AT276642B - Verfahren zur Herstellung von neuen 17α-Alka-1',3'-diinyl-steroiden - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen   17a-AIka-1', 3'-diinyl-steroiden    
Ein nicht zum Stande der Technik gehörendes Verfahren zur Herstellung von bisher unbekannten   17&alpha;-Alka-1',3'-diinyl-17ss-hydroxy-(alkoxy)-steroiden   umfasst die direkte Alkylierung der entsprechenden Butadiinylsteroide. Die vorgenannten Verbindungen sind auf Grund ihrer wertvollen biologischen Eigenschaften wichtig. So können sie hormonelle und antihormonelle Eigenschaften aufweisen, einschliesslich östrogener, progestativer, claudogener, ovulationshemmender und gonadotropinhemmender Eigenschaften, wodurch diese Verbindungen in Präparaten zur Behandlung von vielerlei Zuständen und Störungen des Fortpflanzungssystems und zur Beschränkung oder Erhöhung der Fruchtbarkeit von Bedeutung sind.

   Ferner haben die   18-Methyl- und 18-Äthyl-östra-l,   3,   5 (10)-trienderivate günstige   Verhältnisse von lipotropen zu östrogenen Eigenschaften. Die neuen Verbindungen können in Form von Tabletten, Pillen, Injektionen, Vaginaltampons und andern pharmazeutischen Standardpräparaten verabfolgt werden. 



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen   17a-Alka-1 t, 3'-diinyl-ste-   roiden mit der Partialformel 
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 worin R eine gegebenenfalls durch Cyclopropyl substituierte Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen und R'Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, welches in seinem Wesen darin besteht, dass man das entsprechende 17-Oxo-steroid mit einem Metallderivat eines Alka-   - 1,   3-diins, wie dem Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Magnesiumderivat (Mono-Grignard-Derivate) zur Reaktion bringt, anschliessend aus dem so gebildeten Komplex das entsprechende   17a-Alka-1', 3'-     - diinyl-17ss -hydroxy-steroid   in an sich bekannter Weise isoliert und gewünschtenfalls das   17a-Alka-   
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   Die bevorzugten Reagenzien sind Mononatrium-alka-1, 3-diine und diese können zweckmässigerweise durch Behandlung des entsprechenden   l, 4-Dichlor-alk-2-ins   (s.   z.   B. C. L. Cook, E. R. H. Jones und M. C. Whiting, J. Chem. Soc., 1952, S. 2883) in einer unter Rückflusskühlung siedenden Lösung von flüssigem Ammoniak mit 3 Molanteilen Natriumamid bei Feuchtigkeitsausschluss hergestellt werden. 



   Das erforderliche   Mononatrium-alka-l. S-diin   kann aber auch durch Alkylierung von in situ hergestelltem Butadiin und Umwandlung desselben in das Mononatriumderivat hergestellt werden. Dabei geht man zweckmässigerweise so vor, dass man   1, 4-Dichlor-but-2-in   zu 3 Molanteilen Natriumamid unter Rühren in flüssigem Ammoniak zusetzt, worauf nach etwa 5 min etwa 1 Molanteil des entsprechenden 

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Alkyljodids und nach etwa 3 h etwa 1 Molanteil Natriumamid, das zweckmässigerweise in flüssigem
Ammoniak vorliegen kann, zugesetzt werden. 



   Ferner kann das Mononatrium-alkadiin durch Zugabe des freien Alkadiins zu Natriumamid in flüs- sigem Ammoniak erhalten werden. An Stelle des Natriumamids können in flüssigem Ammoniak Amide von Lithium oder Kalium benutzt werden. Ein geeignetes Magnesiumalkadiinderivat kann z. B. herge- stellt werden, indem man das Alkadiin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äther oder Tetrahydro- furan, zu Magnesiumäthylbromid hinzugibt. 



   Zweckmässigerweise wird bei   der Durchführung   des erfindungsgemässen Verfahrens etwas weniger als
1 Molanteil des 17-Oxo-steroid-Materials angewendet, und gewünschtenfalls kann es in einem wasserfreien, hydroxylgruppenfreien organischen Lösungsmittel, wie Äther oder Tetrahydrofuran, der in situ hergestellten Lösung oder Suspension eines Molanteils des Metallalkadiinderivats zugesetzt werden. Nach
Beendigung des Zusatzes kann die Lösung unter Rückflusskühlung gerührt werden, beispielsweise eine oder mehrere Stunden, und dann kann Ammoniumchlorid oder ein anderes geeignetes Reagens hinzugefügt werden, um das gewünschte Produkt aus seinem Metallderivat in Freiheit zu setzen. Liegt Ammoniak vor, so kann es abdampfen gelassen werden, und die Mischung kann nach an sich bekannten Methoden aufgearbeitet werden.

   Das Rohprodukt kann durch Chromatographieren und/oder Kristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel je nach Wunsch gereinigt werden. 



   Das neue Verfahren gemäss der Erfindung stellt eine Verbesserung gegenüber dem oben erwähnten, nicht zum Stande der Technik gehörenden Verfahren dar, da die 17a-Alka-1',   3'-diinyl-17ss -hydroxy-   - steroide direkt aus dem 17-Oxo-steroid-Ausgangsmaterial in einer einzigen Stufe und in verbesserter Ausbeute erhalten werden. 



   Zur Umwandlung der   17a-Alka-1 ', 3'-diinyl-17ss-hydroxy-steroide   in die entsprechenden 17ss -Alkoxy-steroide kann z. B. eine Verfahrensweise angewendet werden, welche jener nach der belgischen Patentschrift Nr. 636603 sehr ähnlich ist ; bei dieser Verfahrensweise wird das   17a-Alka-1', 3'-diinyl-     - 17ss-hydroxy-steroid   in einem geeigneten wasserfreien, hydroxylgruppenfreien organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, zu Natriumamid in flüssigem Ammoniak bei einer Temperatur von etwa - 60 C hinzugegeben, worauf, z. B. nach 10 min bis 2 h, eine Umsetzung mit dem entsprechenden Alkylhalogenid, vorzugsweise einem Jodid, erfolgt. 



   Die Mischung wird 1 h oder länger gerührt und in üblicher Weise aufgearbeitet. Das gebildete   17a-Alka-1', 3'-diinyl-178-alkoxy-steroid   kann durch Chromatographieren und/oder Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt werden. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren kann auf Steroide angewendet werden, die eine grosse Vielfalt von Substituenten und ungesättigten Bindungen in den Ringen A, B, C und D enthalten. In gewissen Fällen wird es, falls dies erwünscht ist, notwendig sein, zu verhindern, dass andere im Steroidmolekül vorliegende Gruppen einer gleichzeitigen Reaktion unterliegen oder beim Verfahren gemäss der Erfindung stören. 



   In den als Ausgangsprodukte verwendeten 17-Oxo-steroiden sind Carbonylgruppen und insbesondere 
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 hergehende Umwandlung in den Tetrahydropyranyläther geschützt und anschliessend regeneriert werden. 



   Alkoxygruppen, einschliesslich Diaminoalkoxygruppen in den Stellungen   Q,     C.     und-,   stören das erfindungsgemässe Verfahren nicht. 



   Alkyl- und Alkenylgruppen mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und insbesondere Methyl- oder Methylengruppen in den Stellungen   Cl, C2, Ca, C4, C6, C-,   und   Cg   werden im allgemeinen das erfindungsgemässe Verfahren nicht stören. 
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 Verfahren nicht stören. 



   Neue, gemäss der Erfindung erhältliche 17a-Alka-1', 3'-diinyl-steroide können der Androstan-, 19-Norandrostan-, Östran-,   18-Methylöstran-,   18-Äthylöstran-, Östratrien-, 18-Methylöstratrienoder 18-Äthylöstratrien-Reihe angehören und können gegebenenfalls enthalten : 

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 lich aromatischer Ringe A und/oder B ;
Hydroxylgruppen in den Stellungen C1, C3, C4, C5, C6, C11 oder Cl7 oder abgeleitete Acyloxygruppen, die nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome enthalten, bzw.

   Kombinationen zweier oder mehrerer solcher Gruppen
3-Dialkylaminoalkoxygruppen, worin die Alkylgruppen bis zu 5 Kohlenstoffatome enthalten können ; nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxygruppen in den Stellungen C oder    Cl..   bis zu 3 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl-oder Alkenylgruppen in den Stellungen C1, C2, C4,   C,, C   oder Cl6 oder Kombinationen zweier oder mehrerer solcher Gruppen ;
Carbonylgruppen in den Stellungen C2, C3, C6, C11 oder C12 oder Kombinationen zweier oder mehrerer solcher Gruppen. 



   Die neuen, gemäss der Erfindung erhältlichen   17&alpha;-Alka-1',3'-diinyl-steroide   entsprechen vorzugsweise einer der folgenden Formeln : 
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 worin R"= Wasserstoff, OH oder ORIV, und   Rm   = Wasserstoff oder Methyl bedeuten (wobei RIV einen nicht mehr als 12 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest symbolisiert). 
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 worin   RU = 1\   oder :

   0, und R'"ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeuten. 
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 worin R" eine bis zu 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe symbolisiert. 

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 worin R"= Wasserstoff oder Methyl bedeutet. 
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 worin R"= Methyl oder Äthyl und   R'"ein   Wasserstoffatom oder Methyl symbolisieren. 
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   worin R'"= Methyl oder   Äthyl und R" Wasserstoff oder eine nicht mehr als 12 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe bedeuten. 
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 worin   R*   = Methyl oder Äthyl bedeutet. 
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 worin R"= Wasserstoff oder eine nicht mehr als 12 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe bedeutet. 
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 worin n eine ganze Zahl zwischen 2 und 6, und RIV und RV bis zu 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppen bedeuten.

   
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 worin R"= Wasserstoff oder eine nicht mehr als 12 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe bedeutet. 
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 worin   R'"=   Wasserstoff oder Methyl bedeutet und X = 

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 symbolisiert, worin R für eine bis zu 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe steht und R' ein Wasserstoffatom symbolisiert oder die gleiche Bedeutung wie R aufweist. 
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 oder Äthyl steht und X = 
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 symbolisiert, worin R und   R'die   obige Bedeutung besitzen. 



   Einige der erfindungsgemäss erhältlichen Produkte können nach Kristallisation aus organischen Lösungsmitteln als Kristalle erhalten werden, die Kristallisationslösungsmittel enthalten. Gewünschtenfalls können solche Kristallisationslösungsmittel weitgehend nach Standardmethoden, wie Erhitzen der solvatisierten Kristalle bei erhöhten Temperaturen und verminderten Drücken, oder durch Sublimation im Vakuum entfernt werden. 
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 trium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt worden ist und in 250 ml unter Rückfluss siedendem Ammoniak vorliegt, worauf man nach 5 min 15,5 g Methyljodid hinzufügt. Das Gemisch wird unter Rückfluss 3 h gerührt,   auf -700C   abgekühlt und mit aus 2,3 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestelltem Natriumamid in 150 ml flüssigem Ammoniak versetzt.

   Das Gemisch wird 30 min unter Erwärmen auf Rückflusstemperatur gerührt, mit 10,0 g Östron-3-methyläther in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt und unter Rückflusskühlung 11/2 h weitergerührt. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid, lässt das Ammoniak verdampfen und extrahiert den Rückstand mit Äther. Die ätherische Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und das Steroidprodukt wird durch Chromatographieren über 
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    -trien-17ss -01,17a-Penta-1'.   3'-diinyl-3,17ss-dimethoxy-östra-1,3,5(10)-trien 
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 3, 4 g   17a-Penta-1',   3'-diinyl-3-methoxy-östra-1, 3, 5(10)-trien-17ss-ol werden in 100 ml wasser- 
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 schung wird 30 min gerührt.

   Man versetzt mit 3,0 g Methyljodid in 10 ml Tetrahydrofuran und rührt die Mischung bei   etwa -600C   3 h lang ; dann giesst man auf Eis. Das Steroidprodukt wird mit Äther extra- 
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12,3 g 1, 4-Dichlorbut-2-in werden unter Rühren zu Natriumamid getropft, das aus 7,2 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 250 ml unter Rückfluss siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt, worauf man nach 10 min 16, 5 g Methyljodid hinzugibt. Das Gemisch wird unter Rückflusskühlung 3 h gerührt, auf -70 C abgekühlt und mit Natriumamid versetzt, das aus 2,3 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 150 ml flüssigem Ammoniak vorliegt. Die Mischung wird 10 min gerührt, während man auf   Rückflusstemperatur   erwärmen lässt.

   Dann setzt man 10,0 g   3-Methoxy-östra-2, 5 (10)-dien-17-on in   200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung unter Rückflusskühlung 1 1/2 h. Man gibt festes Ammoniumchlorid hinzu und lässt das Ammoniak verdampfen ; der Rückstand wird mit Äther extrahiert.

   Die ätherische Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und das Steroidprodukt wird durch Chromatographieren über neutralem Aluminiumoxyd und Eluieren mit Toluol gereinigt, wobei man 17a-Penta-1', 3'-diinyl-3-methoxy-östra-2, 5 (10)-   - dien-17ss -01,    
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 freiem Tetrahydrofuran unter Rühren zu Natriumamid hinzugetropft, das aus 0,   70 g   Natrium und einer   Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 200 ml flüssigem Ammoniak bei etwa C vorliegt ; das Ge-   misch wird etwa 10 min gerührt.

   Man setzt 2 ml Methyljodid in 10 ml Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung bei   etwa -600C   2 h lang, worauf man auf Eis giesst. Das Steroidprodukt wird mit Äther extrahiert und durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd gereinigt. Man eluiert mit Toluol und kristallisiert aus Methanol um ; dabei erhält man   17&alpha;-Hexa-1',3'-diinyl-3,17ss-dimethoxy-östra-     - 1,   3, 5 (10)-trien als Nadeln. 
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 :12, 3 g 1, 4-Dichlorbut-2-in werden unter Rühren zu Natriumamid hinzugetropft, das aus 7,0 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 250 ml unter Rückfluss siedendem, flüssigem   Ammoniak vorliegt; nach 5 min fügt man 17,5 g Methyljodid zu.

   Das Gemisch wird 3 h unter Rückfluss gerührt, auf-70 C abgekühlt und mit Natriumamid versetzt, das aus 2,3 g Natrium und einer Spur   Ferrinitrat hergestellt wurde und in 150 ml flüssigem Ammoniak vorliegt. Das Gemisch wird 30 min gerührt, während man auf Rückflusstemperatur erwärmen lässt. Man setzt 10 g   Androst-5-en-3ss-ol-17-on   in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt das Gemisch unter Rückfluss während   11/2   h. 



  Dann setzt man festes Ammoniumchlorid hinzu, lässt das Ammoniak verdampfen und extrahiert den Rückstand mit Äther. Die ätherische Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und das Ste- 
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31-diinyl-androst-5-en-3ss, 17ss-diolBeispiel   5 : 17a-Penta-l', 3'-diinyl-4-methyl-östra-l,   3,   5     (10)-trien-17ss-ol   
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12,3 g   1, 4-Dichlorbut-2-in   werden unter Rühren zu Natriumamid hinzugetropft, das aus 7, 0 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 250 ml flüssigem Ammoniak vorliegt, worauf man nach 5 min mit 15,5 g Methyljodid versetzt.

   Das Gemisch wird unter Rückfluss 3 h gerührt, auf   - 700C   abgekühlt und mit Natriumamid versetzt, das aus 2,3 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 150 ml flüssigem Ammoniak vorliegt. Das Gemisch wird 30 min gerührt, während man auf Rückflusstemperatur erwärmen lässt ; man gibt 10,0 g   4-Methyl-östra-1,   3, 5 (10)-trien-17-on in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung   2 hunter Rückfluss.   Man setzt festes Ammoniumchlorid hinzu, lässt das Ammoniak verdampfen und extrahiert den Rückstand mit Äther.

   Die ätherische Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und das Steroidprodukt wird durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol und Umkristallisieren aus Methanol gerei- 
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 trium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 60 ml unter Rückflusskühlung siedendem, flüs-   sigem Ammoniak vorliegt, worauf man nach 5 min 3, 1 g Methyljodid hinzufügt. Das Gemisch wird unter Rückfluss 3 h erhitzt, auf-70 C abgekühlt und mit Natriumamid versetzt, das aus 0,46 g Natrium   und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 30 ml flüssigem Ammoniak vorliegt. Das Gemisch wird 15 min gerührt, während man auf Rückflusstemperatur erwärmen lässt. Dann setzt man 2,0 g 13ss-   - Äthyl-3-methoxy-gona-1,   3,   5 (10)-trien-17-on (HerchelSmithetal,   J. Chem.

   Soc., 1964, S. 4472) in 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung unter Rückfluss 11/2 h. Man fügt festes Ammoniumchlorid hinzu, lässt das Ammoniak verdampfen und extrahiert den Rückstand mit Äther. 



  Die ätherische Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und das Steroidprodukt wird durch 
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 Beispiel   7: 17&alpha;-(Hexa-1',3'-diinyl)-5&alpha;-androst-2-en-17ss-ol   
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4,0 g Hexan-1,3-diin werden unter Rühren zu Lithiumamid gegeben, das aus 0,28 g Lithium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und in   160 ml unter Rückfluss   siedendem Ammoniak vorliegt ; 5 min später setzt man 5,97 g   5&alpha;-Androst-2-en-17-on (J. Iriarte, G. Rosenkranz und F. Sondheimer, J. Org.   



  Chem., 20   [1955],   S. 542) in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung unter Rückflusskühlung 2 h lang. Man setzt festes Ammoniumchlorid hinzu und lässt das Ammoniak verdampfen. Man fügt Wasser hinzu und isoliert das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther. Nach Umkristallisation aus Methanol   erhält man 17&alpha;-(Hexa-1',3'-diinyl)-5&alpha;-androst-2-en-17ss-ol (F. = 70 C),   das   mit dem gemäss Beispiel 18 erhaltenen Produkt identisch ist. 



  Beispiel 8 : 17a-Penta-1', 3'-diinyl-östra-1, 3, 5 (10)-trien-17ss-ol   
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4, 1 g 1, 4-Dichlorbut-2-in gibt man tropfenweise unter Rühren zu Natriumamid, das aus 2,3 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und in 100 ml unter Rückfluss siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt ; 5 min später fügt man 5, 2 g Methyljodid hinzu. Das Gemisch wird unter Rückflusskühlung 2 1/2 h gerührt,   auf -700C   abgekühlt und mit Natriumamid versetzt, das aus 0,8 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 50 ml flüssigem Ammoniak vorliegt.

   Das Gemisch wird 15 min gerührt, während man auf Rückflusstemperatur erwärmen   lässt ;   dann setzt man 3,0 g Östra-   - 1,   3, 5 (10)-trien-17-on in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung unter Rückflusskühlung 1 1/2 h. Man setzt festes Ammoniumchlorid zu, lässt das Ammoniak verdampfen und extrahiert den Rückstand mit Äther. Die ätherische Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft 
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2,95 g   1, 4-Dichlorbut-2-in   werden unter Rühren zu Natriumamid zugesetzt, das aus 1, 65 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat gewonnen wurde und in 75 ml unter Rückfluss siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt ; 5 min später gibt man 3,7 g Methyljodid zu.

   Die Mischung wird unter Rückfluss 3 h gerührt,   auf -700C   abgekühlt und mit Natriumamid versetzt, das aus 0,55 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat gewonnen wurde und in 35 ml flüssigem Ammoniak vorliegt. Die Mischung wird 15 min ge- 
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 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung 1 1/2 hunter Rückflusskühlung. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid, lässt das Ammoniak verdampfen und extrahiert den Rückstand mit Äther. Die ätherische Lösung dampft man unter vermindertem Druck ein und das Steroidprodukt wird 
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3'-diinyl-5a-androst-2-en-17ss -ol,erhält. 



    B e i s p i e l 1 0: 17&alpha;-Penta-1',3'-diinyl-3-methoxy-7&alpha;-methyl-östra-1,3,5(10)-trien-17ss-ol   
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   7&alpha;-Methyl-östron-3-methyläther   (niederländische Offenlegungsschrift Nr. 6415016) wird nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 behandelt, wobei man   17a-Penta-1',   3'-diinyl-3-methoxy-7a-methyl- - östra-1, 3,   5 (10)-trien-17ss-öl erhält.   



     B e i s p i e l 1 1: 17&alpha;-Penta-1',3'-diinyl-7&alpha;-methyl-östra-1,   3,   5 (10)-trien-3, 176-diol   
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   7a-Methyl-östron   (niederländische Offenlegungsschrift Nr. 6415016) wird nach der Verfahrensweise des Beispiels 29 behandelt, wobei man   17&alpha;-Penta-1',3'-diinyl-7&alpha;-methyl-östra-1,3,5(10)-trien-     -3,17ss -diol   erhält. 



     B e i s p i e l 1 2: (dl)-17&alpha;-(Hexa-1',3'-diinyl)-3-methoxy-18-methyl-östra-1,   3, 5 (10), 8 (9)-te-   traen-170-öl   
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4,3 g   Hexa-1,   3-diin werden unter Rühren zu Natriumamid zugesetzt, das aus 1, 3 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und in 500 ml unter Rückfluss siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt. Nach 5 min gibt man 5 g (dl)-3-Methoxy-18-methyl-östra-1,3,5(10),8(9)-tetraen-17-on (H. Smith et al, J. Chem. Soc., 1964, S. 4472) in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung 2 h unter Rückfluss. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid, lässt das Ammoniak abdampfen und isoliert das Steroidprodukt mit Äther.

   Durch Umkristallisation aus Leichtbenzin erhält man 
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 EMI13.3 
   (Hexa-1', 3'-diinyl)-3-methoxy-18-methyl-östra-l,-17ss-ol   
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4,3 g   Hexa-1,   3-diin gibt man unter Rühren zu Natriumamid, das aus 1, 27 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und in 300 ml unter Rückfluss siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt. 



  Nach 5 min werden 5 g   3-Methoxy-18-methyl-8&alpha;-östra-1,3,5(10)-trien-17-on   in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt und die Mischung wird unter Rückfluss 2 h gerührt. Man gibt festes Ammoniumchlorid hinzu, lässt das Ammoniak entweichen und isoliert das Steroidprodukt mit Äther. Durch 
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5 g 5-Cyclopropylpenta-1, 3-diin (hergestellt aus Cyclopropylmethylbromid und Mononatriumbutadiin in flüssigem Ammoniak) werden unter Rühren zu Natriumamid zugesetzt, das aus 1, 2 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und in 250 ml unter Rückfluss siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt. Nach 5 min setzt man 7 g Östron-3-methyläther in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung unter Rückfluss 2 h.

   Man setzt 3 g festes Ammoniumchlorid hinzu, lässt das Ammoniak verdampfen und isoliert das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther. Eine benzolische Lösung des Produktes wird durch eine Aluminiumoxydsäule geführt und die späteren Fraktionen 
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   (5'-Cyclopropylpenta-l', 3' -diinyl)-3-meth-Beispiel 15 : 17 < x- (n-Nona-l', 3'-diinyl)-3-methoxy-östra-l, 3, 5 (10)-trien-17ss-ol    
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7 g n-Nona-1, 3-diin (hergestellt aus n-Amylbromid und Mononatriumbutadiin in flüssigem Ammoniak) werden unter Rühren zu Natriumamid gegeben, das aus 1, 2 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und in 250 ml unter Rückfluss siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt.

   Nach 5 min setzt man 7, 1 g Östron-3-methyläther in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung 2 h unter Rückfluss. Man setzt festes Ammoniumchlorid hinzu, lässt das Ammoniak verdampfen und isoliert das Steroidprodukt mit Äther. Eine Lösung des Produktes in Benzol wird durch eine Säule 
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 erhält. 



     B e i s p i e l 16: 17&alpha;-(Hexa-1',3'-diinyl)-östra-1,   3,   5 (10)-trien-3, 17ss-diol   
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5,0 g   Hexa-1,   3-diin gibt man zu Natriumamid, das aus 1, 15g Natrium und einer SpurFerrinitrat erhalten worden ist und in 200 ml unter Rückfluss siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt ; nach 5 min setzt man 7,5 g Östron in 320 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung 2 h unter Rückfluss. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid und lässt das Ammoniak verdampfen. Man fügt Wasser hinzu und isoliert das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther.   2, 3   g nicht umgesetztes Östron werden aus dem Produkt durch Kristallisation aus Methanol abgetrennt.

   Durch Reinigung des Mutterlaugenmaterials aus Benzol erhält man   17a- (Hexa-1 r, 3'-diinyl) -östra-1,   3,   5 (10)-trien-3, 17ss-diol   mit dem F. 129 C, 
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   (c=l, 33, inDioxan) ;zelen.   



   Beispiel 18   : 17&alpha;-(Hexa-1',3'-diinyl)-5&alpha;-androst-2-en-17ss-ol   
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3,0 g Hexa-1,3-diin gibt man unter Rühren zu Natriumamid, das aus 0,69 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 120 ml unter Rückfluss siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt ; nach 5 min versetzt man mit 4,5 g 5a-Androst-2-en-17-on (J. Iriarte, G. Rosenkranz und F. Sondheimer, J. Org. Chem. 20 [1955], S. 542) in 190 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und rührt die Mischung 3 h unter Rückfluss. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid und lässt das Ammoniak verdampfen. Es wird Wasser hinzugefügt und das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert. 
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 masewski, J. Am. Chem. Soc. 75 [1953], S. 3159) in 130 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und rührt die Mischung 2 h unter Rückfluss.

   Dann versetzt man mit festem Ammoniumchlorid und lässt das Ammoniak verdampfen. Nach Wasserzugabe wird das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther isoliert und durch 
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 trat erhalten worden ist und in 250 ml unter Rückfluss siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt ; nach 5 min versetzt man mit 5 g Androsta-1,4-dien-3,17-dion in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Das Gemisch wird 2 h unter Rückfluss gerührt und mit 3 g Ammoniumchlorid versetzt, worauf man das Ammoniak verdampfen lässt. Man gibt zu dem Rückstand Wasser und isoliert das Steroidprodukt mit   Äther ;   das Steroidprodukt wird   durch Chromatographieren über   Aluminiumoxyd und anschliessende Umkristalli- 
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 erhalten wird. 



     B e i s p i e l 21: 17&alpha;-(Hexa-1',3'-diinyl)-östra-1,   3,   5   (10)-trien-17ss-ol 
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1, 0 g Hexa-1, 3-diin wird unter Rühren zu Natriumamid gegeben, das aus 0,3 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 50 ml unter Rückfluss siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt ; nach 5 min versetzt man mit 1, 3 g Östra-1, 3, 5 (10)-trien-17-on in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und rührt die Mischung 3 h unter Rückfluss. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid und lässt das Ammoniak verdampfen. Man fügt Wasser hinzu und isoliert das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther.

   Durch Reinigung mittels Chromatographie über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol und Umkris tallisation aus Äther/Hexan erhält man   17cl-     (Hexa-1', 3'-diinyl)-östra-1,   3,   5 (10) -trien-17ss -01 mit   dem F.   184 C.   
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1,0 g 1, 4-Dichlorpent-2-in (C. L. Cook, E. R. H. Jones und M. C. Whiting, J. Chem. Soc., 1952, S. 2883) wird zu Natriumamid zugetropft, das aus 0,33 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten 

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 wurde und in 33 ml flüssigem Ammoniak vorliegt ; die Mischung wird 11/2 h unter Rückfluss gerührt. 



  Man versetzt mit weiterem, aus 0, 16 g Natrium erhaltenem Natriumamid, das in 33 ml flüssigem Ammoniak vorliegt, und gibt nach weiteren 5 min 2,3 g Östron-3-methyläther in 75   m1   wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu. Die Mischung wird 4 1/2 h gerührt, mit 2 g Ammoniumchlorid behandelt und in Eiswasser gegossen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert und durch Chromatographieren mit Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol und Umkristallisation aus Petroläther gereinigt. Man erhält   17&alpha;-(Penta-1',3'-diinyl)-3-methoxy-östra-1,   3,   5 (10)-trien-17ss-ol, das   mit dem gemäss Beispiel l erhaltenen Produkt identisch ist. 



     Beispiel 23 : 17a- (n-Hepta-l', 3'-diinyl)-3-methoxy-östra-1,   3,   5     (10) -trien-17ss -01   
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1, 18 g Äthylbromid werden in 10 ml wasserfreiem Äther langsam zu 0,25 g Magnesium in 40 ml wasserfreiem Äther zugesetzt und die Mischung wird unter einer Stickstoffatmosphäre bis zur Beendigung der Reaktion gerührt. Man versetzt mit 1, 16 g Hepta-1,3-diin in 5 ml wasserfreiem Äther und rührt die Mischung 21/2 h bei Zimmertemperatur. 1, 0 g Östron-3-methyläther in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden zugegeben und die Mischung wird 45 min gerührt und vorsichtig mit wässeriger Ammoniumchloridlösung behandelt.

   Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert und durch Dünnschichtchromatographie über Silikagel, Eluieren mit Toluol/Äthylacetat sowie durch Umkristallisation aus Hexan gereinigt, wobei man   17a- (n-Hepta-l', 3'-diinyl)-3-methoxy-östra-   - 1, 3,   5 (10) -trien-176 -01   erhält, das mit dem gemäss Beispiel 31 erhaltenen Produkt identisch ist. 



    Beispiel 24 : 17a- (n-Hepta-l', 3'-diinyl)-androst-5-en-3ss, 17ss-diol    
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10, 05 g Hepta-1, 3-diin gibt man unter Rühren zu Natriumamid, das aus 1, 97 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und in 360 ml unter Rückfluss siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt ; nach 5 min gibt man 12,0 g   3ss-Hydroxy-androst-5-en-17-on   in 360 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung 4 h unter Rückfluss. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid und lässt das Ammoniak verdampfen. Es wird Wasser hinzugefügt und das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert.

   Nach Reinigung aus Methanol erhält man 17a- (n-Hepta-l', 3'-diinyl)-androst-5-en- 
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   17ss-dB e i s p i e l 25: 3-Äthoxy-17&alpha;-(penta-1',3'-diinyl)-19-nor-androsta-3,5-dien-17ss-ol   
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3,35 g Penta-1, 3-diin gibt man unter Rühren zu Natriumamid, das aus 1, 1 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt worden war und in 200 ml unter Rückfluss siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt ; nach 5 min versetzt man mit 5,66 g 3-Äthoxy-19-nor-androsta-3, 5-dien-17-on (C. Djerassi, 
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Miramontes, G. Rosenkranzmoniumchlorid und lässt das Ammoniak verdampfen. Nach Zusatz von Wasser wird das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther isoliert.

   Es wird amorphes   3-Äthoxy-17a- (penta-1', 3'-diinyl)-19-nor-an-   drosta-3,   5-dien-17ss -01,   
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2,5 g Hexa-1,3-diin werden unter Rühren zu Natriumamid gegeben, das aus 0,80 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und in 150 ml unter Rückfluss siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt ; nach 5 min fügt man 4, 5 g   3-Äthoxy-androsta-3,   5-dien-17-on in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung 2 1/4 h unter Rückfluss. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid und lässt das Ammoniak verdampfen. Nach Wasserzugabe wird das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther isoliert ; dabei erhält man amorphes   3-Äthoxy-17a- (hexa-1', 3'-diinyl)-androsta-     -3, 5-dien-17ss-ol.    



     B e i s p i e l 2 7: (dl)-17&alpha;-(Hexa-1',3'-diinyl)-3-methoxy-7#-methyl-östra-1,   3, 5 (10), 8-tetraen-   -17ss-ol   
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2,5 g   Hexa-1,   3-diin werden zu Natriumamid gegeben, das aus 0,7 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 200 ml unter Rückfluss siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt, worauf nach 5 min 1, 2 g   (dl)-3-Methoxy-7g-methyl-östra-1,   3, 5 (10), 8-tetraen-17-on in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzugesetzt werden. Die Mischung wird 2 h unter Rückfluss gerührt und das Ammoniak wird verdampfen gelassen. Man versetzt den Rückstand mit Wasser und isoliert das Steroidprodukt mit Äther.

   Durch Chromatographieren des Produktes über Aluminiumoxyd und anschliessende Kristallisation aus Äther/Petroläther (Siedebereich 40 bis 600C) erhält man   (dl)-17a- (Hexa-l', 3'-di-   
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   -3-meB e i s p i e l 2 8: 3-(2'-Diäthylaminoäthoxy)-17&alpha;-(hexa-1',3'-diinyl)-östra-1,3,5(10)-trien-17ss-ol   
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 0,75 g   Hexa-1,   3-diin werden unter Rühren zu Natriumamid gegeben, das aus 0,21 g Natrium und 
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 ;gel und A. R.   Todd,   Biochem. Journal, 32 [1938], S. 2145) in 65 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung 2 h unter Rückfluss. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid und lässt das Ammoniak verdampfen. Nach Zugabe von Wasser wird das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther isoliert.

   Eine ätherische Lösung des Produktes wird mit 150 ml 2n-wässeriger Salzsäure geschüttelt. Man trennt die wässerige Schicht ab und macht alkalisch, worauf das Steroidprodukt durch Extraktion 
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 in   CHgOH)   mit dem F. = 145 C. 



     B e i s p i e l 2 9: 17&alpha;-(Penta-1',3'-diinyl)-östra-1,   3,   5 (10)-trien-3, 17ss-diol   
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4,09 g Penta-1, 3-diin werden unter Rühren zu Natriumamid gegeben, das aus 1, 15 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 200 ml unter Rückfluss siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt ; nach 5 min setzt man 7,5 g Östron in 320 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung 3 h unter Rückflusskühlung. Man setzt festes Ammoniumchlorid hinzu und lässt das Ammoniak verdampfen.

   Nach Zusatz von Wasser wird das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther isoliert. 
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<tb> 
<tb> (Pent#max <SEP> = <SEP> 281 <SEP> m  <SEP> (# <SEP> = <SEP> 1870),
<tb> #inf <SEP> = <SEP> 287 <SEP> m  <SEP> (# <SEP> = <SEP> 1700),
<tb> [&alpha;]D30 <SEP> = <SEP> -48  <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0,81, <SEP> in <SEP> Dioxan).
<tb> 
 
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 bromid in flüssigem Ammoniak) werden unter Rühren zu Natriumamid gegeben, das aus 1, 2 g Natrium gewonnen wurde und in 200 ml flüssigem,

   unter Rückfluss siedendem Ammoniak vorliegt ; dann gibt man nach 5 min eine Lösung von 7, 1 g   Östron-methyläther   in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu. 



  Die Mischung wird 2 h gerührt, mit Ammoniumchlorid versetzt und das Ammoniak wird abdampfen gelassen. Das Steroid wird durch Extraktion mit Äther gewonnen und durch Chromatographieren über 150 g Aluminiumoxyd gereinigt ; man eluiert mit Benzol, kristallisiert aus Hexan um und erhält 3-Methoxy- 
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17 (X-f6'-methvlheDta-l'. 3'-diinvH-östra-1. 3. 5 (10)-trien-17ss-olFerrinitrat gewonnen wurde und in   250 ml unter Rückfluss   siedendem flüssigem Ammoniak vorliegt ; nach 5 min versetzt man mit 5,0 g Androsta-4,6-dien-3, 17-dion in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Die Mischung wird 3 h unter Rückfluss gerührt, mit 3 g Ammoniumchlorid versetzt und das Ammoniak wird abdampfen gelassen. Man setzt dem Rückstand Wasser zu und isoliert das Steroidprodukt mit Äther. 



  Das Produkt wird durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd gereinigt und anschliessend aus einem 
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2 g Hexa-1, 3-diin gibt man zu Natriumamid, das aus 0,41 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten worden war und in 125 ml unter Rückfluss siedendem flüssigem Ammoniak vorliegt ; dann werden nach 10 min 2,   5 g 6-Methyl-androsta-4,   6-dien-3,17-dion   (Ellis et al, J.   Chem. Soc., 1960, S. 2828) in 100ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt. Man rührt die Mischung 3   11   unter Rückfluss, versetzt 

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 mit 1, 5 g Ammoniumchlorid und lässt das Ammoniak verdampfen. Den Rückstand versetzt man mit Wasser und isoliert das Steroidprodukt mit Äther.

   Man reinigt durch Chromatographieren über Alumi- 
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   (Hexa-l', 3'-diinyl)-PATENTANSPRÜCHE :    1. Verfahren zur Herstellung von neuen   17a-Alka-l', 3'-diinyl-steroiden   mit der Partialformel 
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 worin R eine gegebenenfalls durch Cyclopropyl substituierte Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen und R'Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man das entsprechende 17-Oxo-steroid mit einem Metallderivat eines   Alka-1, 3-diins, insbesondere dem Lithium-,   Natrium-,   Kalium-oder Magnesiumderivat (Mono-Gri-   gnard-Derivate), zur Umsetzung bringt, anschliessend aus dem so gebildeten Komplex das entsprechende   17&alpha;

  -Alka-1',3'-diinyl-17ss-hydroxy-steroid   in an sich bekannter Weise isoliert, und gewünschtenfalls 
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Claims (1)

1. in situ hergestellten Lösung oder Suspension eines Molanteils des Metall-alka-diin-derivats zusetzt.

   4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als 17a-Alka-l', 3'-diinyl-steroid ein Steroid der Androstan-, 19-Norandrostan-, Östran-, Östratrien-, 18-Methyl-östratrien-, 18-Methyl-östran-, 18-Methyl- und 18-Äthyl-19-nor-androstan-, 18-Äthyl- - östran- und 18-Äthyl-östratrien-Reihe einsetzt.