DE1793595C3

DE1793595C3 - Zwischenprodukte zur Herstellung von 17 alpha-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Alkinyl-13 beta-alkylgon-4- oder -5(10)-en-17 beta-ol-3-onen

Info

Publication number: DE1793595C3
Application number: DE19621793595
Authority: DE
Inventors: Gordon Alan Dr. Conxhohocken; Smith Herchel Dr. Wayne; Pa. Hughes (V.St.A.)
Original assignee: Ausscheidung aus: 14 68 604 Smith, Herchel, Dr., Wayne, Pa. (V.St.A.)
Priority date: 1961-10-19
Filing date: 1962-10-18
Publication date: 1976-05-26

Description

Beispiele für X sind ferner eine 3,3-Ketal-, Hemithioketal- oder Thioketalgruppe, wenn die Kerne eine Doppelbindung in 4(5)-, 5(6)- oder 5(10)-Stellung enthalten. Ausgeschlossen sind allerdings die 3-Ketale des lS.W-Dinor-O/S-n-propyl-na-äthinyltestosterons.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in an sich bekannter Weise nach analogen Verfahren in der Weise hergestellt werden, daß eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel Il

Die Erfindung betrifft Steoridverbindungen der allgemeinen Formel

OH

45

(H)

(D

in der R¹ eine gesättigte Alkylgruppe mit mindestens und nicht mehr als 6 C-Atomen, R* eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit nicht mehr als 6 C-Atomen und X und die in den Ringen A. und B vorhandenen Doppelbindungen eine derartige Gruppierung darstellen, daß sie durch saure Hydrolyse; in die 4,5-äthylenischen 3-Ketone überführbar ist, und X eine Alkoxy-, Acyloxy-, Alkylthio- oder tertiäre Aminogruppc ist und die Kerne zwei Doppelbindungen in 2(3)-, 4(5)-; 2(3)-, 5(6)-; 2(3)-, 5(10)-; 3(4)-, 5(6)- oder 3(4)-, 5(10)-Stdluing enthalten, oder X eine 2,3-Ketal-, Hemithioketal- oder Thiokemit einem die Bildung des Substituenten R² bewerkstelligenden Reaktionsteilnehmer alkyliert wird. Unter Alkylierung versteht man in diesem Zusammenhang die Anordnung einer substituierten oder unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe am 17-Kohlenstoffatom mit späterer Bildung eines tertiären Carbonyls. Das Alkylierungsverfahren kann durchgeführt werden, indem man als Alkylierungsmittel eine geeignete metallorganische Verbindung, die die einzuführende Gruppe R² enthält, verwendet. Die metallorganische Verbindung kann ein Grignaird-Reagenz (also ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylmagnesiumhalogenid) oder ein Alkalimetallalkyl, beispielsweise Lithiumalkyl, oder ein Lithium-, Natrium- oder Kaliumacetylid oder -carbid sein. So kann die Äthinylierung durch die Umsetzung von Äthylen und einem Alkalimetall, einem Alkalimetallamid oder einem Alkaiimetallalkoholat durchgeführt werden. Lithium-

aluminiumacetylid, das durch Umsetzung von Lithiumaluminiumhydrid mit Acetylen hergestellt wird, kann auch verwendet werden. Die Alkylierungsreaktion wird |>ei der Reaktionstemperatuir in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, beispielsweise Äther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt..

Derartige Verfahren sind dem Fachmann z. B. aus der US-Patentschrift 28 38 530 und aus dem Buch »Steroids« von Fieser & Fieser (1959), S. 592, bekannt.

Nach einer anderen analogen Verfahrensweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen X ein Alkoxyrest ist und der Ring A äthylenische Bindungen in der 2,3- und 5,10-Stellung hat, in der Weise hergestellt werden, daß man eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel III

Birch-Reduktionsverfahren sind in der Literatur beschrieben (vergleiche z. B. US-PS 27 21 871 und die Zeitschrift Journal Amer. Chem. Soc, 97, (1957) S. 1123 bis 1125).

Nach einer anderen analogen Verfahrensweise werden erfindungsgemäße Verbindungen, in denen R² ein Alkylrest ist, hergestellt, indem eine entsprechende Verbindung, in der R* ein Alkenyl- oder Alkinylrest ist, in an sich bekannter Weise unter Reduktion des

ίο Restes R* — ohne daß die äthylenischen Bindungen des Ringes hiervon beeinträchtigt werden — selektiv hydriert wird.

Besondere Bedeutung für die vorliegende Erfindung haben 3-Alkoxy-2,5(10)-diene (beispielsweise die3-Meth-

»5 oxyverbindungen), S.S-Alkylendioxy-S- und -5(10)-ene (beispielsweise die 3,3-Äthylendioxyverbindungen) und 3-Alkoxy-3,5(6)- oder -3,5(10)-diene (beispielsweise die 3-Äthoxyverbindungen).
Besonders bevorzugte Verbindungen sind:

30 13/9,17«-Diäthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17/9-01;

13/9-Athyl-17«-äthinyl-3-methoxygona-2,5(10> dien-17/9-ol;
„ 17 a-AUyl-13/S-äthyl-3-methoxygona-2,5(10)-

worin R eine Alkylgruppe ist, deren Bindung zum Sauerstoff gegenüber der Einwirkung von Alkalimetall in flüssigem Ammoniak stabil ist, R¹ und R⁸ die obigen Bedeutungen haben, der Ring C gesättigt ist oder eine in 9-Stellung endigende äthylenische Bindung aufweist, ein in 8-Stellung eventuell vorhandenes Wasserstoffatom in /3-Konfiguration und ein in 9-Stellung eventuell vorhandenes Wasserstoffatom in «-Konfiguration aufweist, einer Birch-Reduktion unterwirft.

Unter einer Alkylgruppe, deren Bindung zum Saueritoff gegenüber der Einwirkung von Alkalimetall in flüssigem Ammoniak stabil ist, wird hier naturgemäß eine solche verstanden, die eine ausreichende Stabilität aufweist, um das Verfahren zur Bildung der 1,4-Dihydroverbindung durchführen zu können.

Wenn eine 8* oder 9-Dehydroverbindung verwendet wird greift das Reduktionsmittel nicht nur den aromatischen Ring A an, sondern sättigt auch die äthylenische Bindung im Ring C, wobei die neueingeführten Wasserstoffatome die gewünschte stereochemische Konfiguration aufweisen.

Bei der Umsetzung, die im Bereich der Steroidchemie als Birch-Reduktion bezeichnet wird, wird die Reduktion mittels einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak in Anwesenheit eines Protonendonators durchgeführt. Hierbei kann ein Alkalimetall (Lithium, Natrium oder Kalium) in flüssigem Ammoniak und das Steroid-Ausgangsmaterial voizugsweise in Anwesenheit eines weiteren Lösungsmittels, beispielsweise Tetrahydrofuran, zusammengebracht werden und anschließend ein genügend reaktionsfähiger Protonendonator zugesetzt werden. Ein solcher Protonendonator sollte aber nicht so sauer sein, daß er mit Alkalimetall unter Bildung so großer Mengen Wasserstoffgas reagiert, daß die beabsichtigte Umsetzung hiervon beeinträchtigt wird. Protonendonatoren, die geeignet sind, haben einen pKa-Wert von 14 bis 20; insbesondere gehören hierzu Alkohole, beispielsweise Methanol, Äthanol, tert.-ButanoI und l-Methoxypropan-2-ol und Pyrrol. Vorzugsweise wird ein Alkohol mit weniger nls 6 Kohlenstoffatomen verwendet. Ähnliche 13/9-Athyl-3-methoxy-17«-propynylgona-2,5(10)-dieii-17/9-ol;

13/9-Äthyl-17«-(12-methaUyl)-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17/9-ol;

3-Methoxy-17a-methyl-13/9-n-propylgona-2,5(10)-dien-17/9-ol;

na-Äthinyl-S-methoxy-n/J-n-propylgona-2,5(10)-dien-17/9-ol;

3-Methoxy-l 30-n-propyl-17 «-propinylgona-2,5(10)-dien-17/?-ol;

13/3-n-Butyl-17«-äthinyl-3-methoxygonii-2,5(10)-dien-17/9-ol;

13/9-Äthyl-3-methoxy-17«-methyIgona-2,5(10)-dien-17/9-ol;

13 /9-Äthyl-3-methoxy-17 ot-n-propylgona-2,5( 10)-dien-17/?-ol;

17«-Äthyl-3-methoxy-13/9-n-propylgona-2,5(10)-dien-17/9-ol;

3-Methoxy-13/9,17«-di-n-propylgona-2,fi(10)-dien-17/9-ol;

17«-Allyl-3-methoxy-13/?-n-propylgona-2,5(10)-dien-17/9-ol;

17*-(2-MethaHyl)-3-raethoxy-13/S-n-pro]3ylgona-2,5(10)-dien-17|8-ol;

13/9-n-Butyl-17«-äthyl-3-methoxygona-2,5(10-) dien-17/9-ol;

13/9,17 «-DäthylO.S-äthylendioxygon-S-en-17^-ol;

13/9,17 *-Diäthyl-3,3-äthylendioxygon-5(10)-en-17/5-01;

13/9-Äthyl-3,3-äthylendioxy-17«-äthinylgon-5-en-l 7/9-01;

13 ß-ÄthyW^-äthylendioxy-l 7 «-äthinylgon-5(10)-en-17/9-ol;

3-Äthoxy-13/9-äthyl-17a-äthinylgona-3,5-dicn-17/9-oL

In dem Produkt der Gesamtsynthese, die keine geeignete Trennungsstufe einschließt, sind die 13/9- und 13a-Formcn im äquimolekularen Gemisch oder als Racemat vorhanden. Die Erfindung schließt insbesondere die Enantiomeren mit dem 13/?-Alkylrest in Anwesenheit oder Abwesenheit ihrer 13*-Alkylen-

antiomeren ein, so daß sie die getrennten 13/S-Alkylverbiadungen und die 130-Forraen im Gemisch mit den entsprechenden 13rx-Formen, insbesondere racemische Gemische, beinhaltet. Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die getrennien 13/?-Alkylverbindüngen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden ^l⁴-en-3-one und J^B(¹⁰)-en-3-one, die in der deutschen Patentschrift 14 68 604 bescnriebeu werden, ge- ίο eignet.

Die Endprodukte zeichnen sich gegenüber bisher bekannten ähnlichen Verbindungen, insbesondere gegenüber solchen mit der 13-Methylgruppe, durch bessere pharmakologische Eigenschaften aus. »5

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Die Infrarotabsorptionszahlenangaben (IR) beziehen sich auf die Stellungen der Maxima, in cm"¹ angegeben, und die Ultraviolettabsorptionszahlenangaben {UV) beziehen sich auf die Stellungen der Maxima, in ao |ημ angegeben. Die Zahlen in Klammern geben die Moiekularextinktionskoeffizienten bei diesen Wellenlängen an.

Beispiel 1

Eine Suspension von Lithiumaluminiumacetylid, die dadurch erhalten wurde, daß man einen Überschuß von Acetylen durch eine Lösung von Lithiumaluminitimhydrid (2,0 g) in Tetrahydrofuran (25 ml) leitet, wurde unter Rühren zu (i)-13/3-Äth\i-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17-on (0,6 g) in Tetrahydrofuran |5 ml) gegeben. Nachl8stündigem Stehenlassen wurde Äther (40 ml) zugegeben, wonach eine sorgfältige, tropfenweise Zugabe von Wasser erfolgte, bis das Aufbrausen aufhörte. Wasserfreies Magnesiumsulfat (10 g) Wurde anschließend zugegeben und die Lösung filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingedampft, wodurch man als Rückstand (±)-13/3-Äthyl-17;x-äthinyl-3-irethoxy-gona-2,5(10)-Jien-17/?-ol (0,6 g) erhielt; IR: 3570, 3280, 2180, 1695, 1667. 4<>

Beispiel 2

(±)-13/3-Äthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17-on (10 g) wurde zu einer Lösung von Propinylmagnesiumbromid gegeben (diese wurde hergestellt aus Magnesium, 6 g, und Äthylbromid, 25 g, in Tetrahydrofuran, 500 ml, und Propin). Das Gemisch wurde 6 Std. unter Rückfluß gerührt, gekühlt und mit Wasser (100 ml) zersetzt. Diatomeenerde wurde zugegeben, der erhaltene Schlamm filtriert und der Rückstand gründlich mit Äther gewaschen. Die organische Phase im Filtrat wurde abgetrennt, gewaschen, getrocknet und verdampft. Der erhaltene Rückstand wurde 20 Minuten in Methanol unter Rückfluß erhitzt, um Unreinheiten zu extrahieren, abgekühlt und das Produkt als (±)-130-Äthyl-3-methoxy-17«-Propinylgona-2,5(10)-dien-17/3-01 (9,5 g) abfiltriert; Schmelzpunkt 158 bis 161⁰C; UV: keine selektive Absorption über 220 hinaus; IR: 3450, 3250, 2220, 1670.

Beispiel 3

(±)-130-Äthyl-3-methoxygona-2,5(lO)-dien-17-on (2,5 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) und Allylbromid (11,5 g) wurden tropfenweise zu einer am Rückfluß gehaltenen Suspension von Magnesium (1 g) in Allylbromid (0,6 g) und Tetrahydrofuran (50 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 6 Std. am Rückfluß gehalten und anschließend Wässer (100 ml) der gekühlten Lösung, dann genug Diatomeenerde zugegeben, um eine dicke Paste herzustellen. Das Gemisch wurde filtrieit, der Rückstand gründlich mit Äther gewaschen und die organische Phase von dem Filtrat abgetrennt, gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde aus Methanol auskristallisiert unter Bildung von (±)-17z-Allyl-13/?-äthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17/3-ol (3,8 g); UV: keine selektive Absorption über 220; IR: 3300, 1700, 1660, 1640.

Beispiel 4

(j.).13^-Äthvl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17-on (4 g) wurde in Äther (500 ml) und 2-Methallylchlorid (8 g) suspendiert und das Gemisch zu einer Grignard-Lösung, die ihrerseits aus 2-Methallylchlorid (8 g) und Magnesium (20 g) in Äther (100 ml) hergestellt wurde, in einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß ein milder Rückfluß beibehalten wurde. Das Gemisch wurde anschließend 4 Std. am Rückfluß gehalten und die gekühlte Lösung mit Wasser (100 ml) zum Zersetzen gebracht. Diatomeenerde wurde zugegeben und die erhaltene pastöse Masse abfiltriert und der Rückstand gründlich mit Äther gewaschen. Die organische Phase wurde von dem Filtrat abgetrennt, gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Methanol umkristalliesiert unter Bildung von (±)-13/3-Äthyl-17«-(2-methallyiy-S-methoxygona^SaÖHien-n/ff-ol (4 g); UV: keine selektive Absorption über 220; IR: 3500, 1700, 1660, 1640.

Beispiel 5

Eine Lösung von (±)-3-Methoxy-13/3-n-propylgona-2,5(10)-dien-17-on (1,74 g) in trockenem Tetrahydrofuran (25 ml) wurde langsam zu einer gerührten Suspension von Acetylenyldimagnesiumbromid (aus Magnesium, 0,36 g) in Tetrahydrofuran gegeben. Nach Beendigung der Umsetzung und Zersetzung des Grignard-Komplexes mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (100 ml) wurde das Produkt mit Äthylacetat aufbereitet, mittels Chromatographie über neutrales Aluminiumoxyd gereinigt und aus Methanol umkristallisiert, wodurch man (±)-17«-Äthinyl-3-methoxy-13/S-n-propylgona-2,5(10)-dien-17/9-ol (0,38 g) erhielt; Schmelzpunkt 91 bis 96°C (unter Zersetzung); IR: 3610, 3300, 1700, 1670 (eine Hydroxylgruppe, eine Methingruppe und eine Dihydroanisolgruppierung).

Beispiel 6

(±) - 3 - Methoy -13/3 - η - propylgona-2,5(10) - dien-17-on (7,5 g) in Tetrahydrofuran (250 ml) wurde unter Rühren unter einer Stickstoffatomsphäre zu Propinylmagnesiumbromid (aus Äthylmagnesiumbromid, 39 g, in Tetrahydrofuran, 500 ml) gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren 3 Std. am Rückfluß gehalten und nach dem Abkühlen wurde gesättigtes wäßriges Ammoniumchlorid (120 inl) zugegeben und das Produkt mit Äther extrahiert. Die gewaschenen und getrockneten Extrakte wurden unter Bildung eines glasartigen Produktes verdampft, das in siedendem Methanol gelöst, abgekühlt und über Nacht bei -1O⁰C gehalten wurde. Die erhaltene kristalline Ausfällung wurde als (±)-3-Methoxy-13/?-n-propyl-17a-propynylgona-2,5(10)-dien-17/3-ol (6,9 g) abfiltriert; Schmelzpunkt 104 bis lire.

Analyse:	• C 75,8%,	H	9,7%;
	■ C 75,95%,	H	9,5%.
Die Bruttoformel Cj₁H₃₂O₃
Berechnet ..
gefunden ..

Tl e " ς η i e 1 7 Athyl-S^-athylendioxygon-S-en-n/J-olimGemischmit

^p (±)-13/3-Äthyl-3,3-äthylendioxygon-5(10)-en-17,8-ol;

Allylbromid (4,5 ml) wurde mit Magnesium (107 g) Schmelzpunkt 130 bis 139⁰C.
in Äther (40 ml) erwärmt, und dann wurde langsam
unter Rühren (±)-3-Methoxy-13/9-n-propylgona-2,5-(10)-dien-17-on (2 g) in Äther (20 g), der Allylbromid
(2,5 ml) enthielt, zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Std.
am Rückfluß gehalten und gerührt, und zu dem gekühlten Gemisch wurde wäßriges Natrium-Kaliumtartrat

gegeben und das Produkt mit Äther extrahiert. Das 10 Chromtrioxyd (4,9 g) wurde in Portionen unter Rüh-

Verdampfen der gewaschenen und getrockneten ren innerhalb von 20 Minuten zu dem obigen Gemisch

Extrakte lieferte einen Rückstand, der hauptsächlich (4,9 g) von 3-ÄthylenketaleninPyridin(7Oml)beiO°C

(±)-17<x-AUyl-3-methoxy-13/9-n-propylgona-2,5(10)- unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde 17 Std.

dien-17/J-ol war. bei Zimmertemperatur gehalten, mit Äthylacetat

15 (300 ml) verdünnt und durch eine Kolonne von neutra-

Beispiel 8 l^em Aluminiumoxyd Chromatographien. Durch Eluie-

ren mit Äthylacetat erhielt man ein Harz, das in Äther

(Jt:)-3-Methoxy-13/3-n-propylgona-2,5(10)-dien- gelöst und filtriert wurde. Zu dem Filtrat wurde n-He-17-on (3,1 g) in Äther (130 ml) wurde mit Rühren unter xan gegeben und die Lösung konzentriert unter AbStickstoff zu Crotylmagnesiumbromid (aus Crotylbro- ao lagerung eines Gemisches von (±)-13jS-Äthyl-3,3-mid, 13,5 g, und Magnesium, 9,7 g) in Äther gegeben. äthylendioxygon-5-en-17-on und (±)-13/9-Äthyl-3,3-Das Gemisch wurde 4 Std. unter Rückfluß erhitzt und äthylendioxygon-5(10)-en-17-on (3,6 g); IR: 1730, über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. 1110, 1080, 1050, 950.
Gesättigtes wäßriges Ammoniumchlorid (70 ml) wurde
zugegeben und das Produkt mit Äther extrahiert. Die as ^Analvse:
gewaschenen und getrockneten Extrakte wurden ver- Die Bruttoformel C₂₁H₃₀O₂
dampft unter Bildung von (±)-17«-(l-methallyl)- Berechnet Γ 76 3°/ H 9 15° ·
3-methoxy-13^n-propylgona-2,5(10)-dien-17/?-ol; IR: Jg^™? \\\c 16,1%, H 9,15%:

B e i s ο i e 1 9 ³° ^^as Gemisch der ^so erhaltenen Ketale (3,5 g) in Di··

" methylacetamid (100 ml) wurde unter Rühren und

Unter Verwendung des Verfahrens des Beispieles 7 unter einer Stickstoffatmosphäre zu Lithiumacetylid wurde (±)-3-Methoxy-13/3-n-propylgona-2,5(10)-dien- (3,5 g) in Äthylendiamin (10 ml) und Dioxan (10 ml) 17-on (3,66 g) mit 2-Methallylmagnesiumchlorid (aus gegeben. Das Gemisch wurde 5 Std. gerührt, die Stickdem MeUdI, 8,76 g und 2-Methallylchlorid, 10,9 g) um- 35 Stoffatmosphäre anschließend durch eine aus Acetylen gesetzt, wodurch man ein Produkt erhielt, das mittels ersetzt und Lithiumacetylid (3,5 g) in Äthylendiamin Extrahieren mit siedendem Methanol gereinigt wurde, (10 ml) und Dioxan (10 ml) wurden zugegeben. Am wodurch man als Rückstand (±)-17«-(2-Methallyl)- nächsten Tag wurde das Gemisch in zerstoßenes Eis 3-methoxy-13/S-n-propylgona-2,5(10)-dien-17/S-ol gegossen und das Produkt mit Äther extrahiert. Die (3,87 g) erhielt; Schmelzpunkt: 135 bis 14O⁰C; IR: 40 gewaschenen und getrockneten Extrakte wurden ein-3480, 1700, 1670, 16,40. gedampft, wodurch man ein Harz erhielt, das durch

Chromatographie über eine Kolonne aus aktivierter

Beispiel 10 Fullers-Diatomeenerde gereinigt wurde. Das Produkt

wurde in Äthylacetat gelöst und η-Hexan wurde zuge-

(±)-13/?-n-Butyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17-on 45 geben und (±)-13j8-Athyl-3,3-äthylendioxy-17«-äthi-(2 g) in Dimethylacetamid (200 ml) wurde langsam zu nylgon-S-en-17/9-ol und (±)-13j3-Äthyl-3,3-äthyleteiner Suspension von Lithiumcarbid (2,5 g) in Dime- dioxy-17a-äthinylgon-5(10)-en-17/i?-ol als Gemisch thylacetamid (50 ml) bei 0⁰C in einer Stickstoffatom- (1,3 g) ausgefällt; Schmelzpunkt 150 bis 161⁰C; IR: Sphäre gegeben. Das Gemisch wurde 48 Std. bei Zim- 3570, 3280.
meremperatur gerührt, auf 0⁰C abgekühlt und durch 5«

tropfenweise Zugabe von Wasser (100 ml) zum Zerfall B e i s ρ i e 1 12

gebracht Zugabe von Wasser und Extrahieren mit

Äther ergaben nach Entfernung des Lösungsmittels Lithium (1,2 g) wurde in kleinen Stücken innerhalb

(±)-13/3-n-Butyl-17«-ätibdnyl-3-methoxygona-2,5(10)- von 20 Min. unter Rühren zu (d:>13/3-Äthyl-3-metii-

dien-17/J-ol (1,8 g) als Harz; IR: 3390, 3280, 1700, 55 oxy-17«-methylgona-l,3,5(10>trien-17/?-ol (0,9 g) ia

1670. einem Gemisch von flüssigem Ammoniak (200 ml),

r. · · , , -j l-Methoxypropan-2-ol (100 ml) und Tetrahydrofuran

η e 1 ρ (250 ml) gegeben. Nach Entfernen der blauen Farbe

(±)-13/}-Äthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17/S-ol Heß man das Ammoniak verdampfen, anschließend (13 g) in Benzol (220 ml) wurde mit Äthylenglykol 60 wurde Ammoniumsulfat im Überschuß, anschließend (50 ml) und Toluol-p-sulfonsäure (0,4 g) 36 Std. unter Wasser, zugegeben und das Gemisch mit Benzol extra-RückfluB erhitzt und dann wurde zu dar gekühlten hiert Die gewaschenen, getrockneten und verdampften Lösung 5%iges wäßriges Natriumcarbonat (100 ml) Benzolextrakte lieferten einen Rückstand, der aus Megegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, ge- thaaol auskristallisiert wurde unter Bildung von waschen, getrocknet und verdampft, wodurch man ein 63 (±)-13/?-Äthyl-3-methoxy-17«'methylgona-2,5(10)-Harz erhielt, das beim Stehenlassen auskristallisierte. dien-17/5-oi (0,59 g); Schmelzpunkt ISl bis 155°€; Das Produkt wurde aus einem Gemisch von Äther und UV: keine selektive Absorption über 220; lift: 3345, η-Hexan umkristallisiert unter Bildung von (±)-13jS- 1694,16S7.

Io

ίο

Beispiele B e i s ρ i e 1 17

(+V Uβ 17 « - Diäthyl - 3 - methoxygona -1,3,5(10) - Lithium (1,0 g) wurde in kleinen Stücken unter Rüh-

trien-17/3-οί (0 40 g) in einem Gemisch von Äther ren zu (±)_:17_a-Athyl-3-methoxy-13/i-n-propylgona-10ml) und Tetrahydrofuran (5ml) wurde tropfen- 5 l,3,5(10)-trien-17/?-ol (0,90g) in einem Gemisch von weise innerhalb von 5 Minuten zu einer gerührten Lö- flüssigem Ammoniak (100 ml und Pyrrol (60 ml) gesune von Lithium (0,40 g) und flüssigem Ammoniak geben. Nach 30 Minuten wurde ein Ammoniumcnio-(60 ml) gegeben. Nach weiteren 5 Minuten wurde rid-Überschuß, anschließend Wasser (100 ml) zugetropfenweise Äthanol (6 ml) zugegeben; dann wurde geben und das Gemisch mitAther extrahiert Die Athernach Verschwinden der blauen Farbe Wasser zugege- io extrakte wurden mit Wasser, anschließend mit balzben und das Gemisch mil; Äther extrahiert. Die ge- lösung zur Trocknung der Lösung gewaschen. Verwaschenen, getrockneten und verdampften Extrakte dampfen unter reduziertem Druck lieferte: einen knlieferten einen kristallinen Rückstand, der aus Äthanol stallinen Rückstand; IR: 3230-65, 1692, 1660. Der umkristallisiert wurde unter Bildung von (±)-13/3,17λ- Rückstand wurde mit Methanol gekocht, um Verun-Diäthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17/;i-ol (0,29 g); :i₅ reinigungen auszulaugen, und bei -1O⁰C über Nacht Schmelzpunkt 168 bis 171" C. gehalten. Das Produkt wurde abfiltriert und unter

Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet, wodurch B e i s ρ ι e 1 14 _man (±yn x-Äthyl-S-methoxy-DjS-n-propylgona-

Lithium (0,5 g) wurde in kleinen Stücken unter Ruh- 2,5(lO)-dien-170-ol (0,875 g) erhielt, Schmelzpunkt 114 renzu(±)-13/J,17A-Diäthyl-3-methoitygona-l,3,5(10)- »o bis 125°C;UV: keine selektive Absorption über 220. trien-17/?-ol (0,5 g) in einem Gemisch von flüssigem

Ammoniak (100 ml )und Pyrrol (50 ml) gegeben. Nach B e i s ρ i e 1 18

Verschwinden der blauen Farbe wurde Wasser zugegeben und das Gemisch mit Äther extrahiert. Die Ex- (±)-13/S,17a-Bis-n-propyl-3-methoxygona-l,3,5(10)-trakte wurden mit Wasser, anschließend mit Salzlösung as trien-17/3-ol (1,5 g) wurde in Äther (100 ml) zu flüssigewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat gern Ammoniak (200 ml) gegeben, wonach man getrocknet. Das Verdampfen der Lösung unter redu- Lithium (1,5 g) in kleinen Portionen zugab. Dieses ziertem Druck lieferte einen kristallinen Rückstand, Gemisch wurde 1 ¹J₂ Std. gerührt, und ein Gemisch von der aus Methanol auskristallisiert wurde unter Bildung Äthanol (35 ml) und Äther (35 ml) wurde anschließend von (±)-13|8,17«-Diäthyl-3-methoxygona-2,5(10)- 30 tropfenweise zur Entfernung der blauen Farbe zugedien-170-ol (0,35 g); Schmelzpunkt 175 bis 177°C geben. Ammoniak ließ man unter Stickstoff verdamp-(Proben dieser Substanz scheinen im Bereich von 165 fen, Wasser wurde zugegeben und das Produkt mit bis 177⁰C zu schmelzen; die Substanz ist aber ziemlich Äther extrahiert. Das Verdampfen der gewaschenen unstabil); UV: keine selektive Absorption über 220; und getrockneten Extrakte lieferte einen Rückstand, der IR: 3450, 1695, 1668. 35 aus Äthanol umkristallisiert (±)-13/3,17«-Bis-n-pro-„ . . , ,, pyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17/3-ol (1,09 g) ergab; ^{B e ! s p}' ^{e 1 15} Schmelzpunkt 150 bis 157°C; IR: 3510, 1700, 1670. Lithium (0,75 g) wurde in kleinen Stücken innerhalb

von 10 Min. unter Rühren zu (±)-:i3/?-Äthyl-3-meth- Beispiel 19

oxy-17«-n-propylgona-l,.1,5(10)-trien-17/S-ol (0,74g) 40

in einem Gemisch von flüssigem Ammoniak (100 ml) Lithium (1,5 g) wurde in !leinen Stücken unter Rüh-

und Äther (50'ml) gegeben. Nach einstündigem Rühren ren zu (±)-13/S-n-Butyl-17«-äthyl-3-methoxygonawurde weiterer Äther (50_ml), anschließend tropfen- l,3,5(10)-trien-17jS-ol (1,57 g) in einem Gemisch von weise ein Gemisch von Äther (25 ml) und Äthanol flüssigem Ammoniak (250 ml) und Pyrrol (100 ml) ge-(20 ml) innerhalb von 30 Min. zugegeben. Man ließ den « geben. Nach 2 Std. wurde Ammoniuanchlorid im Ammoniak verdampfen, gab Wasser :m und extrahierte Überschuß, anschließend Wasser, zugegeben und das das Gemisch !mit Äther. Die gewaschenen, getrockneten Produkt mittels Äther aufgearbeitet. Der erhaltene und verdampften ätherischen Extrakte lieferten einen kristalline Rückstand wurde in einem siedenden Gebraunen Rückstand, der aus Methanol auskristallisiert misch von Äthanol und Äther gelöst, über Holzkohle wurde unter Bildung von (±)-13/3-Äthyl-3-methoxy- 50 geleitet und das Filtrat konzentriert und gekühlt, wo· 17«-n- propylgona-2,5(J0)-dien-17/?-ol (0,575 g); durch man mittels Ablagerung (±)-130-n-Butyl-i7*· Schmelzpunkt 127 bis 133°C; UV: keine selektive Ab- äthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17/3-ol (1,05 g) er sorption über 220; IR: 3330, 1698, 1666. hielt; Schmelzpunkt 121 bis 124°C; UV: keine seiet

tive Absorption über 220; IR: 3250, 1700, 1670. B e i si ρ i e 1 16 55

Lithium (1,5 g) wurde in kleinen Stücken unter Ruh- 1 s ρ 1 e

ren zu (±)-3-Methoxy-17«-methyl-13y3-n-propylgona- (±)-13/3,17«-Diäthyl-3-methoxygona-l,3,5(10)-8

l,3,5(iO)-trien-17/3-ol (1,76 g) in einem Gemisch von tetraen-17/3-ol (2 g) in l-Methoxypropan-2-ol (200 ml flüssigem Ammoniak (170 ml) und Pyrrol (85 ml) ge· 60 wurde zu flüssigem Ammoniak (400 ml'l gegeben, wo geben. Nach 1 Std. wurde Ammoniumchlorid im Über- nach unter Rühren Lithium (2 g) in kleinen Stückei schuß, anschließend Wasser, zugegeben und das Ge- innerhalb von 45 Minuten zugegeben wurde. Nad misch mit Äther aufgearbeitet, wodurch man einen Entfernen der blauen Farbe ließ man den Ammonia] Rückstand «rhielt, der aus Methanol umkristallisiert verdampfen, dann wurden Wasser (500 ml) und Äthe wurde unter Bildung von (±)-3-Methoxy-17 «-methyl- 65 (500 ml) zugegeben und die abgetrennte wäßrig 130-n-propylgona-2,5(lO)-dien-17/S-ol (1,36 g); Schicht wurde mit Äther extrahiert. Die kombinierte Schmelzpunkt 157 bis 160° C; UV: keine aromatische Atherschichten wurden gewaschen, getrocknet und vei Absorption. dampft, wodurch man einen öligen Rückstand erhiel

der mit weiterem Methanol auskristallisiert wurde unter Bildung von rohem (±)-13/3,17 «-Diäthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17/S-ol (1,0 g); UV: keine selektive Absorption über 220; IR: 1700,1670. Dieses Rohprodukt wurde mittels Säurehydrolyse in (±)-13/?,17a-Diäthyl-17/J-hydroxygon-4-en-3-on umgewandelt.

Beispiel 21

(±)-13j3-Äthyl-3,3-äthylendioxy-17a-äthinylgon-5-•n-17/3-ol und (dbVB/S-ÄthyW^-äthylendioxy-nalthinylgon-5(10)-en-17/3-ol (das Gemisch von Bei- «piel 11,1 g) in Benzol (15 ml) wurde zu einer vorredutierten Suspension von 2% Palladium auf Calciumcarfconat (0,3 g) in Benzol (10 ml) gegeben und das Gemisch in einer Wasserstoffatmosphäre bei Zimmertem-

peratur geschüttelt. Die Aufnahme war praktisch be endet, wenn 2 Moläquivalente (137 ml) Wasserstoff at sorbiert waren. Der Katalysator wurde anschließen durch Filtrieren entfernt, das Lösungsmittel verdampf] der Rückstand aus Methanol umkristallisiert unter Bi! dung eines Gemisches von (+)-3,3-Äthylendioxy-13j(; 17Ä-diäthylgon-5-en-17/3-ol und (±)-3,3-Äthylend oxy-13/9,17<x-diäthylgon-5(10)-en-17/3-ol (0,35 £ Schmelzpunkt 91 bis 97 ⁰C.

Analyse:

Die Bruttoformel C.,G,_eO

S₃VJ₃₆W₃

Berechnet
gefunden

C 76,6%, H 10,05%;
C 76,96%, H 9,8%.

Claims

Patentansprüche:
1. Steroidverbindungen der allgemeinen Formel

R, OH

(D

in der R¹ eine gesättigte Alkylgruppe mit mindestens 2 und nicht mehr als 6 C-Atomen, R² eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl- ao oder Alkinylgruppe mit nicht mehr als 6 C-Atomen und K und die in den Ringen A und B vorhandenen Doppelbindungen eine derartige Gruppierung darstellen, daß sie durch satfe Hydrolyse in die 4,5-äthyenischen 3-Ketone üherführbar ist, und X eine as Alkcxy-, Acyloxy-, Alkylthio- oder tertiäre Aminogruppe ist und die Kerne :twei Doppelbindungen in 2(3)-; 4(5)-; 2(3)-, 5(6)-; 2(3)-, 5(10)-; 3(4)-, 5(6)- oder 3(4)-, 5(10)-Stellunj; enthalten, oder X eine 3,3-Ketal-, Hemithioketal- oder Thioketalgruppe ist und die Kerne eine Doppelbindung in 4(5)-, 5(6)- oder 5(10)-Stellung enthalten unter Ausschluß der 3-Ketale des 18,L9-Dinor-13/3-n-propyl-17«-äthinyltestosterons.
2. Steroidverbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ eine Äthylgruppe und R* eine Äthyl·· oder Athinylgruppc ist.

talgruppe ist und die Kerne eine Doppeloindung in 4(5)-, 5(6)- oder 5{10)-Stellung enthalten unter Ausschluß der 3-Ketale des 18,19-Dinor-13ß-n-propyl-17 Ä-äthinyltestosterons.

Besonders bevorzugt sind Steroidverbindungen der obigen allgemeinen Formel, in der R¹ eine Äthylgruppe und R² eine Äthyl- odei_Ärhinylgruppe ist.

R¹ kann beispielsweise ein Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- oder Isobutylrest sein.

Beispiele geeigneter R*-Reste sind Methyl-, Äthyl-, Vinyl-, Äthinyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Allyl-, 1-Propinyl-, η-Butyl- und 1- und 2-MethaIlylreste.

Verbindungen, in denen R¹ ein Äthylrest ist (d. h. die 18-Homoverbindungen), sind von besonderer Bedeutung, insbesondere solche, in denen R* ein Äthyl-, Vinyl-, Äthinyl- oder n-Propylrest ist.

Zu den Beispielen geeigneter X-Reste gehören Alkoxyreste (beispielsweise ein Methoxy-, Äthoxy-, Methoxymethoxy- oder Dihydroxypropyloxyrest), Alkylthioreste (beispielsweise ein Äthylthio- oder Benzylthiorest), Acyloxyreste (beispielsweise ein Acetoxyrest) und tertiäre Aminoreste (beispielsweise eine Dialkylaminogruppe oder ein N-Pyrrolidylrest).

Die Kerne enthalten in diesem Fall zwei Doppelbindungen in 2(3)-, 4(5)-; 3(4)-, 5(6)-; 2(3)-, 5(10)-; 3(4)-, 5(6)- oder 3(4)-, 5(10)-Stellung.

Unter »Alkoxy« ist der Alkoholatrest zu verstehen, der aus einem Alkohol unter Ausschluß des Wasserstoffatoms aus dessen Hydroxygruppe herrührt.