7,17a-Dimethyl-5a-androst-2-en-17ß-ol-Hemihydrat. Dieses
Produkt ist mit dem Produkt von Beispiel 2 identisch»
Bine Mischung aus 5,4 Teilen 7,17a-DimethyX-5a-andro8tan-3ß,17ßdiol-3-p-toluolsulfonat
und 20 Teilen Kaliumhydroxyd in 320 Teiler
Methanol und 45 Teilen Wasser wird eine Stunde sum Rückfluß erhitzt. Das so gewonnene Produkt wird in üblicherweise isoliert
und an 160 Teilen mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyc! chromatographiert.
Durch iSluieren mit 1:3-Mischung von Benzol und Petroläther
erhält man nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol 7,17a-Dimethyl-5a-androst-2-en-17ß-ol~Hemihydratι dieses Produkt
ist mit dem Produkt von Beispiel 2 identisch.
1 Teil 7,17oc-Diiaethyl-5K~androstan-3ß, 17ß-üiol~3~p-l>rombeasQlsulfonat
in etwa 27 Teilen Benzol wird an einer Kolonne aus 100 Teilen Alyminrurnoxyd adsorbiert. Man läßt eine susätzlioae Menge
von etwa 9, Teilen Benzol durch die Kolonne laufen, welch© für 18 Stunden verstopft wurde. Durch Bluieren mit etwa 270 Teilen
Benzol und anschließendes Umkristallisieren aus wäßrigem !!ethanol
gewinnt man das 7,17«-=Diiaethyl-5a-androst-2--ea.»17B-ol'»H9ffiil?yär-a-fef
dieses Produkt ist mit dem Produkt von Beispiel 2 iäentisch.
bad original
i 6 1 d 9 b 3
Eine Mischung aus 1 ϊβίΐ 7>17a"-Dimethyl-5a-androstan-;>ß,17ß-diol-3-p-toluolsulfonat
und 1 Seil Lithiumcarbonat in etwa 50 Teilen
Dimethylacetamid wird etwa 3,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt.Anschließend
werden die organischen Salze abfiltriert und gut mit Äthylacetat gewaschen. Die Waschwässer und das J?iltrat werden vereinigt
und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Chroma tographieren des Rückstandes über Aluminiumoxyd und iCluieren
mifc Benzol sowie anschließendes Umkristallisieren aus wäßrigem
Methanol erhält man 7,17a-Dimethyl-5oc-androst-2-en-17ß-ol-Hemihydrat;
dieses Produkt ist mit dem Produkt von Beispiel 2 identisch.
Zu einer Löriuag von Qf2 Teilen 3a-Brom-7,17<x-dimethyl--5oc-androstan~
20,173-äioi in etwa 10 Teilen Dioxan gibt man bei Raumtemperatur
unter einer Kohlendioxyddecke eine Lösung von 4 Volumenteilen
Chrumcliloriä. Mach 10 Minuten-wird die Mischung mit Chloroform
extrahiert; das Chloroform wird eingedampft; der Rückstand wird aus wäßrigGjß Methanol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise
das 7,17a-Mmethyl-5a-androst~2-en-17Ö-ol-Hemihydrat;dieses Produkt
ist mit dem Produkt von Beispiel 2 identisch.
———MUM —ill ΙΙΙΙΙ—ΙΜ—ΒΙΙΙ I I I
Eine Lösung aus O9104 Seilen 2a-Brom-7,17a-dimethyl-5a-androstan-3ß,J7Ö-diol
ia 5 Teilen Eisessig wird auf einem Dampfbad mit 0,103
Teilen Zinkstaiib 20 Miauten, erhitzt. Durch Extrahieren mit Chloroform
und Umkristallisieren üea rohen Rückstandes aus wäßrigem
Methanol erhält man das 7S i ?«-Dimethyl-5a-*^adrost-2-en~17ß-ol-Hemihytfrat;
dieses Proömrfe ist mit üsm. Produkt von Beispiel 2 identisch,
Eine Lösung aus 15 Teilen 3ö-OiaJor-7,17a-(3imethyl-5a-androstaDi-i7ßöl
wird mit etwa 100 Teilen Ohißoiin 5 Stunden zum RüokfluS erMUet
SacL dieser Zeit setst man Ither au und entfernt daa OhiaoXia durct
Schütteln alt Ohlorwassorstoffsäure. Der Rückstand vl:eü aae-h äier
Entfernung äe© iitliers an einer Alumini°^ß)ionne adsorb^^rv, Mit
Benzol eluiert und aus wäßrigem Methanol umkristallisieri;* Auf
- 15 -
diese Weise erhält man das 7,17a-Dimethyl-5a:-attdrost-2-en-17ß-ol-Hemihydrati
dieses Produkt ist mit dem Produkt voa Beispiel 2 identisch. .
Bitie Mischung aus 6,2 feilen 7*17<x-Dimethyl~17ß-hydroxy-5i*-andrQ-3tan-3-on-3-p-talUDlsulfonylhydrazon,
7 Teilen üthiumaluminiumhydrid
und 150 'feilen umdestilliertem Dioxan wird 24 Stunden zum
Rückfluß erhitzt. Der gewonnene Rückstand wird durch aufeinanderfolgende
Zugabe von 7 Teilen Wasser in 25 Teilen Dioxan, 5»2
Volumente ilen 2ü$iger wäßriger liatriumhyärox/älö'sung und 24 Teilen
Wasser zersetzt. Die gebildeten Salze werden abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Nach Entfernung des Lösungsmittels
im Vakuum liegt das Rohprodukt in Form eines Öles vor. Dieses Rohmaterial wird über Silikagel chromatographiert, anschließend
mit einer Lösung von 20$ Äthylacetat in Benzol eluiert und
schließlich aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man das 7,17a-Dimethyl-5a-androst-2-enr-17ß'-ol-Hemihyürat;
dieses Produkt ist mit dem Produkt von Beispiel 2 identisch.
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BAD ORIGINAL
Claims (1)
- Ί6Patentansprüche1) Yerl)indungen der FormelflCH,in welcherR eine Methylgruppe,X eine Oarbonylgruppe oder einen Rest der Formel.OR1
/^ undIi1 Wasserstoff oder einen Acylrest mit 1 - 7 Kohlenstoffatomenbedeuten und die Wellenlinie das wahlweise Vorliegen des 7-Methylsubstituenten in α- oder ß-Konfiguration anzeigt.2) Verbindungen der Formelin v/elcher R eine Methylgruppe ist, die Alky!gruppe 1 bis 7 Kohlenstoff atoms enthält und die Wellenlinie das wahlweise Vorliegen de3 7-M'ithylsubstituen-üen in α- oder ß-Konfiguration anzeigt.3) 7,173c-Dimethyl-5a-androst-2-en-17ß-ol.4) 7~Methyl-5a-androst-2-en-17-on.5) 7-Methyl-5a-androst-2-en-17ß-ol.6) 7a,17a-Dimethyl-5a-androst-2-en-17ß-ol.109809/21Üο BAD ORIGINAL7) 7ß,17a-Dimethyl-5a-androst-2-en-17ß-ol9) ^ß-ü) 7<x-Me thyl-5<x-andros t-2-en-17ß-ol7ß-Methyl-5a-androst-2-en-17ß-ol12) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel A gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entwedera) eine Verbindung der FormelCH-,in welcher R und die Wellenlinie die bereits angegebene Bedeutung haben, X1 eine Carbonyl-, ß-Hydroxymethylen- oder oc-Alkyl-ßhydroxymethylengruppe ist und der Acylrest Acetyl, p-Ioluolsulfonyl, Methansulfonyl, p-Brombenaolaulfony1 oder Benzolsulfonyl darstellt, in Gegenwart eines hochsiedenden organischen Amins mit ziemlich stark basischem Charakter der Pyrolyse unterwirft oderb) eine Verbindung der FormelCH,in welcher R, X1 und die Wellenlinie äie bereits angegebene Bedeutung haben und Q einen p-Ioluolsulfonyl-, Methansulfonyl-, p Brombenzolsulfonyl- oder Benzoisulfony!rest darstellt, einer^leicht pyrolysierbareBAD ,ORIGINAL161 b 9 5 3"baalaoLen. Behandlung mit Kalium- oder Natriumacetat in Gegenwart von Essigsäure, mit Kaliumhydroxyd in Methanol oder mi. L Lithiumcarbonat in Dimethylacetamid unterwirft oderc) die Acylgruppe einer Verbindung der Formel D an Aluminiumoxyd zersetzt oder'd) ein Bromhydrin der FormelCHin welcher R, X und die Y/ellenlinie in 7-Stellung die bereits angegebene Bedeutung haben und R^ und R2 Brom oder Hydroxyl darstellen - wobei R.J und Rp sowohl der Funktion als auch der stereochemischen Konfiguration nach verschieden sein müssen mit Ohromchlorid in einem inerten Lösungsmittel oder mit Zink in Essigsäure behandelt odere) eine Verbindung der FormelCH1in welcher R, Z und clie Wellenlinie die angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer Base der Pyrolyse unterwirft oderf) ein 3-Tosylhydrazon der FormelN —cw.109*09/2114BAO ORIGINAL}61b953in welcher Z Wasserstoff oder Brom darstellt und R, X und die rtellenlinie die bereits angegebene Bedeutung haben, mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert oderg) wenn Verbindungen der Jormel (A), in welcher X einen Carbonyl· rest bedeutet, hergestellt -werden sollen, eine Verbindung äer FormelH Hin. welcher R und diu Wellenlinie die angegebene Bedeutung haben, oxydiert oderh) wenn Verbindungen der Formel (A), irjit/elcher X" einen ß-Hydroxymetliylenresi bedeutet, hergestellt werden sollen, eine Verbindung der Formelin welcher R und die Wellenlinie die angegebene Bedeutung haben, mit einem Metallhydrid reduziert oderi) wenn Verbindungen der Formel (A), ir^velcher X einen a-Alkylß-hydroxymethylenrest bedeutet, hergestellt werden sollen, eine Verbindung der Formel (i) mit einer Alkylorganometallverbindung der Formel (AlKyI)-Y, in welcher Y ein Magnesium- oder Zinkhalogenid darstellt oder ein Lithium- oder Kaliumatom ist, behandelt oder10S809/21UBAD ORIGINALj) wenn Verbindungen der Formel (A), in welcher X einen ß-Acyloxymethylenrest oder einen a-Alkyl-ß-acyloxyraethylenjirest bedeutet, eine Verbindung der Formel pHin welcher R, R11 und die Wellenlinie die angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkancarbonsäureanhydrid oder -halogenid verestert.13) Verfahren n.ch Anspruch 12a, dadurch gekennzeichnet, daß das baaische Amin Collidin ist.14) Verfahren zur Herstellung von Y-Mtthyl^oc-androst^-en-IT-on, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Methyl-5<x-androstan-3ß,17ß-diol-17-tetrahydropyran-2-yl-äther-3-p-toluolsulfonat in Gegenwart vor. Collidin pyrolysiert und anschließend den Pyranyläther hydrolisiert.15) Verfahren zur Herstellung von 7,17a-Dimvthyl-5a-androst-2-en-17ßolfdadurch gekennzeichnet, daß man 7»17a-Dimethyl-5a-androstan-3ß,17ß-diol-3-p-toluolsulfonat in Gegenwart von Collidin pyrolisiert.16) Verfahren zur Herstellung von 7-Methyl-5oc-androst-2-en-i7ß-ol, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Kethyl-5a-androst-2-en-17-on mit Hatriumborhydrid reduziert.Pur G.D. Searle & Co.Chicago III, V.St.A.AiuRechtsanwalt109809/21 U BAD ORIGINAL
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