CH628647A5 - Verfahren zur herstellung von 17beta-hydroxy-3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21-carbonsaeure-gamma-lacton. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 17ß-Hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -car-bonsäure-y-lacton unter Verwendung von 17cc-Ethinyl-17ß-hydroxyandrost-4-en-3-on als Zwischenprodukt.

Für die Synthese chemischer Verbindungen, und insbesondere der Synthese von Steroiden, kann oft eine Vielzahl von Verfahren zur Herstellung einer bestimmten Verbindung angewendet werden. Es kann daher eine bestimmte Reaktionsfolge für die Herstellung eines kommerziell wertvollen Stoffes danach gewählt werden, wie das betreffende Ausgangsmaterial verfügbar ist. Jedoch kann dieselbe Reaktionsfolge dann nicht-anwendbar sein, wenn es erforderlich wird, auf Rohstoffe anderer Herkunft zurückzugreifen; es kann daher erforderlich werden, ein völlig neues Verfahren zu finden, um andere Ausgangsstoffe verwenden zu können und die Abhängigkeit von einer einzigen Rohstoffquelle zu vermeiden. Ein Steroid-Ausgangsstoff, der vor einiger Zeit in grossen Mengen aus der Fermentation von Sitosterol verfügbar geworden ist, ist Androst-4-en-3,17-dion; jedoch sind die bisher bekannten Verfahren für die Umwandlung dieses Stoffes zum 17ß-Hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbon-säure-y-lacton nicht anwendbar. Es wurde jedoch ein neues Verfahren gefunden, mittels dessen Androst-4-en-3,l 7-dion zuerst umgewandelt wird in 17a-Ethinyl-17ß-hydroxyan-drost-4-en-3-on, das dann einer weiteren Reihe von Umsetzungen unterworfen wird, um 17ß-Hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lacton zu erhalten. Diese Verbindung ist im allgemeinen ein besonders geeignetes und wertvolles Ausgangsmaterial für die Herstellung von Spironolacton, einem im Handel erhältlichen Produkt, das als Diuretikum und als Mittel gegen erhöhten Blutdruck Verwendung findet.

Wie bereits gesagt, können Steroide mittels zahlreicher Verfahren und Verfahrensschritte hergestellt werden.

Obwohl jedoch mehrere Verfahrenswege zur Verfügung stehen, bedeutet dies nicht notwendigerweise, dass praktisch verwendbare Verfahren entwickelt werden können, die zu grossen Mengen eines bestimmten erwünschten Steroids führen. So kann z. B. eine bestimmte Reaktion gute Ausbeuten ergeben und leicht verlaufen, so dass sie interessant wird für die Verwendung in einer Stufe einer Synthesereihe; sie kann jedoch funktionelle Gruppen oder Verunreinigungen einführen, die in anderen Stufen des Verfahrensverlaufs so erhebliche Probleme verursachen, dass das in Rede stehende Gesamtverfahren inpraktikabel wird. Es ist daher normalerweise erforderlich, alle Schritte eines Mehrstufenverfahrens zu berücksichtigen, um ein geeignetes Gesamtverfahren zu erhalten.

Durch das erfindungsgemässe Verfahren können Steroid-

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Ausgangsstoffe in optimaler Weise verwendet werden, indem Nebenreaktionen auf einem Minimum gehalten oder beachtliche Nebenreaktionen bewirkende Verfahren vermieden werden, oder indem das Verfahren so ausgeführt wird, dass irgendwelche beachtlichen Nebenprodukte ebenfalls den nachfolgenden Reaktionen genauso unterworfen werden können wie das Hauptprodukt, um das letztlich gewünschte Produkt zu erhalten. Die Vorteile des erfindungsgemässen Verfahrens liegen auch darin, dass irgendwelche im Verfahren gebildeten Nebenprodukte oder Verunreinigungen der Ausgangsprodukte leicht entfernt werden können. Das erfindungsgemässe Verfahren ist auch insofern von Vorteil, als es lösliche Zwischenprodukte verwendet; wenn im Einzelfall die jeweiligen Zwischenprodukte nicht löslich sind, kann das Verfahren auf jeden Fall mit ziemlich hochkonzentrierten Suspensionen durchgeführt werden, so dass während des Verfahrens ein hoher Materialdurchsatz möglich ist. Der Verfahrensverlauf vermindert im übrigen weitestgehend beispielsweise die Verwendung teurer Reaktanten oder Lösungsmittel; es ermöglicht auch beispielsweise die etwaige Wiedergewinnung von in grossem Umfang verwendeten Lösungsmitteln. In Anbetracht all der vorstehend genannten Vorteile bietet die vorliegende Erfindung im allgemeinen ein besonders brauchbares und kommerziell wünschenswertes Verfahren für die Herstellung von 17ß-Hydroxy-3-oxo-17cc-pregn-4-en-21 -carbonsäure-y-lacton.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 17ß-Hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure-y-lacton ist dadurch gekennzeichnet, dass man die folgenden Reaktionsstufen ausführt:

a) Umsetzung von Androst-4-en-3,17-dion mit Pyrrolidin zu3-(l-Pyrrolidinyl)-androsta-3,5-dien-17-on, gefolgt von einer Ethinylierung unter Verwendung von Kaliumhydroxid und Acetylen zu 3-(l-PyrroIidinyI)-17a-ethinylandrosta-3,5-dien-17ß-ol, anschliessender Entfernung der Pyrrolidinyl-gruppe, wobei das gewünschte 17a-Ethinyl-17ß-hydroxy-androst-4-en-3-on erhalten wird;

b) Umsetzung von 17a-Ethinyl-17ß-hydroxyandrost-4-en-3-on mit einem geeigneten vic.-Glykol mit bis zu 6 C-Atomen zur entsprechenden 3,3-(vic.-AlkyIendioxy)-5- oder 4-unge-sättigten Verbindungen;

c) Umsetzung des Ketals mit einem Alkylvinyläther,

worin Alkyl bis zu 6 C-Atome aufweist, in Gegenwart eines Säurekatalysators zum entsprechenden 17ß-(l-Alkoxy-ethoxy)-3,3-(vic.-alkylendioxy)-17a-ethinyl-androst-(5 oder 4)-en;

d) Umsetzung des Ketal-Acetals mit einem Alkyllithium oder einem Grignard-Reagens, gefolgt von einer Behandlung mit Kohlenstoffdioxid, wobei das entsprechende Salz einer

17ß-( 1 -Alkoxyethoxy)-3,3-(vic.-alkylendioxy)-l 7a-pregn-(5 oder 4)-en-20-in-21 -carbonsäure erhalten wird;

e) Umwandlung des Salzes der Säure in den entsprechenden Methylester;

f) Entfernung der 1-Alkoxyethoxygruppe vom Methylester, wobei Methyl-3,3-(vic.-alkylendioxy)-17ß-hydroxy-17a-pregn-(5 oder4)-en-20-in-21-carboxylat erhalten wird; und g) katalytische Hydrierung des 17ß-Hydroxy-methylesters und Behandlung mit einer Säure zum gewünschten

17ß-Hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure-y-lacton.

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Im folgenden wird das erfindungsgemässe Verfahren näher erläutert:

Die 3-Carbonylgruppe des Androst-4-en-3,l7-dion wird selektiv umgewandelt in das entsprechende Enamin, vorzugsweise das Pyrrolidinenamin, und das so erhaltene Produkt wird mit Acetylen und Kaliumhydroxid ethinyliert; man erhält so die entsprechende 17-Ethinylverbindung. Die En-amingruppe wird dann entfernt, und man erhält 17a-Ethinyl-17ß-hydroxyandrost-4-en-3-on.

In der nächsten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens werden die zwei sauerstoffunktionellen Gruppen im 17a-Ethinyl-17ß-hydroxyandrost-4-en-3-on geschützt, so dass sie durch die späteren Reaktionen nicht angegriffen werden. Insbesondere wird das 3-Keton in das entsprechende vic.-Alkylenketal mittels eines geeigneten vic.-Glykols umgewandelt. Die vic.-Alkylengruppe und das vic.-Glykol haben jeweils bis zu 6 C-Atome. Jedes Ketal ist geeignet, obgleich das Ethylenketal besonders bevorzugt wird und das Propy-lenketal ebenfalls vorteilhaft ist. Während der Ketalbildung findet eine Wanderung der Doppelbindung von der 4- zur 5-Stellung statt, obgleich noch eine gewisse Menge (etwa 25%) des Ketals die Doppelbindung immer noch in 4-Stel-lung hat. Wenn daher im folgenden von einer 5-ungesättigten Verbindung oder einem (5- oder 4-)en gesprochen wird, bedeutet das, dass es sich um eine 5-ungesättigte Verbindung handelt, die jedoch noch bis etwa 25% der entsprechenden 4-ungesättigten Verbindung enthält.

Das Ketal wird dann umgesetzt mit einem Alkylvinyläther, und man erhält die entsprechende 17-(l-Alkoxyethoxy)-Ver-bindung; die 5-ungesättigte Verbindung hat die folgende Formel

(j-alkyl CH-CH3

in der Alk eine vic.-Alkylengruppe bedeutet. Der Alkylrest der obigen Steroidverbindung enthält - ebenso wie der Vinyl-äther als Ausgangsmaterial - bis zu 6 C-Atome; Beispiele solcher Gruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl, wobei die Butylverbindung besonders bevorzugt wird. Die Reaktion wird unter schwach sauren Bedingungen durchgeführt, wodurch die Ketalfunktion gewöhnlich nicht nennenswert beeinträchtigt wird. Besonders brauchbar für diesen Zweck ist Methansulfonsäure, obgleich auch andere Säuren ähnlicher Stärke verwendet werden können. Das angegebene Produkt wird dann in die entsprechende 21-Lithium- oder 21-Magnesiumhalogenidverbindung durch bekannte Methoden umgewandelt, und zwar durch Behandlung mit Alkyllithium oder Grignard-Reagens. Eine Behandlung mit Grignard-Reagens kann insbesondere durchgeführt werden in der Gegenwart eines sekundären Amins. Besonders bevorzugte Lithiumverbindungen sind solche mit niederen Alkyl-gruppen, wie z. B. Butyllithium. Besonders bevorzugte Gri-

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gnard-Reagentien sind Methylmagnesiumhalogenide, wie z. B. Methylmagnesiumchlorid.

Die erhaltene steroide organometallische Verbindung wird dann umgewandelt in die entsprechende Propargylsäure durch Behandlung mit Kohlendioxid. Das Salz der Säure s wird dann durch Behandlung mit beispielsweise Dimethyl-sulfat in den entsprechenden Methylester umgewandelt; im Falle der Magnesiumchloridverbindung ist es gewöhnlich erforderlich, das ursprüngliche Salz in das entsprechende Kaliumsalz umzuwandeln, bevor der angegebene Methyl- 10 ester hergestellt wird. Der erhaltene Ester wird dann sorgfältig vorzugsweise mit Säure behandelt, um die Schutzgruppe in 17-SteIlung zu entfernen. Diese Hydrolyse wird gewöhnlich in der Gegenwart eines Überschusses an Glykol durchgeführt, entsprechend der Bildung des 3-Ketals. Dadurch wird is im allgemeinen eine genügende Komplexbildung der Nebenprodukte der Hydrolyse gewährleistet und es trägt ausserdem dazu bei, dass das 3-Ketal in seiner ursprünglichen Form verbleibt. Im Verlauf der Hydrolyse kann eine Esterumbildung mit dem Ethylenglykol zum Hydroxyethylester erfolgen. 20 Jedoch hat die Gegenwart dieses Esters normalerweise keinen Einfluss auf die weiteren Verfahrensstufen. Die 5-ungesättigte Verbindung hat die folgende Formel

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- C«C-C-0-CH,

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in der Alk die oben angegebene Bedeutung hat. Dieses Produkt wird dann beispielsweise mit einem Nickelkatalysator hydriert. Brauchbare Katalysatoren für diese Reduktion sind beispielsweise Nickelborid oder Nickel auf Aluminium. Die 40 Reduktion kann unter stark alkalischen Bedingungen durchgeführt werden. In diesem Fall wird die 21-Carbonsäure gewöhnlich in das Salz umgewandelt, und durch Hydrierung der Dreifachbindung entsteht die entsprechende gesättigte Verbindung. Je nach den besonderen Bedingungen des alka- 45 lischen Prozesses kann das erhaltene Salz ein Alkalisalz (z. B. Lithiumsalz) oder ein Ammoniumsalz (z. B. Tetramethylammoniumsalz) sein. Das Ansäuern der erhaltenen Hydriermischung ergibt das Lacton, und gleichzeitig wird das 3-Ketal wieder zum 3-Keton hyrolysiert, wobei die Doppelbindung so in 5-Stellung wieder in die 4-Stellung wandert.

Die Verwendung von Pyrrolidinenamin bei der Herstellung von 17a-Ethinyl-17ß-hydroxyandrost-4-en-3-on hat zahlreiche Vorteile: Dieses Amin bildet sich vorzugsweise leicht im Vergleich zu den Verfahren zur Herstellung anderer ss Enamine. Ferner fällt das Pyrrolidinenamin normalerweise leicht aus und erlaubt so eine gute Trennung von Verunreinigungen, die in dem Ausgangsmaterial möglicherweise vorhanden sind. Es ist so beispielsweise möglich, rohes Androst-4-en-3,17-dion zu verwenden. Ein weiterer Vorteil dieses Ver- 60 fahrens ist beispielsweise die Tatsache, dass das Verfahren mit ziemlich konzentrierten Suspensionen durchgeführt werden kann, wenn die bei der Ethinylierung eingesetzten Stoffe mehr oder weniger unlöslich sind. Dadurch wird im allgemeinen ein besserer Umsatz erreicht als mit etwaigen 65 anderen Verfahren.

Für die Umwandlung von 17a-Ethinyl-17ß-hydroxy-androst-4-en-3-on zu 17ß-Hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-

21-carbonsäure-y-lacton bedienen sich die geeignetsten bekannten Verfahren üblicherweise des Einsatzes organo-metallischer Reagentien. Das erfordert dann jedoch normalerweise den Schutz der 3-Ketogruppe und der 17-Hy-droxygruppe, die durch solche Reagentien sonst angegriffen und die Reaktion komplizieren würden. An sich ist es im allgemeinen nicht unbedingt erforderlich, die 17-Hydroxy-gruppezu schützen; jedoch wird es anderenfalls erforderlich werden, zusätzlich organometallische Stoffe einzusetzen, um das Salz der 17-Hydroxygruppe zu bilden. Da das Salz jedoch üblicherweise relativ unlöslich ist, würde sich der Umsatz erheblich vermindern. Ausserdem kann die Ethinylierung stattfinden. Durch die Schutzgruppe in der 17-Stellung wird vorzugsweise der Einsatz von weiteren organometallischen Stoffen vermieden und ein löslicheres Produkt erhalten, so dass die weiteren Umsetzungen mit wesentlich weniger Schwierigkeiten durchgeführt werden können.

Wie bereits an früherer Stelle erwähnt, hat bei der Bildung des 3-Ketals eine grosse Menge des Produkts die Doppelbindung in 5-Stellung, obgleich eine nicht unwesentliche Menge die Doppelbindung in der 4-Stellung aufweist. Das verursacht gewöhnlich einige Komplikationen, weil, bei relativer Stabilität und Unanfälligkeit der A5-Verbindung gegen andere Reaktionen, die A4-Verbindung ziemlich empfindlich gegenüber Säure ist und die Anwesenheit geringer Säuremengen das Ketal zum 3-Keton zurückbildet; dadurch wird der ursprüngliche Zweck, das 3-Keton mit einer Schutzgruppe zu versehen, vereitelt. Diese Komplikation könnte dadurch vermieden werden, dass man an dieser Stelle das A4-Ketal abscheidet; jedoch hat dies gewöhnlich eine Reihe anderer Probleme zur Folge, so dass das erfindungsgemässe Verfahren speziell darauf ausgerichtet ist, solche Umsetzungen oder Verfahrensbedingungen zu vermeiden, die das A4-Ketal hydrolysieren. Dadurch wird beispielsweise vermieden, dass dieser Stoff ausgeschieden werden muss, bevor das Verfahren weitergeführt wird.

Wie bereits an früherer Stelle bemerkt, kann die Hydrierung unter alkalischen Bedingungen durchgeführt werden, so dass mehrere Reaktionen im wesentlichen gleichzeitig erfolgen können. Deshalb ist dieser Verfahrensschritt beispielsweise nicht auf eine besondere Reihenfolge der Hydrierung oder Hydrolyse beschränkt.

Die folgenden Beispiele können der näheren Erläuterung der Erfindung dienen, ohne diese zu beschränken. In den Beispielen erfolgen die Mengenangaben als Gewichtsteile, wenn sie nicht als Volumenteile angegeben sind; die Temperaturangaben erfolgen in °C. Das Verhältnis zwischen Gewichtsteilen und Volumenteilen ist dasselbe wie zwischen Grammen und Millilitern.

Beispiel 1

Eine Lösung von 113,5 Teilen rohen Androst-4-en-3,17-dion in 427 Teilen Methanol wurde bis kurz unterhalb Rück-flusstemperatur erhitzt. Zu der erhaltenen Lösung wurden unter Rühren 4,3 Teile Pyrrolidin gegeben. Nach 5 Minuten wurden in gleichmässigen Anteilen über eine Zeit von 25 Minuten hinweg weitere 33,2 Teile Pyrrolidin zugesetzt. Die warme Mischung wurde dann weitere 15 Minuten gerührt und dann auf 5 bis 10°C abgekühlt. Der Feststoff, der sich während der Reaktion bildete, wurde dann durch Filtrieren abgetrennt und mehrere Male mit Methanol bei 10°C gewaschen. Der Feststoff wurde getrocknet, und man erhielt 3-(l -Pyrrolidinyl)-androsta-3,5-dien-17-on; Schmelzpunkt etwa 217 bis 220°C.

Beispiel 2

Eine Aufschlämmung wurde hergestellt aus 351 Teilen Tetrahydrofuran, 85 Teilen 90%igem Kaliumhydroxidpulver

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und 0,6 Teilen Ethylendiamintetraessigsäure.

Die Aufschlämmung wurde gerührt, und es wurden 17,6 Teile Ethanol zugesetzt. Die Mischung wurde dann auf 40°C erhitzt und bei dieser Temperatur 30 Minuten lang gerührt. Die Aufschlämmung wurde dann auf -10°C abgekühlt und 95,6 Teile 3-( l-Pyrrolidinyl)-androsta-3,5-dien-17-on wurden zugesetzt, während die Mischung unter Stickstoffatmosphäre gehalten wurde. Dann wurden während 3 Stunden 10,9 Teile Acetylen der Mischung zugesetzt. Sie wurde dann 1 Stunde lang bei -10°C oder niedriger gerührt. Dann wurde eine Mischung aus 81,4 Teilen Eisessig und 122 Teilen Wasser zugesetzt, während die Temperatur der Reaktionsmischung unter 10°C gehalten wurde. Kurz vor Beendigung des Zuset-zens Hess man die Temperatur auf 30°C steigen. Dann wurde das Rühren eingestellt und die flüssigen Schichten wurden abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Tetrahydrofuran extrahiert, und dann wurde der erhaltene organische Extrakt mit der organischen Schicht aus der Reaktionsmischung zusammengegeben. Zu dieser organischen Lösung wurde eine Lösung von 26 Teilen Borsäure in 85 Teilen Wasser gegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss 1 Stunde lang erhitzt und das Tetrahydrofuran wurde bei Atmosphärendruck abdestilliert, während 350 Teile Wasser zugegeben wurden. Nachdem alles Tetrahydrofuran abdestilliert war, wurden weitere 197 Teile Wasser zugesetzt. Die Mischung wurde dann auf etwa 30 bis 35°C abgekühlt, der Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt und gewaschen, bis das Filtrat neutral war. Der getrocknete Feststoff war 17a-Ethinyl-17ß-hydroxyandrost-4-en-3-on mit einem Schmelzpunkt von etwa 264,5 bis 269°C.

Das rohe Material wurde mit 2,5 Teilen Borsäure, 2,3 Teilen Wasser und 205 Teilen Methanol vermischt und 30 Minuten lang am Rückfluss gehalten. Es wurde dann leicht abgekühlt. Dann wurden 1,39 Teile konzentrierter Salzsäure zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde dann auf 20°C abgekühlt und der niedergeschlagene Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt, mit Methanol gewaschen und schliesslich bei 60°C getrocknet. Man erhielt gereinigtes 17a-Ethinyl-17ß-hydroxyandrost-4-en-3-on mit einem Schmelzpunkt von etwa 272,5 bis 275°C.

Beispiel 3

Eine Aufschlämmung wurde hergestellt aus 81 Teilen 17a-Ethinyl-17ß-hydroxyandrost-4-en-3-on, 0,016 Teilen Bromphenolblau, 175 Teilen Ethylacetat, 95 Teilen Ethylen-glykol und 114 Teilen Ethylorthoformiat. Die Mischung wurde bei 60°C gerührt und es wurde eine Lösung aus 0,2 Teilen konzentrierter Schwefelsäure und 3,14 Teilen Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Mischung wurde weitere 70 Minuten auf 60°C gehalten. Dann wurden 2,2 Teile Tetramethylgua-nidin zugesetzt und die Mischung wurde auf 25°C abgekühlt. Der sich ergebende Feststoff wurde durch Filtrieren abgetrennt und mit Ethylacetat, das mit Wasser gesättigt war, gewaschen, bis die blaue Farbe verschwunden und die Waschlauge farblos war. Der erhaltene Feststoff wurde bei 60°C getrocknet; er war 3,3-Ethylendioxy-17a-ethinyIandr-ost-5-en-17ß-ol mit etwa 25% der entsprechenden 4-en-Ver-bindung; Schmelzpunkt etwa 245 bis 250°C.

Beispiel 4

Es wurde eine Mischung hergestellt aus 115 Teilen Tetrahydrofuran, 32,5 Teilen Butylvinyläther, 0,01 Teilen Bromphenolblau, 80,9 Teilen 3,3-Ethylendioxy-17a-ethinylan-drost-5-en-17ß-ol (mit etwa 25% 4-en-Verbindung) und 0,07 Volumenteilen Methansulfonsäure, die mit 1 Teil Tetrahydrofuran verdünnt war. Die Mischung wurde bei 25 bis 27°C leicht gerührt, bis die Lösung klar wurde; dann wurde

10 Minuten weitergerührt. Die erhaltene Mischung war eine Lösung von 17ß-(l-Butoxyethoxy)-3,3-ethyiendioxy-I7a-ethinylandrost-5-en, die auch etwa 25% der entsprechenden 4-en-Verbindung enthielt.

Zu der obigen Lösung wurden 6,8 Teile Natriummethoxid gegeben, dann 1,2 Volumenteile einer 1,5-molaren Lösung von l,3-Diphenyl-2-azapropen in Benzol. Die Mischung wurde am Rückfluss unter langsamem Rühren behandelt, und es wurden 78,6 Teile einer 3-molaren Lösung von Methylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran während eines Zeitraums von 30 Minuten zugesetzt. Zu diesem Zeitpunkt hatte die Mischung keine permanente Rotfärbung. Dann wurde weitere Methylmagnesiumchloridlösung in einer Menge von 0,7 Teilen pro Minute zugesetzt, bis sich eine Rosafärbung zeigte, die sich dann in eine Rotfärbung der Lösung entwickelte. Die erhaltene Lösung wurde weitere 30 Minuten am Rückfluss gehalten und dann auf -15°C abgekühlt. Dann wurden 10 Teile Kohlendioxid während 70 Minuten zugeführt, wobei die Temperatur unter 5°C gehalten wurde; die Mischung wurde schnell gerührt. Dann wurden weitere 5,2 Teile Kohlendioxid zugeführt, während man die Temperatur auf 15°C steigen Hess. Die erhaltene Mischung wurde dann 15 Minuten gerührt. Dann stellte man eine Lösung her aus 15 Teilen 85%igem Kaliumhydroxid und 21,8 Teilen Zitronensäure in 90,8 Teilen Wasser; diese Mischung wurde auf 25°C gekühlt und dann der Haupt-Reaktionsmischung zugesetzt, wobei man die Temperatur auf 35 bis 40°C steigen Hess. Anschliessend wurden 90,5 Volumenteile Hexan zugesetzt, und die Mischung wurde bei etwa 40°C etwa 10 Minuten lang gerührt. Danach wurde die wässrige Schicht entfernt und die organische Schicht wurde zweimal mit einer Lösung aus 19 Teilen Natriumchlorid und 52,7 Teilen Wasser gewaschen. Dann wurden 34,2 Teile wasserfreies Kaliumcar-bonat und 4,2 Teile Diatomeenerde zu der organischen Schicht gegeben, und man rührte unter Rückfluss etwa 60 Minuten lang. Dann wurde auf etwa 25 bis 30°C abgekühlt und durch Diatomeenerde gefiltert. Der Filterkuchen wurde mit einer Mischung aus Hexan und Tetrahydrofuran gewaschen. Die Filtrate wurden vereinigt, und man setzte 60 Teile wasserfreies Kaliumcarbonat unter gutem Rühren zu.

Es wurde eine Mischung hergestellt aus 35,8 Teilen Dime-thylsulfat und 0,002 Teilen Thymolblau, die man auf 10°C abkühlte. Dann wurde Tetramethylguanidin zugegeben, bis die Flüssigkeit sich gelb färbte. Diese Mischung wurde dann auf einmal zu der im vorigen Absatz beschriebenen Mischung gegeben, und die so erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Die Temperatur stieg während dieser Zeit auf 35 bis 40°C, und man erhitzte weiter auf 50 bis 55°C, während man bei dieser Temperatur weitere 30 Minuten lang rührte. Dann wurde eine Lösung von 3,5 Teilen konzentriertem Ammoniumhydroxid in 86,5 Teilen Wasser zugegeben, und die Mischung wurde 15 Minuten lang gut gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzwasser gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat und Diatomeenerde getrocknet. Dann wurden 0,11 Teile Tributylamin zugesetzt, und die Mischung wurde durch Diatomeenerde gefiltert. Der Filterkuchen wurde mit einer Mischung aus Tetrahydrofuran und Hexan gewaschen. Die Mischung wurde dann erhitzt und das Lösungsmittel abdestilliert. Es blieb als Rückstandsöl Methyl-17ß-(l-butoxyethoxy)-3,3-ethylendioxy-17cc-pregn-5-en-20-in-21-carboxylat mit etwa 25% des entsprechenden Pregn-4-en.

Das erhaltene Öl wurde mit 909 Teilen Tetrahydrofuran, 8,05 Volumenteilen Trimethylorthoformiat, 21,5 Teilen Ethy-lenglykol und 0,005 Teilen Bromphenolblau vermischt. Diese Mischung wurde leicht gerührt und auf -10°C abgekühlt. Dann wurde eine Mischung aus 0,58 Teilen konzentrierter Schwefelsäure in 2,57 Teilen Tetrahydrofuran zugegeben.

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Die Mischung wurde leicht 3 Stunden lang bei -10°C gerührt. Während der ersten Stunde bildete sich ein Feststoff. Dann wurden 1,65 Volumenteile Tetramethylenguanidin und anschliessend 0,2 Volumenteile Tetramethylguanidin in 77,8 Teilen Methanol zugegeben. Dann wurden 340 Teile Wasser zugesetzt, wobei die Temperatur unterhalb 10°C gehalten wurde. Der Feststoff wurde durch Filtrieren abgetrennt, gut mit kaltem Wasser gewaschen und dann bei 60°C getrocknet. Man erhielt Methyl-3,3-ethylendioxy-17ß-hydroxy-17a-pregn-5-en-20-in-21 -carboxylat mit etwa 25% der entsprechenden Pregn-4-en-Verbindung. Schmelzpunkt etwa 170 bis 184°C.

Beispiel 5

Eine Mischung aus 20 Teilen 3,3-Ethylendioxy-17a-ethi-nylandrost-5-en-17ß-ol (enthaltend etwa 25% der entsprechenden 4-en-Verbindung), 28,4 Teilen Tetrahydrofuran, 10 Volumenteilen Butylvinyläther, 0,003 Teilen Bromphenolblau und einer Lösung aus 0,017 Teilen Methansulfonsäure, verdünnt mit 0,245 Teilen Tetrahydrofuran, wurde bei 25 bis 27°C etwa 70 bis 80 Minuten lang leicht gerührt. Während dieser Zeit wurde die Lösung klar. Dann wurden 0,70 Teile 2,6-Dimethylmorpholin zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde auf 0 bis 5°C unter Rühren gekühlt. Während die Temperatur unterhalb 10°C gehalten wurde, gab man 23 Teile einer 3-molaren Lösung von Methylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran zu. Danach wurde die Mischung weitere 20 Minuten lang gerührt, wobei man die Temperatur bei 10°C hielt. Die Mischung wurde auf 0°C gekühlt und auf dieser Temperatur während der Zugabe von 3,1 Teilen Kohlendioxid gehalten. Während der zweiten Hälfte dieses Zusatzes liess man die Temperatur auf 10 bis 15°C steigen. Das Rühren wurde weitere 15 Minuten fortgesetzt, bevor man 0,97 Teile Eisessig und dann 15 Teile Wasser und schliesslich 14,6 Teile Hexan zusetzte. Die Mischung wurde bei 40°C mehrere Minuten gerührt. Dann wurde die wässrige Schicht abgezogen und verworfen. Die organische Schicht wurde mit einer Lösung von 3,79 Teilen Natriumchlorid in 14,5 Teilen Wasser gewaschen und dann mit 5 Teilen Wasser vermischt. Die Mischung wurde auf 5 bis 10°C gekühlt, und dann setzte man 4,8 Teile 85%iges Kaliumhydroxid zu. Die Mischung wurde bei 5 bis 10°C 15 Minuten lang weitergerührt. Das Kaliumhydroxid löste sich, und der geleeartige Niederschlag von Magnesiumhydroxid bildete sich. Während man die Mischung bei 5 bis 10°C hielt, wurden 8 Volumenteile Dimethylsulfat während 10 Minuten und unter gutem Rühren zugesetzt. Das Rühren wurde fortgesetzt, während, die Mischung auf 50 bis 55°C erhitzt und bei dieser Temperatur etwa 20 bis 25 Minuten lang gehalten wurde.

Es wurde eine Lösung hergestellt aus 7 Teilen wasserfreier Zitronensäure, 10 Teilen Eis, 4 Teilen Wasser, 3,7 Teilen 85%igem Kaliumhydroxid und 1,17 Teilen konzentriertem Ammoniumhydroxid. Diese Lösung wurde der im voranstehenden Absatz beschriebenen Reaktionsmischung zugesetzt, während man die Temperatur unterhalb 55°C hielt. Die Mischung wurde dann bei 50 bis 55°C 15 Minute« lang gerührt; während dieser Zeit lösten sich im wesentlichen alle vorhandenen Feststoffe auf. Das Rühren wurde unterbrochen, und die untere wässrige Schicht wurde entfernt. Die organische Schicht wurde zunächst mit Salzwasserlösung (4,7 Teile Natriumchlorid, gelöst in 13,2 Teilen Wasser) und dann mit einer Lösung von 4,6 Teilen wasserfreiem Kaliumcarbonat in 3,8 Teilen Wasser gewaschen. Zu der erhaltenen organischen Schicht wurden 0,03 Teile Tributylamin gegeben, und die Lösung wurde getrocknet, indem man sie zunächst auf 25°C abkühlte und dann mit 0,80 Teilen Kieselgur (Celite) und 7 Teilen wasserfreiem Kaliumcarbonat rührte. Die Mischung wurde durch Kieselgur filtriert, und der

Filterkuchen wurde mit einer Mischung aus 10,7 Teilen Tetrahydrofuran und 5,3 Teilen Hexan gewaschen. Die Waschlaugen wurden mit dem ursprünglichen Filtrat vereinigt, und dann wurde das Lösungsmittel unter Atmosphärendruck und leichtem Rühren abdestilliert. Dann wurde Vakuum angelegt, um restliche Spuren von Lösungsmittel zu entfernen. Als Rückstand blieb in Ölform Methyl-17ß-(l-butoxyethoxy)-3,3-ethylendioxy-17a-pregn-5-en-20-in-21 -carboxylat mit etwa 25% der entsprechenden Pregn-4-en-Ver-bindung.

Beispiel 6

Man stellte eine Mischung her aus 91,7 Teilen Tetrahydrofuran und Methyl-17ß-(l-butoxyethoxy)-3,3-ethylendioxy-17a-pregn-5-en-20-in-21-carboxylat (enthaltend etwa 25% der entsprechenden Pregn-4-en-Verbindung); letzteres wurde erhalten aus 40 Teilen 3,3-Ethylendioxy-17a-ethinylandrost-5-en-17ß-ol (enthaltend etwa 25% der entsprechenden 4-en-Verbindung) gemäss dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren. Dieser Mischung wurden zugesetzt 1,26 Volumenteile Triethylorthoformiat, 10,6 Teile Ethylenglykol und 0,002 Teile Bromphenolblau. Die Mischung wurde unter Stickstoffatmosphäre gerührt und dann auf 60°C erhitzt. Dann stellte man eine Lösung her aus 0,39 Teilen konzentrierter Schwefelsäure und 1,73 Teilen Tetrahydrofuran, die dann der Mischung unter Rühren bei 60°C unter Stickstoffatmosphäre während 60 Minuten zugesetzt wurde. Die Reaktion wurde durch Zusatz von 0,8 Teilen Triethylamin abgeschreckt, und die Mischung wurde unter Stickstoffatmosphäre auf 25°C abgekühlt. Diese Lösung enthielt Methyl-3,3-ethylendioxy-17ß-hydroxy-17a-pregn-5-en-20-in-21-carboxylat (mit etwa 25% der entsprechenden Pregn-4-en-Verbindung). Die Lösung enthielt auch wesentliche Mengen von Hydroxyethyl-estern, die den weiter oben beschriebenen Methylestern entsprechen. Diese Lösung wurde als solche für die Hydrierung verwendet, ohne die Bestandteile der Mischung zu reinigen oder zu isolieren. Zu dieser Lösung gab man 0,57 Teile Natriumethoxid und liess die Mischung 30 Minuten rühren.

Das die im vorangehenden Absatz beschriebene Lösung enthaltende Hydriergerät wurde unter Stickstoff gehalten, und es wurden als Katalysator 6,98 Teile Nickel auf Aluminium unter Rühren zugegeben. Danach wurde eine Mischung aus 17,7 Teilen Methanol, 3,97 Teilen konzentriertem Ammoniumoxid und 0,31 Teilen Kaliumborhydrid zugesetzt. Das Hydriergerät wurde zunächst mit Stickstoff und dann mit Wasserstoff gespült. Die Hydrierung wurde bei einem Druck von 3,52 kg/cm2 durchgeführt, und die Mischung wurde soweit abgekühlt, dass die Temperatur unter 53°C blieb. Nachdem die Wasserstoffaufnahme beendet war,

wurde das Rühren weitere 45 Minuten bei 50 bis 55°C fortgesetzt. Zur Entfernung des Katalysators wurde die Reaktionsmischung dann filtriert. Die erhaltene Lösung wurde langsam gerührt, und es wurden 149 Teile Wasser schnell zugesetzt. Das Tetrahydrofuran wurde dann von der Reaktionsmischung abdestilliert, und die verbliebene Mischung wurde zur Isolierung der niedergeschlagenen Feststoffe filtriert. Der Feststoff wurde gemischt mit 94 Teilen Methanol und 3,19 Teilen konzentrierter Salzsäure und wurde dann am Rückfluss 30 Minuten lang gerührt. Es wurde dann auf 50 bis 55°C abgekühlt und unter leichtem Rühren eine Lösung aus 2,7 Teilen 85%igem Kaliumhydroxid in 14,9 Teilen Wasser zugesetzt, bis der pH-Wert der Mischung 5 bis 5,5 betrug. Das Methanol wurde dann von der Mischung abdestilliert, bis die Gefässtemperatur 76°C erreichte; dann wurde an die Mischung Vakuum angelegt, um das restliche Methanol zu entfernen. Danach wurde die Mischung auf Zimmertemperatur abgekühlt. Der nach Filtration erhaltene Feststoff war rohes 17ß-Hydroxy-3-oxo-17cc-pregn-4-en-21-carboxylsäure-y-lacton.

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Beispiel 7

Es wurde eine Mischung hergestellt aus 5,93 Teilen Lithiumhydroxidmonohydrat, 163 Teilen Methanol, 0,4 Volumenteilen Triethylamin und 40 Teilen Methyl-3,3-ethy-lendioxy-17ß-hydroxy-17a-pregn-5-en-20-in-21 -carboxylat (mit etwa 25% der entsprechenden Pregn-4-en-Verbindung); diese Mischung wurde erhitzt und 30 Minuten lang bei 50°C gerührt.

Der Nickelborid-Katalysator wurde wie folgt hergestellt: Eine Mischung aus 2 Teilen Nickelchloridhexahydrat und 0,056 Teilen Chromchloridhexahydrat in 11,8 Teilen Methanol wurde unter Stickstoff gerührt und auf 5 bis 10°C abgekühlt. Dann wurde langsam eine Lösung von 0,7 Teilen Natriumborhydrid in 1,4 Teilen und 5,6 Teilen Methanol zugegeben. Die erhaltene Aufschlämmung wurde einige Minuten lang gerührt, um die vollständige Zersetzung von Borhydridüberschuss zu gewährleisten. Dann wurde eine Mischung aus 0,2 Teilen Nickelchloridhexahydrat in 5,8 Teilen Methanol zugesetzt, und die Mischung wurde bei 10 bis 15°C 30 Minuten gerührt. Mit 8,4 Teilen Methanol gab man die erhaltene Katalysatoraufschlämmung zu einem kata-lytischen Hydriergerät, das die im vorangehenden Absatz beschriebene Steroidlösung bereits enthielt. Die erhaltene Mischung wurde dann bei einem Druck von 3,52 kg/cm2 und einer Temperatur von 50°C hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wurde das Rühren bei 50°C weitere 15 Minuten fortgesetzt. Das Hydriergerät wurde dann auf 40 bis 42°C abgekühlt, und nach Abzug des Wasserstoffgases und seiner Ersetzung durch Stickstoff wurden 17,1 Teile konzentrierter Salzsäure zugesetzt; dabei erhöhte sich die Temperatur auf 50°C. Die Mischung wurde dann 20 Minuten lang bei 50 bis 55°C gerührt, und danach wurde eine Mischung aus 2,67 Teilen Triethylamin, 1,61 Teilen Eisessig und 4 Teilen Methanol zugesetzt. Die Mischung wurde auf 25 bis 30°C > gekühlt und durch Diatomeenerde zur Entfernung des Katalysators gefiltert. Das Methanol wurde dann von der Lösung abdestilliert und der Rückstand auf etwa 35°C gekühlt, und zwar unter leichtem Rühren zur Unterstützung der Kristallisation. Nach der Kristallisation wurden 125 Teile Wasser langsam unter Rühren zugesetzt. Die Mischung wurde dann unter Vakuum destilliert, um das verbliebene Methanol zu entfernen; dann wurde auf 30°C gekühlt. Der Feststoff wurde durch Filtrieren abgetrennt und bei 60°C getrocknet. Er war 17ß-Hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carboxylsäure-y-lacton.

Beispiel 8

Eine Mischung aus 8 Teilen 85%igem Kaliumhydroxid und 33,0 Teilen Methanol wurde bis zur Lösung des Kaliumhydroxids gerührt, und die erhaltene Lösung wurde dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Zu dieser Lösung wurden langsam unter Rühren 13,3 Teile Tetramethylammoniumchlorid gegeben. Die erhaltene Mischung wurde auf 45°C erhitzt und 15 Minuten gerührt. Dann wurde sie auf Zimmertemperatur abgekühlt und zwecks Entfernung des Kaliumchlorids filtriert. Das Kaliumchlorid wurde mit 7,9 Teilen Methanol gewaschen, und die Waschlaugen wurden mit dem ursprünglichen Filtrat vereinigt. Das Filtrat wurde dann mit 0,12 Teilen Lithiumhydroxidmonohydrat und 11,5 Teilen Wasser vermischt. Weitere 10,5 Teile Methanol wurden zugesetzt, und die Mischung wurde unter Stickstoffatmosphäre gerührt, während 40 Teile Methyl-3,3-ethylendioxy-17ß-hydroxy-17a-pregn-5-en-20-in-21 -carboxylat (enthaltend etwa 25% der entsprechenden Pregn-4-en-Verbindung) zugesetzt wurden. Die Mischung wurde 40 Minuten auf 50°C erhitzt und ergab eine Aufschlämmung des Tetramethylammoniumsalzes der Steroidsäure; es wurde dann auf Zimmertemperatur abgekühlt.

Es wurde eine Mischung hergestellt aus 2 Teilen Nickel auf Aluminiumkatalysator und 16,4 Teilen Methanol; die Mischung wurde gerührt und am Rückfluss erhitzt. Dann wurden während etwa 3 Minuten 2,4 Volumenteile Hydrazin-hydrat (85%) zugesetzt, und die Mischung wurde kurz unterhalb der Rückfiusstemperatur 35 bis 40 Minuten gerührt, bis die Gasentwicklung nahezu aufhörte. Die erhaltene Aufschlämmung wurde dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und der im voranstehenden Absatz beschriebenen Mischung zugesetzt. Bei diesem Zusetzen verwendete man zur Unterstützung weitere 16 Teile Methanol und gab schliesslich noch einmal 106 Teile Methanol zur Reaktionsmischung. Das Reaktionsgefäss wurde dreimal mit Stickstoff und dann zweimal mit Wasserstoff gespült, und dann wurde die Mischung bei 50°C und einem Druck von 3,5 kg/cm2 hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wurde die Mischung bei 50°C weitere 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde dann bei 45 bis 50°C durch Diatomeenerde filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und der Katalysator wurde mit 20 Teilen Methanol gewaschen. Zu den vereinigten Filtraten wurden bei 40 bis 42°C 15,6 Teile konzentrierte Salzsäure gegeben. Dabei stellte sich der pH-Wert auf 1,0 bis 1,5 ein, und die Temperatur stieg auf 50°C. Die Reaktionsmischung wurde 20 Minuten bei 50 bis 55°C gerührt; dann wurde eine Mischung von 4 Teilen Triethylamin, 2,5 Teilen Eisessig und 4,4 Teilen Methanol zugesetzt, bis die Mischung einen pH-Wert von 4,5 bis 5,0 erreichte. Das Methanol wurde abdestilliert, bis die Kesseltemperatur 78°C erreichte. Dann wurde die Lösung unter leichtem Rühren auf etwa 35°C abgekühlt. Während dieser Zeit setzte die Kristallisation ein. Danach gab man 125 Teile Wasser langsam unter Rühren zu. Die Mischung wurde wieder erhitzt, um den Rest des Methanols abzudestillieren, und sie wurde dann auf 30°C abgekühlt. Der gebildete Feststoff wurde durch Filtrieren abgetrennt und gut mit kaltem Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde dann bei 60°C getrocknet; er war 17ß-Hydroxy-3-oxo-17 a-pregn-4-en-21 -carboxylsäure-y-lacton.

Beispiel 9

Das Verfahren gemäss Absatz 1 von Beispiel 8 wurde wiederholt; man erhielt eine Aufschlämmung des Tetramethylammoniumsalzes der 3,3-Ethylendioxy-17ß-hy-droxy-17a-pregn-5-en-20-in-2I-carboxylsäure. Dann wurde eine Aufschlämmung von 2 Teilen Nickel auf Aluminiumkatalysator in 4 Teilen Methanol zugesetzt und danach eine Aufschlämmung von 0,52 Teilen Kaliumborhydrid in 4 Teilen Methanol. Dann wurde eine Mischung von 1,8 Teilen konzentriertem Ammoniumhydroxid in 8 Teilen Methanol zugesetzt, gefolgt von 121 Teilen Methanol. Die erhaltene Mischung wurde dann hydriert und wie in Beispiel 6 beschrieben isoliert. Man erhielt 17ß-Hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carboxylsäure-y-lacton.

Beispiel 10

Eine Mischung aus 41,5 Teilen Methyl-3,3-ethylendioxy-17ß-hydroxy-17<x-pregn-5-en-20-in-21 -carboxylat (enthaltend etwa 25% der entsprechenden Pregn-4-en-Verbindung), 4,0 Teilen Nickel auf Aluminiumkatalysator und 89 Teilen Tetrahydrofuran wurde in ein Hydriergefäss gegeben. 0,54 Teile Kaliumborhydrid wurden mit 8 Teilen Methanol aufge-schlämmt, 1,8 Teile konzentriertes Ammoniumhydroxid wurden zugesetzt, und die erhaltene Aufschlämmung wurde ebenfalls in das Hydriergefäss gegeben. Dieses wurde dann mit Stickstoff durchgeblasen und mit Wasserstoff bis auf einen Druck von 3,52 kg/cm2 gefüllt. Die Hydrierung wurde bei 60°C und 3,52 kg/cm2 Druck durchgeführt, bis die Was5

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serstoffaufnahme aufhörte. Die Mischung wurde dann gekühlt, und der Katalysator wurde mittels Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde durch den Zusatz von 3,0 Teilen konzentrierter Salzsäure angesäuert, und die Mischung wurde 20 Minuten bei 55°C gehalten. Dann wurden 50 Teile Wasser zugegeben und der pH-Wert wurde durch den Zusatz von 14 Volumenteilen einer Lösung aus 12,6 Teilen Triethylamin, 50 Teilen Wasser und 7,1 Teilen Eisessig auf 4,0 eingestellt. Die erhaltene Mischung wurde bei einer Gefässtemperatur von 77,5°C destilliert, um den grössten Teil der organischen Lösungsmittel zu entfernen. Dann wurde sie für den Beginn der Kristallisation auf 64°C und für die Vervollständigung der Kristallisation auf 32°C abgekühlt. 300 Teile Wasser wurden der Mischung zugesetzt, und die Mischung wurde unter Vakuum auf 82°C erhitzt, um das restliche organische Lösungsmittel zu entfernen. Die Mischung wurde dann auf 25°C abgekühlt, und der erhaltene Feststoff wurde durch Filtrieren abgetrennt, sorgfältig mit Wasser gewaschen und bei etwa 70°C getrocknet. Man erhielt 17ß-Hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carboxylsäure-y-lacton.

Beispiel 11

17ß-( 1 -Butoxyethoxy)-3,3-ethylendioxy-17ct-ethinylan-drost-5-en wurde hergestellt aus 137 Teilen 3,3-Ethylen-dioxy-17a-ethinylandrost-5-en-17ß-ol gemäss dem im Beispiel 4 beschriebenen Verfahren. Die erhaltene Lösung wurde auf -20 bis -15°C unter Stickstoff abgekühlt, und 0,1 Teile einer 1,5-molaren Lösung von 1,3-Diphenyl-2-azapropen in Benzol wurde zugesetzt. Dann wurde unter Rühren eine 2-moIare Lösung von Butyllithium in Hexan zugesetzt, während man die Temperatur unterhalb -15°C hielt, bis die Mischung eine dunkelrote Farbe annahm. Man benötigte etwa 150 Volumenteile der Butyllithiumlösung. Die erhaltene Lösung wurde dann mit Kohlendioxid gesättigt, während man die Temperatur unterhalb 0°C hielt. Nach Beendigung der exothermen Reaktion wurde die Mischung auf 20 bis 25°C erhöht, und das Einleiten von Kohlendioxid in die Mischung wurde weitere 30 Minuten fortgesetzt. Man erhielt eine Lösung von Lithium-17ß-(l-butoxyethoxy)-3,3-ethylen-dioxy-17a-pregn-5-en-20-in-21 -carboxylat.

Eine Lösung von 83 Teilen Kaliumcarbonat in 75 Teilen Wasser wurde der im vorangehenden Absatz beschriebenen Lösung zugesetzt, und die so erhaltene Gesamtlösung wurde 30 Minuten am Rückfluss gerührt. Die Mischung wurde dann auf 30°C abgekühlt und zur Entfernung des niedergeschlagenen Lithiumcarbonats durch Diatomeenerde gefiltert. Der Niederschlag wurde mit 180 Volumenteilen einer 1:1 -Mischung aus Tetrahydrofuran und Hexan gewaschen. Die untere wässrige Schicht wurde von den vereinigten Fil-traten entfernt, und die organische Schicht wurde mit 80 Teilen festem Kaliumcarbonat gemischt. Dann wurden 35,6 Volumenteile Dimethylsulfat (gereinigt mit Tetramethylgua-nidin entsprechend dem Verfahren gemäss Beispiel 4) der gerührten Mischung zugegeben. Das Rühren wurde 40 Minuten fortgesetzt, wobei die Temperatur von 31 °C auf 40°C stieg. Die Mischung wurde dann weitere 45 Minuten auf 50°C erhitzt, wonach eine Mischung aus 114 Teilen Wasser und 4,6 Teilen konzentriertem Ammoniumhydroxid zugesetzt und die Mischung bei 45°C 20 bis 25 Minuten weitergerührt wurde. Man erhielt so eine Lösung aus Methyl-17ß-( 1 -butoxyethoxy)-3,3-ethylendioxy-17a-pregn-5-en-20-in-21 -carboxylat, das gemäss dem im vorletzten Absatz des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren isoliert und dann gemäss dem im letzten Absatz des Beispiels 4 beschriebenen Verfahren weiter hydrolysiert wurde. Man erhielt Methyl-3,3-ethylendioxy-17ß-hydroxy-17a-pregn-5-en-20-in-21 -carboxylat.

Beispiel 12

Es wurde eine Mischung hergestellt aus 62,5 Teilen 17a-Ethinyl-17ß-hydroxyandrost-4-en-3-on, 132 Teilen Benzol und 88,2 Volumenteilen 1,2-Propandiol und gab dieser wenig Bromphenolblau als Indikator bei. Die Lösung färbte sich blau und entfärbte sich wieder durch Zugabe einiger Tropfen einer Lösung aus 1,8 Teilen konzentrierter Schwefelsäure und 8 Teilen Tetrahydrofuran. Dann wurden weitere 3 Volumenteile der Schwefelsäurelösung zugesetzt, und die Mischung wurde gerührt. Zu dieser Mischung wurden weiter zugesetzt 96,2 Volumenteile Ethylorthofor-miat, und die Mischung wurde während 25 Minuten von 22°C auf 64°C erhitzt, während welcher Zeitsich das Steroid-Ausgangsmaterial löste. Dann wurden 1,5 Teile Triethylamin zugesetzt, und der Indikator färbte die Lösung dann tiefblau. Darauf wurde die Lösung dreimal mit Salzwasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und durch Diatomeenerde filtriert. Das Lösungsmittel wurde vom Filtrat abdestilliert, wobei die letzten Reste Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wurden. Man erhielt als Rückstandsöl 3,3-Propylendioxy-17cc-ethinylandrost-5-en-17ß-ol mit etwa 25% des entsprechenden A4-Isomeren.

Das gemäss dem vorstehenden Absatz erhaltene Rohprodukt wurde mit 75 Teilen Tetrahydrofuran und 31 Volumenteilen Butylvinyläther gemischt; die Mischung wurde erwärmt, um das Steroid-Ausgangsmaterial zu lösen. Die Mischung wurde dann auf 20°C abgekühlt; nach Zugabe einer geringen Menge Bromphenolblau-Indikator verfärbte sich die Lösung bläulich. Dann stellte man eine Katalysatorlösung her aus 0,1 Volumenteilen Methansulfonsäure und 0,8 Teilen Tetrahydrofuran. Diese Lösung wurde tropfenweise der Reaktionsmischung zugesetzt, bis die blaue Farbe verschwand; dann setzte man 0,46 Volumenteile der Lösung zu. Die Mischung wurde dann 70 Minuten lang bei 20°C gehalten, bevor man 0,4 Teile Triethylamin zusetzte. Das ergab eine Lösung von 17ß-(l-Butoxyethoxy)-3,3-propylen-dioxy-17a-ethinylandrost-5-en mit etwa 25% des entsprechenden A4-Isomeren. Diese Mischung wurde schrittweise umgesetzt mit Methylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran, Kohlendioxid und Dimethylsulfat (wie in Beispiel 4 beschrieben), und man erhielt Methyl-17ß-(l-butoxyethoxy)-3,3 -propylendioxy-17a-pregn-5-en-20-in-21 -carboxylat mit etwa 25% des entsprechenden Pregn-4-en. Die 17-Butoxy-ethoxygruppe wurde dann gemäss in Beispiel 4 im letzten Absatz beschriebenem Verfahren entfernt; jedoch wurde anstelle des dort verwendeten Ethylenglykols Propylenglykol eingesetzt und das erhaltene Produkt wurde durch Extraktion und anschliessende Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation isoliert. Man erhielt als Öl Methyl-3,3-propylen-dioxy-17ß-hydroxy-l 7a-pregn-5-en-20-in-21 -carboxylat mit etwa 25% der entsprechenden Pregn-4-en-Verbindung. Hydrierung und Entfernung der 3,3-Propylendioxygruppe gemäss dem im Beispiel 7 beschriebenen Verfahren ergab 17ß-Hydroxy-3-oxo-17ct-pregn-4-en-21-carboxylsäure-y-lacton.

Beispiel 13

Wenn man das im ersten Absatz des Beispiels 4 beschriebene Verfahren wiederholt, jedoch anstelle des dortigen Butylvinyläthers 30,5 Volumenteile Ethylvinyläther einsetzt, erhält man 17ß-(l -Ethoxyethoxy)-3,3-ethylendioxy-17a-ethi-nylandrost-5-en mit etwa 25% der entsprechenden 4-en-Verbindung. 17ß-( 1 -Methoxyethoxy)-3,3 -ethylendioxy-17a-ethi-nylandrost-5-en wurde in gleicher Weise hergestellt, mit der Ausnahme, dass 115 Teile Tetrahydrofuran auf 20°C gekühlt und 18,7 Teile Methylvinyläther-Gas darin gelöst wurden; die Umsetzung mit 80,9 Teilen 3,3-Ethylendioxy-17a-ethinyl-

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androst-5-en-17ß-oI wurde dann durchgeführt wie vorstehend beschrieben.

Sowohl 17ß-(l -Ethoxyethoxy)-3,3-ethylendioxy-17a-ethi-nylandrost-5-en als auch 17ß-(l-Methoxyethoxy)-3,3-ethy-lendioxy-17a-ethinylandrost-5-en wurden schrittweise mit Methylmagnesiumchlorid, Kohlendioxid und Dimethylsulfat gemäss in Beispiel 4 beschriebenem Verfahren umgesetzt. Man erhielt Methyl-17ß-(l-ethoxyethoxy)-3,3-ethylen-dioxy-17a-pregn-5-en-20-in-21 -carboxylat bzw. 17ß-( 1 -Meth-

oxyethoxy)-3,3-ethylendioxy-17«-pregn-5-en-20-in-21 -carboxylat, beide mit etwa 25% der entsprechenden Pregn-4-en-Verbindung. Die Entfernung der Schutzgruppe in 17-Stel-lung von beiden Verbindungen, entsprechend dem im letzten s Absatz von Beispiel 4 beschriebenen Verfahren, ergab Methyl-3,3-ethylendioxy-17ß-hydroxy-17cc-pregn-5-en-20-in-21-carboxylat mit etwa 25% der entsprechenden Pregn-4-en-Verbindung.

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Claims (3)

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1. ( 1 -butoxyethoxy)-3,3-ethylendioxy-17a-pregn-5-en-20-in-21 -carboxylat umsetzt, dann in der Stufe f) den Methylester mit einer Säure in Gegenwart von Ethy-

   lenglykol zu Methyl-3,3-ethylendioxy-17ß-hydroxy-17a-pregn-5-en-20-in-21-carboxylat umsetzt, und schliesslich in der Stufe g) den 17ß-Hydroxymethylesterkatalytisch hydriert unter Verwendung eines Nickelborid-Katalysators und einer stark alkalischen Lösung mit Lithiumhydroxid und anschliessend durch Behandlung mit einer starken Säure zum gewünschten 17ß-Hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lacton umsetzt.

   1. Verfahren zur Herstellung von 17ß-Hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lacton, dadurch gekennzeichnet, dass man die folgenden Reaktionsstufen ausführt:

   a) Umsetzung von Androst-4-en-3,17-dion mit Pyrrolidin zu 3-(l-Pyrrolidinyl)-androsta-3,5-dien-17-on, gefolgt von einer Ethinylierung unter Verwendung von Kaliumhydroxid und Acetylen zu 3-(l-Pyrrolidinyl)-17a-ethinyl-androsta-3,5-dien-17ß-ol, anschliessender Entfernung der Pyrrolidinyl-gruppe, wobei das gewünschte 17a-Ethinyl-17ß-hydroxy-androst-4-en-3-on erhalten wird;

   b) Umsetzung von 17a-Ethinyl-17ß-hydroxyandrost-4-en-3-on mit einem geeigneten vic.-Glykol mit bis zu 6 C-Atomen zur entsprechenden 3,3-(vic.-Alkylendioxy)-5- oder4-unge-sättigten Verbindungen;

   c) Umsetzung des Ketals mit einem Alkylvinyläther,

   worin Alkyl bis zu 6 C-Atome aufweist, in Gegenwart eines Säurekatalysators zum entsprechenden 17ß-(l-Alkoxy-ethoxy)-3,3-(vic.-alkylendioxy)-17a-ethinyI-androst-(5 oder 4)-en;

   d) Umsetzung des Ketal-Acetals mit einem Alkyllithium oder einem Grignard-Reagens, gefolgt von einer Behandlung mit Kohlenstoffdioxid, wobei das entsprechende Salz einer

   17ß-( 1 -Alkoxyethoxy)-3,3-(vic.-alkylendioxy)-17a-pregn-(5 oder 4)-en-20-in-21 -carbonsäure erhalten wird;

   e) Umwandlung des Salzes der Säure in den entsprechenden Methylester;

   f) Entfernung der 1 -Alkoxyethoxygruppe vom Methylester, wobei Methyl-3,3-(vic.-alkylendioxy)-17ß-hydroxy-17a-pregn-(5 oder 4)-en-20-in-21-carboxylat erhalten wird; und g) Katalytische Hydrierung des 17ß-Hydroxy-methyle-sters und Behandlung mit einer Säure zum gewünschten

   17ß-Hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure-y-lacton.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von

   17ß-Hydroxy-3-oxo-17 a-pregn-4-en-21 -carbonsäure-y-lacton, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Stufe b) 17a-Ethinyl-17ß-hydroxyandrost-4-en-3-on mit Ethy-lenglykol zu 3,3-Ethylendioxy-17a-ethinylandrost-5-en-17ß-ol umsetzt, darauf in der Stufe c) das Ketal mit Butylvinyläther in Gegenwart eines Säurekatalysators zu 17ß-(l-Butoxyethoxy)-3,3-ethylendioxy-17a-ethinylandrost-5-en umsetzt, dann in der Stufe d) das Ketal-Acetal mit Methylmagnesiumchlorid zum entsprechenden Ethinylmagnesiumchlorid-Derivat umsetzt, gefolgt von einer Behandlung mit Kohlenstoffdioxid, wobei das Magnesiumsalz der entsprechenden 21 -Carbonsäure erhalten wird; dann in der Stufe e) das Magnesiumchloridsalz zum entsprechenden Kaliumsalz mittels Kaliumhydroxid und Zitronensäure, gefolgt von Kaliumcarbonat und Dimethylsulfat zu Methyl-17ß-

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   PATENTANSPRÜCHE
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Reaktionsstufe (b) Propylenglykol eingesetzt wird, um 3,3-Propylendioxy-17a-ethinylandrost-5-en-17ß-ol zu erhalten.