DE1568175A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Steroiden - Google Patents

Description

Dipl-Ing. F.Weickmann, Dr. Ing. A-Weickmann, Dipl.-IWg.H.Weickmann D1PL.-PHYS. Dr. K. Fincke Patentanwälte 1568175

t MÜNCHEN 27, mdhlstrasse 22, rufnummer 413*21/22

The British Drug Houses Ltd., Graham Street, City Road, London Ή England

Verfahren zur Herstellung von neuen Steroiden

Die vorliegend Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroiden, insbesondere 17a-Alka-1^l,3^l-diinyl-17ß-t_<7droxy-(17ß-alkoxy)-derivaten. In der deutschen Patentanmeldung Nr. B 87 769 IVB/12 ο ist ein Verfahren zu Herstellung von bisher unbekannten 17a-Alka-1',3'-diinyl-i7ß-hydroxy-(alkoxy)-steroiden beschrieben, welches die direkte Alkylierung der entsprechenden Butadiinylsteroide umfaßt· Die vorgenannten Verbindungen sind aufgrund ihrer wertvollen biologischen Eigenschaften wichtig. So können sie hormoneile und antihormonelle Eigenschaften aufweisen, einschließlich östrogener, progestativer, claudogener, ovulationshemmender und gonadotropinhemmender Eigenschaften, wc irch diese Verbindungen in Präparaten zur Behandlung von vielerlei Zuständen und Störungen

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des Fortpflanzungssystems und zur Beschränkung oder Erhöhung der Fruchtbarkeit von Bedeutung sind. Ferner haben die 18-Methyl- und 18-Äthyl-östra-1,3,5(iO)-trienderivate günstige Verhältnisse von lipotropen zu östrogenen Eigenschaften. Die neuen Verbindungen können in Forst von Tabletten, Pillen, Injektionen, Vaginal tampons und anderen pharmazeutischen Standardpräparaten verabfolgt werden.

Die vorliegende Erfindung zielt auf die Schaffung gewisser neuer 17a-Alka-1 · ,3^l-diinyl-17ß-hydroxy- und 17oc-Alka-1 · ,3'-diinyl-1?ß-alkO3cysteroide mit der Partialformel I:

.....O=O-O=O-R (I)

7\

ab, worin R eine bis zu 5 Kohlenstoff atome enthaltende Alkylgruppe und R¹ Wasserstoff bedeutet oder die Bedeutung von R hat.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der oben angegebenen I7a-Alka-1',3'-diinyl-17ßhydroxy- und 17«-Alka-1',3'-diinyl-17ß-alkoxy8teroide aus dan entsprechenden 17-Oxoeteroiden mit dar Partialformel Ht

welches in seinem Wesen darin besteht, daß Juan das entsprechende 17-Qxosteroid mit einem Metallderivat aines Alka-1,3-diina, wie dam Lithium·, Natrium-, Kalium- oder Magnesiumderivat (Mono-Orignard-Derivate) tür Reaktion bringt und anschließend das

'8AD

gewünschte Derivat aus dem so gebildeten Komplex isoliert. Solche Metallderivate sind an sich bekannt.

Die bevorzugten Reagenzien sind Mononatrium-alka-1,3-ä.iine und diese können zweckmäßigerweise durch Behandlung des entsprechenden 1,4~Dichlor-alk-2-ins (siehe z.B. O.L. Cook, E.R.H. Jones und M.O. Whiting, J.Chem.Soc, 1952, S.2883) in einer unter Rückflußkühlung siedenden Lösung von flüssigem Ammoniak mit 3 Molanteilen Natriumamid bei Peuchtigkeitäausschluß hergestellt werden.

Das erforderliche Mononatrium-alka-1,3-diin kann aber auch durch Alkylierung von in situ hergestelltem Butadiin und Umwandlung desselben in das Mononatriumderivat hergestellt werden. Dabei geht man zweckmäßigerweise so vor, daß man 1,4-Dichlorbut-2-in zu 3 Molanteilen Natriumamid unter Rühren in flüssigem Ammoniak zusetzt, worauf nach etwa 5 Minuten etwa 1 Molanteil des entsprechenden Alkyldodids und nach etwa 3 Stunden etwa 1 Molanteil Natriumamid, das zweckmäßigerweise in flüssigem Ammoniak vorliegen kann, zugesetzt werden.

Ferner kann das Mononatrium-alkadiin durch Zugabe des freien Alkadiins zu Natriumamid in flüssigem Ammoniak erhalten werden. An Stelle des Natriumamids können in flüssigem Ammoniak Amide von Lithium oder Kalium benutzt werden. Ein geeignetes Magnesiumalkadiinderivat kann z.B. hergestellt werden, indem man das Alkadiin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äther oder Tetrahydrofuran, zu Magnesiumäthylbromid hinzugibt.

Zweckmäßigerweise wird etwas weniger als 1 Molanteil des 17-Oxosteroid· r·. Materials angewendet und gewünschtenfalls kann es in einem wasserfreien, hydroxylgruppenfreien organischen Lo-

• 009829/1664."

- χ _ . ' BAD

snngamlttal, wie Äther oder Tetrahydrofuran, der in eit« hergestellten Ltfnung eier Suspension des Metall-alkndiinderivates rugenettft; werden. Niob Beendigung de« Zusatzes knnn die Lfisung unfcer RUrkfluGkllhltnig gerührt werden, beispielsweise 1 oder mehrere ??tund*n, und dann knnn Ammoniumchlorid oder ein Anderes ««eignete« R en gen ο hinzugefügt werden, um das gewUnsohte Produkt mm «einem Metal!derivat in Freiheit zu setzen. Liegt Ammoniak vor, so kann es abdampfen gelassen werden, und die Mischung kann nanh an sich bekannten Methoden aufgearbeitet werden. Das Rohprodukt knnn dann durch Chromatographleren und/oder Kristallisieren ans einem geeigneten Lösungsmittel je nach Wunsch gereinigt werden·

Pas neue Verfahren gemHÖ der Erfindung stellt eine Verbesserung gegenüber dem Verfahren naoh der deutsohen Patentanmeldung B P7 769 IVb/12 ο dar, da die 17a-Alka-1 \3^f-diinyl-17ß-hydroxyflteröide direkt aus dem 17-0xoeterold~Ausgangsmaterial in einer einzigen Stufe und in verbesserter Ausbeute erhalten werden.

17a-Alka-1',3'-diinyl-nß-hydrcjfeteroide können in die entsprechenden 17ß-Alkoxysteroide umgewandelt werden, wobei β. Β. ein Verfahren angewendet werden kann, welches .jenem naoh der belgischen Patentschrift 636.603 Mhnlioh ist; bei diesem Verfahren wird das 17a-Alka-1',3^f-dilnyl-17fl-hydroxysteroid in einem geeigneten wasserfreien, hydroxylgruppenfreien organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bu Hatriuaanid in flüssigen Ammoniak bei •lner Temperatur τοη etwa -60⁰O hinzugegeben, worauf, ■. B. fiaoh 10 Minuten bii 2 Stunden, ein« Ueeeteung alt d „ ent-•preohe .en Alky!halogenid, roreugeweiee einea Jodld» erfolgt.

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Die Mischung wird 1 Stunde oder länger gerührt und in üblicher Weise aufgearbeitet. Das gebildete 17<x-Alka-1·,3'-diinyl-17ß- . alkoxysteroid kann durch Ohromatographieren und/oder Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann auf Steroide angewendet werden, die eine große Vielfalt von Substituenten und un-' gesättigten Bindungen in den Eingen A, B, 0 und D enthalten. In gewissen Fällen wird es, falls dies erwünscht ist, notwendig sein, zu verhindern, daß andere im Steroidmolekül vorliegende Gruppen einer gleichzeitigen Reaktion unterliegen oder beim Verfahren gemäß der Erfindung stören.

Carbonylgruppen und insbesondere Carbonylgruppen in den Stellungen CL, Og, CU, C^,, Og und C^ werden einen Schutz erfordern, der beispielsweise durch vorhergehende Umwandlung in ein Ketal, Thioketal, Enamin oder einen Enoläther und anschlie-■ ßende Eegenerierung erreicht werden kann»

Hydroxylgruppen und insbesondere Hydroxylgruppen in den Stellungen C₁, C₂, C,, C^, C₅, Cg, G_n und C^ stören das erfindungsgemäße Verfahren nicht, können Jedoch manchmal vorteilhaft durch vorhergehende Umwandlung in den iDetrahydropyranyläther geschützt und anschließend regeneriert werden.

Alkoxygruppen, einschließlich Diaminoalkoxygruppen in den Stellungen 0,, Cg und Cn stören das erfindungsgemäße Verfahren nicht.

Alkyl- und Alkenylgruppen mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und insbesondere Methyl- oder Methylengruppen in den Stellungen Cj» ^C2» °3» °4> °6^{V C}7 ^{un<3> C}16 ^wer<lea ^ allgemeinen das erfindungs gemäß· · Vt r fahr en nicht «tören. ■ _n ^--r·--·;

. ■ BAD Ui'i^lJi'ⁱⁿ"

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Ungesättigte Bindungen und insbesondere solche Bindungen

in den Stellungen O₁, O₂, O₅, O₄, O₅, C₅^₁₀)» C₆* C₇, C_ß,

C₁₁ und C₁^ und Kombinationen solcher ungesättigter Bindungen, einschließlich der aromatischen Ringe A und/oder B, werden im allgemeinen das erfindungsgemäße Verfahren nicht stören.

Neue, gemäß der Erfindung erhältliche 17a-Alka-1·,J'-diinylsteroide können der Androstan-, 19-Norandrostan-r» Östran-, 18-Methylöstran-, 18-Äthylöstran-, Ostratrien-, 18-Methylöstratrien- oder 18-Xthylostratrien-Reihe angehören und können gegebenenfalls enthalten:

Ungesättigte Bindungen in den Stellungen Δ1, Δ2, Δ3, Δ5, Δ5(1Ο), Δ6, Δ7» Δ8, Δ9, Δ9(11), Δ11 oder Δ14, oder Kombinatio- V nen zweier oder mehrerer solcher ungesättigter Bindungen, einschließlich aromatischer Ringe A und/oder B; Hydroxylgruppen in den Stellungen O₁, C,, 0^₁ 0.* Og, O₁₁ oder C₁„ oder abgeleitete Acyloxygruppen, die nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome enthalten bzw. Kombinationen zweier oder mehrerer solcher Gruppen; J-Dialkylaminoalkoxygruppen, worin die Alkylgruppen bis zu 5 Kohlen- stof fat omen enthalten können \ nicht mehr als 5 Kohlenstoff atome enthaltende Alkoxygruppen in den Stellungen O₅ oder O₁^t bis zu 3 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl- oder Alkenylgruppen in den Stellungen O₁, O₂, C^, Og, C« oder O₁₆ oder Kombinationen zweier oder mehrerer solcher Gruppen\ Oarbonylgruppen in den Stellungen O₂, 0,, Og, O₁₁ oder O₁₂ oder Kombinationen sweier oder mehrerer soloher Gruppen.

Die neuen, gemäß der vorliegenden Erfindung erhältlichen 17a-Alka-1',3'-diinyleteroide können «int der folgenden Jormeln Aufweisen! · _

worin E" « Wasserstoff, OH oder !

TV
OR , und R"¹ « Wasserstoff oder

, IV Methyl bedeuten (wobei R einen nicht mehr als 12 Kohlenstoffatome enthältenden Alkylrest symbolisiert)

R"

Ml

OH,

worin R" » H₂ oder :0, und R"¹ ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeuten.

worin R" eine bis zu 5 Kohlenstoff -atome enthaltende Alkylgruppe symbolisiert.

worin R" ■ Wasserstoff oder Methyl bedeutet.

worin R" - Methyl oder Äthyl, und R¹" ein'Wasserstoff atom oder Methyl symbolisieren.

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AD ORIGINAL

0H_; H₃O J^Ss x-2

R¹¹O

worin R"¹ » Methyl oder Äthyl, und R" ein Wasserstoff oder eine nicht mehr als 12 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe bedeuten.

R¹"

worin R"¹ « Methyl oder Äthyl bedeutet .

E^M0

worin R" - Wasserstoff oder eine nicht mehr ale 12 Kohlenstoff atome enthaltende Alkylgruppe bedeutet. 0.09829MS54 - -

.^BAD ORIGINAL

worin η eine ganze Zahl zwischen 2 und 6, und R und R bis zu 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppen bedeuten. .

OH

R»0

worin R" »Wasserstoff oder eine nicht mehr als 12 Kohlenstoffatome, enthaltende AVkylgruppe bedeutet..:.

R"'

R¹¹O'

worin R"¹ ■ Wasserstoff oder Methyl bedeutet und X « OR»

L—C-C-OsC-R

symbolisiert, worin R für eine bis zu 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe steht und R¹ ein Wasserstoffatom symbolisiert oder die ' gleiche Bedeutung wie R aufweist.

worin R" eine nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe bedeutet, R"¹ für Methyl oder Äthyl steht und , · bad/Qfuginal 009929/135A

OR·

^Χ" I 050-0SO-R symbolisiert,

worin R eine bis zu 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe ist, und R¹ für ein Wasserstoffatom steht oder die gleiche Bedeutung wie unter R angegeben aufweist.

Einige der erfindungsgemäß erhältlichen Produkte können nach Kristallisation aus organischen Lösungsmitteln als Kristalle erhalten werden, die Kristallisationslösungsmittel enthalten. Gewünsentenfalls können solche Kristallisationslösungsmittel weitgehend nach Standardmethoden, wie Erhitzen der solvatisier- '■■■ ten Kristalle bei erhöhten Temperaturen und verminderten Drucken, oder durch Sublimation im Vakuum entfernt werden*

Beispiel Λ χ 17a-Penta-1',3^l-4iinyl-3-methoxyÖstra-1,3,5O0)-trien-17ß-ol

• " PH

H_xO

X^

OH_xO

12,3 g 1,4~Dichlorbut-2-in werden unter Rühren au Natriumamid zugetropft, das aus 7,0 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt worden ist und in 250 ml unter Rückfluß siedendem Ammoniak vorliegt, worauf man nach 5 Minuten 15,5 g Methyijodid hiniufügt. Bas Gtmieoh wird unttr Rückfluß 3 Stunden gtrührt, auf -70⁰O abgtkühlt und alt, au· 2«3 g Natrium und tin«?Spur [

Ferrinitrat hergestelltem Natriumamid in 15O al flüssigem Ammoniak versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Erwärmen auf Rückflußtemperatur gerührt, mit 10,0 g Östron-3-methyläther in 3OO ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt und unter Rückflußkühlung 1 1/2 Stunden weitergerührt.. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid, läßt das Ammoniak verdampfen und extrahiert den Rückstand mit Äther. Die ätherische Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und das Steroidprodukt wird durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd und Eluieren mit Mischungen aus Petroläther und Toluol gereinigt, wobei 1?a-Penta-1'₁3'-diinyl-3-methoxy-Östra-i,3,5(10)-trien-17ß-ol, /"a_7§⁹ -50° (c = 0,998, in Dioxan); λ°£ξ5^0Η « 279 mu (ε » 2030), 28? mu (ε - 1940); T^% . 36Ο7, 2240, 1609, 1592 cm"¹; 1253, 1043 cm"¹, Ϊ¹. - 131,5°0 erhalten wird.

17a-Penta-1!,3'-diinyl-3,17ß-dimethoxy-östra-1,3*5(10)-trien

)CH.
H,0

3»4 g 17a-Penta-1',3'-diinyl-3-methoxy-östra-1,3,5(10)-trien-17ß-ol werden in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Rühren zu Natriumamid zugetropft, das aus 0,46 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und das in 150 ml flüssigem Ammoniak bei etwa -70⁰C vorliegt; die Mischung wird 30 Minuten gerührt« Man versetzt mit 3»0 6 Methyljodid in 10 ml Tetrahydrofuran und rührt die Mischung bei etwa -60⁰C 3 Stunden lang;

0.0 β !J β/1 - 11 - .

dann gießt"man auf Eis. Das Steroidprodukt wird mit Äther ex trahiert und durch Ohromatographieren über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol und Umkristallisation aus Methanol gerei nigt, wobei man. 17a-Penta-1 · , 3^l-diinyl-3,17ß-d:iJ0lethoxy-östra-1,3,5(10)-trien als farblose Nadeln vom F. 117,5°0, Γ^J °

-62° (c - 0,24, in Dioxan); λ £f^5^0H - 278 mu (ε « 2040);

^{286 mu (ε} - ¹⁹¹⁰⁾i ^rmai^{01 β 2283}

Beispiel 2: 17<x-Penta-1',3'-diinyl-3-methoxy-östra-2,5(10)-dien-17ß-ol

12,3 S 1,4-Dichlorbut-2-in werden unter Rühren zu Matriumamid getropft, das aus 7»2 g Natrium und einer Spur Perrinitrat hergestellt wurde und in 250 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt, worauf man nach 10 Minuten 16,5 g Methyljodid hinzugibt. Das Gemisch wird unter Rückflußkühlung 3 Stunden gerührt, auf,-7O⁰O abgekühlt und mit Natriumamid versetzt, das aus 2,3 g Natrium und einer Spur Perrinitrat hergestellt wurde und in 150 ml flüssigem Ammoniak vorliegt. Die Mischung wird 10 Minuten gerührt, während man auf Rückflußtemperatur erwärmen läßt. Dann setzt man 1O₁O g 3-Methoxy-Östra-2,5(10)-dien-17-on in 200 ml wasserfreiem !Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung unter Rückflußkühlung 1 1/2 Stunden. Man gibt fett·« Ammoniumchlorid hinzu und läßt das Ammoniak ver-

- 12 -

dampfen; der Rückstand wird mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und das Steroidprodukt wird durch Chromatographieren über neutralem Aluminiumoxyd und Eluieren mit Toluol gereinigt, wobei man 1?a-Penta-1 · ,3^l-diinyl-3-methoxy-östra-2,5(^/l0)-dien-1?ß-ol, - 3602, 2254, 1696, 1665 cm""¹ erhält.

17a-Penta-1', 3 · -

3,97 g 17a-I^>enta-1^l,3'-diinyl-3-methoxy-östra-2,5(10)_rdien-17ß-ol werden in 150 ml Methanol bei 60⁰O 15 Minuten lang mit 75 ml 3n-wässeriger Salzsäure behandelt. Die Lösung wird abgekühlt und in Eiswasser gegossen, worauf man die entstehende Fällung . abtrennt, mit Wasser wäscht, trocknet und durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol und Umkristallisation aus Äther reinigt, wobei man 17a-Penta-1^l,3'-diinyl-19-aorandrost-4-en-17ß-ol-3-on als farblose Nadeln, F. 117,5⁰O, £~a_m ' (c - 1,28, in Dioxaa) j λS|^5^0H - 239 fx («'· 16.150),* 3609,. 2242, 1677, 1622 cm*"¹, erhält.

max

H₃Of₃ 5 I

17a-Penta-1·,3'-diinyl-3,17ß-dimethoxy-östra-2,5(10)-dien

I OSO-OSO-OH₅

BAD ORiGiNAL

00Ö82Ö/UBA

* 13 -

_4H 1S6817S

■ 12,5 g 17<x-Penta-1 ■, 3' -diinyl^-methoxy-östra^ ,5(10)-dien-17ß-ol werden in 130 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter kräftigem Rühren zu Natriumamid zugetropft, das aus 2,5 g Natrium und einer Spur Perrinitrat gewonnen wurde und in 300 ml flüssigem Ammoniak bei -70⁰O vorliegt} nach 30 Minuten gibt man 20 g Methyljodid in 4-5 ml Tetrahydrofuran hinzu und rührt "· die Mischung 2 Stunden lang, während man allmählich auf Rückflußtemperatur erwärmen läßt. Die Mischung wird auf Eis gegossen und das Steroidprodukt durch Ätherextraktion gewonnen, wobei man 17a-Penta-1 · ,.3'-diinyl-3,17ß-dimethoxy-östra-2,5(iO)-dien, V^4 ■ 2240, 1697, 1667 cm"¹, T^ - 1220, 1096 cm"¹ erhält.

17cc-Penta-1 ··, 3 · -diinyl-17ß-methoxy-19-norandrost-4-en-_N 3-on

OCH

9,3 S 17«-Penta-1ⁱ,3'-diinyl-3,17ß-dimethoxy-östra-2,5CiO)-dien werden in 700 ml Methanol bei 60⁰O 15 Minuten mit 175 ml 3n-wässeriger Salzsäure behandelt, Sie Lotung wird abgekühlt und in Eiswasser gegossen und die entstehende fällung wird mit Äther txtrfthitrt) man gewinnt das Produkt duroh Eindampfen des Äthers und Heinigen durch Ohromatographieren über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol und Umkristallisation aus wässerigem Aceton, wobei man 17a-Pinta-1 · ,3^l-diinyl-17B-a*tnd3e3r-19-aortndroet-4-en-

3-on, Γ2°^4 · 2243, 1678, 1620 ca"¹ taAält.

17«-Penta-1 · _>5'-diinyl-östr-5('i0)-en-17ß-ol-5-on

I -OsO-OsO-OH,

Eine Lösung von 0,9 g wasserfreier Oxalsäure .in 18 ml Wasser wird zu 1,2 g 1?a-Penta-1',3^l-diinyl-3-methoxy-östra-2,5(10)· dien-17ß-ol in 180 ml Methanol gegeben und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt. Man gibt 400 ml Äther hinzu, schüttelt die Mischung mit wässeriger NatriumbicarbonatlQSung und sodann mit Wasser, trocknet und behandelt unter vermindertem" Druck. Nach Umkristallisation durch Ohromatographieren über neutrales Aluminiumoxyd und Eluieren mit loluol erhält man 17a-Pen-

- 3600, 2245,

1722 cm""¹

Beispiel 3: 17a-Hexa-1·,S'-diinyl-3-methoxy-östra-1»3,5(10)-trien-17ß-ol

)H

5,3.g Hexadiin (J.B. Armitage, E.R.H. Jones und M.O. Whiting, J.Ohem.Soc, 1952, Seite 1993) werden unter Rühren zu Natriumamid gegeben, das aus 1,6g Natrium und einer Spur Perrinitrat hergestellt wurde und in 200 ml flüssigem Ammoniak vorliegt} dann

. 0008.28/1664 _{BAD 0R}G1N}~al

- 15 - . ■ ' ■"■ ·

setzt man nach 5 Minuten 11,0 g östron-3-methyläther in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß. Man setzt 4,0 g festes Ammoniumchlorid hinzu und läßt das Ammoniak verdampfen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther gewonnen und durch Chromat.ographieren über eine Aluminiumoxydsäule, Eluieren mit Toluol/Äther-Gemischer und Umkristallisation aus Hexan gereinigt, wobei man 17a-Hexa-1·,3·-diinyl-3-methoxy-östra-i,3,5(10)-trien-17ß-ol, /"α_7ρ° =

-50° (c » 1,32, in Dioxan)?9\?g£5^0H » 219 mu (ε » 10.000);

258 mu (e 63*); T ^M- = 3600, 2240, 1609, 1497 cm*¹ ; 2?8 m/U (ε- 2070; \ ^5°^H - 287 mu (ε * 1960^

^ ^{1256 1258 1042 cm}"^' ^P* ^{s 66} " ⁶⁹°⁰' ^erhält·

. 17cc-Hexa-1 ·, 3 ·-diinyl-3,17ß-dimethoxy-östra-1,3,5(i0)-trien

OCH,
^H3?

7,5 S 17a-Hexa-1' ,3'-<iiinyl-3-methoxy-östra-1,3,5(1O)-trien-17ß-ol werden in 200 ml wasserfreiem !Tetrahydrofuran unter Rühren zu Natriumamid hinzugetropft, das aus 0,70 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 200 ml flüssigem Ammoniak bei etwa 6O⁰O vorliegt; das Gemisch wird etwa 10 Minuten gerührt. Man setz.t 2 ml Methyljodid in 10 ml Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung bei etwa -60⁰O 2 Stunden lang, worauf man auf Eis gießt. Das Steroidprodukt wird mit Äther ex trahiert und durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd gerei-

00 9 829/1664 - ,

• 16 - ...

nigt. Man eluiert mit Toluol und kristallisiert aus Methanol umj dabei erhalt man 17a-Hexa-1 · ,3'-diinyl-3,17ß-<iimethoxy-östra-1,3,5(1O)-trien als Nadeln; Kernmagnetische Resonanzen: 6,23 ¹T (17B-OOH₃)," 6,60 V (3-0OH₅), 9,136 <T (18 OH₅), λ ^5°^H 278 m/u (e - 2045), λ ^°^Ά - 287 mu (ε - 1925)} Γ^4 - 2242,

1609, 1498 ca"¹;.. r.JJ2g - 1098 cm""¹, F. » 80,5°0, ^ -53° (0 - 0,22, in Dioxan).

Beispiel 4: 17a-Penta-1',3'-diinyl-androst-5-en 3ß,17ß-diol

OH

12,3 g 1,4-Dichlorbut-2-in werden unter Rühren zu Natriumamid hinzugetropft, das aus 7,0 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wir de und in 250 ml unter Rückfluß siec.indem, flüssigem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten fügt man 17,5 S Methylj'odid zu. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß gerührt, auf -70⁰O abgekühlt und mit Natriumamid versetzt, das aus 2,3 S Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 150 ml flüssigem Ammoniak vorliegt. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt, während man auf Rückflußtemperatur erwärmen läßt. Man setzt 10 g Androst-5-en-3ß-ol-17-on in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt das Gemisch unter Rückfluß während 1 1/2 Stunden. Dann setzt man festes Ammoniumchlorid hinzu, läßt das Ammoniak verdampfen und extrahiert den Bücketand mit Äther.

. 000.939/1084 ^: _BAD^

- 17 -

Die ätherische Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und das Steroidprodukt wird aus Benzol und dann aus wässerigem Methanol gereinigt. Man erhält 17a-Penta-1.'»3'-diinyl-androst-5-en-3ß,17ß-diol als farblose Plättchen vom P.. ■ 236⁰O₁ /~aJ7_D » -167° Cc - 0,90, in Dioxan)} λ £§J5^OH - 227 yu (ε = 332); 241 γι (ε - 338)} 2$4,5 yu.Ce - 202)} T ^^ο1 « 3W, 2230, 1045 ¹

17«-Penta-1',3'-diinyl-androst-4-en-17ß-ol-3-on

OH '
I -O=O-O=O-OH,

Ein Gemisch aus 2,0 g 17a-Penta-1' ^'-3ß,17ß-diol, 1,7 g Aluminiumisoproposcyd, 50 ml OycXob§3canon und 50 ml wasserfreiem Toluol wird unter Rückfluß 1 Stunde erhitzt, dann abgekühlt, mit 75 ml gesättigter Rochelle-Salz-Lösung geschüttelt und schließlich für 3 Stunden einer Wasserdampfdestillation unterworfen. Nach, dem Abkühlen wird eine feste Fällung abgetrennt und durch Umkristallisation aus Petroläther/Aceton als glänzende Plättchen erhalten} P. - 134,5°0, Ä_max - 241 mu (ε * 14.900)} C*J*b ^m "^5° Co ■ 1»20, in Dioxan)} Kernmagnetische Resonanzen: 4»24 T (4-0), 8,06 7* (SOOH₃), 8,81 T 9,12 r (18-OH₅). .

- ie -

1888178

Beispiel 5: I7oc-Penta-1 · ^'-diinyl-^-methyl-östra-1,3,5(10)-trien-17ß-ol

■ OH ...

12,3 g 1,4—Dichlorbut-2-in werden unter Rühren zu Natriumamid hinzugetropft, das aus 7»0 g Natrium und einer Spur Perrinitrat hergestellt wurde und in 250 ml flüssigem Ammoniak· vorliegt, worauf man nach 5 Minuten mit 15»5 g Methyljodid versetzt Das Gemisch wird unter Rückfluß 3 Stunden gerührt, auf -7O⁰O abgekühlt und mit Natriumamid versetzt, das aus 2,3 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurd.e u&d. i,n 1^Q ml flüssigem Ammoniak vorliegt. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt, während . man auf Rückflußtemperatur erwärmen läßt; man gibt 10,0 g 4-Methyl-östra-1,3»5(^/l0)-trien-17-on in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß. Man setzt festes Ammoniumchlorid hinzu, läßt das Ammoniak verdampfen und extrahiert den Rückstand mit Äther. Die ätherische Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und das Steroidprodukt wird durch Ohromatographieren über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol und Umkristallisation aus Methanol gereinigt, wobei man-17a-Penta-1' ^'-diinyl-^-methyl-östra-i ,3,5(iO)-trien-17ß-ol mit dem F. - 192,5°O, fuj^ - -46° (c - 1 oxan) erhält.

. QQ9829/1664

- 19 -

BAD ORIGINAL

Beispiel 6: 17a-Penta-1',3'-diinyl-13ß-äthyl-3 methoxy-gona-1,3,5(10)-trien-17ß-ol

2,46 g 1,4~Dichlorbut-2-in werden unter Rühren zu Natriumamid hinzugetropft, das aus 1,4 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 60 ml unter Rückflußkühlung siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt, worauf man nach 5 Minuten 3»1 g Methyljodid hinzufügt. Das Gemisch wird unter Rückfluß 3 Stunden erhitzt, auf -7O⁰C abgekühlt und mit Katriunamid versetzt, das aus 0,46 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 30 nil flüssigem Ammoniak vorliegt. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt, während man auf Rückflußtemperatur erwärmen läßt. Dann setzt man 2,0 g 13ß-Äthyl-3~methoxygona-1,3,5(10)-trien-17-on (Herchel Smith et al, J.Chem.Soc., 1964, Seite 4472) in 75 ail wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung unter Rückfluß 11/2 Stunden. Man fügt festes Ammoniumchlorid hinzu, läßt das Ammoniak verdampfen und extrahiert den Rückstand mit Äther. Die ätherische Lösung v/ird unter vermindertem Druck eingedampft und das Steroidprodukt wird durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd und Eluieren mit Toluol gereinigt, wobei man 17«-Penta-1',3'-diinyl-13ß-äthyl-3-methoxy-gona-i ,3,-5(iO)-trien-17ß-ol, 룧^5°^Η - 278,5 mu (ε -

- 287 mu (δ - 1815); τ££χ⁴ - 3612, 2245, 1610, "

1594 cm"¹ erhält. 009 829/1054

- 20 -

In gleicher Weise kann (dl)-3-Methoxy-18-äthyl-östra-1,3,5(10)-trien-17-on (H.Smith et al, J.Ohem.Soc., 1964, Seite 4472) nach den Angaben dieses Beispiels behandelt werden, wobei man (dl)-17a-$>enta-1 ·' ,3^l-diinyl)-3-methoxy-18-äthylöstra~1 ,3,5(1O)-trien-1?ß-ol erhält.

Beispiel?! 1?a-(Hexa-1 ■ ,3'-<iiinyl)-5a-androst-2-en-17ß-ol

OH
^ O=C-OsO-O₂H₅

4,0 g Hexa-1,3-<üin werden unter Rühren zu Lithium amid gegeben, das aus 0,28 g Lithium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und in 160 ml unter Rückfluß siedendem Ammoniak vorliegt; 5 Minuten später setzt man 5»97 S 5a-Androst-2-en-17-on (J. Iriarte, G. Rosenkranz und ]?« Sondheimer, J.Org.Ohem., 1955» 20» Seite 542) in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung unter Rückflußkühlung 2 Stunden lang. Man setzt festes Ammoniumchlorid hinzu und läßt das Ammoniak verdampfen. Man fügt Wasser hinzu und isoliert das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther. Nach TJmkristallisation aus Methanol erhalt man 173-(HeXa-V ,3'-CLUrLyI,)-5a-androst-2-en-17ß-ol (F. » ?0°C), das mit dem gemäß Beispiel 20 erhaltenen Produkt identisch ist.

BAD ORIGINAL

009-829/1654

-. 21 -

15681X5

Beispiel 8 : 17q:-Penta-1',3'-diinyl-östra-1, 3,5(10)-trien-17ß-ol

)H

-"-O=O^-G=O-OH

4,1 S 1,4-Diciilorbut-2-iii gibt man tropfenweise unter Rühren zu Hatriumamid, das aus 2,3 g ÜTatrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und in 100 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt; 5 Minuten -später fügt man 5>2 g Methyljodid hinzu. Das Gemisch wird unter Rückflußkühlung 2 1/2" Stunden gerührt, auf -70⁰C abgekühlt und mit Natriumamid versetzt, das aus 0,8 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 50 H-I flüssigem. Ammoniak vorliegt. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt, während man auf Rückflußtemperatur erwärmen läßt; dann setzt man 3,0 g östra-1,3,5(iO)-trien-17-on in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung unter Rückflußkühlung 1 1/2 Stunden. Man setzt festes Ammoniumchlorid zu, läßt das Ammoniak verdampfen und extrahiert den Rückstand mit A'ther. Die ätherische Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und das Steroidprodukt wird durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd und Eluieren mit Toluol gereinigt, wobei man 17ct-Penta-1'^'-diinyl-östra-1,3,5(1O)-trien-17ß-öl, λ ^5^0H - 266,5mu(s- 452); λ ^ 274 mu (ε.- 435)} Y**Sax⁴ " ^⁰⁵» ^²⁴⁰ **~^{Λ erh}'^alt-

008S2Ö/1SB4

- 22 - .BAD Oft/Q_/WAt

Beispiel	9	* •	17a-Penta-1·	•i
17ß-ol
		H5C	H3(
			OH %
		C

2,95 S 1,4-Dichlorbut-2-in werden unter Rühren zu Natriumamid zugesetzt, das aus 1,65 S Natrium und einer Spur Ferrinitrat gewonnen wurde und in 75 Eil unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt; 5 Minuten später gibt man 3»7 S Methyljodid zu. Die Mischung wird-unter Rückfluß j Stunden gerührt, auf -70⁰C abgekühlt und mit Hatriumamid versetzt, das aus 0,55 S Hatrium und einer Spur Ferrinitrat gewonnen wurde und in 35 ml flüssigem Ammoniak vorliegt. Die Mischung wird 15 Minuten gerührt, während welcher Zeit man-sie auf Rückflußtemperatur' erwärmen läßt; man setzt 2,38 S 5a-Androst-2-en-i7-on (J. Iriarte, G. Rosenkranz und E¹. Sondheimer, J.Org.Chem., 20, 1955, Seite 542) in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung 1 1/2 Stunden unter Rückflußkühlung. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid, läßt das Ammoniak verdampfen und extrahiert den Rückstand mit Äther. Die ätherische Lösung dampft man unter vermindertem Druck ein und das Steroidprodukt wird durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd und Eluieren mit Toluol gereinigt, wobei man 17a-Penta-1',3'-diinyl-5a-androst-2-en-17ß-ql, Y' ^h- - 3603, 2242 cnf¹, λ 2²?5°^H =

ULcLa. ELdJX.

234 mu (ε » 362)ν 241 m-u (ε > 369)» 256 mu'(e' - 492) erhält.

009.829/1664 bad οβθιν«.

- 25 -

IH

Beispiel 10: I7a-Penta-1', 3^l-diinyl-3-methoxy-7α-met:lyl-östra-1,3,5(10)-trien-17ß-ol

OH
_w C=C-C=C-CH,

^SCH.

7a-Methyl-östron-3-&ethyläther (niederländ. Patentsc' rift Nr. 64/15.016) wird nach, der Verfahrensweise des Beispiels 1 behandelt, wobei man 17a-Penta-1 ' , 3^l-diinyl-3-methoxy-7α-methyl·■ -1,3,5(iO)-trien-17ß-ol erhält.

Beispiel 11: 17a-Penta-1',3'-diinyl-7a-methyl-östra-

7a-Methyl-östron (niederländ. Patentschrift Nr, 64/15.016) wird nach der Verfahrensweise des Beispiels 33 behandelt, wobei man 17a-Penta-1', 5' -diinyl^a-methyl-östra-i, 3,5(10)-trien-3,17ß-diol erhält.

Beispiel 12: (dl)-17a-(Hexa-1' ,3'-diinyl)-3-methoxy-18-methyl-östra-1,3,5(iO),8(9)-tetraen-17ß-ol

,Λ

0 0 9 8 2 9/1654

- 24 -

4,3 S Hexa-1,3-diin werden unter Rühren zu Natriumamid zugesetz-t, das aus 1,3 S Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten' wurde und in 500 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt. Nach 5'Minuten gibt man 5 S (dl)-3-Methoxy_r18-methyl-östra-1,3,5(10),8(9)-tetraen-17-on (H. Smith et al., J.Chem.Soc., 1964·, Seite 4472) in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid, läßt das Ammoniak abdampfen und isoliert das Steroidprodukt mit Äther. Durch Umkristallisation aus Leichtbenzin erhält man (dl)-17a-(Hexa-1',3'-diinyl)-3-methoxy-18-methyl-östra-1,3,5(10),8(9)-tetraeh-17ß-ol mit dem 1. = 135>5°O, λ f &^ÖE' - 223,5 mu (ε 15.3ΟΟ) und 279 au (ε « 17-900).

In gleicher Weise kann man (dl)-3-Methoxy-18-äthyl-östra-1»3_?5(1O)»8(9)-tetraen-17-on (H. Smith et al., J.Chem.Soc, 1964, Seit© 4472) naoJa de? V©3?iaiu?easwsis§ dieses Beiepis.'.. behandeln und erhält (dl)-17a-(Hexa-1',3'-diinyl)-3-methoxy-18-äthyl-östra-1,3,5(10),8(9)-tetraen-17ß-ol.

009829/166« ^BAD °^M

- 25 -

B-eispiel 13: (dl)-17oc-(Hexa-1' ,3'-diinyl)-3-methoxy-18-nethyl-8a-östra-1,3,5(10)-trien-17ß-ol

5 g (dl)-3-Methoxy-18-methyl-ö^tra-1,3,5(10),8(9)-tetraen-17-on (H. Smith, et al., J.Chem.Soc, 1964, Seite 4472) werden in 250 ml Benzol in Gegenwart von 2,5 g 0,5 tigern Palladium/ Aktivkohle-Katalysator bis zum Aufhören der Wasserstoffaumahiae hydriert. Das Produkt wird isoliert und aus Methanol umkristallisiert, wobei man (dl)-3-Methoxy-18-methyl-8a-östra-1,3 5(10)-trien-17-on in Form von Nadeln mit dem F. 96,5⁰O, λ £g^>^JH = 278 mu (ε = 2.220) und 286 au (ε = 2.140) erhält.

4,3 g Hexa-1,3-diin gibt man unter Rühren zu Natriumamid, das aus 1,27 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und in 3OO ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem .Ammoniak vorliegt. Nach 5 Minuten werden 5 S cLes vorstehenden Steroid- · 17-ketons in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt und die Mischung wird unter Rückfluß 2 Stunden gerührt. Man gibt festes Ammoniumchlorid hinzu, läßt das Ammoniak entweichen und isoliert das Steroidprodukt mit Äther. Durch Umkristallisation aus Methanol erhält man (dl)-1?a-(Hexa-1' ,3'-diinyl)-3-methoxy-18-methyl-8a-östra-1,3,5(10)-triein-17ß-ol mit dem F. 130⁰C, λ 2&^0H - 221 mu (ε - 9640), 226 mu (ε - 9530), 278 mu (ε 2100) und 287 mu (e » 2000).

0098 29/1664

Beispiel 14; 17a-(5'-Cyclopröpylpenta-1', 3^l-diinyl)■ 3-Ir^ΐhoxy-östra-1,3,5(iO)-trien-i7ß-ol

H₂

5 S ^-Cyclopropylpenta-1,3-α.ϋΏ- (hergestellt aus Cyclopropylmethylbromid und Mononatriumbutadiin in flüssigem' Ammoniak) werden unter Rühren zu - Natriumamid zugesetzt, das aus

erhalten wurde .und/

1,2 g Natrium und einer Spur fferrinitrat/in 25,0 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt.· Nach 5 Minuten setzt man 7 g östron-3-methyläther in 200 ml wasserfreiem !Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung unter Rückfluß 2 Stunden. Man setzt 3 S festes Ammoniumchlorid hinzu, läßt das Ammoniak verdampfen und isoliert das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther. .Eine benzolische Lösung des Produktes wird durch eine Aluminiumoxydsäule geführt und die späteren Fraktionen werden aus Äther/Hexan-umkristallisiert, wobei man i7ct-(5'-Cyclo~ propylpenta-1',3'-diinyl)-3-methoxy-östra-1_>3»5(i0)-trien-17ß-ol als Nadeln mit dem F. 73,5⁰C, /~a_7p¹ = -39° (c = 1,3, in Chloroform), J\ 2&^0H » 278 mu (ε = 2020) und 286 au (ε = 1930) ermax / /

hält. ' ■ ■' ■

BAD OBlGlNAL

009829/1654

Beispiel 15: 17a-(5'-Cyclopropylpenta-1',5'—d±i 19-norandrost-4—en-17ß-ol-3-on

•CIL

5 S 5-Cyclopropylpenta-1,3-cLiin (hergestellt aus Cyclopropylmethylbromid und Mononatriumbutadiin in flüssigem Ammoniak) werden unter Rühren zu ITatriumamid hinzugefügt, das aus 1,2 g Natrium und einer Spur Perrinitrat hergestellt wurde und in 25Ο ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt. Nach 5 Minuten setzt man 7 S 3-Methoxy-östra-2,5(iO)-dien-17-on in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die mischung 2 Stunden unter Rückfluß. Es wird festes Ammoniumchlorid hinzugefügt, das Ammoniak abdampfen gelassen und das Steroidprodukt mit Äther isoliert. Die Lösung des Steroidproduktes in 100 ml Methanol und 25 ml 2n-Salzsäure werden 20 Minuten auf 6O⁰C erhitzt und dann in kaltes Wasser gegossen. Durch Umkristallisation des Fällungsproduktes aus Aceton erhält man 17a-(y-Oyclopropyipenta-i' ,3'-diinyl)-19-norandrost-4--en-17-ol-3-on in Form von Prismen mit dem F. 244,5°0, f&J^ =-32° (c - 1,07, in Chloroform), λ °&°^H - 239 mu (ε - 16.900).

Beispiel 16: 17a-(n-Nona-1',3'-diinyl)-3-methoryöstra-1,3,5(iO)-trien-17ß-ol

0Q9829/1654

- 28 -

ELC

^A11 ■

7' s n-Nona-1,3-diin (hergestellt aus n-Amylbromid und Mononatriumbutadiin in flüssigem Ammoniak) werden unter Rühren zu Natriumamid gegeben, das aus 1,2 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und in 250 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt. Nach 5 Minuten setzt man 7i"1 g Östron-3-niethyläther in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß. ■ Man setzt ." festes Ammoniumchlorid hinzu, läßt das Ammoniak verdampfen und isoliert das Steroidprodukt mit A'ther. Eine Lösung des Produktes in Benzol wird durch eine Säule aus 100 g Aluminiumoxyd ■geführt und die späteren Fraktionen werden aus Äther/Hexan umkristallisiert, wobei man 17cc-(n-Nona-1' ,3'-<iiinyl)-3-methoxyöstra-1,3,5(iO)-trien-17ß~ol als Nadeln vom. P. 77°0, /"aJ7^² ■ -41° (c = 0,95, in Chloroform), λ ^5°^Η - 278 mu (ε -Ί97Ο). und 287 mu· (ε = 1900) erhält.

Beispiel 17: 17a-(n-Nona-1' ,3'-diinyl)-19-n.orandrost-4-en-17ß-ol~3-on

OH

BAD

009829/1664

- 29 -

5,5 g n-Nona-1,3-diin (hergestellt aus n-Amylbromid und Mononatriumbutadiin in flüssigem Ammoniak) werden unter Rühren zu liatriunamid gegeben, das aus 0,96 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 200 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt. Nach 5 Minuten werden 5»7 g 3-Methoxy-östra-2,5(iO)-dien-i7-on in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzugesetzt und die Mischung wird 2 Stunden unter Rückfluß gerührt. Man versetzt mit festen Ammoniumchlorid, läßt das Ammoniak verdampfen und isoliert das Steroidprodukt mit Äther. Die Lösung des Steroidproduktes in 100 ml Methanol und 25 al 2n-Salzsäure wird 20 Minuten auf 60⁰C erhitzt und dann in kaltes Wasser gegossen. Durch Umkristallisation der Fällung aus Aceton erhält man 17a-(n-NTona-1' ,3'-d.iinyl)-19-norandrost-4-en-17ß-ol-3-on in Form von Prismen mit dem P. 20J⁰G, /~a_7p² = -77°

C TT OTT

(c β 0,95, in Chloroform), λ ^g5 - 240 mu (ε » 16.700).

Beispiel 18: 17ct-(Hexa-1' ,3'-diinyl)-östra-1,3,5(10)-trien-3,17ß-diol

OH

5,0 g Hexa-1,3-diin gibt man zu Natriumamid, das aus 1,15 S Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten worden ist und in 200 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten setzt man 7,5 g östron in J20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung 2 Stunden unter

009829/1664 f

- 3O -

Rüc.ci'lu.3. Kan versetzt mit festem Ammoniumchlorid und läßt das iu"..r.or:ialc verdampfen. Man fügt Wasser hinzu und isoliert das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther. 2,3 g nicht umgesetztes östron v/erden aus den Produkt durch Kristallisation aus Methanol abgetrennt. Durch Reinigung des Mutterlaugenmaterials aus Benzol erhält man 17a-(Eexa-1',3'-diinyl)-östra-1,3*5(10)-trien-3,1?ß-diol mit dem J¹. 129°0, fü-J^T = -4-6° (c = 1,33,

in Dioxan); λ : ■= 281 mu (ε = 2080), 286 mu (ε = 1890). max / /

Beispiel 19: 17a-(Hexa-1',3'-diinyl)-androst-5-en-3ß,T7ß-diol ■ . · .

OH

0—r\ Π—Π /i XT

HO

7,1 g Hexa-1,3-diin werden unter Rühren zu K"atriumam;^: α zugesetzt, das aus 1,64 g Natrium und einer Spur Ferriniwat hergestellt v/urde und in 300 ml unter Rückfluß siedendem, flüs sigem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten setzt man 10 g Androst 5-en-3ß-ol-17-on in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung 3 1/2 Stunden unter Rückfluß. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid und läßt das .Ammoniak verdampfen. Man'fügt VJasser hinzu und· gewinnt das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther. Man reinigt durch Umkristallisation aus Dichloriaethan und aus Äthylacetat und erhält dabei 17cc-(Hexa-1' _t3'-diinyl)-androst-5-en-3ß.,17ß-diol als Nadeln, die nach Trocknen bei 8O⁰C im Vakuum einen !BV von 144 bis 145° ?^δ -159° Cc « 0,60, in Oioxan) ^zei$ffto g 0 9 / 1 6 5 4

_ ₃₁ _ BAD

Beispiel 20: 17a-(Hexa-1',3^l-diinyl)-5α-androst-2-en-17ß-ol

OH

5,0 g Hexa-1,3-diin gibt man unter Rühren zu Ma tr ium amid, das aus 0,69 g Katrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 120 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten versetzt man mit 4,5 g 5^-Androst-2-en-1?-on (J. Iriarte, G-. Rosenkranz und F. Sondheimer, J.Org. Chem., 1955, 20, Seite 542) in 190 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und rührt die Mischung 3 Stunden unter Rückfluß. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid und läßt das Ammoniak verdampfen. Es wird Wasser hinzugefügt und das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert. Man reinigt durch Umkristallisation aus Methanol und erhält dabei 17ct-(Hexa-1' ,3'-diinyl)-5a-androst-2-en-17ß-ol mit dem F. 70⁰O,

-28,5

OTT

(c = 0,70, in Dioxan); λ 382), 256 n^u (ε » 505).

21t

methyl-östra-i, 3,5( 10)-trien-17ß-ol

mu (ε « 379), 241 mu (ε

,3"-diinyl)-3-methöxy-1

009829/

- 32 -

OH

EC CH, ,X

OH₂O · .

2,2 g Hexa-1,3-diin gibt man unter Rühren zu ITatriumamid, das aus 0,6 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 100 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten versetzt man mit 1-Methyl-östron-3-nethyläther (A.S. Dreiding, V/. J. Pummer und A.J. lomasewski, J.Am.Chem.Soc., 1953, 25, Seite 3159)' in 130 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und rührt die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß. Dann versetzt man mit festem Ammoniumchlorid und läßt das Ammoniak verdampfen. Nach V/asserzugabe wird das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther isoliert und durch Umkristallisation aus Methanol gereinigt, wobei man 17a-(Hexa-1',3'-diinyl)-3-niethoxy-1-methyl-östra-1,3,5(iO)-trien-17ß-ol mit dem Έ. 14-7°C, Cv-J^ - -27° (c = 1,38, in Dioxan); T ^4 = 3608, 2250 cm"¹ erhält.

Beispiel 22: 17a-(Hexa-1' ,3'-diinyl)-17ß-liydroxyandrosta-1,4-dien-3-on

OH

4,0 g Hexa-1,3-diin gibt man zu Natriumamid, das aus 0,825 g

009829/1664

Natrium und einer Spur j?errir.dtrat erlialten worden ist und in 2>C ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten versetzt man mit 5 S Androsta-1,4--dien-3,17-dion in 200 ml v;asserfreiem (Tetrahydrofuran. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Hückfluß gerührt und mit 3 g Ammoniumchlorid versetzt, worauf man das Ammoniak verdampfen läßt. Man gibt zu dem Rückstand Wasser und isoliert das Steroidprodukt mit Äther; das Steroidprodukt wird durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd und anschließende Umkristallisation aus einem Gemisch aus Aceton und Hexan gereinigt, wobei 17a-(Hexa~1',3'-diinyl)-17ß-hydroxyandrosta-1,4-dien-5-on mit dem P. 200⁰O, /~a_7§² = -20,9° (ChIo-.

C Vf rVPT

roform), Λ mix^{5 s 2}^ Ψ¹ ^^{ε = 1}^-9°°) erhalten wird.

Beispiel- 23: 17cc-(Hexa-1' ,3'-<3.iinyl)-17ß-hydroxy-

4,9 g Hexa-1,3-diin gibt man unter Rühren zu Hatriu: amid, das aus 1,35 S Natrium und einer Spur Perrinitrat hergestellt wurde und in 250 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten versetzt man mit 10,1 g 3-lthoxyandro3ta-3,5-dien-11,17-dion (CW. Marshall, J.W. Rails, P.J. Saunders und B. Riegel, J.Biol.Chem., 1957, 228, Seite 339) in 325 ml wasserfreiem'Tetrahydrofuran und rührt die Mischung 5 Stunden unter Rückfluß. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid

O0Q8 29/1664

und i::. :t das Ammoniak verdampfen. Es wird Wasser ε.^ϊΐζϊΐ~3&ζ~ζζτ ur.λ rlat. Srsrbidprodukt durch Extraction mit lther isoliert, wo rauf man in 300 ml Methanol mit 15 ml 4-n-Salzsäure 1 Stunde be Zi:rLzortenperatur "behandelt. Die methanolische Lösung wird in Wasser gegossen und das i'allungsprodukt wird abgetrennt u: i getrocknet. Durch Reinigung aus Ither/Hexan erhält man 1>a-(He xa-'¹ ' ., 3'-diinyl)-17ß-hydroxyandrost-4~en--3,11-dion als !".'adeln, die, nach Trocknen im Vakuum bei 11O⁰C, einen 3?. von 127°C zeigen; Z~a_7|⁵ = +73° (c V 1,04, in Dioxan); λ^5°^Ξ = 237 nu

| 73 ( V ,, ); λ^5 37

(ε = 15-500).

Beispiel 24: . 17a-(Hexa-1' , 3'-diinyl)'-östra-1,3,5(10)· trien-i7ß-ol . '

OH
Τ

1,0 g Hexa-1,3-diin wird unter Rühren zu Natriumamid gegeben, das aus 0,3 g Natrium und einer Spur 3?errinitrat hergestellt v/urde und in 50 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem xmoniak vorliegt; nach 5 Minuten versetzt man mit 1,3 g Östra-1,3,5(10)-trien-17~on in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und rührt die Mischung 3 Stunden unter Rückfluß. Man versetzt mit festem Amnor-iumchlorid und läßt das Ammoniak verdampfen. Man fügt Wasser hinzu und isoliert das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther. Durch Reinigung mittels Chromatographie über Aluminiumoxyd, EIuieren mit Toluol und Umkristallisation aus Äther/Hexan erhält

■ · 009829/1664 bad original

- 35 -

man 17a-(Hexa-1' ,3'-diinyl)-östra-1,3,5(10)-trien-i7ß-ol 2ii"c dem 1. 134⁰O, /~a_7^² = -58,5° (c = 1,23, in Dioxan), λ £§^5* 242 ρ (ε = 459), 257 mu (ε = 535), 266 γι (ε = 5¹O, 273 mu (ε = 535).

Beispiel 25: i7a-(Penta-1',3'-diinyl)-3-methoxyöstra-1,3,5(10)-trien-17ß-ol

OH

H-. C S

C=O-C=C-CH

1,0 g 1,4—Dichlorpeirü-2-iri. (CL. Cook, E.E.H. Jones und M.C. Whiting, J.Chem.Soc, 1952, Seite 2883) wird zu ilatriunamid zugetropft, das aus 0,33 S ITatrium und einer Spur Perrinitrat erhalten vmrde und in 33 ^l flüssigem Ammoniak vorliegt; die Mischung wird 1 1/2 Stunden unter Rückfluß gerührt. Man versetzt mit weiterem, aus 0,16 g Fatrium erhaltenem Natriumamid, das in 33 ml flüssigem Ammoniak vorliegt, und gibt nach weiteren 5 Minuter. 2,3g östron-3-methyläther in 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu. Die Mischung wird 4 1/2 Stunden gerührt, mit 2 g Aononiumchlorid "behandelt und in Eiswasser gegossen. Das Steroiäprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert und durch Chromatographieren mit Aluminiumoxyd, Eluieren mit 'Toluol und Umkristallisation aus Petroläther gereinigt. Man erhält 17a-(Penta-1',3'-diinyl)-3-methoxy-östra-1,3,5(iO)-trien-17ß-ol, das mit dem gemäß Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.

009829/1654 ©A£> original

- 36 -

Beispiel 26: 17a-(n-Hepta~1 ' ,3⁽-diinyl)-3-Eieuho:x:yöstra-1,3,5(iO)-trien-17ß-ol

1,18 g Äthylbromid werden in 10 ml v/asserfreiem Äther langsam zu 0,25 g Magnesium in 40 ml v/asserfreiem Äther zugesetzt und die Mischung wird unter einer Stickstoffatmosphäre bis zur . Beendigung der Reaktion gerührt. Man versetzt mit 1,16 g Hepta-1,3-diin in 5 ml v/asserfreiem Äther und rührt die Mischung 2 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur. 1,0 g Östron-3-methyläther in 40 til wasserfreiem Tetrahydrofuran werden zugegeben und die Mischung wird 45 Minuten gerührt und vorsichtig mit wässeriger Ammoniumchloridlösung behandelt. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert und durch Dünnschichtchromatographie über Silicagel, Eluieren mit Toluol/Äthylacetat sowie durch Umkristallisation aus Hexan gereinigt, wobei man 17a-(n-Hepta- V ,3'-diinyl)-3-methoxy-östra-1,3,5(iO)-trien-17ß-ol erhält, das mit dem gemäß Beispiel 35 erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 27: 17a-(n-Eepta-1',3'-diinyl)-androst-5-en-3ß,17ß-diol

HO SS^ BADORiGIN/.

009829/1654

- 37 -

Ό,Op s Hepta-1,3-ö-iin £i"bt man unter Rühren zu KVcrius.-a::.i... 1ε.3 aus 1,97 S Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und in 360 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigen: • JLmnciiia:-: vorliegt; nach. 5 Minuten gibt man 12,0 g 3-ß-Hydroxyaiidrost-5-en-17-on in 360 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung 4 Stunden unter Rückfluß. Man versetzi mi τ; festem Ammoniumchlorid und läßt "das Ammonialc verdampfen. Es wird Wasser hinzugefügt und das Steroidprodukt v/ird durch Extraktion mit Äther isoliert. Nach Reinigung aus Methanol erhält man 17a-(n-Hepta-1',3'-diinyl)-androst-5-en-3ß,17ß-diol mit dem F. 184,5⁰C, Γα^/ψ = -161° (c = 1,17, in Dioxan).

Beispiel 28: 17a-(Penta-1 ·, 3'-(UiHyI)-17ß-hydroxy-19-norandrost—4—en-3-on

OH

H0 ;

3,35 S Penta-1,3-diin gibü.man unter Rühren zu Natriunanid, das i.us 1,1 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt worden war und in 200 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem immoniaic vorliegt; nach 5 Minuten versetzt man mit 5>66 g 3-Äthoxy-19-norandrosta-i3-,5-<iien-17-on (C. Djerassi, L. Miramontes. Ϊ. Rosenlcranz und F. Sondheimer, J.Am.Ohem.Soc., 195^₅ 2§» Seite 4092) in 180 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und rührt die Mischurr; 2 Stunden unter Rückfluß. Man versetzt mit festem Ammoniunchlorid und läßt das .\mmonialc verdampfen. Nach Zusatz von

009829/1864 ^BAD

- 38 -·

Wasser wird das Steroidprodukt durch. Extraktion mit Ätliar isoliert. Das erhaltene amorphe 3-Xthoxy-17a-(penta-1',3^:-diinyl)-19-:iorandrosta-3,5-dien-i7ß-ol (TZ₁ ~M- = 3585, 2235,

1625, 1381 cm""¹, Y" ^CS2 = 1174, 848 cm"¹) wird für die nächste

HLcLX.

Verfahrensstufe verwendet. ·

Die vorstehend genannte Verbindung wird in 150 ml Methanol bei SO⁰O 15 Minuten mit 70 ml 3n-Salzsäure behandelt. Die methaiiolische Lösung wird in Wasser gegossen und das Fällungsproduktwird abgetrennt und aus Ither gereinigt, wobei man 17a-(Penta-1 ' , 3' -diinyl)-17ß-hydroxy-19-norandrost-4~en-3-on erhält, das mit dem nach Beispiel 2 erhaltenen Produkt identisch ist.

B e is pi el . 29: i7a-(Hexa-1',3'-diinyl)-i7ß-hydror7-androst—4-en-3-on

2,5 g Hexa-1,3-diin v/erden, unter Rühren zu {KTatriumamid gegeben, das aus .0»80 g ITatriuEi und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und in 150 ml unter Kückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten fügt man 4,5 g 3-Äthoxyandrosta-3,5-UeJi-Iy-OH i^· 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung 2 1/4 Stunden unter Rückfluß. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid und läßt das Ammoniak verdampfen. Nach. Wasserzugabe wird das Steroidprodükt durch Extraktion mit

0 0 9 8 2 9/1654 bad original

Äther· isoliert; dabei erhält man amorphes 3-Äthoxy-17a-(hexa-1',3'-diinyl)-androsta-3,5-dien-17ß-ol, das in 200 ml Methanol mit 100 ml 4n-Salzsäure bei 65°C 15 Minuten behandelt wird. Die methanolische Lösung wird in Wasser gegossen und das Pällungsprodulct abgetrennt und getrocknet. Nach Reinigung aus Tetrachlorkohlenstoff und Aceton/Hexan erhält man kristallines 17a-(Eexa-1',3'-diinyl)-17ß-hydroxyandrost-4-en-3-on mit dem 3?. 125⁰C, /~a_7^⁷ = -38° (c = 0,62, in Dioxan); Λ £g*5°^H = 240 mu (ε = 14.200) (acetonhältig). Kach Entfernen des Acetons im Vakuum bei 130 - 140⁰C erhält man die Verbindung in amorphem Zustand, /~α_7·η = -39° (c = 0,85, in Dioxan).

Beispiel 30: (dl)-17a-(Eexa-1 ^I',3^l-diinyl)-17ß-hydroxy-18-methyl-19-norandrost-4-en-3-on

4,5 g Eexa-1,3-diin gibt man zu Kfatriumamid, das aus 1,3 S Natrium und einer Spur "Perrichlorid hergestellt wurde und in 200 ml unter Rückfluß siedendem flüssigen Ammoniak vorliegt; nach 10 Minuten versetzt man mit 4,5 g (dl)-3-Methoxy-18-methyl-östra-2,5(10)-dien-17-on (H. Smith et al, J.Chem.Soc, 1964, Seite 4472) in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und .50 ml wasserfreiem Äther. Die Mischung wird unter Rückfluß 2 Stunden gerührt und das Ammoniak wird verdampfen gelassen. Man"

009829/1 654 _βΛη ,7

- 40 - .BAD ORIGINAL

fü^t V;asser zum Rückstand hinzu und isoliert das Steroidprodukt
mit Äther. Eine Lösung des Produktes (dl)-17a-(Hexa-1' ,3'-diinyI)-17ß-hyaj?oxy-18-methyl--3-methoxy-östra-2,5(10)-dien wird
in 100 ml Methanol bei 60⁰C Ip Minuten mit verdünnter Salzsäure
■behandelt, die aus 20 ml konz. Salzsäure und 50 ml Wasser erhalten worden war. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt und das
Steroiaprodukt wird mit Äther isoliert. Es wird aus Äther ·gereinigt und liefert (dl)-17a-(Eexa-1',3'-diinyl)-17ß-hydroxy-18-meth3rl-19-norandrost-4-en-3-on mit dem 1. 138⁰G, λ £§^5°^H =
240 -au (ε = 16.290).

In gleicher Weise kann (dl)-3-Methoxy-18-äthyl-östra-2,5(10)-dien~i7-on (H. Smith et al, J.Ohem.Soc, 1964, Seite
44-72) nach der Verfahrensweise dieses Beispiels behandelt v/erden und liefert (dl)-17a-(Hexa-1 ^'-di

Herstellung des gemäß Beispiel 31 eingesetzten Ausgangs- ·;·'

materials: ■ ;

Das Ausgangsmaterial für Beispiel 31 wurde auf folgendem ;·'

Wege hergestellt: Zu einer Lösung aus Natriumäthoxyd (aus 20 g :'"

Natrium) in 500 ml wasserfreiem Äthanol gibt man langsam unter :·' Rühren 151 g Diäthylmethylmalonat und anschließend 174- g m-Meth- '', _% oxybenzylbromid (Lapv/orth und Shoestring, J.Ohem.Soc.·, 1922,

Seite 139Ό hinzu, worauf man die Mischung 2 Stunden unter Rück- .-· fluß erhitzt. Man versetzt mit Wasser und isoliert das Produkt
mit Äther j nach Destillation unter vermindertem Druck erhält man ;.^: Diäthyl-(m-methoxybenzyl)-methylmalonat, Kp_Q , ■ 138 - 142⁰O, '*· Τίψ -1,4902.

307 s des vorstehend genannten Esters werden langsam zu ei-

•009829/1654 ^BAD

ηβΐ· Lösur.^ von 290 g Kaliumhydroxyd in 300 ml Wasser gegeben ,und die Mischung wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die · kalte Lösung wird mit konz. Salzsäure angesäuert und der gefällte Pastkörper wird abgetrennt. Durch Umkristallisation aus Wasser erhält man (m-Methoxybenzyl)-methylmalonsäure mit dem P. = 145 - 147⁰O.

32,5 g der vorstehend genannten Säure werden 2 Stunden auf 20O⁰C erhitzt und dann unter vermindertem.Druck destilliert, wobei (dl)-a-(m-Methoxybenzyl)-propionsäure mit dem Kp,, ■ = 140 _ 144⁰C erhalten wird; U^⁵'⁵ = 1,5218.

line Lösung von 225 g der vorstehend genannten Säure, in 25Ο nl wasserfreiem Äther wird langsam unter Rühren zu einer Suspension von 70 g Lithiumaluminiumhydrid in 5OO ml wasserfreiem Äther gegeben und die Mischung wird unter Rückfluß 2 Stunden erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, worauf das überschüssige Reagens durch vorsichtige Zugabe von Wasser und anschließend von verdünnter Schwefelsäure zersetzt wird. Das Produkt wird mit Äther isoliert und unter vermindertem Druck destilliert, wobei man (dl)-2-(m-Methoxybenzyl)-propan-1-ol, Kp,. » 116⁰O, Ά 24 _β 1,5225 erhält.

Unter Rühren gibt man zu einer gekühlten Lösung von 18Cg des vorstehend genannten Alkohols in 3OO ml wasserfreiem Benzol langsam eine Lösung von 135 g Phosphortribromid in I50 ml wasserfreiem Benzol hinzu und rührt die Mischung 4 Stunden unter Rückfluß. Die gekühlte Lösung wird auf zerstoßenes Eis gegossen und das Produkt wird nach Isolierung mit Äther unter vermindertem Druck destilliert, wobei (dl)-1-Brom-2-(mHoa!ethoxybenzyl)«propan,

^Kp0 4 mm " ^1M>°°» ⁿD⁵ " ¹»^°5 erhalten wird.

- 42 -

Unter Rühren werden zu einer Suspension von 11,4- g Magnesit in 200 sal wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise 114 g des vorstehend genannten Bromids hinzugesetzt. Die entstehende Lösung wird auf überschüssiges, festes Kohlendioxyd gegossen, das man verdampfen läßt. Man· gibt V/asser zum Rückstand hinzu und säuert die Lösung mit konz. Salzsäure an, worauf man das Produkt mi^ Äther isoliert. Durch Destillation unter vermindertem Druck erhält nan (dl)-ß-Oa-Methoxybenzyl)-buttersäure mit dem Kp,-, - = 152⁰G, -Π.25 ₌ 1,5198.

Sine Suspension von 43 'g der vorstehend genannten. Säure und '.25 ml Polyphosphorsäure werden auf 100 C erhitzt und 4-5 Minuten lang kräftig geschüttelt. Die entstehende Lösung wird auf zerstoßenes Eis gegossen und so lange gerührt, bis ein farbloser Feststoff erhalten wird. Dieser wird gesammelt und aus Petroläther (Siedebereich 40 - 60⁰O) umkristallisiert, wöbe"" man (dl)-6-Methoxy-3-methyltetral-1-on mit dem 3?. 72,5°C erhält.

Eine Lösung von 25 g des vorstehend genannten Tetraions in 120 ml wasserfreiem Ither und 60 ml Tetrahydrofuran wird -20⁰O unter Stickstoff zu einer Lösung von Vinylmagnesiumbromid . (hergestellt aus 12,5 g Magnesium und 75 ml Vinylbromid) in 120 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 30 Minuten und unter Eückfluß 90 Minuten gerührt. Man fügt langsam zur gekühlten Lösung wässeriges Ammoniumchlorid hinzu und isoliert das Produkt mit Äther. Die Lösung des Produktes in 50 ml Xylol gibt man innerhalb von 30 Minuten zu einer unter Rückfluß siedenden Lösung von 15 g 2-Methylcyclopentan-1,3-dion in 250 ml Xylol und 9 g Triethylendiamin und setzt das Kochen unter Rückfluß weitere 2"Stunden fort. Die über-

009829/1654 bad original - 43 -

v/iesenden Anteile des Xylols verdampft man unter vermindertem Druck, worauf der Rückstand mit Wasser versetzt und das !Produkt mit Äther isoliert wird. Durch Umkristallisation aus Petroläther (Siedebereich 4-0 - 60⁰C) erhält man (dl)-5-^etliozy-7fmethyl-8(1^)-seco-östra-1,3,5(iO),9(1i)-tetraen-14,17-dion mit dem 5\ = 76⁰C, A ^&^0H = 266 ψι (ε = 17-060).

Sine Lösung von 20 g des vorstehend genannten Diketons in 360 ml Methanol und 50 ^l 2n-Salzsäure erhitzt man unter Stickstoff und Rückflußkühlung 4-5 Minuten lang, worauf mit Wasser verdünnt wird. Das Produkt wird mit Äther isoliert und aus Äther umkristallisiert, wobei man (dl)-3-Methoxy-7?-methyl-östra-

1,3,5(iO),8,14-pentaen-17-on, F. = 153 C, λΐ2·Ζ5 = 317 m (ε = 29.850) erhält.

15 g des vorstehend genannten Produktes werden in 15Ο ml Benzol über 4 g 5 ^igem Palladium-Kaiziumcarbonat-Katalysator hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei (dl)-3-Methoxy-75-methyl-östra-1,3,5(iO),8-tetraen-17-on, P. = 101,5°C, λ^2;Ϊ5^0Η = 277 m (ε » 16.630) erhal-cen wird.

Beispiel 31: (dl)-17a-(Hexa-1',3'-diinyl)-3-methoxy-7|-methyl-östra-1,3,5(10),8-tetraen-17ß-ol

OH

Η-,σ .

^J—I

^ _ - ^A,
CH,0

5 ■ 5 »AD OR/G/_NAL

QQ9829/165A

_ 44 -

2,5 g Hexa-1,3-diin werden zu Hatriumamid gegeben, das aus 0,7 S Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde ur.d in 200 nl unter Eückfluß siedendem flüssigen Ammoniak vorliegt, worauf nach 5 Minuten 1,2 g (dl)-3-Methoxy-7£-methyl-cstra-1j3:5(10),8-tetraen-17-on in· $0 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran lainzugesetzt werden. Die Mischung wird 2 Stunden unter Hückflu3 gerüiirt und das Ammoniak wird verdampfen gelassen. Man versetzt

und/ ■
den Rückstand mit Wasser /isoliert das Steroidprodukt mit Äther. Durch Chromatograph!eren des Produktes über Aluminiumoxyd und anschließende Kristallisation aus Ither/Petroläther (Siedebereich 4-0 bis 6O⁰C) erhält man (dl)-1?α~(Hexa-1 · ,3'-diinyl)-3-methoxy-7?-methyl-östra-1,3',5(10),8-tetraen-17ß-ol, 1. = 122⁰C, λ?2??5^0Η =

*j HLcLjC

277 2>u (ε » 19-300). .

Beispiel 32: 3-(2'-Diäthylaminoäthoxy)-i7a--(kexa-1' ,3'-diinyl)-östra-1 _J3,5(^/IO)-trien~17ß-ol

0,75 S Hexa-1,3-diin werden unter Rühren zu Natriumamid gegeben, das aus 0,21 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 100 ml unter Rückfluß ;'aiedendem flüssigen .unmoniak vorliegt; nach 5 Minuten gibt man 1,85 g 3-(2'-Diät3iylaminoäthoxy)-östra-1,3,5(^/l0)-trien-17-on-(P. Bergel und A.R. {Dodd, Biochem. Journal, 1938,' ^2, Seite 2145) in 65 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung 2 Stunden

BAD ORlGIiMAL

η e;

Ö0982Ö/1ISA

Rückfluß. Man. versetzt mit festem Ammoniumchlorid und läßt das Ammoniak verdampfen. Nach Zugabe von Wasser wird das Steroidprodukt durcii Extraktion mit Äther isoliert. Eine ätherische Lösung des Produktes wird mit 15O ml 2n-wässeriger Salzsäure geschüttelt. Man trennt die wässerige Schicht ab und macht alkalisch, worauf das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther gewonnen wird, wobei man 3-(2'-Diäthylaminoäthoxy)~17a-(hexa-1',3'-diinyl)-östra-1,3,5(1O)-trien-17ß-ol, FvJ^ = -40° (c = 0,85, in C₂H₅OH) erhält.

Unter Kühren fügt man zu einer Lösung 0,25 g der vorstehend genannten Verbindung in 10 ml wasserfreiem Äther tropfenweise eine Lösung von 0,21 g Maleinsäure in 25 ml wasserfreiem Äther hinzu. Man trennt die kristalline Fällung ab, wäscht mit Äther und trocknet; dabei erhält man 3-(2^l-Diäthylaminoäthoxy)-17a-(hexa-1',3'-diinyl)-östra-1,3,5(10)-trien-17B-ol-maleat, £~^α-7ψ - -34·° (c = 0,83, in C₂H₅OH) mit dem P. - 145°C.

Beispiel 33: 17a-(Penta-1 · ,3'-<liinyl)-östra-1,3,5(10)-

CSC-G=O-CH,

■4*109 S Penta-1,3-äiin. werden unter Rühren zu NatriumamicL gegeben, das aus 1,15 S Natrium und einer. Spur Perr1.nltrat hergestellt' wurde und in 200. ml unter Rückfluß siedendem flüssigen Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten setzt man 7,5 g Östron in

_ /Lß _

320 nl Viasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung 3 Stunden unter Rückflußkühlung. Man setzt festes Ammoniumchlo.-rld hinzu und läßt das Ammoniak verdampfen. Each Zusatz von Wasser wird das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther isoliert. Nach Reinigung aus Ither und Ither/Petroläther erhält man 17a-(Penta-1■,3'-diinyl)-östra-1,3,5(iO)-trien-3,17ß-diol, F. = 14S - 158⁰C (Aufschäumen), λ _v ^s 281 mu (ε "= 1870), Λ,-nf ^β 287 fi (ε = 1700), /"α_7^° = -48° (c = 0,81, in Dioxan).

Beispiel 34: 2,5(10)-dien-i7ß-ol

17a-Hexa-1',3'-diinyl-3-methoxy-östra-

5,0 g Hexa-1,3-diin werden unter Rühren zu Natriumamid gegeten, das aus 1,15 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt worden ist und in 200 ml unter Rückfluß siedendem flüssigen Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten v/erden 7,0 g 3-Methoxyöstra-2,5(iO)-dien-17-on in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran •zugesetzt und die Mischung wird 2 Stunden unter Rückfluß gerührt. Man setzt 3 g festes Ammoniumchlorid hinzu und läßt das Ammoniak verdampfen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit A'ther 'und Umkristaiiisation aus Methanol gereinigt; man erhält 17a-Hexa-1' ,3^l-cLii^iyl-3-methoxy-östra-2_l5(10)-dien-17ß-ol mit dem

- +55° (c = 0,9, in Dioxan) j

2240, 1695, 1667 cm

"¹

= 1223, 1022 cm"¹.

00982-9/16BA

3605_v

bad original

17a-Eexa-1' ,3'-di:^Lyl-19-norandrost-4--en~i7ß-ol-5-on

0,8 g 17a-Hexa-1',3^l-diinyl-3-methoxy-östra-2,5(10)-dien· ol werden in 30 ml Methanol bei 60⁰C. 15 Minuten lang mit 15 al 3n-wässeriger Salzsäure behandelt. Die Lösung wird abgekühlt und in Eiswasser gegossen, worauf man die entstehende Fällung abtrennt, mit Wasser wäscht, trocknet und durch "Jrakristallisation aus Methanol reinigt. Man erhält 1Ja-Hexa-1',3'-diinyl-19-norandrost-4~en-17ß-ol-3-on, F.

-101° (c = 0,6, in Dioxan).; 7

max

cm

163°C

= 240 mu (ε = 17-300):

= 1255, 1048 cn

-1

Beispiel. 35: 17a-n-Hepta-1',3'-diinyl-3-methoxyöstra-1,3,5(iO)-trien-17ß-ol

OH

5,0 g n-Hepta-1,3-diin (C. Erevost, Ann.Chim., 1928, 10, Seite 113) gibt man unter Rühr en zu ITatriumamid, das aus 1,15 • Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und in 200 ml unter !Rückfluß siedendem flüssigen Ammoniak vorliegt} 5 Minuten später setzt man 8.,0 g ös'tron-3-methyläther in 250 ml v;asser-

009829/16BA

original

Hi 1565175

freiem Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung unter Rückfluß 2 Stunden lang. Man gibt 3 g festes Ammoniumchlorid hinzu und läßt* das Ammoniak verdampfen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther gewonnen und durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol und Umkristallisation aus Hexan gereinigt. Man erhält 17a-n-Hepta-1', 3 ·-αϋΒ^Ι^-ΕίβΐΙιο^- -1,3,5(iO)-trien-17ß-ol als feine, farblose !Tadeln vom

a_7_D ---48,5° (ß = O.,67, in Dioxan); λ _max = 220 γι

(ε = 8700), 279 mu (ε = 1980), 287 mu-(ε = 1890); Λ _inf ^{β 2}^ ^mu (ε = 587); Y^⁴ = 5610, 2240, 1610, 1497 cm""¹; Y^g = 1256, 1044 cm"¹. ' . .

Beispiel .36: 17a-n-Hepta-1', 3'-ä-iinyl-3-methoxyöstra-2,5(i0)-dien-17ß-ol ...

OH
H₃C

CEJD

5,0 g n-Hepta-1,3-diin werden unter Rühren zu Natriumamid gegeben, das aus 1,15 g Natrium und einer Spur lerrinitrat er halten worden war und in 200 ml unter Rückfluß siedendem flüs·*· sigen Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten gibt man 7,0 g 3-Methoxy-östra-2,5(iO)-dien-17-on in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung unter Rückfluß 2 Stunden lang. Man versetzt mit 3 g festem Ammoniumchlorid und läßt das Ammoniak verdampfen. Das Steroidprodukt wir4 durch Extraktion mit Äther isoliert, wobei man 17«-n-Hepta-1',3'-aiinyl-3-metlioxy-

■ 0 0 9 8 2 97 16 6 k "_BÄD original .;

Öst^a-2,5(iO)-dien-17ß-ol, Y^> = 3604, 2245, 1695, 1366 cm" erhält, das in der nächsten Stufe verwendet wird.

• 17ct-n-Hepta-1' ,3 '-diinyl-19-norandrost-4-en-17-ß-ol-3-on

OH

Die vorstehend erhaltene Verbindung wird in 250 ml Methanol bei 6O⁰C 15 Minuten mit 125 ml 3n-wässeriger Salzsäure behandelt. Die Lösung wird abgekühlt und der sich abschei'ande Pestkörper (6,3 g) wird abgetrennt und aus Methanol/Methylenchlorid gereinigt; man erhält 17«-n-Hepta-1'^'-diinyl-IS androst-4-en-17ß-ol-3-on, Έ. = 199,5⁰G, Γ^J^ ^β -95° (c = 1,0, in Dioxan); λ £f^5°^H = 240 mu (ε = 17-100) j Y^⁰¹ = 3696, 1677, 1622 cm"¹.

Beispiel y?i 17a-n-0cta-1', 3'-östra-1,3,5(10)-trien-17ß-ol

OH

5,3 g n-Octa-1,3-diin werden unter Hühren zu Uatriumamid gegeben, das aus 1,2 g Natrium und einer Spur Perrinitrat erhalten worden ist und in 250 ml flüssigem, unter Rückfluß sie-

' dendem Ammoniak vorliegt} nach 5 Minuten gLbtman7,1 g Ostron-

009829/1114 ^{8AD 0RiGINAL}

.3-methyläther - in 200 ml wasserfreiem {Tetrahydrofuran hinau und rührt die Mischung unter Rückfluß 2 Stunden lang. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid und läßt das Ammoniak verdampfen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther gewonnen und durch Chromatogräphieren über Aluminiumoxyd sowie Eluieren mit ' Gemischen aus Petroläther und Benzol gereinigt und aus Hexan umkristallisiert; man erhält 17a-n-0cta--1', 3'-diinyl-^-aiethoxyöstra-1,3,5(iO)-trien-i7ß-ol, F. = 74,5°0, Γ ct.J^ = -40° (c = 1,1, in CHCl.); \ ί&^ΟΕ = 278 mu (ε = 1990), 287 W (ε = 1870);

\J IiIcLn. / /

Λ ig|5^0H = 259 mu (ε = 410), 219,5 mu (ε .= 8900).

Beispiel 38: 17a-n-0cta-1' ,3'-diinyl-19-».orandrost-4-en-17ß-ol-3-on . ' -

)H . ■ "

5j3 g n-Octa-1,3-diin werden unter Rühren zu ÜTatriumamid gegeben, das aus_1,2 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und in 250 ml unter Rückfluß siedendem flüssigen Ammoniak vorliegt; fast unmittelbar nachher setzt man'7,1' S 3-Methoxy-östra~2,5(10)-dien-17-on in 200 ml wasserfreiem letra hydrofuran hinzu und rührt die Mischung 2 Stunden lang unter Rückfluß. Man gibt festes Ammoniumchiorid hinzu und läßt das Ammoniak verdampfen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion - mit Äther gewonnen und bei 6O⁰C in 100 ml Methanol 20 L'inuten mit verdünnter Salzsäure behandelt. Die methanolische Lösung

0 0 9 8 2 97 1 6 5 Ä_BAD

wird in Siswasser gegossen und die entstehende Fällung abgetrennt und aus MethanolAiethylenchlorid gereinigt, wobei man 1?a-n-0cta-1' ,5'-cLiiiiyl-19-norancLrost-4-e2i-17ß-ol-3-on, F. = 228,5⁰C, r*jf - -8"l° (e = 1,2, in CHOl₅); λ (ε = 17.000) erhält.

= 239 nu

Beispiel 39: 17a-Hexa-1',3'-diinyl-^-methyl-östra-'l , 3,5('iO)-trien-17ß-ol

OH

5,0 g Hexa-1,3-cLüB· gibt man unter'Eühren zu jSfatriumamid, das aus 1,15 S Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wor den war und in 200 ml unter Rückfluß siedendem flüssigen Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten versetzt man mit 7»0 g 4-Methylöstra-1,3,5(10)-trien-17-on in 200 ml wasserfreiem Tetrahydro furan und rührt die J&Lschung 2 Stunden unter Rückfluß. Man ver setzt mit festem Ammoniumchlorid und' läßt das Ammoniak verdamp fen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther gewonnen und durch Chromatographieren über eine Aluminiumoxydsäule, Eluieren mit G?oluol und Umkristallisation aus Methanol gereinigt, wobei man I7a-Hexa-1',3'-cLiiayl-^-aetlayl-öetra-i ,5,5(10^· trien-17ß-ol, X_msY - 241 mu (ε - 378), 255 W (ε - 369); _;

in Dioxan) erhält.

~ 52 -

0.09829/1664

3 c- i s ρ i e 1 40: 3-Metiioxy-17a-(6'-methylhepta-1 · ,3'· diinyl)-östra-1,3,5(10)-trien-17ß-ol

OH

OH-

OH₃O

5,3 g 6-Methylhepta-1,3-diin (hergestellt aus 1,4-Dichlorbut-2-in, Natriumamid und Isobutylbromid in flüssigem Ammoniak) werden unter Rühren zu Fatriumamid gegeben, das aus 1,2 g Natrium gewonnen wurde und in 200 ml flüssigem, unter Rückfluß siedendem Ammoniak vorliegt; dann gibt man nach 5 Minuten eine Lösung von 7>1 g östron-methyläther in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu. Die Mischung wird 2 Stunden gerührt, mit Am-

und/
moniumchlorid versetzt/das Ammoniak wird abdampfen 'gelassen.

Das Steroid wird durch Extraktion mit Äther gewonnen und durch Chromatographieren über 150 g Aluminiumoxyd gereinigt; man eluiert mit Benzol, kristallisiert aus Hexan um und erhält 3-Methoxy-17a-(6·-methylhepta-1',3'-diinyl)-östra-1,3»5(10)-trien-

17ß-ol als Nadeln mit dem F. 91⁰O, £'a in OHOl₃,). ·

-40,9° (o - O₁

Beispiel 41: ' 17ß-Hydroxy-17a-(6'-methylhepta-1 diiayl)-19-norandrost-4-en-3-on

^0H OH,

BAD ORIGINAL

- 53 -

00982971654

• 5,3 g 6-Methylhepta-1,3-diin (hergestellt wie in Beispiel' 4Q angegeben) gibt man unter Rühren zu Natriumamid, das aus ' 1,2. g Natrium erhalten worden war und in 200 ml unter· Rückfluß siedendem flüssigen ,Ammoniak vorliegt; dann gibt man nach 5 Minuten eine Lösung von 7 g 3-Methoxy-östra-2,5(*10)-dien-17--on in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu. Die Mischung wird 2 Stunden gerührt, mit Ammoniumchlorid versetzt und das /jnmoniak wird abdampfen gelassen. Das durch Extraktion mit Äther gewonnene Steroid wird bei 60⁰O in 100 ml Methanol mit verdünnter Salzsäure 20 Minuten lang behandelt. Durch Verdünnen mit V/asser und Reinigen des gefällten Materials aus wässerigem Methanol erhält man 17ß-Hydroxy-17a-(6'-methylhepta-1',3'-diinyl)-19-norandrost-4-en-3-on als Prismen mit dem F. 227,5°0, -82,7° (c = 0,5* in OHOl₃), λ £§^5°^H = 240 mu (ε r- 16.500).

Beispiel 42: 17a-(Hexa-1■,3'-diinyl)-17ß-hydroxyandrosta-4,6-dien-3-on

OH
2

4,0 g Hexa-1,3-diin werden zu Natriumamid gegeben, das aus 0,82p g Natrium'und einer Spur Perrinitrat gewonnen wurde urd in 250 ml unter Rückfluß siedendem flüssigen Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten versetzt man mit 5»0 S Androsta-4₁6-dien-3,17-ÄiOÄ in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Dia Mischung wird 3 wunden unter Rückfluß gerührt, mit 3 g Ammoniumchlorid versetit und das

00*829/1814

wird abdampfen gelassen. Man setzt dem Rückstand Wasser r.n und isoliert; das Steroidprodukt mit Äther. Das Produkt . wircl durch Chronmtographieren über Aluminiumoxyd gereinigt und anschließend aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiert j dabei erhält man 17a~(Hexa-1^f _t3'-diinyl)-17ß-hydroxy-

fmäroöba-4,6~dien-3-on mit dem F. 219°Ö, C*J^ - -315,8°

(Chloroform)» λ 2§j5^OH " ²⁸* ?^U ^^e " ²5·5ΟΟ).

Beispiel. 43: 1?a-(Hexa-1',3^dUiIyI)-17ß-hydroxy-6-methylandrosta-^,6-dien-3-on

)H

2 g Hexa-1,3-diin gibt man zu Natriumamid, das aus 0,41 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten worden war und in 125 ml unter Rückfluß siedendem flüssigen Ammoniak vorliegt} denn werden nach" 10 Minuten 2,5 ® 6-Methylandrosta-4-,6-dieii-3,17-dion (Ellis et al, J.Ohem.Soc, 1960, Seite 2828) in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt. Man rührt die Mischung 3 Stunden unter Rückfluß, versetzt mit 1,5 S Ammoniumohlorid ■ und läßt des Ammoniak verdampfen» Den Rückstand versetzt man mit Wasser und isoliert das Steroidprodukt mit Äther. Man rei* }j nigt durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd und anschließende Umkristallisation aus Aceton·, dabei erhält man 1?oc-(Hexa** ;

-3»on mit BAD ORIGINAL

-e 009829/16SA

(Chloroform), λ ^

dem P. - 265 bis 265°0, /"αJ 289 mu (ε » 22.330)_t

Beispiel 44: 17oc-(Hexa-1' ,3'-diinyl)-17ß-ky<iroxy-6amethylaadrost-4-en-3-on

3,2 g Hexa-1,3-diin setzt man zu Fatriumamid, das aus 0,58 Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten worden war und in 250 ml unter Rückfluß siedendem flüssigen Ammoniak vorliegt, zu, worauf man nach 5 Minuten 4 g 3-Methoxy-6-methylandrosta-3,5-dien-17-on (Burn et al, Tetrahedron, 1965, 21, Seite 569) in 180 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zufügt. Man rührt die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß, gibt 2 g Ammoniumchlorid hinzu und läßt das Ammoniak verdampfen. Man versetzt mit Wasser und isoliert das Steroidprodukt /~17a-(Hexa-1',3'-diinyl)-17ß-hydroxy-3-methoxy-6-methylandrosta-3»5-dien_-_7 mit Äther. Eine Lösung des Produktes in 80 ml Methanol wird bei 60⁰O 30 Minuten mit 8 ml 2n-Salzsäure behandelt. Die Lösung wird auf 40 ml eingeengt, mit 40 ml Wasser verdünnt und das Produkt mit Äther isoliert. Man reinigt durch Umkristallisation aus Aceton und erhält 17oc-(Hexa-1 · ,3^l-diinyl)-17ß-nydroxy-6a-methy^endrost-4-en-3-on, Ϊ. 215,5 - 216,5⁰O, C*jf - -17,9° (in OHOl₅), 240 mu (β - 15.600).

- 56 -

009829/165/.

BAD ORIGINAL

Beispiel 45: 17a-(Hexa-1' ,3^f~diinyl)-i7ß-kydroxy-19-norandrost-4-en-3-on

OH
H,C

4,26 g Hexa-1,3-diin gibt man unter Rühren zu Natriumamid, das aus 1,17 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 150 ml unter Rückfluß siedendem flüssigen Ammoniak vorliegt; dann gibt man nach 5 Minuten 5»46 g 3-Äthoxy-19-norandrosta-3,5-dien-17-on (C. Djjerassi, L. Miramontes, G. Rosenkranz und F. Sondheimer, J.Am.Chem.Soc., 1954, 2§> Seite 4092) in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung 3 Stunden unter Rückfluß. Man, versetzt mit festem Ammoniumchlorid und läßt das Ammoniak verdampfen. Nach Zugabe von Wasser wird das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther isoliert. Das erhaltene amorphe 3-Äthoxy-17a-(hexa-1',3'~diinyl)-19-norandrosta-3,5-dien-17ß-ol wird in 15O ml Methanol gelöst, mit 0,25 ml konz. Salzsäure versetzt, worauf man die Mischung 15 Minuten lang erwärmt und in Wasser gießt. Die entstehende Fällung wird mit Äther extrahiert und durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol/Äther-Gemischen und durch Umkristallisation aus Methanol/Fetroläther gereinigt; man erhält 17ot-(Hexa-1',3'-diinyl)-17B-nyaroxy-19-norandrost-4-en-3-on, F. - 163⁰O, das mit dem Produkt dos Beispiels 34 identisch ist.

- 57 -

.... BAD

0098 2 9/1664

Beispiel 46: 17α-(Hepta-1',3^l-diinyl)-17ß-hydroxy-19-norandrost-4-en-3-on

OH

H,G

O=O-C=O-C_xEU

4,53 g Hepta-1,3-diin gibt man unter Rühren zu Natriumami d, das aus 1,05 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 200 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt; anschließend gibt man nach 5 Minuten 6,0 g 3-Äthoxy-19-norandrosta-3»5-dien-17-on (0. Djerässi, L. Miramontes, G. Rosenkranz und F. Sondheimer, J.Am.Chem.Soc., 1954, 2§, Seite 4092) in 230 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung unter Rückflußkühlung 2 Stunden lang. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid und läßt das Ammoniak verdampfen. Es wird Wasser zugesetzt und das Sterol eiprodukt wird durch Extraktion mit Jtbher isoliert. Das erhaltene amorphe 3-Äthoxy-17«-(hepta-1', 3' -diinyl)-19-norandrosta-3_l 5-dien-17ß-ol wird in 3OO ml Methanol gelöst und bei 60^QC 15 Minuten mit 190 ml 3n-Salzsäure behandelt. Man versetzt mit Wasser und trennt die Fällung ab} man reinigt aus Methylenchlorid/ Methanol und erhält 17a-(Hepta-V,3'-diinyl)-17ß-hytooxy-19-norandrost-4-ea-3-on, 7. - 199i5°O, das mit dem gemäß Beispiel 36 erhaltenen Produkt identisch ist.

009829/1654

B e is ρ ie 1 47: 17α- (Hexa-1' ,3'-diinyl)-17ß-hydroxy-6armethyl-19-norandrost-4-en-3-on

OH

H,0

3,7 g Hexa-1,3-diin werden unter Rühren zu Natriumamid zugesetzt, das aus 0,85 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und in 250 ml unter Rückfluß siedendem flüssigen > Ammoniak vorliegt j dann gibt man nach 5 Minuten 5 »7 S 3-Äthoxy-6-methyl-19-norandrosta-3,5-dien-17-on /F. » 155°C, Z"a_7_D * -139° (in CHOl₅), λ _max - 247 yu-(e » 19.150)^ in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu. Man rührt das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß, fügt 2 g AmmonivBclilorid hinzu und läßt das Ammoniak verdampfen. Man versetzt mit Wasser und isoliert das Steroidprodukt mit Äther; nach Ghromatographieren über Alumi- ' niumoxyd erhält man 17a-(Hexa-1',3^l~diinyl)-3-äthoxy-17ß- j

, I

hydroxy-6-methyl-19-norandrosta-3»5-dien (Y„_„ ■ 3^00, 1650 und

1625 cm ). 2 g dieser Verbindung werden in 10 ml Äthanol mit \ 2 Tropfen 2n-Salzsäure behandelt und die Mischung wird am Was- j serbad kurz erhitzt. Nach Zugabe von Wasser wird das Produkt ! mit Äther isoliert und durch Dünnschichtchromatographie gereinigt, wobei man 17a-(Hexa-1',3^l-diinyl)-17ß-hydroxy-6a-methyl« j 19-norandrost-4-en-3-on, /"ccj^¹ - -94° (c - 0,9, in OHOl)/ ;

max " ²⁴⁰ fⁿ ^⁶ * ¹⁴'⁶5°) erhält.

- 59 -

• BAD

009829/16 5 k

Claims (10)

1168175 Patentansprüche :

1. Verfahren zur Herstellung von neuen 17a-Alka-1',3' diinyl-17ß-hydroxy-steroiden mit der Partialformel

OR·

.C-C-C-O-R

worin R eine Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen und R' Wasserstoff "bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende 17-Oxosteroid mit einem Metallderivat eines Alka-1,3-diins, insbesondere dem Lithium-, Natrium-, Kaliumoder Magnesiumderivat (Mono-Grignard-Derivate), zur Umsetzung bringt und anschließend das gewünschte Derivat aus dem so gebildeten Komplex isoliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Metallderivat des Alka-1,3-diins ein Mononatriumalka-1,3-diin einsetzt.

3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Mononatrium-alka-1,3-diin durch Behandeln mit dem entsprechenden 1,4-Dichlor-alk-2-in in einer unter Rückfluß siedenden Lösung von flüssigem Ammoniak mit 3 Molanteilen Natriumamid unter Feuchtigkeitsausschluß herstellt.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Mononatrium-alka-1,3-diin durch Alkylierung von in situ gewonnenem Butadiin herstellt, das man in das Mononatriumderivat umwandelt.

009829/1654 ^BAD - 60 -

5· Verfahren nach Anspruch 4., dadurch gekennzeichnet, daß man 1,4-Dichlor-but-2-in zu 5 Molanteilen Natriumamid unter Rühren in flüssigem Ammoniak zusetzt, dann nach etwa 5 Minuten etwa 1 Molanteil des entsprechenden Alkyljodi&s hinzufügt und nach etwa 3 Stunden mit etwa 1 Molanteil Natriumamid versetzt.

6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Mononatrium-alkadiin durch Zugabe des freien Alkadiins zu Natriumamid in flüssigem Ammoniak herstellt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man weniger als 1 Molanteil des 17-Oxosteroids anwendet und in einem wasserfreien, nicht-hydroxylischen organischen Lösungsmittel zu der in situ hergestellten Lösung oder Suspension des Metall-alkadiin-derivats zusetzt.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Metallderivat des Alka-1,3-diins ein Magnesiumalkadiin verwendet, das durch Zugabe des Alkadiins zu Magnesiumäthylbromid in Äther öder Tetrahydrofuran hergestellt wird.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als 17a-Alka-1' ,3'-diinyl-steroid ein Steroid der Androstan-, 19-Norandrostan-, Östran-, östratrien-, 18-Methyl-östratrien-, le-Methyl-östran-, 18-Methyl- und IS-Äthyl-^-aorandrostan--, 18-Xthyl-östran- und 18-Ä'thylöstratrien-Heihe einsetzt.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das entstehende I7a-Alka-1',J'-diinyl-^ß-hydroxydurch Behandlung mit Natriumamid in flüssigem Ammo-

£09829/1654 "bad OR5G5WAL - 61 -

niak und dem entsprechenden Alkylhalogenid in das entsprechende 17ß-Alkoxysteroid umwandelt.

THE BRITISH DRUG HOUSES LIMITED

durch:

Wien, am

BAD Dr.Bi/GS 23.8.1966.

. 009829/1654