Verfahren zur Herstellung von neuen i7oc-(3',3',3'-Trifluorprop-i'- -inyl)-17-P-hydroxy-derivaten des Östra- i,3,5(IO)-triens
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse von Steroiden, nämlich der 17c-(3',3',3'-Trifluorprop- 1 '-inyl)- 17Ç-hy- droxyderivate von Östra-1,3,5(l0)4rien, die in die entsprechenden 17p-Alkoxyderivate übergeführt werden können.
Die neuen, gemäss der Erfindung herstellbaren Verbindungen haben wertvolle biologische Eigenschaften oder können bequem in Verbindungen mit wertvollen biologischen Eigenschaften umgewandelt werden. So zeigen sie im allgemeinen claudogene Eigenschaften (siehe Petrow, J. Pharm. Pharmacol., 1960, 12, Seite 1704) und können östrogene, progestative, ovulationshemmende und gonadotropinhemmende Eigenschaften aufweisen.
Ziel der Erfindung ist es, neue 17a-(3',3',3'-Trifluor- prop-1'-inyl)-17p-hydroxy- und 17z-(3',3',3'-Trifluorprop- -I'-inyl)-17ss-alkoxy-derivate des östra-1,3,5(10)-triens zu schaffen, die abgesehen von gegebenenfalls in den Ringen A, B, C und D vorliegenden Substituenten und abgesehen von gegebenenfalls vorliegenden weiteren ungesättigten Bindungen in den Ringen B, C und D, die Formel
EMI1.1
aufweisen, worin R ein Wasserstoffatom oder eine bis zu 5 Kohlenstoffatomen enthaltende Alkylgruppe bedeutet.
Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung der 170c-(3',3',3'-Trifluorprop- 1 '-inyl)- 17p-hydroxy- östra-1,3,5(10)-triene der Formel I', worin R Wasserstoff bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein ent
2 sprechendes 17-Oxosteroid mit einem 3,3 ,3-Trifluorprop- - 1-in, in welchem das Wasserstoffatom durch ein Äquivalent eines der Metalle Lithium, Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium und Zink ersetzt ist, oder mit einem Mono-Grignard-Derivat davon, zur Umsetzung bringt.
Die genannten Verbindungen können direkt aus freiem Trifluorpropin erhalten und können auch in situ hergestellt werden. Ein bevorzugtes Grignard-Derivat ist Trifluorpropinylmagnesiumbromid, das zweckmässigerweise durch Kondensation eines Überschusses an gasförmigem 3,3,3-Trifluorpropin in einer Lösung von Äthylmagnesiumbromid in einem wasserfreien, hydroxylgruppenfreien organischen Lösungsmittel, wie Äther oder Tetrahydrofuran, das unter - 600C abgekühlt worden ist, unter Ausschluss von Feuchtigkeit hergestellt wird.
Die Mischung wird dann, üblicherweise 1 bis 2 Stunden, unter Rückflusskühlung gerührt und das 17-Oxosteroid- Ausgangsmaterial, vorzugsweise in etwa 1/10- bis 1/5mo- larem Anteil, bezogen auf das Grignardreagens, wird anschliessend dazugegeben, wobei vorteilhaft in einem hydroxylgruppenfreien Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol, gearbeitet wird. Die entstehende Mischung wird dann üblicherweise bei Zimmertemperatur während eines Zeitraumes bis zu 24 Stunden gerührt, wobei das überschüssige Trifluorpropin absieden gelassen wird.
Die Mischung wird dann, bevor die Aufarbeitung in einer für Reaktionen vom Grignardtyp üblichen Weise erfolgt, mit einem Reagens behandelt, wie es derzeit für die Zersetzung der Produkte organometallischer Reaktionen einschliesslich der Reaktionen vom Grignardtyp benutzt wird (siehe ( < Grignard Reactions of Non Metallic Substances , Kharasch and Reinmuth, Constable), beispielsweise Wasser oder eine wässrige Lösung von Ammoniumchlorid. Das Produkt kann durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel und erforderlichenfalls durch Chromatographieren gereinigt werden.
Ein geeignetes Metall-Derivat des 3,3,3-Trifluorprop -l-ins ist z.B. Lithiumtrifluorpropinyl, das zweckmässigerweise durch Kondensation von gasförmigem 3,3,3-Trifluorpropin in einer Suspension von Lithiumamid in flüssigem Ammoniak hergestellt wird. Die Mischung wird unter Rückfusskühlung gerührt, üblicherweise während etwa 1 Stunde, und das 17-Oxosteroid-Ausgangsmaterial wird, vorzugsweise in etwa 1/20- bis 1 /5molarem Anteil, bezogen auf das Lithium, anschliessend in einem hydroxylgruppenfreien Lösungsmittel, wie Äther oder Tetrahydrofuran, zugesetzt. Die entstehende Mischung wird am besten unter Rückflusskühlung, üblicherweise ungefähr 4 Stunden gerührt und dann mit einem geeigneten Reagens zur Zersetzung der Produkte der organometallischen Reaktionen behandelt, wie beispielsweise mit festem Ammoniumchlorid.
Das Ammoniak und den Überschuss von 3,3,3-Trifluorpropin lässt man abdampfen; der Rückstand wird in üblicher Weise aufgearbeitet und das Reaktionsprodukt wird durch Umkristallisation mit einem geeigneten Lösungsmittel, erforderlichenfalls chro matographisch, gereinigt.
Gewünschtenfalls kann das l7(3',3',3'-Trifluorprop- -1'-inyl)-17ss-hydroxysteroid-derivat in das entsprechende
17ss-Alkoxyderivata umgewandelt werden, beispielsweise nach der Methode, die in der schweizerischen Patentschrift Nr. 485 690 angegeben ist. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform wird das 17,B-Hydroxysteroid in einem wasserfreien, hydroxylgruppenfreien Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, zu einem Überschuss von Natriumamid in flüssigem Ammoniak gegeben und die Mischung 1 bis 2 Stunden gerührt. Das Alkylhalogenid, beispielsweise Methyljodid in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, wird zugesetzt und nach Rühren wäh rend weiterer 1 bis 4 Stunden, oder in manchen Fällen bis zu 24 Stunden, wird die Mischung auf Eis gegossen.
Das alkylierte Produkt wird durch Filtration oder durch Extraktion mit einem Lösungsmittel, wie Äther, abgetrennt, und dann durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, erforderlichenfalls mittels Chromatographie, gereinigt.
Das Verfahren gemäss der Erfindung kann, wie gesagt, auch bei Steroiden angewendet werden, die, zusätzlich zur Oxogruppe in Stellung 17, verschiedene
Substituenten in den Ringen A, B, C und D enthalten und zusätzlich zum aromatischen System des Ringes A verschiedene ungesättigte Bindungen in den Ringen B, C und D aufweisen.
So können die Ausgangssteroide gegebenenfalls un gesättigte Bindungen in den Stellungen 6, A7, 9(1t), #8(9), 8(14) oder 14 haben bzw. der Ring B ebenfalls aromatisch ist.
Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen mit bis zu
5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl-, Vinyl- und
Propinylgruppen und insbesondere Methylgruppen in den
Stellungen 1, 2, 4 und 6 stören beim Verfahren gemäss der Erfindung nicht.
Hydroxylgruppen, insbesondere Hydroxylgruppen in den Stellungen 1, 3, 5, 6 und 11, ergeben beim Verfahren gemäss der Erfindung ebenfalls keine Störung, können jedoch in manchen Fällen vorteilhaft durch vor hergehende Umwandlung in das Tetrahydropyranylderi vat geschützt und anschliessend regeneriert werden. Acy lierte Hydroxylgruppen können während der Reaktion oder während des Aufarbeitungsverfahrens hydrolysiert werden und machen eine anschliessende Reacylierung notwendig.
Alkoxygruppen, vorzugsweise Methoxy- und Äthoxy gruppen in Stellung 3, stören beim Verfahren gemäss der Erfindung nicht; das Gleiche trifft für Chlor- und
Fluoratome, insbesondere Chlor- oder Fluoratome in den Stellungen 2,4 und 6, zu.
Oxogruppen, insbesondere Oxogruppen in Stellung 6, erfordern in der RegeI einen Schutz durch Ketal-, Thioketal-, Enamin- oder Enolätherbildung sowie anschliessende Regenerierung.
Geeignete Ausgangstoffe sind insbesondere die Östra -1,3,5(10)-trien-17-one der Formeln II und III:
EMI2.1
worin R Wasserstoff oder Methyl, R' Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Fluor und R" Wasserstoff, Hydroxyl oder OR"' bedeuten, wobei R"' eine Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen ist. In der Formel II kann eine zusätzliche Doppelbindung in den Stellungen 6 oder #8(9) vorhanden sein.
Das Verfahren gemäss der Erfindung kann zur Herstellung der folgenden Verbindungen aus den entsprechenden 17-Oxosteroid-Ausgangsmaterialien angewendet werden: 17α-Trifluorpropinyl-östra-1,3,5(10)-trien-3,17ss-diol, 17-Trifluorpropinyl-3-methoxy-östra-1,3,5(10)-trien- -17ss-ol, 17α-Trifluorpropinyl-3-äthoxy-östra-1,3,5(10)-trien -170-ol, 17α-Trifluorpropinyl-3-propoxy-östra-1,3,5(10)-trien- - 17,,-ol, 171a-Trifluorpropinyl-östra-1,3,5(10)-trien-173-ol, 17a-TrifluorpropinyI-4-methyl-östra- 1,3,5(10)-trien- -17p-ol 17of-Trifluorpropinyl-3,17p-dimethoxy-östra-1,3,5(10)- -trien, 17-Trifluorpropinyl-3 -ätoxy- 17; -methoxy-östra- 1,3,
5(10)-trien, 17,-Trifluorpropinyl-3-propoxy - 17;
- methoxy-östra 1,3,
5(10)-trien, 17α-Trifluorpropinyl-17ss-methoxy-östra-1,3,5(10)-trien, 17-Trifluorpropinyl-4-methyl- 17f3-methoxy-östra- 1,3,
5(10)-trien, 17-Trifluorpropinyl-3 -methoxy- 17o-äthoxy-östra- 1,3,
5(10)-trien, 17α-Trifluorpropinyl-3,17ss-diäthoxy-östra-1,3,5(10)-trien,
17cc-Trifluorpropinyl-3-propoxy-170-äthoxy-östra-1,3,
5(10)-trien, 17α-Trifluorpropinyl-17ss-äthoxy-östra-1,3,5(10)-trien, 17α-Trifluorpropinyl-4-methyl-17ss-äthoxy-östra-1,3,5(10)- -trien, 17-Trifluorpropinyl- 1 -methyl-östra- 1,3,5(10);trien- -3,17ss-diol, 17α
;-Trifluorpropinyl-3,17ss-dimethoxy-1-methyl-östra- -1,3,5(10)-trien, 17cc-TrifluorproLDinyl-3-methoxy- l-methyl-östra-l 1,3,5(10)- -trien-17l8-ol.
Beispiel I a) Zu 0,94g Magnesium, die in 15 ml wasserfreiem Äther suspendiert sind, gibt man unter Stickstoff und bei Ausschluss von Feuchtigkeit in einer sorgfältig ge trockneten Apparatur, die mit einem Trockeneis-Rück flusskühler ausgestattet ist, unter Rühren innerhalb 30
Minuten 4,5 g Äthylbromid in 15 mol Äther zu. Sobald die Reaktion aufhört, wird die Mischung auf - 700C gekühlt und man destilliert 12 mol wasserfreies flüssigas
3,3,3-Trifluorpropin (hergestellt nach der Methode von
W.G. Finnegan und W.P. Norris, J. Org. Chem., 1963, 28, Seite 1139) in die Mischung ein. Das Kühlbad wird entfernt und die Mischung unter Rückflusskühlung 11/
Stunden gerührt.
Man fügt 2,0g Östron-3-methyläther in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung bei Zimmertemperatur 16 Stunden, wo bei man überschüssiges Trifluorpropin absieden lässt.
Dann gibt man eine verdünnte wässrige Ammoniumchlo ridlösung tropfenweise unter Rühren zu, extrahiert die
Mischung mit Äther, wäscht die ätherische Lösung mit
Ammoniumchloridlösung und dann mit Wasser, trock net über Natriumsulfat und verdampft das Lösungs mittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird durch Chromatographieren über 100g Aluminiumoxyd gereinigt, der unveränderte Östron-3-methyläther mit
Benzol eluiert und das gewünschte Produkt, das mit einem F. von 159 bis 1640C in einer Menge von 1,31 g anfällt, mit 10% Äther enthaltendem Benzol eluiert.
Durch Umkristallisation aus wässrigem Methanol er hält man reines 17α-Trifluorpropinyl-3-methoxy -östra-1,
3,5(10)-trien-17ss-ol mit dem F. 167,5-168,5 C; [α]D25= -5,6 (c = 1,008, in Dioxan) lmax. = 278 m (± = 1990), #max = 86 286 m (s = 1910), lief. = 219 my (E = 8330); γCCl4max= 3620,2250 cm-1, γCS2max= 1275, 1147, 1043 cm-1.
b) Man gibt 0,23 g Natriummetall und eine Spur Fer rinitrat zu 50 ml flüssigem Ammoniak und rührt die
Mischung unter Rückflusskühlung solange, bis die blaue
Farbe verschwindet. Die Mischung wird auf -60 bis - 700C abgekühlt und langsam innerhalb von 10 Minu ten mit 0,8 g 17cc-Trifluorpropinyl-3-methoxy-östra-l 5(10)-trien-17,-ol in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofu ran versetzt, worauf man 1¸ Stunden rührt. Innerhalb von 10 Minuten gibt man dann 0,65 ml Methyljodid in
10 ml Tetrahydrofuran zu und setzt das Rühren bei -60 bis -70 C während weiterer 3 Stunden fort, wor auf man die Mischung auf Eis giesst.
Das Fällungspro dukt wird abgetrennt und durch Umkristallisation aus
Methanol gereinigt, wobei man 17-Tnfluorpropinyl-3,
17ss-dimethoxy-östra-1,3,5(10)-trien- mit dem F. 80-80,50C, [α]D25= 10,8 (c= 16,34 in Dioxan), #max.= 286m (#=1900),#max.= 277,5 m (#=2000),#inf.= 227,5 m (#=7650), #inf.= 220 m (#=8700) erhält, Die Verbindung stellt ein hochwirksames, claudogenes Mittel mit minimaler Östrogenaktivität dar.
Beispiel 2
0,97 g Lithium und eine Spur Ferrinitrat werden zu flüssigem wasserfreiem Ammoniak gegeben; die Mischung wird unter Rückflusskühlung solange gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet. Dann wird auf - 700C abgekühlt. Man destilliert 12 ml flüssiges, wasserfreies 3,3,3-Trifluorpropin in die Mischung ein, entfernt das Kühlbad und rührt das Gemisch 1 Stunde unter Rückflusskühlung. Man gibt 5g Östron in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung unter Rückflusskühlung 4 Stunden. Man setzt 5 g Ammoniumchlorid zu und lässt das Ammoniak verdampfen. Der Rückstand wird mit Äther extrahiert und die verbleibende schwarze Lösung mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet; schliesslich lässt man die Lösung durch eine kurze Aluminiumoxydsäule laufen. Man eluiert mit weiterem Äther.
Die ätherische Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand durch Umkristallisation aus Benzol gereinigt.
F = 1700C. [α]D26 = 70 (c = 0,97, in Dioxan).
#infl.= 220 m (#= 7000), #infl.= 228 m (#=5300), #max.= 280 m (#=2000),#max.= 286 m (#=1800); #Nujol max.= 2260, 1620, 1586, 1496, 1280, 1138 cm-1. #CH2Cl2 max = 3590 cm-1.
Beispiel 3
Man gibt 0,97 g Lithium und eine Spur Ferrinitrat zu wasserfreiem, flüssigem Ammoniak und rührt die Mischung unter Rückflusskühlung solange, bis die blaue Farbe verschwindet. Dann wird auf -70 C abgekühlt.
Man destilliert 11 ml (gemessen bei etwa -60 C) 3,3,3 -Trifluorpropin in die Mischung, entfernt das Kühlbad und rührt die Mischung 1 Stunde unter Rückflusskühlung. Dann gibt man 6g 1-Methyl-östron (C. Djerassi, G. Rosenkranz, J. Romo, J. Pataki und St. Kaufmann, J. Amer. Chem. Soc. 1950, 72, Seite 4540) ;n 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung unter Rückflusskühlung 4 Stunden. Nach Zusatz von 5 g Ammoniumchlorid lässt man das Ammoniak verdampfen. Der Rückstand wird mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft.
Man reinigt durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd, eluiert mit Äther und kristalliert aus Aceton/Hexan um, wobei man festes 17α-Trifluorpropinyl-1-methyl-östra-1,3,5(10)-trien-3,17ss- -diol, # max Nujol = 3250, 2250, 1610, 1585, 1495 cm-1, # max CS2 =1277,1145 cm-1 erhält.
Beispiel 4
Man fügt 0,25 g Lithium und eine Spur Ferrinitrat zu 100 ml wasserfreiem, flüssigem Ammoniak hinzu und rührt die Mischung unter Rückflusskühlung, bis die blaue Farbe verschwindet. Dann wird auf - 700C abgekühlt und 6 ml 3,3,3-Trifluorpropin (gemessen bei etwa - 600C) werden in die Mischung destilliert; das Kühlbad wird entfernt und die Mischung wird unter Rückflusskühlung 15 Minuten gerührt. Innerhalb von 15 Minuten setzt man dann 0,92g 4-Methyl-östra-1,3,5(10)-trien-17-on in 120 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung unter Rückflusskühlung 2¸ Stunden, gibt 4 g Ammoniumchlorid zu und lässt das Ammoniak abdampfen. Der Rückstand wird mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Man reinigt durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd, eluiert mit Mischungen aus Toluol und Äther und kristallisiert um, wobei man festes 17α- -Trifluorpropinyl-4-methyl-östra-1,3,5(10)-trien-17ss-ol erhält.
Beispiel 5
0,50 g Lithium und eine Spur Ferrinitrat werden zu
100 ml wasserfreiem, flüssigem Ammoniak gegeben; die Mischung wird unter Rückflusskühlung gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet und dann auf - 700C abgekühlt. 5 ml 3,3,3-Trifluorpropin (gemessen bei etwa - 700C) werden in die Mischung destilliert, das Kühlbad wird entfernt und die Mischung 45 Minuten unter Rückflusskühlung gerührt. Man tropft 2,07 g Östra-1,3, 5(10)-trien-17-on in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung unter Rückflusskühlung 2 Stunden. Dann versetzt man mit 5 g Ammoniumchlorid und lässt das Ammoniak verdampfen. Der Rückstand wird mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Nach Reinigung durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Mischungen aus Toluol und Äther und Umkristallisation aus wässrigem Methanol erhält man 17la- -Trifluorpropinyl-östra- 1,3,5(10)-trien-17ss-ol, ).max. = 266 ma (± = 441), Amax. = 274 m (s = 465), vCaCx4 = 3600, 2250 cm-1.
Bei oraler Verabreichung an Ratten zeigt 17,K-Tri- fluorpropinyl-3-methoxy-östra-1,3,5(10)-trien-170-ol clau dogene und östrogene Eigenschaften, die etwa jenen von 17, - Chloräthinyl -3,17p- dimethoxy - östra-1,3,5(10) - trien entsprechen; 17α-Trifluorpropinyl-3,17ss-dimethoxy-östra- -1,3,5(10)-trien zeigt ein Drittel der claudogenen Aktivität und 1/60 der östrogenen Aktivität von Äthinyl östradiol; 17α-Trifluorpropinyl-östra-1,3,5(10)-trien-3,17ss- -diol hat die dreifache claudogene Aktivität und 1/10 der östrogenen Aktivität von 17-Ch1oräthiny1-3, 17-dime- thoxy-östra-1,3,5(10)-trien.
Diese Verbindungen können für Präparate von oralen konzeptionsverhindemden Mitteln von Bedeutung sein. Die hohen Verhältnisse von claudogener Aktivität zur östrogenen Aktivität von 17K- Trifluorpropinyl-3,17ss-dimethoxy-östra-1,3,5(10)-trien und 17α-Trifluorpropinyl-östra-1,3,5(10)-trien sind insbesondere wertvolle Eigenschaften für die Herstellung von neuen, empfängnisverhütenden Präparaten.