DE1568175B2

DE1568175B2 - 17 alpha-alka-1',3-diinylsteroide und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE1568175B2
Application number: DE1966B0088910
Authority: DE
Inventors: Peter; Petrow Vladimir; London Feather
Original assignee: BDH Chemicals Ltd
Current assignee: BDH Chemicals Ltd
Priority date: 1965-09-14
Filing date: 1966-09-14
Publication date: 1976-10-21
Also published as: DE1568175A1; US3442918A; SE324152B; GB1081494A; FR1586809A; CH498818A; BE686803A; NL6612896A

Description

nach Patent 15 68134, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen und R' ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

2.17a-(Hexa- l',3'-diinyl)-östra- l,3,5(10)-trien-3,17/8-diol.

3. 1 la - (Hexa -1 ',3' - diinyl) - 3 - methoxy - östral,3,5(10)-trien-17,S-ol.

4. 17a - (Hexa - l',3' - diinyl) - 3,17/3 - dimethoxyöstra-l,3,5(10)-trien.

5.17a - (n - Hepta-1 ',3' - diinyl) - 3 - methoxyöstral,3,5(10)-trien-17/3-ol.

6. 17a - (Penta -1',3' - diinyl) -19 - norandrost-4-en-17/S-ol-3-on.

7. 17a - (Hexa -1',3' - diinyl) - 19 - norandrost-4-en-17/S-ol-3-on.

8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende 17-Oxosteroid in an sich bekannter Weise mit einem Metallderivat eines Alka-l,3-diins, insbesondere dem Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Magnesiumderivat (Mono-Grignard-Derivate), zur Umsetzung bringt.

Die vorliegende Erfindung betrifft eine weitere Ausbildung des Gegenstandes des Hauptpatents 15 68 134 und insbesondere 17a-Alka-l',3'-dimylsteroide und Verfahren zu ihrer Herstellung.

In dem deutschen Hauptpatent 15 68 134 ist ein Verfahren zur Herstellung von bisher unbekannten 17a - Alka - l',3' - diinyl -17/3 - hydroxy - (alkoxy) - steroiden beschrieben, welches die direkte Alkylierung der entsprechenden Butadiinylsteroide umfaßt. Die vorgenannten Verbindungen sind aufgrund ihrer wertvollen biologischen Eigenschaften wichtig. So können sie hormoneile und antihormonelle Eigenschaften aufweisen, einschließlich östrogener, progestativer, claudogener, ovulationshemmender und gonadotropinhemmender Eigenschaften, wodurch diese Verbindungen in Präparaten zur Behandlung von vielerlei Zuständen und Störungen des Fortpflanzungssystems und zur Beschränkung oder Erhöhung der Fruchtbarkeit von Bedeutung sind. Ferner haben die 18-Methyl - und 18 - Äthyl - östra - 1,3,5(10) - trienderivate günstige Verhältnisse von lipotropen zu östrogenen Eigenschaften. Die neuen Verbindungen können in Form von Tabletten, Pillen, Injektionen, Vaginaltampons und anderen pharmazeutischen Standardpräparaten verabfolgt werden.

In der US-PS 31 64 617 sind bereits 17a-Butadiinyl-17/9-hydroxyderivate von Perhydrocyclopentenophenanthren sowie Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben. Es ist angegeben, daß diese Verbindungen wertvolle biologische Eigenschaften besitzen und im allgemeinen claudogene Wirkungen entfalten. Es ist jedoch festzustellen, daß diese Verbindungen ausschließlich als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen mit wertvollen biologischen Eigenschaften verwendet werden, wie es auch in diesem Stand der Technik angegeben ist.

Gegenstand der Erfindung sind nun neue 17a-Alkal',3'-diinyl-17/^hydroxy-undl7a-Alka-l\3'-diinyl-17/S-alkoxysteroide mit der Partialformel I

OR'

C-C = C-Cs

'l7\

worin R eine Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen und R' ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind:

17a-(Hexa-l',3'-diinyl)-östra-l,3,5(10)-trien-

3,17/3-diol,
17a-(Hexa-r,3'-diinyl)-3-methoxy-östra-

l,3,5(10)-trien-17/9-ol,
17a-(Hexa-l',3'-diinyl)-3,17/S-dinfethoxyöstra-

l,3,5(10)-trien,
17a-(n-Hepta-l',3'-diinyl)-3-methoxyöstra-

l,3,5(10)-trien-17/S-ol,
17a-(Penta-1 ',3 '-diinyl)-19-norandrost-4-en-

17£-ο1-3-οη,
17a-(Hexa-1 ',3 '-diinyl)-19-norandrost-4-en-

17/S-ol-3-on.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der oben angegebenen 17a-Alka-l\3'-diinyl-17/3-hydroxy-undl7a-l',3'-diinyl-17/3-alkoxysteroide, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das entsprechende 17-Oxosteroid mit der Partialformel II

Il
c

in an sich bekannter Weise mit einem Metallderivat eines Alka-l,3-diins, insbesondere dem Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Magnesiumderivat (Mono-Grignard-Derivate), zur Umsetzung bringt. Die hierbei eingesetzten Metallderivate sind an sich bekannt.

Die bevorzugten Reagenzien sind Monoatriumalka-l,3-diine, und diese können zweckmäßigerweise durch Behandlung des entsprechenden 1,4-Dichloralk-2-ins (siehe z. B. C. L. C ο ο k, E. R. H. J ο η e s und M. C. W h i t i η g, J. Chem. Soc, 1952, S. 2883) in einer unter Rückflußkühlung siedenden Lösung von flüssigem Ammoniak mit 3 Molanteilen Natriumamid bei Feuchtigkeitsausschluß hergestellt werden.

Das erforderliche Monoatrium-alka-l,3-diin kann aber auch durch Alkylierung von in situ hergestelltem Butadiin und Umwandlung desselben in das Monoatriumderivat hergestellt werden. Dabei geht man

1 O DO 1/0

zweckmäßigerweise so vor, daß man 1,4-Dichlorbut-2-in zu 3 Molanteilen Natriumamid unter Rühren in flüssigem Ammoniak zusetzt, worauf nach etwa 5 Minuten etwa 1 Molanteil des entsprechenden Alkyljodids und nach etwa 3 Stunden etwa 1 Molanteil 5 Natriumamid, das zweckmäßigerweise in flüssigem Ammoniak vorliegen kann, zugesetzt werden.

Ferner kann das Monoatrium-Alkadiin durch Zugabe des freien Alkadüns zu Natriumamid in flüssigem Ammoniak erhalten werden. An Stelle des Natriumamids können in flüssigem Ammoniak Amide von Lithium oder Kalium benutzt werden. Ein geeignetes Magnesiumalkadiinderivat kann z. B. hergestellt werden, indem man das Alkadiin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äther oder Tetrahydrofuran, zu Magnesiumäthylbromid hinzugibt.

Zweckmäßigerweise wird etwas weniger als 1 Molanteil des 17-Oxosteroid-Materials angewendet und gewünschtenfalls kann es in einem wasserfreien, hydroxylgruppenfreien organischen Lösungsmittel, wie Äther oder Tetrahydrofuran, der in situ hergestellten Lösung oder Suspension des Metall-alkadiinderivats zugesetzt werden. Nach Beendigung des Zusatzes kann die Lösung unter Rückflußkühlung gerührt werden, beispielsweise 1 oder mehrere Stunden, und dann kann Ammoniumchlorid oder ein anderes geeignetes Reagens hinzugeführt werden, um das gewünschte Produkt aus seinem Metallderivat in Freiheit zu setzen. Liegt Ammoniak vor, so kann es abdampfen gelassen werden, um die Mischung kann nach an sich bekannten Methoden aufgearbeitet werden. Das Rohprodukt kann dann durch Chromatographieren und/oder Kristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel je nach Wunsch gereinigt werden.

Das neue Verfahren gemäß der Erfindung stellt eine Verbesserung gegenüber dem Verfahren nach dem deutschen Patent 15 68 134 dar, da die 17a-Alka-l',3'-diinyl-17/S-hydroxysteroide direkt aus dem 17-Oxosteroid-Ausgangsmaterial in einer einzigen Stufe und in verbesserter Ausbeute erhalten werden.

17a - Alka - l',3' - diinyl - 17/3 - hydroxysteroide können in die entsprechenden 17/3-Alkoxysteroide umgewandelt werden, wobei z. B. ein Verfahren angewendet werden kann, welches jenem nach der belgischen Patentschrift 6 36 603 ähnlich ist; bei diesem Verfahren wird das na-Alka-l'^'-diinyl-n^-hydroxysteroid in einem geeigneten wasserfreien, hydroxylgruppenfreien organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, zu Natriumamid in flüssigem Ammoniak bei einer Temperatur von etwa — 60°C hinzugegeben, worauf, z.B. nach 10Minuten bis 2Stunden, eine Umsetzung mit dem entsprechenden Alkylhalogenid, vorzugsweise einem Jodid, erfolgt.

Die Mischung wird 1 Stunde oder länger gerührt und in üblicher Weise aufgearbeitet. Das gebildete 17a-Alka-l',3'-diinyl-17/S-alkoxysteroid kann durch Chromatographieren und/oder Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann auf Steroide angewendet werden, die eine große Vielfalt von Substituenten und ungesättigten Bindungen in den Ringen A, B, C und D enthalten. In gewissen Fällen wird es, falls dies erwünscht ist, notwendig sein, zu verhindern, daß andere im Steroidmolekül vorliegende Gruppen einer gleichzeitigen Reaktion unterliegen oder beim Verfahren gemäß der Erfindung stören.

Carbonylgruppen und insbesondere Carbonylgruppen in den Stellungen C₁, C₂ C₃, C₆ und C₁₂ werden einen Schutz erfordern, der beispielsweise durch vorhergehende Umwandlung in ein Ketal, Thioketal, Enamin oder einen Enoläther und anschließende Regenerierung erreicht werden kann.

Hydroxylgruppen und insbesondere Hydroxylgruppen in den Stellungen C₁, C₂, Q₃, C₄, C₅, C₆, C₇ und C₁₁ stören das erfindungsgemäße Verfahren nicht, können jedoch manchmal vorteilhaft durch vorhergehende Umwandlung in den Tetrahydropyranyläther geschützt und anschließend regeneriert werden.

Alkoxygruppen, einschließlich Diaminoalkoxygruppen in den Stellungen C₃, C₆ und C₇, stören das erfindungsgemäße Verfahren nicht.

Alkyl- und Alkenylgruppen mit bis zu 3 Kohlen-Stoffatomen und insbesondere Methyl- oder Methylengruppen in den Stellungen C₁, C₂, C₃, C₄, Q, C₇ und C₁₆ werden im allgemeinen das erfindungsgemäße Verfahren nicht stören.

Ungesättigte Bindungen und insbesondere solche Bindungen in den Stellungen C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₅₍₁₀₎, Q, C₇, C₈, Qd₄), C₉, Qdi), C₁₁ und C₁₄ und Kombinationen solcher ungesättigter Bindungen, einschließlich der aromatischen Ringe A und/oder B, werden im allgemeinen das erfindungsgemäße Verfahren nicht stören.

Neue, gemäß der Erfindung erhältliche 17a-Alkal',3'-diinylsteroide können der Androstan-, 19-Norandrostan-, östran-, 18-Methylöstran-, 18-Äthylöstran-, östratrien-, 18-Methylöstratrien- oder 18-Äthylostratrien-Reihe angehören und können gegebenenfalls enthalten:

Ungesättigte Bindungen in den Stellungen Δ 1, Δ 2, Δ3, Δ5, /15(10), Δ6, ΔΙ, Λ8, ζ19, 4 9(11), Δ\\ oder Δ 14, oder Kombinationen zweier oder mehrerer soleher ungesättigter Bindungen, einschließlich aromatischer Ringe A und/oder B; Hydroxylgruppen in den Stellungen C₁, C₃, C₄, C₅, C₆, C₁₁ oder C₁₇ oder abgeleitete Acyloxygruppen, die nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome enthalten "bzw. Kombinationen zweier oder mehrerer solcher Gruppen; 3-Dialkylaminoalkoxygruppen, worin die Alkylgruppen bis zu 5 Kohlenstoffatomen enthalten können; nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxygruppen in den Stellungen C₃ oder Q₇; bis zu 3 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl- oder Alkenylgruppen in den Stellungen C₁, C₂, C₄, C₆, C₇ oder C₁₆ oder Kombinationen zweier oder mehrerer solcher Gruppen; Carbonylgruppen in den Stellungen C₂, C₃, Q, C₁₁ oder C₁₂ oder Kombinationen zweier oder mehrerer solcher Gruppen.

Die neuen, gemäß der vorliegenden Erfindung erhältlichen 17a-Alka-l',3'-diinylsteroide können eine der folgenden Formeln aufweisen:

worin R" = Wasserstoff, OH oder OR^IV und R'" = Wasserstoff oder Methyl bedeutet (wobei R^IV einen

nicht mehr als 12 Kohlenstoffatome enthaltenden
Alkylrest symbolisiert).

IO

R'"

worin R" = H₂ oder : O und R" ein Wasserstoffatom
oder Methyl bedeutet.

CH₃

R"O

worin R'" = Methyl oder Äthyl und R" ein Wasserstoff oder eine nicht mehr als 12 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe bedeutet.

CH₃
O
H₃C

20

OR"

worin R" eine bis zu 5 Kohlenstoffatome enthaltende
Alkylgruppe symbolisiert.

HO

worin R" = Wasserstoff oder Methyl bedeutet.

CH₃

OR"

30

35

40

45 worin R'" = Methyl oder Äthyl bedeutet.

CH₃

worin R" = Methyl oder Äthyl und R'" ein Wasserstoffatom oder Methyl symbolisiert.

R"O

worin R" = Wasserstoff oder eine nicht mehr als 12 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe bedeu-

55 tet.

60

65

(CH₂),

NR^IVR^V

worin π eine ganze Zahl zwischen 2 und 6 und R^IV

und R^y bis zu 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppen bedeuten; '

CH,

GH

ten Kristalle bei erhöhten Temperaturen und verminderten Drücken, oder durch Sublimation im Vakuum entfernt werden.- ^; '■■' -^:' '■'■''■■■^:-'-"■■'■'■ ^; '■'■'■'■

-.':'■■'·' Bei spiel 1 ¹^ ^; '^: · ' '

na-Penta-l'^'-diinyl-S-methoxyöstra- ■■■,

'l,3,5(10)_Ttrienri7jS-pl '.'.. ..' '.' _:V..

OH

R"O

worin R" = Wasserstoff oder eine nicht mehr als 12 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe bedeutet.

CH₃

20 H,C

U-C=C-C=C-CH₃

R'"

worin R'" = Wasserstoff oder Methyl bedeutet und

OR'

= C-C = C-R

30

symbolisiert, worin R für eine bis zu 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe steht und R' ein ff bii i

12,3 g l,4-Dichlorbut-2-in werden unter Rühren zu Natriumamid zugetropft, das aus 7,0 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt worden ist und in 250 ml unter Rückfluß siedendem Ammoniak vorliegt, worauf man nach 5 Minuten 15,5 g Methyljodid hinzufügt. Das Gemisch wird unter Rückfluß 3 Stunden gerührt, auf —70° C abgekühlt und mit aus 2,3 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestelltem Natriumamid in 150 ml flüssigem Ammoniak versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Erwärmen auf Rückflußtemperatur gerührt, mit 10,0 g östron-3-methyläther in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt und unter Rückflußkühlung IV₂ Stunden weitergerührt. Man versetzt mit festem Ammonium

Wasserstoffatom symbolisiert oder die gleiche Be- 35 chlorid, läßt das Ammoniak verdampfen und extra-

deutung wie R aufweist.

R"' CH,

R" O

hiert den Rückstand mit Äther. Die ätherische Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, und das Steroidprodukt wird durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd und Eluieren mit Mischungen aus Petroläther und Toluol gereinigt, wobei 17a-Pental',3'-diinyl-3-methoxy-östra-l,3,5(10)-trien-17/3-ol, [a]S^ä = -50°(c = 0,998, in Dioxan)^ £h,oh ₌ 219 ταμ (e = 2030), 287m^ (e = 1940); ySS¹= 3607, 2240, 1609, 1592cm"¹; ySi= 1253, 1043 cm-¹, F. = 131,5°C erhalten wird.

17a-Penta-l',3'-diinyl-3,17/3-dimethoxy-östral,3,5(10)-trien

worin R" eine nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe bedeutet, R'" für Methyl oder Äthyl steht und

OCH,

H,C

OR'

55

= C-C = C-R

U-Cn=C-C=C-CH₃

symbolisiert, worin R eine bis zu 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe ist, und R' für ein Wasserstoffatom steht oder die gleiche Bedeutung wie unter R angegeben aufweist.

Einige der erfindungsgemäß erhältlichen Produkte können nach Kristallisation aus organischen Lösungsmitteln als Kristalle erhalten werden, die Kristallisationslösungsmittel enthalten. Gewünschtenfalls können solche Kristallisationslösungsmittel weitgehend nach Standardmethoden, wie Erhitzen der solvatisier-CH₃O

3,4 g 17a - Penta -1',3' - diinyl - 3 - methoxy - östra-1,3,5(10) - trien - Π β - öl werden in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Rühren zu Natriumamid zugetropft, das aus 0,46 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und das in 150 ml flüssigem Ammoniak bei etwa —70°C vorliegt; die Mischung wird 30 Minuten gerührt. Man versetzt mit 3,0 g Methyljodid in 10 ml Tetrahydrofuran und

609 543/422

rührt die Mischung bei etwa —60° C 3 Stunden lang; dann gießt man auf Eis. Das Steroidprodukt wird mit Äther extrahiert und durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol und Umkristallisation aus Methanol gereinigt, wobei man 17a - Penta - l',3' - diinyl - 3,17/3 - dimethoxy - östral,3,5(10)-trien als farblose Nadeln vom F. 117,5°C, IaYo⁴ = -62° (c = 0,24, in Dioxan);A ^»^0H = 278 τημ (_f = 2040); _λ ^^ΟΗ = 286 τημ (_f = 1910);
= 2283 cm"¹ erhält.

Beispiel 2

17α-Penta-r^'-diinyl-S-methoxy-östra-2,5(10)-dien-17,3-ol

C ^=C—CH₁

_vNujol ' max

OH

H,C

=C-C = C-CH₃

IO

20

3,97 g 17« - Penta -1',3' - diinyl - 3 - methoxy - östra-2,5(10)-dien-17/?-ol werden in 150 ml Methanol bei 60⁰C 15 Minuten lang mit 75 ml 3n-wäßriger Salzsäure behandelt. Die Lösung wird abgekühlt und in

Eiswasser gegossen, worauf man die entstehende Fällung abtrennt, mit Wasser wäscht, trocknet und durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol und Umkristallisation aus Äther reinigt, wobei man 17a-Penta-l',3'-diinyl-19-norandrost-4-en-17/3-ol-3-on als farblose Nadeln, F. 117,5° C, [a]^!J = -94° (c = 1,28, in Dioxan)a i^^OH = 239 τημ (ε = 16,150); rS₌ 3609, 2242, 1677, 1622 cm"¹, erhält.

17α- Penta-1 ',3 '-diinyl-3,170-dimethoxy-östra-2,5(10)-dien

OCH₁

H,C

CH, O

12,3 g l,4-Dichlorbut-2-in werden unter Rühren zu Natriumamid getropft, das aus 7,2 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 250 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt, worauf man nach 10 Minuten 16,5 g Methyljodid hinzugibt. Das Gemisch wird unter Rückflußkühlung 3 Stunden gerührt, auf -70° C abgekühlt und mit Natriumamid versetzt, das aus 2,3 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 150 ml flüssigem Ammoniak vorliegt. Die Mischung wird 10 Minuten gerührt, während man auf Rückflußtemperatur erwärmen läßt. Dann setzt man 10,0 g 3 - Methoxy - östra - 2,5(10) - dien - 17 - on in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung unter Rückflußkühlung IV₂ Stunden. Man gibt festes Ammoniumchlorid hinzu und läßt das Ammoniak verdampfen; der Rückstand wird mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, und das Steroidprodukt wird durch Chromatographieren über neutralem Aluminiumoxyd und Eluieren mit Toluol gereinigt, wobei man 17a-Penta-l',3'-dimyl-3-methoxy - östra - 2,5(10) - dien - Π β - öl, y £α ₌ 3602, 2254, 1696, 1665 cm"¹ erhält.

50

= C—C=C-CH,

12,5 g 17a - Penta -1',3' - diinyl - 3 - methoxy - östra-2,5(10)-dien-17/3-ol werden in 130 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter kräftigem Rühren zu Natriumamid zugetropft, das aus 2,5 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat gewonnen wurde und in 300 ml flüssigem Ammoniak bei — 70⁰C vorliegt; nach 30 Minuten gibt man 20 g Methyljodid in 45 ml Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung 2 Stunden lang, während man allmählich auf Rückflußtemperatur erwärmen läßt. Die Mischung wird auf Eis gegossen und das Steroidprodukt durch Ätherextraktion gewonnen, wobei man 17a - Penta -1 ',3' - diinyl - 3,1 Iß - dimethoxy - östra-2,5(10)-dien, y ££ = 2240, 1697, 1667 cm"¹ = 1220,1096 cm"¹ erhält.

17α- Penta-1 ',3 '-diinyl-17,3-methoxy-19-norandrost-4-en-3-on

OCH,

55

60

= C-C=C-CH₃

9,3 g 17a - Penta - l',3' - diinyl - 3,170 - dimethoxyöstra-2,5(10)-dien werden in 700 ml Methanol bei 60°C 15 Minuten mit 175 ml 3 n-wäßriger Salzsäure behandelt. Die Lösung wird abgekühlt und in Eiswasser gegossen, und die entstehende Fällung wird mit Äther extrahiert, man gewinnt das Produkt durch Eindampfen des Äthers und Reinigen durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol und Umkristallisation aus wäßrigem Aceton, wobei man 17a-Penta-r^'-diinyl-lZ/J-methoxy-^-norandrost-4-en-3-on,
hält.

CCl_{4 =}
1 max

= 2243, 1678, 1620 cm"¹ er-

17a-Penta-l',3'-diinyl-östr-5(10)-en-17/?-ol-3-on

OH
-C = C C —C ΓΗ

s. V^ V-- V^ V^ \_*ΑΛ₃

Eine Lösung von 0,9 g wasserfreier Oxalsäure in 18 ml Wasser wird zu 1,2g 17a-Penta-l',3'-diinyl-3 - methoxy - östra - 2,5(10) - dien - Πβ - öl in 180 ml Methanol gegeben, und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt. Man gibt 400 ml Äther hinzu, schüttelt die Mischung mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und sodann mit Wasser, trocknet und behandelt unter vermindertem Druck. Nach Umkristallisation durch Chromatographieren über neutrales Aluminiumoxyd und Eluieren mit Toluol erhält man.l7a-Penta-l',3'-diinyl-östr-5(10)-en-17/?-ol-3-on, γ S= 3600, 2245, 1722 cm"¹.

Beispiel 3

17a-Hexa-l',3'-diinyl-3-methoxy-östral,3,5(10)-trien-17£-ol

OH

CH, O

^C—C=C—C₂H₅

5,3 g Hexadiin (J. B. A r m i t a g e, E. R. H. J ο η e s und M.C.Whiting, J. Chem. Soc, 1952, Seite 1993) werden unter Rühren zu Natriumamid gegeben, das aus 1,6 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 200 ml flüssigem Ammoniak vorliegt; dann setzt man nach 5 Minuten 11,0 g östron-3-methyläther in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß. Man setzt 4,0 g festes Ammoniumchlorid hinzu und läßt das Ammoniak verdampfen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther gewonnen und durch Chromatographieren über eine Aluminiumoxydsäule, Eluieren mit Toluol/Äther-Gemischen und Umkristallisation aus Hexan gereinigt, wobei man 1 Ta - Hexa -1 ',3' - diinyl - 3 - methoxy - östra -1,3,5(10)-trien-17/3-ol, [a]³ _D° = -50⁰C (c = 1,32, in Dioxan + )/ χ ^h₅OH ₌ 219 ηΐμ (ε = 10000); λ ^^H'^OH = 258 πΐμ (ε634); y S = 3600, 2240, 1609, 1497 cm-¹; + ) λ &,"⁵°^H= 278 ΐημ (ε = 2070; λ &»»^0Η = 287 πΐμ (ε = I960); y«i = 1256, 1238, 1042 cm"¹, F. = 66— 69° C, erhält.

17a-Hexa-1 ',3'-diinyl-3,170-dimethoxy-östral,3,5(10)-trien

OCH,

H,C

-—- K^ V^ = Vw-

7,5 g 17a - Hexa -1',3' - diinyl - 3 - methoxy - östral,3,5(10)-trien-17ß-ol werden in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Rühren zu Natriumamid hinzugetropft, das aus 0,70 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 200 ml flüssigem Ammoniak bei etwa 6O⁰C vorliegt; das Gemisch wird etwa 10 Minuten gerührt. Man setzt 2 ml Methyljodid in 10 ml Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung bei etwa —60° C 2 Stunden lang, worauf man auf Eis gießt. Das Steroidprodukt wird mit Äther extrahiert und durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd gereinigt. Man eluiert mit Toluol und kristallisiert aus Methanol um; dabei erhält man 17a-Hexa-r,3'-diinyl-3,17^-dimethoxyöstra - 1,3,5(10) - trien als Nadeln; Kernmagnetische Resonanzen: 6,23t (17/3-OCH₃), 6,60t (3-OCH₃), 9,136 τ (18 CH₃), AS'«'^OH = 278 πΐμ (_f = 2045), λ^^0Η = 287 πΐμ (e = 1925); y SS*= 2242, 1609, 1498 cm"¹; γ «i= 1098cm"¹, F. = 8O,5°C, [a]SV = -53° (c = 0,22, in Dioxan).

Beispiel 4

1 la- Penta-1 '^'-diinyl-androst-S-en^, 17/3-diol
OH

H,C

=C-C = C-CH,

HO

12,3 g l,4-Dichlorbut-2-in werden unter Rühren zu Natriumamid hinzugetropft, das aus 7,0 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 250 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten fügt man 17,5 g Methyljodid zu. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß gerührt, auf —70° C abgekühlt und mit Natriumamid versetzt, das aus 2,3 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 150 ml flüssigem Ammoniak vorliegt. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt, während man auf Rückflußtemperatur erwärmen läßt. Man setzt 10 g Androst-5-en-3ß-ol-17-on in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt das Gemisch unter Rückfluß während IV₂ Stunden. Dann setzt man festes Ammoniumchlorid hinzu, läßt das Ammoniak verdampfen und extrahiert den Rückstand mit Äther.

Die ätherische Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, und das Steroidprodukt wird aus Benzol und dann aus wäßrigem Methanol gereinigt. Man erhält 17a - Penta -1',3' - diinyl - androst - 5 - en-3/3,17/3-diol als farblose Plättchen vom F. = 236°C, IaJi⁶ = -167°(c = 0,90, in Dioxan); Λ£,^^0H = 227πΐμ (_F = 332); 241 πΐμ (f = 338); 254,5 πΐμ (*> = 202); yS¹= 3490,2230, 1045 cm"¹.

17a- Penta-1 ',3 '-diinyl-androst-4-en-17/3-ol-3-on , OH

H,C

C-C=C-C=C-CH,

Beispiel 5

17a-Penta-l',3'-diinyl-4-methyl-östra-l,3,5(10)-trien-17/S-ol

=C C = C CH₃

eingedampft, und das Steroidprodukt wird durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol und Umkristallisation aus Methanol gereinigt, wobei man na-Penta-l'^'-diinyM-methylöstra-l,3,5(10)-trien-17|S-ol mit dem F. = 192,5⁰C, [a]I⁷ = -46° (c = 1,19, in Dioxan) erhält.

Beispiel 6

17a- Penta-1 ',3 '-diinyl-1
(

'5

20

Ein Gemisch aus 2,0 g 17a-Penta-l',3'-diinyl-androst-5-en-3/9,17/3-diol, 1,7 gAluminiumisopropoxyd, 50 ml Cyclohexanon und 50 ml wasserfreiem Toluol wird unter Rückfluß 1 Stunde erhitzt, dann abgekühlt, mit 75 ml gesättigter Rochelle-Salz-Lösung geschüttelt und schließlich für 3 Stunden einer Wasserdampfdestillation unterworfen. Nach dem Abkühlen wird eine feste Fällung abgetrennt und durch Umkristallisation aus Petroläther/Aceton als glänzende Plättchen erhalten; F. = 134,5°C, l_max = 241 πΐμ (ε = 14900); Za]²J = — 45° (c = 1,20, in Dioxan); Kernmagnetische Resonanzen: 4,24 t (4-C), 8,06 t (= CCH₃), 8,81t (19-CH₃), 9,12 τ (18-CH₃).

35

40

45 l,3,5(10)-trien-17^-ol
OH

k-C=C—C=C-CH,

12,3 g l,4-Dichlorbut-2-in werden unter Rühren zu Natriumamid hinzugetropft, das aus 7,0 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 250 ml flüssigem Ammoniak vorliegt, worauf man nach 5 Minuten mit 15,5 g Methyljodid versetzt. Das Gemisch wird unter Rückfluß 3 Stunden gerührt, auf — 70° C abgekühlt und mit Natriumamid versetzt, das aus 2,3 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 150 ml flüssigem Ammoniak vorliegt. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt, während man auf Rückflußtemperatur erwärmen läßt; man gibt 10,0 g 4-Methyl-östra-l,3,5(10)-trien-17-on in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß. Man setzt festes Ammoniumchlorid hinzu, läßt das Ammoniak verdampfen und extrahiert den Rückstand mit Äther. Die ätherische Lösung wird unter vermindertem Druck CH, O

2,46 g l,4-Dichlorbut-2-in werden unter Rühren zu Natriumamid hinzugetropft, das aus 1,4 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 60 ml unter Rückflußkühlung siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt, worauf man nach 5 Minuten 3,1 g Methyljodid hinzufügt. Das Gemisch wird unter Rückfluß 3 Stunden erhitzt, auf -70° C abgekühlt und mit Natriumamid versetzt, das aus 0,46 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 30 ml flüssigem Ammoniak vorliegt. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt, während man auf Rückflußtemperatur erwärmen läßt. Dann setzt man 2,0 g 13/3 - Äthyl - 3 - methoxy - gona -1,3,5(10) - trien -17 - on (Herchel S m i t h et al., J. Chem. Soc, 1964, Seite 4472) in 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung unter Rückfluß IV₂ Stunden. Man fügt festes Ammoniumchlorid hinzu, läßt das Ammoniak verdampfen und extrahiert den Rückstand mit Äther. Die ätherische Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, und das Steroidprodukt wird durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd und Eluieren mit Toluol gereinigt, wobei man 17a-Pental',3' - diinyl -13/3 - äthyl - 3 - methoxy - gona - 1,3,5(1O)-trien-170-ol, λ ££^j0H= 278,5 πΐμ (ε = 1925), A^oh = 287ma (ε = 1815); yS= 3612, 2245, 1610, 1594 cm"¹ erhält.

In gleicher Weise kann (dl)-3-Methoxy-18-äthylöstra - 1,3,5(10) - trien -17 - on (H. S m i t h et al., J. Chem. Soc, 1964, Seite 4472) nach den Angaben dieses Beispiels behandelt werden, wobei man (dl)-17a-(Penta -1',3' - diinyl) - 3 - methoxy -18 - äthyl - östral,3,5(10)-trien-l7/S-ol erhält.

Beispiel 7

17a-(Hexa-l ',3 '-diinyl)-5a-androst-2-en-17/S-ol
OH

4,0 g Hexa-l,3-diin werden unter Rühren zu Lithiumamid gegeben, das aus 0,28 g Lithium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und in 160 ml unter Rückfluß siedendem Ammoniak vorliegt; 5 Minuten später setzt man 5,97 g 5a-Androst-2-en-17-on (J. Iriarte, G.Rosenkranz und F. Son dh eimer, J. Org. Chem., 1955, 20, Seite 542) in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung unter Rückflußkühlung 2 Stunden lang. Man setzt festes Ammoniumchlorid hinzu und läßt das Ammoniak verdampfen. Man fügt Wasser hinzu und isoliert das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther. Nach Umkristallisation aus Methanol erhält manl7a-(Hexa-l',3'-diinyl)-5a-androst-2-en-17/3-ol (F. = 70° C), das mit dem gemäß Beispiel 20 erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiele
17a- Penta-1 ',3 '-diinyl-östra-1,3,5(10)-trien-l Tß-o\

OH

2,95 g l,4-Dichlorbut-2-in werden unter Rühren zu Natriumamid zugesetzt, das aus 1,65 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat gewonnen wurde und in 75 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt; 5 Minuten später gibt man 3,7 g Methyljodid zu. Die Mischung wird unter Rückfluß 3 Stunden gerührt, auf — 70⁰C abgekühlt und mit Natriumamid versetzt, das aus 0,55 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat gewonnen wurde: und- in 35 ml flüssigem Ammoniak vorliegt. Die Mischung wird 15 Minuten gerührt, während welcher Zeit man sie auf Rückflußtemperatur erwärmen läßt; man setzt 2,38 g 5a-Androst-2-en-17-on (J. Iriarte, G. Rosenkranz und F. Sondheim er, J. Org. Chem., 20, 1955, Seite 542) in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung l^l/₂ Stunden unter: Rückflußkühlung. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid, läßt das Ammoniak verdampfen und extrahiert den Rückstand mit Äther. Die ätherische Lösung dampft man unter vermindertem Druck ein und das Steroidprodukt wird durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd und Eluieren mit Toluol gereinigt, wobei man 17a - Penta -1 ',3' - diinyl - 5a - androst - 2 - en-17,S-ol, yS= 3603, 2242cm"¹, A^C=^H>^OH= 234πΐμ (ε = 362), 241 ηΐμ (ε = 369), 256 τημ (ε = 492) erhält.

30

4,1 g l,4-Dichlorbut-2-in gibt man tropfenweise unter Rühren zu Natriumamid, das aus 2,3 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und in 100 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt; 5 Minuten später fügt man 5,2 g Methyljodid hinzu. Das Gemisch wird unter Rückflußkühlung 2V2 Stunden gerührt, auf -70° C abgekühlt und mit Natriumamid versetzt, das aus 0,8 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 50 ml flüssigem Ammoniak vorliegt. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt, während man auf Rückflußtemperatur erwärmen läßt; dann setzt man 3,0g östra -1,3,5(10) - trien -17 - on in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung unter Rückflußkühlung l^l/₂ Stunden. Man setzt festes Ammoniumchlorid zu, läßt das Ammoniak verdampfen und extrahiert den Rückstand mit Äther. Die ätherische Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, und das Steroidprodukt wird durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd und Eluieren mit Toluol gereinigt, wobei man 17a-Penta-l',3'-diinyl-östra-l,3,5(10)-trien-17/S-ol, A^'^0H = 266,5πΐμ (ε = 452); ACAOH _{= 2}74πΐμ (ε = 435); γ S= 3605, 2240 cm"¹ erhält.

Beispiel 9
17a-Penta-l',3'-diinyl-5a-androst-2-en-17/9-ol

OH

H,C

= C—C=C-CH₃

Beispiel 10

17a-Penta-1 ',3 '-diinyl-S-methoxy^a-methyl-östra-I,3,5(10)-trien-17j8-ol

OH

f-i p z=.C PW

55

60 CH₃O

7a - Methyl - östron - 3 - methyläther (niederländische Patentschrift 64/15 016) wird nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 behandelt, wobei man 17a-Pentar,3'-diinyl - 3 - methoxy - 7a - methyl - östra -1,3,5(10)-trien-17j8-ol erhält.

Beispiel 11
17a-Penta-l',3'-diinyl-7a-methyl-östra-l,3,5(10)-trien-

;~C==C—C=C-CH,

HO

CH,

7a - Methyl - östron (niederländische Patentschrift 64/15 016) wird nach der Verfahrensweise des Beispiels 33 behandelt, wobei man 17a-Penta-l',3'-diinyl - 7a - methyl - östra - 1,3,5(10) - trien - 3,17/3 - diol . erhält.

609 543/422

Beispiel 12

(dl)-17a-(Hexa-1 ',3 '-diinyl)-3-methoxy-18-methylöstra-1,3,5( 10),8(9)-tetraen-1 Tß-o\

CH₃

H₇COH

CH₃O

4,3 g Hexa-l,3-diin werden unter Rühren zu Natriumamid zugesetzt, das aus 1,3 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und in 500 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt. Nach 5 Minuten gibt man 5 g (dl)-3-Methoxy-18-methyl - östra - l,3,5(10),8(9) - tetraen - 17 - on (H.Smith et al., J. Chem. Soc, 1964, Seite4472) in wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid, läßt das Ammoniak abdampfen und isoliert das Steroidprodukt mit Äther. Durch Umkristallisation aus Leichtbenzin erhält man (dl)- 17a- (Hexa-1 ',3' - diinyl) - 3 -methoxy-18 - methyl - östra - 1,3,5(1O),8(9) - tetraen - Π β - öl mit dem F. = 135,5°C, λ ££>^oH = 223,5 πΐμ (ε = 15 300) und 279 πΐμ (ε = 17 900).

In gleicher Weise kann man (dl)-3-Methoxy-18-äthyl - östra - l,3,5(10),8(9) - tetraen - 17 - on (H. Smith et al., J. Chem. Soc, 1964, Seite 4472) nach der Verfahrensweise dieses Beispiels behandeln und erhält (dl) - 17a - (Hexa - l',3' - diinyl) - 3 - methoxy-18 - äthyl - östra -1,3,5(10),8(9) - tetraen -17/3 - öl.

Beispiel 13

(dl)-17a-(Hexa-1 ',3 '-diinyl)-3-methoxy-l 8-methyl-8a-östra-1,3,5(10)-trien-17/?-ol

CH₃

H,COH

-C^C-C=C-CH

2¹ ¹5

CH₃O

5 g(dl)-3-Methoxy-18-methyl-östra-l,3,5(10),8(9)-tetra-en-17-on (H.Smith et al, J. Chem. Soc, 1964, Seite 4472) werden in 250 ml Benzol in Gegenwart von 2,5 g 0,5%igem Palladium/Aktivkohle-Katalysator bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme hydriert. Das Produkt wird isoliert und aus Methanol umkristallisiert, wobei man (dl)-3-Methoxy-18-methyl-8a-östra-1,3,5(10)-trien-17-on in Form von Nadeln mit dem F. 96,5⁰C, λ%£^0Η = 278 πΐμ (ε = 2220) und 286 ΐημ (ε = 2140) erhält.

4,3 g Hexa-l,3-diin gibt man unter Rühren zu Natriumamid, das aus 1,27 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und in 300 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt. Nach 5 Minuten werden 5 g des vorstehenden Steroid-17-ketons in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt, und die Mischung wird unter Rückfluß 2 Stunden gerührt. Man gibt festes Ammoniumchlorid hinzu, läßt das Ammoniak entweichen und isoliert das Steroidprodukt mit Äther. Durch Umkristallisation aus Methanol erhält man (dl) - 17a - (Hexa - l',3'-diinyl) - 3 - methoxy -18 - methyl - 8α - östra -1,3,5(10)-trien-17/3-ol mit dem F. 13O⁰C, λ££>^ΟΗ _{= 2}21 πΐμ (_f = 9640), 226 ΐημ (ε = 9530), 278 πΐμ (ε = 2100) ₄ο und 287 ηΐμ (ε = 2000).

Beispiel 14
17a-(5'-Cyclopropylpenta-l\3'-diinyl)-3-methoxy-östra-l,3,5(10)-trien-17,S-ol

OH

H₃C

CH, O

,CH,

= C-C=HC-CH₇-CH

CH₇

5 g 5 - Cyclopropylpenta - 1,3-diin (hergestellt aus Cyclopropylmethylbromid und Mononatriumbutadiin in flüssigem Ammoniak) werden unter Rühren zu Natriumamid zugesetzt, das aus 1,2 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und in 250 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt. Nach 5 Minuten setzt man 7 g östron-3-methyläther in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung unter Rückfluß 2 Stunden. Man setzt 3 g festes Ammoniumchlorid hinzu, läßt das Ammoniak verdampfen und isoliert das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther. Eine benzolische Lösung des Produktes wird durch eine Aluminiumoxydsäule geführt.und die späteren Fraktionen werden aus Äther/Hexan umkristallisiert, wobei man 17a - (5' - Cyclopropylpenta -1 ',3' - diinyl) - 3 - methoxyöstra-l,3,5(10)-trien-17/?-ol als Nadeln mit dem F. 73,5°C, [α]!' = -39° (c = 1,3, in Chloroform), Ac₁H₁OH ₌ 278 ηΐμ (ε = 2020) und 286 πΐμ (ε = 1930) erhält.

B e i s ρ i e 1 15

= C —C = C-CH₂-CH

5 g S-Cyclopropylpenta-l^-diin (hergestellt aus Cyclopropylmethylbromid und Mononatriumbutadiin in flüssigem Ammoniak) werden unter Rühren zu Natriumamid hinzugefügt, das aus 1,2 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 250 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt. Nach 5 Minuten setzt man 7 g 3-Methoxy-östra-2,5(10)-dien-17-on in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß. Es wird festes Ammoniumchlorid hinzugefügt, das Ammoniak abdampfen gelassen und das Steroidprodukt mit Äther isoliert. Die Lösung des Steroidproduktes in 100 ml Methanol und 25 ml 2n-Salzsäure werden 20 Minuten auf 60° C erhitzt und dann in kaltes Wasser gegossen. Durch Umkristallisation des Fällungsproduktes aus Aceton erhält man 17a - (5' - Cyclopropylpenta - l',3' - diinyl) - 19-norandrost-4-en-17-ol-3-on in Form von Prismen mit dem F. 244,5⁰C, [α]!,' = -82° (c = 1,07, in Chloroform), λ%£^0Η = 239 ΐημ (ε = 16 900).

Beispiel 16

17a-(n-Nona-l',3'-diinyl)-3-methoxy-östral,3,5(10)-trien-17/S-ol

OH

erhält.

CH₃O

7 g n-Nona-l,3-diin (hergestellt aus n-Amylbromid und Mononatriumbutadiin in flüssigem Ammoniak) werden unter Rühren zu Natriumamid gegeben, das aus 1,2 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und in 250 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt. Nach 5 Minuten setzt man 7,1 g östron-3-methylather in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung

2 Stunden unter Rückfluß. Man setzt festes Ammoniumchlorid hinzu, läßt das Ammoniak verdampfen und isoliert das Steroidprodukt mit Äther. Eine Lösung des Produktes in Benzol wird durch eine Säule aus 100 g Aluminiumoxyd geführt, und die späteren Fraktionen werden aus Äther/Hexan umkristallisiert, wobei man 17a-(n-Nona-l',3'-diinyl)-

3 - methoxy -östra-1,3,5(10) -trien- Π β -öl als Nadeln vom F. 77⁰C, [α]ϊ? = -41° (c = 0,95, in Chloroform),

CH₇

₌ 278 πΐμ (ε = 1970) und 287 ΐημ (ρ = 1900)

Beispiel 17

17a-(n-Nona-l',3'-diinyl)-19-norandrost-4-en-17/?-ol-3-on
OH

H,C

™~ \_s \^. V^, \^ l_/<j Π j

5,6 g n-Nona-l,3-diin (hergestellt aus n-Amylbromid und Mononatriumbutadiin in flüssigem Ammoniak) werden unter Rühren zu Natriumamid gegeben, das aus 0,96 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 200 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt. Nach 5 Minuten werden 5,7 g 3-Methoxy-östra-2,5(10)-dien- 17-on in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzugesetzt, und die Mischung wird 2 Stunden unter Rückfluß gerührt. Man versetzt mit festen Ammoniumchlorid, läßt das Ammoniak verdampfen und isoliert das Steroidprodukt mit Äther. Die Lösung des Steroidproduktes in 100 ml Methanol und 25 ml 2n-Salzsäure wird 20 Minuten auf 6O⁰C erhitzt und dann in kaltes Wasser gegossen. Durch Umkristallisation der Fällung aus Aceton erhält man 17a-(n-Nona-l',3'-diinyl)- 19-norandrost-4-en-17/S-ol-3-on in Form von Prismen mit dem F. 203⁰C, [a]^J/ = -77° (c = 0,95, in Chloroform), λ ££>^OH= 240 πΐμ (ε = 16 700).

Beispiel 18

17a-(Hexa-l',3'-diinyl)-östra-l,3,5(10)-trien-3,17_iS-diol OH

HO

/~i C t

5,0 g Hexa-l,3-diin gibt man zu Natriumamid, das aus 1,15 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat er-

halten worden ist und in 200 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten setzt man 7,5 g östron in 320 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid und läßt das Ammoniak verdampfen. Man fügt Wasser hinzu und isoliert das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther. 2,3 g nicht umgesetztes östron werden aus dem Produkt durch Kristallisation aus Methanol abgetrennt. Durch Reinigung des Mutterlaugenmaterials aus Benzol erhält man 17a-(Hexa-l',3'-diinyl)-östra-l,3,5(10)-trien-3,17/3-diol mitdemF. 129°C, [a]!f = -46° (c = 1,33, in Dioxan); k_max = 281 πΐμ (ε = 2080), 286 πΐμ (e = 1890).

Beispiel 19
17a-(Hexa-1 ',3 '-diinyl)-androst-5-en-3/S, 17^-diol

OH

=C-~-C=C

B e i s ρ i e 1 20
17a-(Hexa-l',3'-diinyl)-5a-androst-2-en-17jS-ol

OH

H,C

10

35

HO

7,1 g Hexa-l,3-diin werden unter Rühren zu Natriumamid zugesetzt, das aus 1,64 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 300 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten setzt man 10 g Androst-5-en-3/9-ol-17-on in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung 3^χ/₂ Stunden unter Rückfluß. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid und läßt das Ammoniak verdampfen. Man fügt Wasser hinzu und gewinnt das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther. Man reinigt durch Umkristallisation aus Dichlormethan und aus Äthylacetat und erhält dabei 17a - (Hexa -1 ',3' - diinyl) - androst - 5 - en-3j8,17;S-diol als Nadeln, die nach Trocknen bei 8O⁰C im Vakuum einen F. von 144 bis 145° C, [a] I⁶ = -159° (c = 0,60, in Dioxan) zeigen.

rührt die Mischung 3 Stunden unter Rückfluß. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid und läßt das Ammoniak verdampfen. Es wird Wasser hinzugefügt, und das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert. Man reinigt durch Umkristallisation aus Methanol und erhält dabei 17a-(Hexa-l',3'-diinyl) - 5a - androst - 2 - en -17/? - öl mit dem F. 70° C, UYi = -28,5°(c = 0,70,in Dioxan);λS#^0H= 234πΐμ (f = 379), 241 ηΐμΗ 382), 256 πΐμ (f = 505).

Beispiel 21

17a-(Hexa-1 ',3 '-diinyl)-3-methoxy- 1-methylöstra-l,3,5(10)-trien-17/?-ol

OH

45

3,0 g Hexa-l,3-diin gibt man unter Rühren zu Natriumamid, das aus 0,69 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 120 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten versetzt man mit 4,5 g 5a-Androst-2-en-17-on (J. I ri arte, G.Rosenkranz und F. Sondheimer, J. Org. Chem., 1955, 20, Seite 542) in 190 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und

CH₃

ν™ C=C C=C

CH, O

2,2 g Hexa-l,3-diin gibt man unter Rühren zu Natriumamid, das aus 0,6 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 100 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten versetzt man mit 1-Methyl-östron-3-methyläther A. S. Dr ei ding, W. J. Pumm er und A. J.Tomasewski, J. Am. Chem. Soc, 1953, 75, Seite 3159) in 130 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und rührt die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß. Dann versetzt man mit festem Ammoniumchlorid und läßt das Ammoniak verdampfen. Nach Wasserzugabe wird das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther isoliert und durch Umkristallisation aus Methanol gereinigt, wobei man 17a-(Hexa-l '^'-diinyl) - 3 - methoxy -1 - methyl - östra - 1,3,5(10) - trien-17j8-ol mit dem F. 147° C, [a] if = -27° (c = 1,38, in Dioxan); yS = 3608, 2250 cm"¹ erhält.

B e i s ρ i e 1 22

17a-(Hexa-1',3 '-diinyl)-17/3-hydroxy-androstal,4-dien-3-on

OH

H,C

55

-C=C-C=C-C₂H₅

60 4,0 g Hexa-l,3-diin gibt man zu Natriumamid, das aus 0,825 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten worden ist und in 250 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten versetzt man mit 5 g Androsta-l,4-dien-3,17-dion in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß gerührt und mit 3 g Ammoniumchlorid versetzt, worauf man das

Ammoniak verdampfen läßt. Man gibt zu dem Rückstand Wasser und isoliert das Steroidprodukt mit Äther; das Steroidprodukt wird durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd Und anschließende Umkristallisation aus einem Gemisch aus Aceton und Hexan gereinigt, wobei 17a-(Hexa-l',3'-diinyl)-17/? - hydroxy - androsta -1,4 - dien - 3 - on mit dem F. 200⁰C, [a] I² = -20,9° (Chloroform), λ ^'^0H= 243πΐμ (<■·.= 14 900) erhalten wird.

B e i s ρ i e 1 23

17a-(Hexa-1 ',3 '-diinyl)-17^-hydroxy-androst-4-en^3,ll-dion

OH

IO

20

OH

H,C

5 Minuten versetzt man mit 1,3 g östrarl,3,5(10)-trien-17-on in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und rührt die Mischung 3 Stunden unter Rückfluß. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid und läßt das Ammoniak verdampfen. Man fügt Wasser hinzu und isoliert das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther. Durch Reinigung mittels Chromatographie über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol und Umkristallisation aus Äther/Hexan erhält man 17a-(Hexa-1',3'-diinyl)-östra-1,3,5(10)-trien-17/8-öl mit dem F. 184° C, [a]£ = -58,5° (c = 1,23, in Dioxan), λ &,x'^OH= 242 πΐμ (ε = 459), 257 πΐμ (ε = 535), 266 πΐμ (ε = 54), 273 ΐημ (ε = 535).

Beispiel 25

17a-(Penta-l',3'-diinyl)-3-methoxy-östra-I,3,5(10)-trien-17j8-ol

OH

L-C=C-C=C-CH₃

4,9 g Hexa-l,3-diin gibt man unter Rühren zu Natriumamid, das aus 1,35 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 250 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten versetzt man mit 10,1 g 3-Äthoxyandrosta - 3,5 - dien -11,17 - dion (C. W. M a r s h a 11, J. W. R al Is, F.J.Sa und er s und B.Riegel, J. Biol. Chem., 1957, 228, Seite 339) in 325 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und rührt die Mischung 5 Stunden unter Rückfluß. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid und läßt das Ammoniak verdampfen. Es wird Wasser hinzugesetzt und das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther isoliert, worauf man in 300 ml Methanol mit 15 ml 4n-Salzsäure 1 Stunde bei Zimmertemperatur behandelt. Die methanolische Lösung wird in Wasser gegossen, und das Fällungsprodukt wird abgetrennt und getrocknet. Durch Reinigung aus Äther/Hexan erhält man 17a - (Hexa -1',3' - diinyl) -17/8 - hydroxyandrost-4-en-3,ll-dion als Nadeln, die, nach Trocknen im Vakuum bei 110°C, einen F. von 127°C zeigen; la]%^s = + 73° (c = 1,04, in Dioxan); λ&5'^0Η = 237 πΐμ (ε = 15 500).

Beispiel 24 17a-(Hexa-1 ',3'-diinyl)-östra-1,3,5(10)-trien

35

40

45

55

60 CH₃O

1,0 g l,4-Dichlorpent-2-in (C.L.Cook, E. R. H. Jones und M. C. Whiting, J. Chem. Soc, 1952, Seite 2883) wird zu Natriumamid zugetropft, das aus 0,33 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und in 33 ml flüssigem Ammoniak vorliegt; die Mischung wird IV2 Stunden unter Rückfluß gerührt. Man versetzt mit weiterem, aus 0,16 g Natrium erhaltenem Natriumamid, das in 33 ml flüssigem Ammoniak vorliegt, und gibt nach weiteren 5 Minuten 2,3 g östron-3-methyläther in 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu. Die Mischung wird A¹I₂ Stunden gerührt, mit 2 g Ammoniumchlorid behandelt und in Eiswasser gegossen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert und durch Chromatographieren mit Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol und Umkristallisation aus Petroläther gereinigt. Man erhält 17a-(Penta-l',3'-diinyl)-3-methoxy-östra-1,3,5(10)-trien-17/?-ol, das mit dem gemäß Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 26

17a-(n-Hepta-l',3'-diinyl)-3-methoxy-östral,3,5(10)-trien-17/S-ol

OH

H₁C

1,0 g Hexa-l,3-diin wird unter Rühren zu Natriumamid gegeben, das aus 0,3 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 50 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt; nach

1,18 g Äthylbromid werden in 10 ml wasserfreiem Äther langsam zu 0,25 g Magnesium in 40 ml wasserfreiem Äther zugesetzt, und die Mischung wird unter

609 543/422

einer Stickstoffatmosphäre bis zur Beendigung der Reaktion gerührt. Man versetzt mit 1,16 g Hepta-1,3-diin in 5 ml wasserfreiem Äther und rührt die Mischung 2^x/₂ Stunden bei Zimmertemperatur. 1,0 g östron-3-methyläther in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden zugegeben, und die Mischung wird 45 Minuten gerührt und vorsichtig mit wäßriger Ammoniumchloridlösung behandelt. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert und durch Dünnschichtchromatographie über Silicagel, Eluieren mit Toluol/Äthylacetat sowie durch Umkristallisation aus Hexan gereinigt, wobei man 17a-(n - Hepta -1',3' -diinyl)- 3 - methoxy - östra- 1,3,5(1O)-trien-17j3-ol erhält, das mit dem gemäß Beispiel 35 erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 27 17a-(n-Hepta-l',3'-diinyl)-androst-5-en-3j8,17/?-diol

OH

H,C

HO

K^C-C=C-C₃H₇

unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten versetzt man mit 5,66 g 3-Äthoxy-19-norandrosta-3,5-dien-17-on (C.Djerassi, L. Miramontes, G. Rosenkranz und F. Sondheimer, J. Am. Chem. Soc, 1954, 76, Seite 4092) in 180 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und rührt die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid und läßt das Ammoniak verdampfen. Nach Zusatz von Wasser wird das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther isoliert. Das erhaltene amorphe 3-Äthoxy-l 7a-(pental',3' - diinyl) - 19 - norandrosta - 3,5 - dien - 17/3 - öl (ySä¹ = 3585, 2235, 1650, 1625, 1381 cm"¹, y«i = 1174, 848 cm"¹) wird für die nächste Verfahrensstufe verwendet.

Die vorstehend genannte Verbindung wird in 150 ml Methanol bei 60⁰C 15 Minuten mit 70 ml 3n-Salzsäure behandelt. Die methanolische Lösung wird in Wasser gegossen, und das Fällungsprodukt wird abgetrennt und aus Äther gereinigt, wobei man 17a-(Penta-l',3'-dimyl)-17/S-hydroxy-19-norandrost-4-en-3-on erhält, das mit dem nach Beispiel 2 erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 29

17<z-(Hexa-1 ',3'-diinyl)-17/3-hydroxyandrost-4-en-3-on

0,05 g Hepta-l,3-diin gibt man unter Rühren zu Natriumamid, das aus 1,97 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und in 360 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten gibt man 12,0 g 3/S-Hydroxyandrost-5-en-17-on in 360 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung 4 Stunden unter Rückfluß. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid und läßt das Ammoniak verdampfen. Es wird Wasser hinzugefügt,und das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert. Nach Reinigung aus Methanol erhält man 17a-(n-Hepta-l',3'-diinyl)-androst-5-en-3/J,17j5!-diol mit dem F. 184,5⁰C, [α]ί? = -161° (c = 1,17, in Dioxan).

Beispiel 28

17a-( Pen ta-1 ',3 '-diinyl)-170-hydroxy-19-norandrost-4-en-3-on

C=C-C-C-C₂H₅

OH

3,35 g Penta-l,3-diin gibt man unter Rühren zu Natriumamid, das aus 1,1 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt worden war und in 200 ml

65 2,5 g Hexa-l,3-diin werden unter Rühren zu Natriumamid gegeben, das aus 0,80 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und in 150 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten fügt man 4,5 g 3-Äthoxyandrosta-3,5-dien-17-on in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung 2¹Z₄. Stunden unter Rückfluß. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid und läßt das Ammoniak verdampfen. Nach Wasserzugabe wird das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther isoliert; dabei erhält man amorphes 3 - Äthoxy - 17a - (hexa - l',3' - diinyl) - androsta - 3,5-dien-17/3-ol, das in 200 ml Methanol mit 100 ml 4n-Salzsäure bei 65° C 15 Minuten behandelt wird. Die methanolische Lösung wird in Wasser gegossen und das Fällungsprodukt abgetrennt und getrocknet.

Nach Reinigung aus Tetrachlorkohlenstoff und Aceton/Hexan erhält man kristallines 17a-(Hexa-1 ',3' - diinyl) -17/3 - hydroxyandr ost - 4 - en - 3 - on mit dem F. 125⁰C, [aP/ = -38° (c = 0,62, in Dioxan); A &„">"" = 240ΐημ (ß = 14 200) (acetonhaltig). Nach Entfernen des Acetons im Vakuum bei 130—140° C erhält man die Verbindung in amorphem Zustand, [_a]» = -39° (c = 0,85, in Dioxan).

Beispiel 30

(dl)-17a-(Hexa-1 \3'-diinyl)-17£-hydroxy-18-methyl-19-norandrost-4-en-3-on

CH₃

4,5 g Hexa-l,3-diin gibt man zu Natriumamid, das aus 1,3 g Natrium und einer Spur Ferrichlorid hergestellt wurde und in 200 ml unter Rückfluß siedendem flüssigen Ammoniak vorliegt; nach 10 Minuten versetzt man mit 4,5 g (dl)-3-Methoxy-18-methylöstra-2,5(10)-dien-17-on (H. Smith et al, J. Chem. Soc, 1964, Seite 4472) in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 50 ml wasserfreiem Äther. Die Mischung wird unter Rückfluß 2 Stunden gerührt, und das Ammoniak wird verdampfen gelassen. Man fügt Wasser zum Rückstand hinzu und isoliert das Steroidprodukt mit Äther. Eine Lösung des Produktes (dl)- 17a-(Hexa- l',3'-diinyl)- 17/3-hydroxy- 18-methyl-3-methoxy-östra-2,5(10)-dien wird in 100 ml Methanol bei 6O⁰C 15 Minuten mit verdünnter Salzsäure behandelt, die aus 20 ml konz. Salzsäure und 50 ml Wasser erhalten worden war. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt, und das Steroidprodukt wird mit Äther isoliert. Es wird aus Äther gereinigt und liefert (dl)-17a-(Hexa-l',3'-diinyl)-170-hydroxy-18-methyl-19-norandrost-4-en-3-on mit dem F. 138⁰C, ^">^OH = 240 πΐμ (e = 16 290).

In gleicher Weise kann (dl)-3-Methoxy-18-äthylöstra-2,5(10)-dien-17-on (H. Smith et al., J. Chem. Soc, 1964, Seite 4472) nach der Verfahrensweise dieses Beispiels behandelt werden und liefert (dl) -1 Ία - (Hexa -1 ',3' - diinyl) -1 Iß - hydroxy -18 - äthyl-19-norandrost-4-en-3-on.

Herstellung des gemäß Beispiel 31 eingesetzten
Ausgangsmaterials

45

Das Ausgangsmaterial für Beispiel 31 wurde auf folgendem Wege hergestellt: Zu einer Lösung aus Natriumäthoxyd (aus 20 g Natrium) in 500 ml wasserfreiem Äthanol gibt man langsam unter Rühren 151 g Diäthylmethylmalonat und anschließend 174 g m-Methoxybenzylbromid (Lapworth und Shoestring, J. Chem. Soc, 1922, Seite 1391) hinzu, worauf man die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man versetzt mit Wasser und isoliert das Produkt mit Äther; nach Destillation unter vermindertem Druck erhält man Diäthyl-(m-methoxybenzyl) - methylmalonat, Kp._03mm = 138—142° C, T]²S = 1,4902. '

307 g des vorstehend genannten Esters werden langsam zu einer Lösung von 290 g Kaliumhydroxyd in 300 ml Wasser gegeben, und die Mischung wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die kalte Lösung wird mit konz. Salzsäure angesäuert, und der gefällte Festkörper wird abgetrennt. Durch Umkristallisation aus Wasser erhält man (m-Methoxybenzyl)-methylmalonsäure mit dem F. = 146—147° C.

62,5 g der vorstehend genannten Säure werden 2 Stunden auf 200° C erhitzt und dann unter vermindertem Druck destilliert, wobei (dl)-a-(m-Methoxybenzyl) - propionsäure mit dem Kp.j _mm = 140— 144°C erhalten wird; η%^3ί = 1,5218.

Eine Lösung von 225 g der vorstehend genannten Säure in 250 ml wasserfreiem Äther wird langsam unter Rühren zu einer Suspension von 70 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml wasserfreiem Äther gegeben, und die Mischung wird unter Rückfluß 2 Stunden erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, worauf das überschüssige Reagens durch vorsichtige Zugabe von Wasser und anschließend von verdünnter Schwefelsäure zersetzt wird. Das Produkt wird mit Äther isoliert und unter vermindertem Druck destilliert, wobei man (dl)-2-(m-Methoxybenzyl)-propan-l-ol, Kp-! _mm = 116°C, η%= 1,5225 erhält.

Unter Rühren gibt man zu einer gekühlten Lösung von 180 g des vorstehend genannten Alkohols in 300 ml wasserfreiem Benzol langsam eine Lösung von 135 g Phosphortribromid in 150 ml wasserfreiem Benzol hinzu und rührt die Mischung 4 Stunden unter Rückfluß. Die gekühlte Lösung wird auf zerstoßenes Eis gegossen, und das Produkt wird nach Isolierung mit Äther unter vermindertem Druck destilliert, wobei (dl)-l-Brom-2-(m-methoxybenzyl)-propan, Kp._Oi4mm = 104° C, rfS = 1,5405 erhalten wird.

Unter Rühren werden zu einer Suspension von 11,4 g Magnesium in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise 114 g des vorstehend genannten Bromids hinzugesetzt. Die entstehende Lösung wird auf überschüssiges, festes Kohlendioxyd gegossen, das man verdampfen läßt. Man gibt Wasser zum Rückstand hinzu und säuert die Lösung mit konz. Salzsäure an, worauf man das Produkt mit Äther isoliert. Durch Destillation unter vermindertem Druck erhält man (dl)-/?-(m-Methoxybenzyl)-buttersäure mit dem Kp._{Oi5 mm} = 152°C, η%⁵ = 1,5198.

Eine Suspension von 43 g der vorstehend genannten Säure und 125 ml Polyphosphorsäure werden auf 100° C erhitzt und 45 Minuten lang kräftig geschüttelt. Die entstehende Lösung wird auf zerstoßenes Eis gegossen und so lange gerührt, bis ein farbloser Feststoff erhalten wird. Dieser wird gesammelt und aus Petroläther (Siedebereich 40—6O⁰C) umkristallisiert, wobei man (dl)-6-Methoxy-3-methyltetral-l-on mit dem F. 72,5° C erhält.

Eine Lösung von 25 g des vorstehend genannten Tetraions in 120 ml wasserfreiem Äther und 60 ml Tetrahydrofuran wird bei -2O⁰C unter Stickstoff zu einer Lösung von Vinylmaghesiumbromid (hergestellt aus 12,5 g Magnesium und 75 ml Vinylbromid) in 120 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 30 Minuten und unter Rückfluß 90 Minuten gerührt. Man fügt langsam zur gekühlten Lösung wässeriges Ammoniumchlorid hinzu und isoliert das Produkt mit Äther. Die Lösung des Produktes in 50 ml Xylol gibt man innerhalb von 30 Minuten zu einer unter Rückfluß siedenden Lösung von 15 g 2-Methylcyclopentan-l,3-dion in 250 ml Xylol und 9 g Triethylendiamin und setzt das Kochen unter Rückfluß weitere 2 Stunden fort. Die überwiegenden Anteile des Xylols verdampft man unter vermindertem Druck, worauf der Rückstand mit Wasser versetzt und das Produkt mit Äther isoliert wird. Durch Umkristallisation aus Petroläther (Siedebereich 40—6O⁰C) erhält man

(dl) - 3 - Methoxy -. Ιξ - methyl - 8(14) - seco - östral,3,5(10),9(ll)-tetraen-14,17-dion mit dem F. = 76°C, λ^^ΟΗ= 266 πΐμ (ρ = 17060).

Eine Lösung von 20 g des vorstehend genannten Diketons in 360 ml Methanol und 50 ml 2n-Salzsäure erhitzt man unter Stickstoff und Rücknußkühlung 45 Minuten lang, worauf mit Wasser verdünnt wird. Das Produkt wird mit Äther isoliert und aus Äther umkristallisiert, wobei man (dl)-3-Methoxy - Ίξ - methyl -östra-l,3,5(10),8,14-pentaen-17 -on,

F. = 153° C, λ Eil·⁰"= 317 ΐημ (_f = 29 850) erhält. 15 g des vorstehend genannten Produktes werden in 150 ml Benzol über 4 g 5%igem Palladium-Kalziumcarbonat-Katalysator hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei (dl) - 3 - Methoxy - Ίξ - methyl - östra - 1,3, 5(10),8-tetraen-17-on, F. = 101,5⁰C, A^,"⁵°^H= 277ΐημ (f = 16 630) erhalten wird.

Beispiel 31 (dl)-17a-(Hexa-l',3'-diinyl)-3-methoxy-7f-methyl-östra-l,3,5(10),8-tetraen-17/?-ol

OH =C~~C = C—C₂H₅

CH₁O

2,5 g Hexa-l,3-diin werden zu Natriumamid gegeben, das aus 0,7 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 200 ml unter Rückfluß siedendem flüssigem Ammoniak vorliegt, worauf nach 5 Minuten 1,2 g (dl)-3-Methoxy-7|-methylöstra-l,3,5(10),8-tetraen-17-on in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzugesetzt werden. Die Mischung wird 2 Stunden unter Rückfluß gerührt, und das Ammoniak wird verdampfen gelassen. Man versetzt den Rückstand mit Wasser und isoliert das Steroidprodukt mit Äther. Durch Chromatographieren des Produktes über Aluminiumoxyd und anschließende Kristallisation aus Äther/Petroläther (Siedebereich 40 bis 6O⁰C) erhält man (dl)-17a-(Hexa-l',3'-diinyl)-3 - methoxy - Ίξ - methyl - östra - 1,3,5(1O),8 - tetraen-17/J-ol, F. = 122°C, λ ^,l·⁰" = 277 ταμ (_s = 19 300).

Beispiel 32 3-(2'-Diäthylaminoäthoxy)-17a-(hexa-l',3'-diinyl)-östra-l,3,5(10)-trien-17/?-ol

H,C

ς" C = C — C = C — C₂H₅

(C₂Hs)₂NCH₂ · CH₂O

0,75 g Hexa-l,3-diin werden unter Rühren zu Natriumamid gegeben, das aus 0,21 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 100 ml unter Rückfluß siedendem flüssigen Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten gibt man 1,85 g 3-(2'-Diäthylaminoäthoxy)-östra-1,3,5(10)-trien-17-on (F. Berg'el und A.R. Todd, Biochem. Journal, 1938, 32, Seite 2145) in 65 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß.

Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid und läßt das Ammoniak verdampfen. Nach Zugabe von Wasser wird das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther isoliert. Eine ätherische Lösung des Produktes wird mit 150 ml 2n-wässeriger Salzsäure geschüttelt. Man trennt die wässerige Schicht ab und macht alkalisch, worauf das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther gewonnen wird, wobei man 3 - (2' - Diäthylaminoäthoxy) - 17a - (hexa -1 ',3' - diinyl)-östra-l,3,5(10)-trien-17/S-ol, [a] ¹I = -40° (c = 0,85, in C₂H₅OH) erhält.

Unter Rühren fügt man zu einer Lösung 0,25 g der vorstehend genannten Verbindung in 10 ml wasserfreiem Äther tropfenweise eine Lösung von 0,21 g Maleinsäure in 25 ml wasserfreiem Äther hinzu. Man trennt die kristalline Fällung ab, wäscht mit Äther und trocknet; dabei erhält man 3-(2'-Diäthylaminoäthoxy)-17a-(hexa-l',3'-diinyl)-östra-l,3,5(10)-trien- 17/3-ol-maleat, [α]!⁷ = -34° (c = 0,83, in C₂H₅OH) mit dem F. = 145° C.

Beispiel 33
17a-(Penta-1 ',3 '-diinyl)-östra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol

OH

H₃C

U-C=C-C=C-CH₃

17a-Hexa-1 ',3 '-diinyl-19-norandrost-4-en-17/S-ol-3-on

OH

.--C=C-C=C-C₂H₅

HO

4,09 g Penta-l,3-diin werden unter Rühren zu Natriumamid gegeben, das aus 1,15 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 200 ml unter Rückfluß siedendem flüssigen Ammoniak vorliegt ; nach 5 Minuten setzt man 7,5 g östron in 320 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung 3 Stunden unter Rückfluß. Man setzt festes Ammoniumchlorid hinzu und läßt das Ammoniak verdampfen. Nach Zusatz von Wasser wird das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther isoliert. Nach Reinigung aus Äther und Äther/Petroläther erhält man 17a-(Penta-l',3'-diniyl)-östra-l,3, 5(10)-trien-3,17;S-diol, F. = 138 — 158°-C (Aufschäumen), X_max = 281 πΐμ (ε = 1870), λ_ίη/ = 287 ηΐμ (ε = 1700), [α] ³ _D° = -48°-(c = 0,81, in Dioxan).

Beispiel 34

17a-Hexa-l',3'-diinyl-3-methoxyöstra-2,5(10)-dien-17/S-ol

0,8 g 17a - Hexa-1',3'- diinyl -3 - methoxy - östra-2,5(10)-dien-17a-ol werden in 30 ml Methanol bei 60°C 15 Minuten lang mit 15 ml 3 η-wässeriger Salzsäure behandelt. Die Lösung wird abgekühlt und in Eiswasser gegossen, worauf man die entstehende Fällung abtrennt, mit Wasser wäscht, trocknet und durch Umkristallisation aus Methanol reinigt. Man erhält 1 la - Hexa -1 ',3' - diinyl -19 - norandrost - 4 - en-17,S-ol-3-on, F. = 163⁰C, UYo = -101° (c = 0,6, in Dioxan); λ^>^0Η = 240 ηΐμ (ε = 17 300); γ^ = 3605, 2235, 1679, 1620 cm"¹; γ «·, = 1255, 1048 cm"¹.

Beispiel 35

17a-n-Hepta-1 ',3 '-dimyl-3-methoxyöstra-l,3,5(10)-trien-17/S-ol

OH

— V--

40

45

CH, O

5,0 g Hexa-l,3-diin werden unter Rühren zu Natriumamid gegeben, das aus 1,15 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt worden ist und in 200 ml unter Rückfluß siedendem flüssigem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten werden 7,0 g 3-Methoxy-östra-2,5(10)-dien-17-on in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt, und die Mischung wird 2 Stunden unter Rückfluß gerührt. Man setzt 3 g festes Ammoniumchlorid hinzu und läßt das Ammoniak verdampfen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther und Umkristallisation aus Methanol gereinigt; man erhält 17a-Hexa-l',3'-diinyl-3-methoxyöstra-2,5(10)-dien-17,S-ol mit dem F. = 91°C, [α]!⁶ = +35° (c = 0,9, in Dioxan); y SS¹ = 3605, 2240, 1695, 1667 cm

-1.

CS₂ _
max

= 1223, 1022 cm

-1

OH

H,C

^C=C-C=C-C₃H₇

5,0 g n-Hepta-l,3-diin (C. P r e ν ο s t, Ann. Chim., 1928, 10, Seite 113) gibt man unter Rühren zu Natriumamid, das aus 1,15 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und in 200 ml unter Rückfluß siedendem flüssigem Ammoniak vorliegt; 5 Minuten später setzt man 8,0 g östron-3-methyläther in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung unter Rückfluß 2 Stunden lang. Man gibt 3 g festes Ammoniumchlorid hinzu und läßt das Ammoniak verdampfen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther gewonnen und durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol und Umkristallisation aus Hexan gereinigt. Man erhält na-n-Hepta-l'^'-diinyl-S-methoxyöstra-l,3,5(10)-trien-17^-ol als feine, farblose Nadeln vom F. 65,5⁰C; [a]_D = -48,5° (c = 0,67, in Dioxan); X_max = 220 πΐμ (f = 8700), 279 πΐμ (ε = 1980), 287 πΐμ (ε = 1890); λ_ίη/ = 259 πΐμ (ε = 587); γ S = 3610, 2240, 1610, 1497 cm"¹; γ ^_x= 1256, 1044 cm"¹.

609 543/422

Beispiel 36

17a-n-Hepta-1 ',3 '-diinyl-3-methoxyöstra-2,5(10)-dien-17/S-ol

OH

IO

CH₃O

5,0 g n-Hepta-l,3-diin werden unter Rühren zu Natriumamid gegeben, das' aus 1,15 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten worden war und in 200 ml unter Rückfluß siedendem flüssigem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten gibt man 7,0 g 3-Methoxyöstra-2,5(10)-dien-17-on in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung unter Rückfluß 2 Stunden lang. Man versetzt mit 3 g festem Ammoniumchlorid und läßt das Ammoniak verdampfen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert, wobei man 17a-n-Hepta-l',3'-diinyl-3-methoxy-östra-2,5(lO)-dien-170-ol, γ SS¹ = 3604, 2245, 1695, 1666 cm ^l erhält, das in der nächsten Stufe verwendet wird.

17a-n-Hepta-1 ',3 '-diinyl-19-norandrost-4-en-17/S-ol-3-on

OH

H₃C

sr— C = C — C = C C₃H₇

Beispiel 37

17a-n-Octa-1 ',3 '-diinyl-3-methoxy-östral,3,5(10)-trien-17£-ol

OH

\~- C = C C = C C₄ H₉

CH, O

5,3 g n-Octa-l,3-diin werden unter Rühren zu Natriumamid gegeben, das aus 1,2 g Natrium und einer Spur Ferritnitrat erhalten worden ist und in 250 ml flüssigem, unter Rückfluß siedendem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten gibt man 7,1 g östron-3-methyläther in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung unter Rückfluß 2 Stunden lang. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid und läßt das Ammoniak verdampfen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther gewonnen und durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd sowie Eluieren mit Gemischen aus Petroläther und Benzol gereinigt und aus Hexan umkristallisiert; man erhält 17a-n-Octa-l',3'-diinyI-3-methoxy-östra-l,3,5(10)-trien-17/3-ol, F. 74,5°C, MS- = -40° (c = 1,1, in CHCl₃); λ £#^0H = 278 πΐμ (e = 1990), 287 ΐημ (ε 1870); λ &^H=^0H = 259 mμ (ε = 410), 219,5 πΐμ (ρ = 8900).

Beispiel 38

17α-η- Octa-1 ',3 '-diinyl-19-norandrost-4-en-17(S-ol-3-on

OH

ν- C = C — C = C

35

40

Die vorstehend erhaltene Verbindung wird in 250 ml Methanol bei 6O⁰C 15 Minuten mit 125 ml 3 η-wässeriger Salzsäure behandelt. Die Lösung wird abgekühlt, und der sich abscheidende Festkörper (6,3 g) wird abgetrennt und aus Methanol/Methylenchlorid gereinigt; man erhält 17«-n-Hepta-l',3 -diinyl-^-norandrost^en-H/S-ol-S-on, F. = 199,5⁰C, [α] f = -95° (c = 1,0, in Dioxan); λ ££>^0H = 240 πΐμ (f = 17 100); γ *!*" = 3698,1677, 1622 cm"¹.

5,3 g n-Octa-l,3-diin werden unter Rühren zu Natriumamid gegeben, das aus 1,2 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und in 250 ml unter Rückfluß siedendem flüssigem Ammoniak vorliegt; fast unmittelbar nachher setzt man 7,1 g 3-Methoxy-östra-2,5(10)-dien-17-on in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung 2 Stunden lang unter Rückfluß. Man gibt festes Ammoniumchlorid hinzu und läßt das Ammoniak verdampfen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther gewonnen und bei 60° C in 100 ml Methanol 20 Minuten mit verdünnter Salzsäure behandelt. Die methanolische Lösung wird in Eiswasser gegossen und die entstehende Fällung abgetrennt und aus Methanol/Methylenchlorid gereinigt, wobei man 17an - Octa - V,y - diinyl -19 - norandrost -4 - en - Π β - ol-3-on,F. = 228,5°C,[a]^so^s = -81° (c = 1,2, in CHCl₃);

55

60 = 239 πΐμ (ε = 17 000) erhält.

Beispiel 39

17a-Hexa-1 ',3 '-diinyl-4-methyl-östral,3,5(10)-trien-17£-ol

OH

^C — C = C C₂H₅

5,0 g Hexa-l,3-diin gibt man unter Rühren zu Natriumamid, das aus 1,15 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten worden war und in 200 ml unter Rückfluß siedendem flüssigem Ammoniak vorliegt ; nach 5 Minuten versetzt man mit 7,0 g 4-Methylöstra-l,3,5(10)-trien-17-on in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und rührt die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid und läßt das Ammoniak verdampfen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther gewonnen und durch Chromatographieren über eine Aluminiumoxydsäule, Eluieren mit Toluol und Umkristallisation aus Methanol gereinigt, wobei man 17a-Hexa-l',3'-diinyl-4-methyl-östra-l,3,5(10)-trien-17/J-ol. Kax = 241 ΐημ (f = 378), 255 πΐμ (_F = 369); _r2= 3623, 2245Cm-¹JF. = 189⁰C, [a]V = -45° (c = 0,6, in Dioxan) erhält.

Beispiel 40 3-Methoxy-17a-(6'-methylhepta-1 ',3'-diinyl)-östra-1,3,5( 10)-trien-17/S-ol

OH

H,C

CH,

= C-C = C-CH₂-CH

CH₃

CH, O

5,3 g 6-Methylhepta-l,3-diin (hergestellt aus 1,4-Dichlorbut-2-in, Natriumamid und Isobutylbromid in flüssigem Ammoniak) werden unter Rühren zu Natriumamid gegeben, das aus 1,2 g Natrium gewonnen wurde und in 200 ml flüssigem, unter Rückfluß siedendem Ammoniak vorliegt; dann gibt man nach 5 Minuten eine Lösung von 7,1 g östron-methyläther in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu. Die Mischung wird 2 Stunden gerührt, mit Ammoniumchlorid versetzt, und das Ammoniak wird abdampfen gelassen. Das Steroid wird durch Extraktion mit Äther gewonnen und durch Chromatographieren über 150 g Aluminiumoxyd gereinigt; man eluiert mit Benzol, kristallisiert aus Hexan um und erhält 3 - Methoxy-1 Ta - (6' - methylhepta -1 ',3' - diinyl) - östral,3,5(10)-trien-17_l8-ol als Nadeln mit dem F. 91° C, [α] y = -40,9° (c = 0,45, in CHCl₃).

Beispiel 41 17/S-Hydroxy-17a-(6'-methylhepta-1 ',3'-diinyl)-19-norandrost-4-en-3-on

OH

H,C

CH₃

= C —C = C-CH,-CH

CH,

5,3 g 6-Methylhepta-l,3-diin (hergestellt wie in Beispiel 40 angegeben) gibt man unter Rühren zu Natriumamid, das aus 1,2 g Natrium erhalten worden war und in 200 ml unter Rückfluß siedendem flüssigem Ammoniak vorliegt; dann gibt man nach 5 Minuten eine Lösung von 7 g 3-Methoxy-östra-2,5(10)-dien-17-on in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu. Die Mischung wird 2 Stunden gerührt, mit Ammoniumchlorid versetzt, und das Ammoniak wird abdampfen gelassen. Das durch Extraktion mit Äther gewonnene Steroid wird bei 60° C in 100 ml Methanol mit verdünnter Salzsäure 20 Minuten lang behandelt. Durch Verdünnen mit Wasser und Reinigen des gefällten Materials aus wässerigem Methanol erhält man 17/S-Hydroxy- 17α-(6'-methylhepta-1 ',3'-diinyl)-19-norandrost-4-en-3-on als Prismen mit dem F. 227,5⁰C, [α] f = -82,7° (c = 0,5, in CHCl₃), λ C₂H₅OH ₌ 240 mμ (f = 16 500).

Beispiel 42

17a-(Hexa-1 ',3 '-diinyl)-17ß-hydr oxy androsta-4,6-dien-3-on

k-C =

—C = C-C₂H₅

4,0 g Hexa-l,3-diin werden zu Natriumamid gegeben, das aus 0,825 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat gewonnen wurde und in 250 ml unter Rück-

fluß siedendem flüssigem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten versetzt man mit 5,0 g Androsta-4,6-dien-3,17-dion in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Die Mischung wird 3 Stunden unter Rückfluß gerührt, mit 3 g Ammoniumchlorid versetzt, und das Ammoniak wird abdampfen gelassen. Man setzt dem Rückstand Wasser zu und isoliert das Steroidprodukt mit Äther. Das Produkt wird durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd gereinigt und anschließend aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiert; dabei erhält man 17a-(Hexar,3'-diinyl)-17jS-hydroxy-adrosta-4,6-dien-3-on mit dem F. 219° C, [a]S^? = -313,8° (Chloroform), λ C₁H=OH = 284 m μ (f = 25 500).

Beispiel 43

17a-(Hexa-1 ',3 '-diinyl)-1 7 /öf-hydroxy-6-methy 1-androsta-4,6-dien-3-on

OH

= C-C = C-C₂H₅

3,2 g Hexa-l,3-diin setzt man zu Natriumamid, das aus 0,58 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten worden war und in 250 ml unter Rückfluß siedendem flüssigem Ammoniak vorliegt, zu, worauf man nach 5 Minuten 4 g S-Methoxy-o-methylandrosta-3,5-dien-17-on (Burn et al., Tetrahedron, 1965/21, Seite 569) in 180 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zufügt. Man rührt die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß, gibt 2 g Ammoniumchlorid hinzu und läßt

ίο das Ammoniak verdampfen. Man versetzt mit Wasser und isoliert das Steroidprodukt [17a-(Hexa-l,3'-diinyl) -17/3 - hydroxy - 3 - methoxy - 6 - methylandrosta-3,5-dien] mit Äther. Eine Lösung des Produktes in 80 ml Methanol wird bei 60° C 30 Minuten mit 8 ml 2 η-Salzsäure behandelt. Die Lösung wird auf 40 ml eingeengt, mit 40 ml Wasser verdünnt und das Pro^: dukt mit Äther isoliert. Man reinigt durch Umkristallisation aus Aceton und erhält 17a-(Hexa-1 ',3' - diinyl) -17/3 - hydroxy - 6α - methylandrost - 4 - en-3-on, F. 215,5 — 216,5°C, [a] I⁸= -17,9° (in CHCl₃), χ c,h,oh = 240 ηΐμ (e = 15 600).

Beispiel 45

17a-(Hexa-l',3'-diinyl)-17/3-hydroxy-19-norandrost-4-en-3-on

30

2 g Hexa-l,3-diin gibt man zu Natriumamid, das aus 0,41 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten worden war und in 125 ml unter Rückfluß siedendem flüssigem Ammoniak vorliegt; dann werden nach 10 Minuten 2,5 g 6-Methylandrosta-4,6-dien-3,17-dion (Ellis et al., J. Chem. Soc, 1960, Seite 2828) in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt. Man rührt die Mischung 3 Stunden unter Rückfluß, versetzt mit 1,5 g Ammoniumchlorid und läßt das Ammoniak verdampfen. Den Rückstand versetzt man mit Wasser und isoliert das Steroidprodukt mit Äther. Man reinigt durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd und anschließende Umkristallisation aus Aceton; dabei erhält man 17a - (Hexa -1',3' - diinyl) - 17/? - hydroxy - 6 - methylandrosta-4,6-dien-3-on mit dem F. = 263 bis 265° C, [α] 3 = -244° (Chloroform), A «3».°" = 289 ταμ (e = 22 330).

Beispiel44

17a-(Hexa-1 ',3 '-diinyl)-17/3-hydroxy-6a-methylandrost-4-en-3-on

OH

H,C

50

,-C = C-C = C-C₂H₅

OH

r^ C* C

4,26 g Hexa-l,3-diin gibt man unter Rühren zu Natriumamid, das aus 1,17 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 150 ml unter Rückfluß siedendem flüssigem Ammoniak vorliegt; dann gibt man nach 5 Minuten 5,46 g 3-Äthoxy-19-norandrosta-3,5-dien-17-on (C. D j e r a s s i, L. M iramontte s, G. Rosenkranz und F. S ο η dh e i m e r, J. Am. Chem. Soc, 1954, 76 Seite 4092) in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung 3 Stunden unter Rückfluß. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid und läßt das Ammoniak verdampfen. Nach Zugabe von Wasser wird das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther isoliert. Das erhaltene amorphe 3-Äthoxy-17a-(hexar,3'-diinyl)-19-norandrosta-3,5-dien-17^-ol wird in 150 ml Methanol gelöst, mit 0,25 ml konz. Salzsäure versetzt, worauf man die Mischung 15 Minuten lang erwärmt und in Wasser gießt. Die entstehende Fällung wird mit Äther extrahiert und durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol/ Äther-Gemischen und durch Umkristallisation aus Methanol/Petroläther gereinigt; man erhält 17a-(Hexa -1 ',3' - diinyl) -17/3 - hydroxy -19 - norandrost - 4 - en-3-on, F. = 163° C, das mit dem Produkt des Beispiels 34 identisch ist.

Beispiel 46

17a-(Hepta-l',3'-diinyl)-17£-hydroxy-19-norandrost-4-en-3-on

OH

H,C

4,53 g Hepta-l,3-diin gibt man unter Rühren zu Natriumamid, das aus 1,05 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 200 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt; anschließend gibt man nach 5 Minuten 6,0 g 3-Äthoxy-19-norandrosta-3,5-dien-17-on (C. Dj e rassi, L. Miramontes, G. Rosenkranz und F. Sondheimer, J. Am. Chem. Soc, 1954, 76, Seite 4092) in 230 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung unter Rückflußkühlung

2 Stunden lang. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid und läßt das Ammoniak verdampfen. Es wird Wasser zugesetzt, und das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert. Das erhaltene amorphe

3 - Äthoxy -17a - (hepta -1 ',3' - diinyl) -19 - norandrosta-3,5-dien-17/?-ol wird in 300 ml Methanol gelöst und bei 60°C 15 Minuten mit 190 ml 3 η-Salzsäure behandelt. Man versetzt mit Wasser und trennt die Fällung ab; man reinigt aus Methylenchlorid/Methanol und erhält 17a-(Hepta-l',3'-diinyl)-17/S-hydroxy-19-norandrost-4-en-3-on, F. = 199,5° C, das mit dem gemäß Beispiel 36 erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 47

17a-(Hexa-l',3'-diinyl)-17/3-hydroxy-6a-methyl-19-norandrost-4-en-3-on

OH

3,7 g Hexa-l,3-diin werden unter Rühren zu Natriumamid zugesetzt, das aus 0,85 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und in 250 ml unter Rückfluß siedendem flüssigem Ammoniak vorliegt; dann gibt man nach 5 Minuten 5,7 g 3-Äthoxy-6 - methyl - 19 - norandrosta - 3,5 - dien - 17 - on {F. = 155° CO]?,⁶ = -139° (in CHCl₃), A_max = 247 πΐμ (ε = 19 150)} in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu. Man rührt das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß, fügt 2 g Ammoniumchlorid hinzu und läßt das Ammoniak verdampfen. Man versetzt mit Wasser und isoliert das Steroidprodukt mit Äther; nach Chromatographieren über Aluminiumoxyd erhält man 17a-(Hexa-r,3'-diinyl)-3-äthoxy-17/S-hydroxy - 6 - methyl - 19 - norandrosta - 3,5 - dien (γ_ηαχ = 3400, 1650 und 1625 cm"¹). 2 g dieser Verbindung werden in 10 ml Äthanol mit 2 Tropfen 2 n-Salzsäure behandelt, und die Mischung wird am Wasserbad kurz erhitzt. Nach Zugabe von Wasser wird das Produkt mit Äther isoliert und durch Dünnschichtchromatographie gereinigt, wobei man 17a-(Hexar,3'-diinyl)-17jS-hydroxy-6a-methyl-19-norandrost-4-en-3-on, [a] V = -94° (c = 0,9, in CHCl₃), λ_ηαχ = 240 ΐημ (ε = 14 650) erhält.

609 543/422

Claims

Patentansprüche:

1. 17a-Alka-r,3'-diinylsteroide mit der Partialformel I

OR'

C-C = C-Cs

(I)

IO