DE1618953A1

DE1618953A1 - In 17-Stellung eine Sauerstoffunktion aufweisende und gegebenenfalls alkylierte 7-Methyl-5alpha-androst-2-ene sowie Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1618953A1
Application number: DE19671618953
Authority: DE
Inventors: Klimstra Paul Dale
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1966-09-23
Filing date: 1967-09-21
Publication date: 1971-02-25
Also published as: US3435055A; US3426048A; FR6807M; GB1148618A

Description

Dr, Walter Beil AHrad K · ?ηϊ»?ier i

Dr. R:: * C: ir, Eiil Frankiurl a. i-i.-Höchst

Adelonstraße 58 - XeL 3120 49

Unsere No. 14 149

2 0. Sep. 1967

G.D. Searle & Go. Chicago III, V.St..A.

In 17-Stellung eine Sauerstoffunktion aufweisende und ggfs. alkylierte J-Methyl-5a-androst-2-ene sowie Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung "betrifft neue Steroidderivate, die eine 7-Methyl-

2
Δ. -Struktur aufweisen, insbesondere in 17-Stellung eine Sauerstoffunktion aufweisende und wahlweise alkylierte 7-Methyl-5oc-

androst-2-ene der allgemeinen Formel

(i)

sowie ein Verfahren zu deren Herstellung. In der Formel I bedeuten: X eine Carbonylgruppe oder einen Rest der Formel

211 Λ

R¹ ein Wasserstoffe torn oder einen Acylrest mit I bis 7 Kohlouatoffatumen;

R¹¹ ein. 'Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlen stoffatomen;

die Wellenlinie zeigt an, daß der 7-Methylsubstituent wahlweise in α- oder ß-Konfiguration vorliegen kann.

R¹ ' kann folgende Alkylreste· mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellen: Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Ilexyl, Ileptyl sowie deren verzweigtkettige Isomere.

Zu den Acylresten mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die R¹ darstellen kann, gehören FormA, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Caproyl, Heptanoyl und die entsprechenden verzweigtkettigen Isomere.

Die Verbindungen der Formel (I) sind wegen ihrer pharmakologischen Eigenschaften wertvoll. Sie sind hormonale Mittel, die z.B. anabolische und androgene Eigenschaften aufweisen. Die Verbindungen der Formel (i) weisen darüber hinaus anti-östrogene Eigenschaften auf, sind jedoch frei von pepsininhibirenden und gegen das Aufgehen
zweikeimblättriger Samen gerichteten Nebenwirkungen, die für bekannte für entsprechende Zwecke verwandte Substanzen charakteristisch
waren.

Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) geht man am einfachsten und wirksamsten von Verbindungen der Formel ■

(Jt)

als Ausgangsmaterialien aus. In der Formel(ll) hat R die bereits
angegebene Bedeutung; Σ¹ Btellt einen Carbonylreat oder einen Rest der Formel

.0H

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" ³ " copy

bad original

dar; K¹¹ ist ein V/assers-t off atom oder ein Alkylrest mit 1 "bis 7 Kohlenstoffatomen; die Y/ellenlinie zeigt an, daß wahlweise die 7«- oder 7ß-Konfiguration vorliegen kann; die Acyloxy funkt ion am Kohlenstoffatom in 3-Stellung muß derart sein, daß eine leichte Pyrolyse möglich Lüi. Beispiele für derartige Vorbindungen sind leicht pyrolysierbare Eater wie· .lissigsäure- und Sulfonsäureester, z.B. p-Toluolsulfonat (das i3t Tosylat), Methansulfonat (das istMesylat), p-Brombenzolsulfouac (das i3t Brosylat) und Benzolaulfonat.

Die Umwandlung der vorstehend genannten Zwischenprodukte der Formel (Jl) in die gewünschten Δ -ija-Wasserstoffverbindungen der Formel (I) ν.Ινύ' "üblicherweise durch Pyrolyse, z.B. durch Erhitzen mit einem hoca ijiuduaden organischen Amin, erreicht. Geeignete hochsiedende or^anis.:tio Amiuü sind solche, die ciaeu ausreichund stai'i- basischen Charakter aafwoisci., wie i-yridin, Chinolin, Kollid in, Picolin, Lutidin, Parvolin oder Conyrin sovie q^uaternäre Verbindungen wie Benzyltrimethylammouiuiuhydroxyd* Ein spezifisches Beispiel für aas erfindungsgemüiäe· Verfahren iac die Umsetzung von 7,1 /α-Dimetlvyi-!)a-anärostau-3ß, l7ß-diol-J5-p-x'oluolEulfonat in Kollidinljsung unter Wärmeeinwirkung, wobei man 7,17«*-i)iiuethyl-!3a-at;drost-2-eii-17ß-ol erhält. Dieses A*"-Material kann durch Umwandlung in d-io entsprechende 3«*-Brom-2ß-hydroxy-Yerbindung, voraugsv/uiso durch Uinactzung mit li-Bromsuccinimid in wäßriger Perchlorsäure und anschließende Umsetzung mit metallischem Zink zur Regenerierung der ^-Do^pelLindunt, werter gereinigt werden. Diese beschriebene Reinigung muß nicht notwendigerweise durcfc geführt werden; es hat sich jedoch gezeigt,' da3 die Ausbeute an dem gewünschten Produkt hierdurch erhöht wird.

Handelt es sich bei dem O-Acylrest um einen Sulfonsäu erest, so kann die Entfernung desselben zur Gewinnung derS-Verbindung der Formel '(I) ggfs. auch durch andere übliche und bekannte Verfahren erreicirt v/erden, z.B. (a) durch eine basische Behandlung mit Kaliumacetat odei Natriumacetat in Anwesenheit von Essigsäure und/der Essigsäureanhydri mit Kaliumhydroxyd in Methanol oder mit Lithiumcarbonat in Gegenwart ■von Dimethylacetamid oder (b) durch Zersetzung des Esters an Aluminiumoxyd.

.Zu den klassischen Umsetzungen zur Herstellung von Verbindungen., die

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eine ungesättigte Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 2 und 3 des
Steolpidringes aufweisen und die sich für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) als brauchbar erwiesen haben, gehören die folgendem Behandlung eines Bromhydrins der allgemeinen lOrmel

ι*.

(E)

XJ-

CH,

(in welcher R, X und die Wellenlinie in der 7-Stellung die bereits angegebene Bedeutung haben und R₁ und R₂ Bromatome oder Hydroxylreste
darstellen, jedoch mit der Maßgabe, daß R^ und R₂ sowohl der Funktion als auch der stereochemischen Konfiguration nach verschieden sein müssen) mit Chromchlorid in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie

Dioxan oder mit Zink in Gegenwart von Essigsäure, wobei man die ent-

2
sprechende Δ-Verbindung nach Abspaltung von Chlorwasserstoff und Was-

2
ser erhält. Weiterhin lassen sich die gewünschten ^-Verbindungen der Formel (I) gewinnen, wenn man von den entsprechenden 3-Chlorverbindungen ausgeht und durch Pyrolyse in Gegenwart einer Base wie Chinolin
Chlorwasserstoff abspaltet. Die Reduktion eine3 3-Tosylhydrazons mit
lithiumaluminiumhydrid ergibt schließlich die entsprechende 2-Dehydroverbindung der Formel (I). Geeignete Ausgangsmaterialieri für diese
letztgenannte Arbeitsweise sind Verbindungen der Formel

N-N

In der. Formel (IV) bedeutet Z Wasserstoff oder ein Bromatom. Diese !Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart eines niedermolekularen Alkoholes bei Rückflußtemperatüren durchgeführt.

Bei allen vorstehend genannten Verfahren muß - was für den Fachmann selbstverständlich ist - eine in dem 7-Methyl-Zwischenprodukt ggfs. in 17-Stellung vorhandene sekundäre Hydroxylgruppe vor der eigentlichen Umsetzung, d.h. vor der Pyrolyse oder anderweitigen Eliminierungsbehandlung zur Gewinnung der gewünschten 2-Dehydroverbindung, geschützt werden, und zwar am besten durch Bildung einei Ietrahydropyran-2-yl-äthergruppe. Man bringt also zunächst die Verbindung mit Dihydropyran in Gegenwart eines sauren Katalysators zusammen, wodurch man den entsprechenden 17™Tetrahydropyran-2-yläther gewinnt, der dann der Eliminierungsbehandlung unterworfen wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die eine sekundäre Hydroxylgruppe in 17-Stellung aufweisen, lassen sich leicht in die entsprechenden 17-Ketoverbindungen umwandeln, und zwar mit Hilfe von geeigneten Oxydationsmitteln, z.B. 6-wertigem Chrom. Setzt man 7-Methyl-5a-androst-2-en-17ß-ol mit Chromsäure in wäßrigem Aceton um, so erhält man 7-Methyl-5α-androst-2-en-17-on.

Die 17-Ketoderivate lassen sich andererseits in die entsprechenden 17ß-Hydroxyverbindungen umwandeln, und zwar durch Reduktion mit einem Metallhydrid wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Mthium-tri-Ctertiär-butoxyJaluminiumhydrid. Auf diese Weise ' erhält man beispielsweise durch Reduktion von 7-Methyl-5a-androst-2-en-17-ott mit Natriumborhydrid 7-Methyl-5a-androst-2-en-17ß-ol.

Ein weiterer möglicher Weg zu den erfindungsgemäßen 17-Ketoverbindungen besteht in der selektiven Bildung des 17-Cyanhydrins eines 7-Methylandrost-4-en-3,17-äions mit anschließender Acylierung der zunächst gebildeten 17-Hydroxygruppe, Reduktion der 3-Ketogruppe, alkalischer Spaltung des acylierten Cyanohydrins zur Regenerierung der 17-Ketogruppe und Umwandlung der 3ß-Hydroxygruppe in die entsprechende Δ -Struktur durch die bereits beschriebene Arbeitsweise. Ein spezifisches Batepiel für diese Umsetzungen ist die Behandlung

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von 7-Me1;hylanärost-4-en-3»17-äion mit Aeeton-Cyanhydrin in Gegenwart einer katalytischen Menge Triethylamin, wodurch man. 17-0yano-17-hydroxy-7-methylandroat-4-en-3-on erhält, Acylierung dieser Substanz mit Jüssigsäureanhydrid in Py rid in, wodurch man das entsprechende 17-Acetat gewinnt, Reduktion der 3-Ketogruppe mit Hilfe von Lithiim-tri-(tertiär-butoxy^aluminiumhydrid, was zur Bildung von 17"-Cyano-7-methylandrost-4-en-3ß»17ß-diol-17-acetat führt, Spaltung der acylierten Cyanhydringruppe mit wäßrigem Kaliumhydroxyd in Methanol, was zu dem 3ß-Hydroxy-7-methylandrost-4—on—17—on. führt,anschließende Reduktion der A -Doppelbindung, Umwandlung in das 3ß-Acylat a*der Formel (II), z.B. das 3ß-p-Toluol sulfonat und Eliminierung dieses Esters in der bereits beschriebenen Weise, z.B. durch Pyrolyse, so daß man schließlich das 7-Methyl-5a-andro3t-2-en-17-on gewinnt.

Ein weiterer Weg zu den 1-7-Alkyl-17-hydroxyverbindungeri gemäß der Erfindung besteht in der Zugabe einer Alkylorganometallverbindung zu den 17-Ketoderivateti. Geeignete Alkylorganome tall verb indungen sind solche der !Formel (Alkyl)-T, in welcher Y ein Magnesium- oder Zinkhalogenid oder ein Lithium- oder Kaliumatom bedeutet. Beispielsweise kann man durch Umsetzung von 7-Methyl-5a-androst-2-en-17-on mit Methylmagnesiumbromid und anschließende Zersetzung des zunächst entstandenen Grignard-Adduktes 7,17a-Dimethyl-5a-androst-2-en-17ß-ol gewinnen.

Durch Umsetzung der 17-Hydroxysrerbindungen mit einem Alkancarbonsäureanhydrid oder -halogenid, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Säureakseptore, gewinnt man das entsprechende 17-Alkanoat. Ist die 17-Hydroxygruppe sekundär, so nimmt /die Umsetzung am besten bei Raumtemperatur vor; zur Veresterung einer tertiären 17-Hydroxygruppe Bind höhere !Eeaperaturen erforderlich. Die Herstellung Ton 7-Metoyl-5a-anÄroet-2-en-17ß-ol-17acetat erreicht man auf diese Welse durch Umsetzung der 17ß-ol-Stammverbindung alt EsslgsKureanbydrid und Pyrid in bei R»u»teeperatur, wihrend man zur Herstellung von 7»17a-Dimethyl-5a-androst-E-en-17ß-ol-17-aoetat die 17ß-ol-Stammverbindung mit den vorstehend genannten Reagenzien erhitsen muß.

BAD ORfGiNAL

Die Ausgangsmaterialien ftir die Herstellung der vorliegenden Verbindungen können entweder epimere Gemische der la- und 7ß-Methylver Windungen oder die einzelnen reinen Epimere sein. Die erfindungsgemäaen Vorbindungen werden dementsprechend entweder in Form entsprechender epimerer Gemische oder als die reinen 7oc- ader 7ß~ Methylderivate gewonnen.

Die Ausgangsmaterialien der Formel (II) stellt man am "besten aus Vorstufen der Verbindung mit folgender Formel

tv

her, in welcher X¹ eine Carbonyl-, ß-Hydroxymethylen- oder oc-Alkylü-hydroxymothyleugruppe darstellt und R und die Wellenlinie die bereits antetrebene Bedeutung Viaben. Die Ausgangsmaterialien mit dei vorstohondeii Formel sind non Üampbell und Babcak in J. Am. Ghem. Soc 31,4069, ϊ-jj·}, Leschrieben. Die Ausgangsstufe in dem Verfahren für die Herstellung der genannten Ausgangsmaterialien besteht in der Umwandlung dex' i-Keto-i£-Struktur der Vorverb indungen e neji 3ß-Hyäroxy-5vX-V«asserstoffstruictur. Diese Umwandlung kann durch gleichzeitige oder aufeinanderfolgende Reduktion der 5-Keto- und Δ Gruppen erreicht werden. Geeignete Mitxel für die gleichzeitige Reduktion sind Gemische aus Alkalimetall und flüssigem Ammoniak, wobei es sich bei dem Alkalimetall um natrium, Kalium oder Lithium handeln kann. Auf diese Weise kann man beispielsweise den 173-Hydroxy-7-methylandrost-4-en-3-on-17-tetrahdropyran-2-yl-äxher, der durch Umsetzung von 17ß-Hydroxy-7-methylanärost-4-en-5-on mit Dihydropyran in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure hergestellt worden ist, mit Lithiummetall und flüssigem Ammoniak, welches Tetrahydrofuran en-jhält, in den 7-Methyl-5a-anärostan-3ß,173-äiol-17-tetrahy.. dropyran-2-yl-äther umwandeln.

Die 3-Ketogruppe der Vorstufen der Ausgangsverbindungen wird vorzugsweise mit einem Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydriä, Natriumbarhydrid, Lithium-tri-Ctertiär-butdxy)aluminiumhydrid oder Di-

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isobutylaluminiumhyärid reduziert» Die &.^-Doppelbindung wird dann durch katalytische Hydrierung unter Verwendung geeigneter Katalysatoren wie Platin, Palladium, Ruthenium, Strontium oder Zirkon reduziert. Ein spezifisches Beispiel für diese Arbeitsweise ist die Umsetzung von 17ß-Hydroxy-7,17a-dimethylandrost-4-en-3-on mit Lithiumtri-(tertiär-butoxy)aluminiumhydriä zu 7,17«-Dimethylandrost-4-en-3i 17ß-diol, welches dann in Gegenwart eines Platinoxydkatalysators mit Wasserstoff bei Baumtemperatur und Atmosphärendrucl·:. hydriert ..ird, wodurch man das 7,17a-Dimethyl-5oc-androstan-3ß,17ß-diol erhält.

Die selektive Reduktion der Δ^-Doppelbindung erreicht man vorzugsweise durch katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Pallad lud katalysators. 17ß-Hyäroxy-7»17a-dimethylandrost-4-eri-3-on wird beispielsweise mit einem 5>iigeu Palladium-auf-Kohle-Katalysator bei Aotüosphäreiidruc-u. und Räumtemperaturzu 17ß-H₍/droxy-7,17a-dimethyl-5a-androstan-3-on reduziert. Die Redaktion der 3-Ketogruppe wird dann in der beschriebenen 'weise mit einem Metallhydrid erreicht. Beispielsweise wandelt sich unter dem Einfluß von Lithiuin-tri-(tertiär-butoxy)aluminiumhydrid und Tetrahydrofuran 17ß-Hydroxy-7,17«- dimethyl-5a-androstan-3-on in das gewünschte 7,17a-Dimethyl-5oc-an~ drostan-3ß»17ß-diol um.

Die genannten 3ß-Hydroxy-5oc-Vfesserstoff-Vorstufen werden in die entsprechenden Sß-Hydroxy-Sa-ftasserstoff-Zwischenprodukte der Formel (II) durch Acylierung der 3-Hydroxygruppe zu einem leicht pyrolysierbaren Ester gewonnen.. Durch Eliminierung der Estergruppe durch Pyrolyse oder in beliebiger anderer 'weise (wie vorstehend beschrieben) erhält man die gewünschten Verbindungen der "Formel (I), die

ρ
eine 4^ -Doppelbindung aufweisen.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung. Bei den in "Teilen" angegebenen Mengen handelt es sich, um Gewichtsteile soweit nicht ausdrücklich anderweitig angegeben.

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BAD OBIGINAi

Beispiel 1

Eine Lösung, die etwa 7 Teile 7-Methyl-5oc-ahdrostan-3ß,17ß-diol-17-tetrahydropyran-2-yl-äther— 3-p-Toluolsulfonat in 64 Teilen Gollidin entliält, wird etwa 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und in eine Mischung aus Eis und Wasser gegossen, die 5^,2 Teile konzentrierte Schwefelsäure enthält. Die saure Mischung wird mit Äther extrahiert; die Ätherschicht wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser und Seiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat, welches Entfärbekohle enthält, getrocknet und durch Destillieren unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Auf diese Weise erhält man das rohe 7-Methyl-5oc-androst-2-en-17ß-ol.in Form eines üles. .

Dieses letztgenannte ölige Material, welches in einer Menge von etwa 3,3 Teilen vorliegt, wird in 75 Teilen Dioxan gelöst und tropfenweise unter Rühren im Terlauf von etwa 10 Minuten mit einer Aufschlämmung versetzt, die aus 2,7, Teilen N-Bromsuccinimid, 1,5 Teilen 60?aiger wäßriger Perchlorsäure und 30 Teilen Wasser besteht. Man setzt das Rühren etwa 2 Stunden fort; nach dieser Zeit wird die Mischung in Wasser gegossen und mit iäher extrahiert. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit V/asser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Beim Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck bleibt ein glasartiger Rückstand, der durch Chromatographieren über Silikagel und anschließendes Eluieren mit 5$ Äthylacetat in Benzol gereinigt wird. Man erhält auf diese Weise 3a-Brom-2ß-hydroxy-7-methyl-5oc-androst-2-en-17-on.

Zu einer Lösung von 1^6 Teilen 3a-Brom-2ß-hyäroxyr7-iüethyl-5a-andro^v -2-en-17-on in 52,5 Teilen Eisessig gibt man 5 Teile Zinkstaub.Die auf diese Weise erhaltene Mischung wird etwa 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt, dannßh abgekühlt und filtriert, um das metallische Zink zu entfernen.

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" ¹⁰ " I 6 Ί y 9 5 3

Das so gewonnene l'iltrat wird mit V/asser verdünnt und dann abgekühlt, um die Kristallisation des Produktes einzuleiten. Durch Umkristallisieren des Rohmateriales aus Methanol gewinnt man plättohenförmige Kristalle des reinen 7~Methyl~5oc-androBt-2-en-17-on mit P. ι 13-i-141°C, Diese Substanz zeigt eine optische Drehung von »-12U in Chloroform.

Verwendet man äquivalente Mengen 7*- oder 7ß-Methyl-^a-androsuan-^Ü, 17ß~diol-17~tetrahydropyran-2-yl-äther-3--p-toluolsulfonat anDteile des Tosylates bei der vorstehend beschriebenen Pyrolyse, so erhält; man das la- oder das 7ß-Methyl-5a-andro3t-2-en-17-on.

Beispiel 2

Eine lösung, die 15 Teile 7,17a-Dimethyl-5oc-androstan-3i>, 17ß-diol-3-p-toluolsulfonat in 368 'feilen Collidin enthält, wird ungefähr 4 Stunden auf RLickflußtemperatur erhitzt und dann in eine Mischung aus Eis und Wasser gegossen, die 156 Teile konzentrierte Schwefelsäure enthält. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert, auf dem Pilter mit Wasaer gewaschen, an. der Luft getrocknet und dann in 50 Teilen Dioxan gelöst. Zu der letzteren Lösung gibt man im Verlauf von etwa 10 Minuten eine Aufschlämmung, die aus 1,8 Teilen N-Bromsuccinimid, einem Teil 60$iger wäßriger Perchlorsäure und 20 Teilen Wasser besteht. Man rührt etwa 3 Stunden und gießt das Reaktionsgemisch dann in eine Mischung aus Eis und Wasser. Das ausfallende Rohprodukt wird abfiltriert, an der Luft getrocknet, über Silikagel chromatographiert und anschließend mit 10^ Äthylacetat in Benzol eluiert. Das so gewonnene 3a-Brom-7~17a-"räimethyl-5a-andror5tan-2ß,17ß-diol wird in 26 Teilen Eisessig gelöst; der Lösung setzt man 2,2 Teile Zinkstaub zu. Danach erhitzt man etwa 15 Minuten zum Rückfluß, filtriert dann das Zinkmetall. ab- und verdünnt das Eiltrat mit V/asser. Die danach vorliegende gelartige feste Substanz wird abfiltriert, auf dem Filter mit Wasser gewaschen und. an der Luft getrocknet. Man erhält auf diese Weise 7>17a-Dimethyl-5a-androst-2-en-17ß-ol-Hemihydrat mit P.i 142-144⁰G.

Verwendet man äquimolekulare Mengen 7«- oder 7ß,17oc-dimethyl~5a-androstan-3ß,17ß-diol-3-methanBulfonat alB Ausgangsmaterial unü arbeitet wie vorstehend angegeben, so erhält man das 7a- oder 7ß»17ix-Dimethyl-5a-anclrost-2-en-17ß-ol.

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BAD-ORIGINAL

Verwundet man äquimolekulare Mengen 17s-Äthyl-17ß-hydroxy-7-methyl- >x-audro./taii-;;ß~ol-3-benzol8ulfonat und arbeitet im übrigen wie vor stehend angegeben, so erhält man 17a-Äxliyl-7-methyl-5a-androst-2-en

iieispiel

Zu einer Lüsung von ^Teilen 7-Methyl-5oc-androst-2-en-17ß-ol in 80 Teilen Aceton gibt man eine wäßrige Lüsung, ö η an Ohromtrioxyd und B η an Schwefelsäure-, bis ein Überschuß des Reagenzes vorhanden ist. Der Überschuß des Oxidationsmittels wird dann durch Zugabe einer kleinen Menge isopropylalkohol^ zerstört; die Hiscnung wird mit V/asser verdünnt und unter vermindertem Druck auf ungefähr ein Drittel des u.-SPrUHK-IiChUi: Volumens eingeengt. Diese konzentrierte Mischung wird erneut mit Viasser vu-rd:«nnt una abpeiäihl;;. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriort, auf dem Filter mit Wasser gewaschen, an der LuJt ge trocknet-und rius wäßrigem Methanol ümkristallisiert. Auf u..ese \veise erhtili una nadeiförmige zylindrische Kristalle von 7-Hetliyl-5oc-a;idrost-<---en-17-on; dieses Produkt ist mit dem ProduJct von Beispiel 1 identisch.

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 4 Teilen 7-Ketliyl--;Ji-androst-2-en-17-on in 140 Teilen Äther gibt man 100 Volumenteile 5 m ätherische Hethylmagnesiumbromidlösung, und zwar unter Rühren im Verlauf von etwa 16 Stunden. Nach Ablauf dieser Zeit wird das Reaktionsgemisch in einen Überschuß, einer^ gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung gegossen; die wäßrige Mischung wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird nacheinander mit 5>4iger Chlorwasserstoffsäure und 5^iger wäßrige liatriumbicarbonatlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat, welches Entfärbekohle enthält, getrocknet und durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Man erhält auf diese Weise einen festen Rückstand. Durch Umkristallisieren diesa Rohproduktes aus wäßrigem Methanol erhält man das reine 7,17a-Dimebyl-5a-androst-2-en-17ß-ol-Hemihydrat, welches mit dem Produkt von Beispiel 2 identisch ist.

^Beispiel 5 ' '

Zu einer Lösung von 4»5 Teilen 7-Methyl-5a-androst-2-en-i7-on in

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120 Teilen Isopropylalkohol, welcher 12 Teile Methanol enthält, gibt man eine Lösung von 5 Teilen Natriumborhydrid in 6 Teilen Wasser Und rührt, das Reaktionegemisch bei Raumtemperatur etwa 2 Stunden. Das Rohprodukt wird durch Zugabe von V/asser und Essigsäure ausgefällt, abfiltriert, auf dem Filter mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Durch Umkristallisieren dieses Materiales aus wäßrigem Methanol erhält man das reine 7-Methyl-5a-androst-2-en-17ß-Ol mit F.: etwa 133-155⁰C Diese Verbindung weist eine optische Drehung in Chloroform von +39° auf.

Reduziert man eine äquimolekulare Menge 7«- oder 7ß-Methyl-5a-androst-2-en-17-on in der vorstehend beschriebenen Weise, so erhält man la- oder 7ß-Methyl-5a-androst-2-en-17ß-ol.

Beispiel 6

Eine Mischung aus einem Teil 7-Methyl-5a-androst-2-en-17ß-ol, 10 Teilen Essigsäureanhydrid und 20 Teilen Pyridin läßt man bei .Raumtemperatur etwa 16 Stunden stehen und gießt dann sorgfältig in eine große Menge Wasser. Durch Extraktion des wäßrigen Gemisches mit Benzol gewinnt man eine organische Lösung, die über wasserfreiem Hatriumrmlfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wird. Auf diese V/eise erhält man 7-Methyl-5oc-androst-2-en-17ß-ol~17-acetat.

Behandelt man eine äquimolekulare Menge 7,^a-Dimethyl-poc-androst-2-en-17ß-of mit Essigsau eanhydrid und Pyridin bei 90-100⁰O etwa 12 Stunden, im übrigen aber wie vorstehend angegeben, so erhält man 7,17a~Dimethyl-5a-androst-2-en-17ß-ol-17-acetat.

Verwendet man eine äquimolekulare Menge Propionsäureanh drid bei dem im ersten Absatz di ses Beispieles beschrfebenen Verfahren, so erhält man 7-Methyl-5cc-androst-2-en-17ß-ol-17-propionat.

Beispiel 7

Eine Lösung aus 1 Teil 7_f17a-Dimethyl-5a-androstan-3ß,17ß-diol-3-ptoluolsulfonat und 1 Teil Kaliumacetat in 20 Teilen Essigsäure wird 9 Stunden zum Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rücksiiaad wird mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird ge-

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BAD ORIGfNAL

trocknet und eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wird an Aluminiumoxyd adsorbiert und mit Benzol eluiert. Durch Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol gewinnt man 7,17a-Dimethyl-5&-andrast-2-en-17ß-ol--Hemihydrat. Dieses Produkt ist mit dem Produkt von Beispiel 2 identisch,-

Beispiel 8

Eine lösung aus 107 Seilen 7,17<x-Dimethyl-5oc-androstan ~3ß,17ßäiol-3-methansulfonat und 107 Teilen wasserfreiem Natriumacetat in 1050 Teilen Eisessig wird 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, dann auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingeengt und mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird auf einem !Filter gesammelt und aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 7,17a-Dimethyl-5a-androst-2-en-17ß-ol-Hemihydrat. Dieses Produkt ist mit dem Produkt von Beispiel 2 identisch»

Beispiel 9

Bine Mischung aus 5,4 Teilen 7,17a-DimethyX-5a-andro8tan-3ß,17ßdiol-3-p-toluolsulfonat und 20 Teilen Kaliumhydroxyd in 320 Teiler Methanol und 45 Teilen Wasser wird eine Stunde sum Rückfluß erhitzt. Das so gewonnene Produkt wird in üblicherweise isoliert und an 160 Teilen mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyc! chromatographiert. Durch iSluieren mit 1:3-Mischung von Benzol und Petroläther erhält man nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol 7,17a-Dimethyl-5a-androst-2-en-17ß-ol~Hemihydratι dieses Produkt ist mit dem Produkt von Beispiel 2 identisch.

Beispiel 10

1 Teil 7,17oc-Diiaethyl-5K~androstan-3ß, 17ß-üiol~3~p-l>rombeasQlsulfonat in etwa 27 Teilen Benzol wird an einer Kolonne aus 100 Teilen Alyminrurnoxyd adsorbiert. Man läßt eine susätzlioae Menge von etwa 9, Teilen Benzol durch die Kolonne laufen, welch© für 18 Stunden verstopft wurde. Durch Bluieren mit etwa 270 Teilen Benzol und anschließendes Umkristallisieren aus wäßrigem !!ethanol gewinnt man das 7,17«-=Diiaethyl-5a-androst-2--ea.»17B-ol'»H9ffiil?yär-a-fef dieses Produkt ist mit dem Produkt von Beispiel 2 iäentisch.

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i 6 1 d 9 b 3

Beispiel 11

Eine Mischung ^{aus 1} ϊβίΐ 7>17a"-Dimethyl-5a-androstan-;>ß,17ß-diol-3-p-toluolsulfonat und 1 Seil Lithiumcarbonat in etwa 50 Teilen Dimethylacetamid wird etwa 3,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt.Anschließend werden die organischen Salze abfiltriert und gut mit Äthylacetat gewaschen. Die Waschwässer und das J?iltrat werden vereinigt und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Chroma tographieren des Rückstandes über Aluminiumoxyd und iCluieren mifc Benzol sowie anschließendes Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol erhält man 7,17a-Dimethyl-5oc-androst-2-en-17ß-ol-Hemihydrat; dieses Produkt ist mit dem Produkt von Beispiel 2 identisch.

Beispiel 12

Zu einer Löriuag von Q_f2 Teilen 3a-Brom-7,17<x-dimethyl--5oc-androstan~ 20,173-äioi in etwa 10 Teilen Dioxan gibt man bei Raumtemperatur unter einer Kohlendioxyddecke eine Lösung von 4 Volumenteilen Chrumcliloriä. Mach 10 Minuten-wird die Mischung mit Chloroform extrahiert; das Chloroform wird eingedampft; der Rückstand wird aus wäßrigGjß Methanol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise das 7,17a-Mmethyl-5a-androst~2-en-17Ö-ol-Hemihydrat;dieses Produkt ist mit dem Produkt von Beispiel 2 identisch.

Beispiel 13

———MUM —ill ΙΙΙΙΙ—ΙΜ—ΒΙΙΙ I I I

Eine Lösung aus O₉104 Seilen 2a-Brom-7,17a-dimethyl-5a-androstan-3ß,J7Ö-diol ia 5 Teilen Eisessig wird auf einem Dampfbad mit 0,103 Teilen Zinkstaiib 20 Miauten, erhitzt. Durch Extrahieren mit Chloroform und Umkristallisieren üea rohen Rückstandes aus wäßrigem Methanol erhält man das 7_S i ?«-Dimethyl-5a-*^adrost-2-en~17ß-ol-Hemihytfrat; dieses Proömrfe ist mit üsm. Produkt von Beispiel 2 identisch,

Beispiel 14

Eine Lösung aus 15 Teilen 3ö-OiaJor-7,17a-(3imethyl-5a-androstaDi-ⁱ7ßöl wird mit etwa 100 Teilen Ohißoiin 5 Stunden zum RüokfluS erMUet SacL dieser Zeit setst man Ither au und entfernt daa OhiaoXia durct Schütteln alt Ohlorwassorstoffsäure. Der Rückstand vl:eü aae-h äier Entfernung äe© iitliers an einer Alumini°^ß)ionne adsorb^^rv, Mit Benzol eluiert und aus wäßrigem Methanol umkristallisieri;* Auf

- 15 -

diese Weise erhält man das 7,17a-Dimethyl-5a:-attdrost-2-en-17ß-ol-Hemihydrati dieses Produkt ist mit dem Produkt voa Beispiel 2 identisch. .

Beispiel 1p

Bitie Mischung aus 6,2 feilen 7*17<x-Dimethyl~17ß-hydroxy-5i*-andrQ-3tan-3-on-3-p-talUDlsulfonylhydrazon, 7 Teilen üthiumaluminiumhydrid und 150 'feilen umdestilliertem Dioxan wird 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Der gewonnene Rückstand wird durch aufeinanderfolgende Zugabe von 7 Teilen Wasser in 25 Teilen Dioxan, 5»2 Volumente ilen 2ü$iger wäßriger liatriumhyärox/älö'sung und 24 Teilen Wasser zersetzt. Die gebildeten Salze werden abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum liegt das Rohprodukt in Form eines Öles vor. Dieses Rohmaterial wird über Silikagel chromatographiert, anschließend mit einer Lösung von 20$ Äthylacetat in Benzol eluiert und schließlich aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man das 7,17a-Dimethyl-5a-androst-2-enr-17ß'-ol-Hemihyürat; dieses Produkt ist mit dem Produkt von Beispiel 2 identisch.

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BAD ORIGINAL

Claims

Ί6

Patentansprüche

1) Yerl)indungen der Formel

fl

CH,

in welcher

R eine Methylgruppe,

X eine Oarbonylgruppe oder einen Rest der Formel

.OR¹
/^ und

Ii¹ Wasserstoff oder einen Acylrest mit 1 - 7 Kohlenstoffatomen

bedeuten und die Wellenlinie das wahlweise Vorliegen des 7-Methylsubstituenten in α- oder ß-Konfiguration anzeigt.

2) Verbindungen der Formel

in v/elcher R eine Methylgruppe ist, die Alky!gruppe 1 bis 7 Kohlenstoff atoms enthält und die Wellenlinie das wahlweise Vorliegen de3 7-M'ithylsubstituen-üen in α- oder ß-Konfiguration anzeigt.

3) 7,173c-Dimethyl-5a-androst-2-en-17ß-ol.

4) 7~Methyl-5a-androst-2-en-17-on.

5) 7-Methyl-5a-androst-2-en-17ß-ol.

6) 7a,17a-Dimethyl-5a-androst-2-en-17ß-ol.

109809/21Ü

ο BAD ORIGINAL

7) 7ß,17a-Dimethyl-5a-androst-2-en-17ß-ol

9) ^ß-

ü) 7<x-Me thyl-5<x-andros t-2-en-17ß-ol

7ß-Methyl-5a-androst-2-en-17ß-ol

12) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel A gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

a) eine Verbindung der Formel

CH-,

in welcher R und die Wellenlinie die bereits angegebene Bedeutung haben, X¹ eine Carbonyl-, ß-Hydroxymethylen- oder oc-Alkyl-ßhydroxymethylengruppe ist und der Acylrest Acetyl, p-Ioluolsulfonyl, Methansulfonyl, p-Brombenaolaulfony1 oder Benzolsulfonyl darstellt, in Gegenwart eines hochsiedenden organischen Amins mit ziemlich stark basischem Charakter der Pyrolyse unterwirft oder

b) eine Verbindung der Formel

CH,

in welcher R, X¹ und die Wellenlinie äie bereits angegebene Bedeutung haben und Q einen p-Ioluolsulfonyl-, Methansulfonyl-, p Brombenzolsulfonyl- oder Benzoisulfony!rest darstellt, einer

^leicht pyrolysierbare

BAD ,ORIGINAL

161 b 9 5 3

"baalaoLen. Behandlung mit Kalium- oder Natriumacetat in Gegenwart von Essigsäure, mit Kaliumhydroxyd in Methanol oder mi. L Lithiumcarbonat in Dimethylacetamid unterwirft oder

c) die Acylgruppe einer Verbindung der Formel D an Aluminiumoxyd zersetzt oder

'd) ein Bromhydrin der Formel

CH

in welcher R, X und die Y/ellenlinie in 7-Stellung die bereits angegebene Bedeutung haben und R^ und R₂ Brom oder Hydroxyl darstellen - wobei R.J und Rp sowohl der Funktion als auch der stereochemischen Konfiguration nach verschieden sein müssen mit Ohromchlorid in einem inerten Lösungsmittel oder mit Zink in Essigsäure behandelt oder

e) eine Verbindung der Formel

CH₁

in welcher R, Z und clie Wellenlinie die angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer Base der Pyrolyse unterwirft oder

f) ein 3-Tosylhydrazon der Formel

N —

cw.

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BAO ORIGINAL

}61b953

in welcher Z Wasserstoff oder Brom darstellt und R, X und die rtellenlinie die bereits angegebene Bedeutung haben, mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert oder

g) wenn Verbindungen der Jormel (A), in welcher X einen Carbonyl· rest bedeutet, hergestellt -werden sollen, eine Verbindung äer Formel

H H

in. welcher R und diu Wellenlinie die angegebene Bedeutung haben, oxydiert oder

h) wenn Verbindungen der Formel (A), irjit/elcher X" einen ß-Hydroxymetliylenresi bedeutet, hergestellt werden sollen, eine Verbindung der Formel

in welcher R und die Wellenlinie die angegebene Bedeutung haben, mit einem Metallhydrid reduziert oder

i) wenn Verbindungen der Formel (A), ir^velcher X einen a-Alkylß-hydroxymethylenrest bedeutet, hergestellt werden sollen, eine Verbindung der Formel (i) mit einer Alkylorganometallverbindung der Formel (AlKyI)-Y, in welcher Y ein Magnesium- oder Zinkhalogenid darstellt oder ein Lithium- oder Kaliumatom ist, behandelt oder

10S809/21U

BAD ORIGINAL

j) wenn Verbindungen der Formel (A), in welcher X einen ß-Acyloxymethylenrest oder einen a-Alkyl-ß-acyloxyraethylenjirest bedeutet, eine Verbindung der Formel pH

in welcher R, R¹¹ und die Wellenlinie die angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkancarbonsäureanhydrid oder -halogenid verestert.

13) Verfahren n.ch Anspruch 12a, dadurch gekennzeichnet, daß das baaische Amin Collidin ist.

14) Verfahren zur Herstellung von Y-Mtthyl^oc-androst^-en-IT-on, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Methyl-5<x-androstan-3ß,17ß-diol-17-tetrahydropyran-2-yl-äther-3-p-toluolsulfonat in Gegenwart vor. Collidin pyrolysiert und anschließend den Pyranyläther hydrolisiert.

15) Verfahren zur Herstellung von 7,17a-Dimvthyl-5a-androst-2-en-17ßol_fdadurch gekennzeichnet, daß man 7»17a-Dimethyl-5a-androstan-3ß,17ß-diol-3-p-toluolsulfonat in Gegenwart von Collidin pyrolisiert.

16) Verfahren zur Herstellung von 7-Methyl-5oc-androst-2-en-i7ß-ol, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Kethyl-5a-androst-2-en-17-on mit Hatriumborhydrid reduziert.

Pur G.D. Searle & Co.

Chicago III, V.St.A.

Aiu

Rechtsanwalt

109809/21 U BAD ORIGINAL