AT266338B - Verfahren zur Herstellung von neuen 17α-(3',3',3'-Trifluorprop-1'-inyl)-derivaten des Östra-1,3,5 (10)-triens - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung von neuen   17&alpha;-(3',3',3'-Trifluorprop-1'-inyl)-derivaten   des   Östra-1, 3, 5 (10)-triens   
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 worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, RI ein Wasserstoffatom oder eine Methlygruppe, R" ein Wasserstoffatom, Chlor, Fluor oder eine Methylgruppe,   R 111 ein   Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder die Gruppe ORIV, worin RIV eine bis zu 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe symbolisiert, bedeuten und die strichlierten Linien im Ring B andeuten, dass in den Stellungen A6 und/oder   cl3 (9)   eine Doppelbindung vorliegen kann. 



   Die neuen, gemäss der Erfindung hergestellten Verbindungen haben wertvolle biologische Eigenschaften oder können bequem in Verbindungen mit wertvollen biologischen Eigenschaften umgewandelt werden. So zeigen sie im allgemeinen claudogene Eigenschaften (s. Petrow, J. Pharm. Pharmacol.,   [1960],   12, S. 1704) und können östrogene, progestative, ovulationshemmende und gonadotropinhemmende Eigenschaften aufweisen. 



   Ziel der Erfindung ist es,   neue 17&alpha;-(3',3',3'-Trifluorprop-1'-inyl)-17ss-hydroxy-und 17&alpha;-(3',   3', 3'-Trifluorprop-1'-inyl)-17ss-alkokxy-derivate des Östra-1,3,5(10)-triens der allgemeinen Formel I zu schaffen. Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung dieser neuen 17a- (3', 3', 3'-   - Trifluorprop-l'-inyl)-derivate   des Östra-1,3,5(10)-triens besteht in seinem Wesen darin, dass man ein 17-Oxosteroid der allgemeinen Formel 

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 Lithium-, Natrium-, Kalium-, Kalzium-, Magnesium- oder Zinkmetall ersetzt ist, oder den MonoGrignard-Derivaten des   3, 3, 3-Trifluorprop-l-ins   zur Umsetzung bringt und die erhaltene Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet,

   gewünschtenfalls mit einem Überschuss von Natriumamid in flüssigem Ammoniak behandelt und anschliessend ein Alkylhalogenid zusetzt. 



   Die Derivate können direkt aus freiem Trifluorpropin erhalten oder das Trifluorpropin kann in situ hergestellt werden. Ein bevorzugtes Derivat ist Trifluorpropinylmagnesiumbromid, das zweckmässigerweise durch Kondensation eines Überschusses an gasförmigem   3, 3, 3-Trifluorpropin   in einer Lösung von Äthylmagnesiumbromid in einem wasserfreien, hydroxylgruppenfreien organischen Lösungsmittel, wie Äther oder Tetrahydrofuran, das unter -600C abgekühlt worden ist, unter Ausschluss von Feuchtigkeit hergestellt wird.

   Die Mischung wird dann, üblicherweise 1 bis 2 h, unter Rückflusskühlung gerührt und   das 17-Oxosteroid-Ausgangsmaterial,   vorzugsweise in etwa   1/10- bis   1/5-molarem Anteil, bezogen auf das Grignardreagens, wird anschliessend dazugegeben, wobei dieser Zusatz vorteilhaft in einem hydroxylgmppenfreien Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol, erfolgt. Die entstehende Mischung wird dann üblicherweise bei Zimmertemperatur während eines Zeitraumes bis zu 24 h gerührt, wobei das überschüssige Trifluorpropin absieden gelassen wird.

   Die Mischung wird dann, bevor die Aufarbeitung in einer für Reaktionen vom Grignardtyp üblichen Weise erfolgt, mit einem Reagens behandelt, wie es derzeit für die Zersetzung der Produkte organometallischer Reaktionen einschliesslich der Reaktionen vom Grignardtyp benutzt wird (s. "Grignard Reactions of Non Metallic Substances", Kharasch and Reinmuth, Constable), beispielsweise Wasser oder eine wässerige Lösung von Ammoniumchlorid. Das Produkt kann durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel und   erforder -   lichenfalls durch Chromatographieren gereinigt werden. 
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 in flüssigem Ammoniak hergestellt wird.

   Die Mischung wird unter Rückflusskühlung gerührt, üblicher-   weise während   etwa 1 h, und das   17-Oxosteroid-Ausgangsmaterial   wird, vorzugsweise in etwa   1/20- bis   1/5-molarem Anteil, bezogen auf das Lithium, anschliessend in einem hydroxylgruppenfreien Lösungsmittel, wie Äther oder Tetrahydrofuran, zugesetzt. Die entstehende Mischung wird unter Rückflusskühlung, üblicherweise ungefähr 4 h, gerührt und dann mit einem geeigneten Reagens zur Zersetzung der Produkte der organometallischen Reaktionen behandelt, wie beispielsweise mit festem Ammoniumchlorid.

   Das Ammoniak und den Überschuss von   3, 3,   3-Trifluorpropin lässt man abdampfen ; der Rückstand wird in üblicher Weise aufgearbeitet und das Reaktionsprodukt wird durch Umkristallisation mit einem geeigneten Lösungsmittel, erforderlichenfalls chromatographisch, gereinigt. 



   Gewünschtenfalls kann das   17cx- (3', 3', 3'-Trifluorprop-l'-inyl)-17ss-hydroxysteroid-derivat   in 
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 dung wird das 17ss-Hydroxysteroid in   einem wasserfreien, hydroxylgruppenfreien Lösungsmittel,   wie Tetrahydrofuran, zu einem Überschuss von Natriumamid in flüssigem Ammoniak gegeben und die Mischung 1 bis 2 h gerührt. Das Alkylhalogenid, beispielsweise Methyljodid in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, wird zugesetzt und nach Rühren während weiterer 1 bis 4 h, oder in manchen Fällen bis zu 24 h, wird die Mischung auf Eis gegossen. Das alkylierte Produkt wird durch Filtration oder durch   Extraktion mit einem Lösungsmittel,   wie Äther, abgetrennt, und dann durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, erforderlichenfalls mittels Chromatographie, gereinigt. 



   Das Verfahren gemäss der Erfindung kann zur Herstellung der folgenden Verbindungen aus den ent- 

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Man gibt 0,23 g Natriummetall und eine Spur Ferrinitrat zu 50 ml flüssigem Ammoniak und rührt die Mischung unter   Rückflusskühlung   solange, bis die blaue Farbe verschwindet. Die Mischung wird auf -60 bis -70 C abgekühlt und langsam innerhalb von 10 min mit 0,8 g   17&alpha;-Trifluorpropinyl-3-methoxy-   -östra-1. 3, 5 (10)-trien-17ss-ol in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt, worauf man 11/2 h rührt.

   Innerhalb von 10 min gibt man dann 0,65 ml Methyljodid in 10 ml Tetrahydrofuran zu und setzt 
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 Beispiel   2: 17&alpha;-Trifluorpropinyl-östra-1,3,5(10)-trien-3,   17ss-diol 
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Man gibt 0, 97 g Lithium und eine Spur Ferrinitrat zu wasserfreiem, flüssigem Ammoniak und rührt die Mischung unter   Rückflusskühlungso lange,   bis die blaue Farbe verschwindet. Dann wird   auf -700C   abgekühlt. Man destilliert 11 ml (gemessen bei etwa-60 C) 3, 3, 3-Trifluorpropin in die Mischung, ent- 
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 unter Rückflusskühlung.- östron (C. Djerassi, G. Rosenkranz, J. Romo, J. Pataki und   St. Kaufmann,"J. Amer. Chem.

   Soc.",   72   [1950],   S. 4540) in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung unter Rückflusskühlung 4 h. Nach Zusatz von 5 g Ammoniumchlorid lässt man das Ammoniak verdampfen. Der Rückstand wird mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft.

   Man reinigt durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd, eluiert mit Äther und kristallisiert aus Aceton/Hexan um, wobei man festes   17ce-   
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3, 5 (10)-trien-3, 17ss-diol, y0, 50 g Lithium und eine Spur Ferrinitrat werden zu 100 ml wasserfreiem, flüssigem Ammoniak gegeben ; die Mischung wird unter Rückflusskühlung gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet, und dann auf   - 70 C abgekühlt. 5ml 3, 3, 3-Trifluorpropin   (gemessen bei   etwa -700C)   werden in die Mischung destilliert, das Kühlbad wird entfernt und die Mischung 45 min unter   Rückflusskühlung   gerührt. Man tropft 2, 07 g Östra-1,3,5(10)-trien-17-on in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung unter Rückflusskühlung 2 h.

   Dann versetzt man mit 5 g Ammoniumchlorid und lässt das Ammoniak verdampfen. Der Rückstand wird mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Reinigung durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Mischungen aus Toluol und Äther und Umkri- 

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 dungen können für Präparate von oralen, konzeptionsverhindemden Mitteln von Bedeutung sein, die in Form von Pillen, Tabletten oder andern pharmazeutischen Standardpräparaten nach einem 20 Tage pro Monat dauernden Turnus, in regelmässiger Aufeinanderfolge oder laufend verabreicht werden kön- nen.

   Die hohen Verhältnisse von claudogener Aktivität zur östrogenen Aktivität von   17 a-Trifluorprop-   inyl-3, 17ss-dimethoxy-östra-1,3,5(10)-trien und   17&alpha;-Trifluorpropinyl-östra-1,3,   5   (10)-trien   sind ins- besondere wertvolle Eigenschaften für die Herstellung von neuen, empfängnisverhütenden Präparaten. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von   neuen 17&alpha;-(3',3',3'-Trifluorprop-1'-inyl)-derivaten des Östra-     - 1, 3, 5 (10)-triens   der allgemeinen Formel 
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 worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,   R'ein   Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R" ein Wasserstoffatom, Chlor, Fluor oder eine Methylgruppe,   R'"ein   Wasserstoffatom, eine Hydro- 
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 eine17-Oxosteroid der allgemeinen Formel 
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 worin   R I, R 11, R fit sowie   die strichlierten Linien im Ring B die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Derivat von 3,3,3-Trifluorprop-1-in, in dem das Wasserstoffatom durch ein Äquivalent von Lithium-, Natrium-, Kalium-, Kalzium-, Magnesium- oder Zinkmetall ersetzt ist,

   oder den MonoGrignard-Derivaten des   3, 3, 3-Trifluorprop-l-ins   zur Umsetzung bringt und die erhaltene Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, gewünschtenfalls mit einem Überschuss von Natriumamid in flüssigem Ammoniak behandelt und anschliessend ein Alkylhalogenid zusetzt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung der Ver- <Desc/Clms Page number 7> bindung der Formel II in Äther oder Tetrahydrofuran einsetzt, 3, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Derivat des 3,3, EMI7.1 niak gebildetes Lithiumtrifluorpropinyl einsetzt.

   6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung der Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, in Tetrahydrofuran einsetzt, 7, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkylhalogenid Methyljodid verwendet.