JPS62223189A - １７β−エチニル−アンドロステン化合物 - Google Patents

１７β−エチニル−アンドロステン化合物

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JPS62223189A
JPS62223189A JP62009789A JP978987A JPS62223189A JP S62223189 A JPS62223189 A JP S62223189A JP 62009789 A JP62009789 A JP 62009789A JP 978987 A JP978987 A JP 978987A JP S62223189 A JPS62223189 A JP S62223189A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次式で示される１７β−（１−アルコキシエト
キシ）−３，３−（ｖｉｃ　−アルキレンジオキシ）−
１７β−エチニル−アンドロステン化（式中アルキルは
６個までの炭素原子を含有し、そしてＡ１には６個まで
の炭素原子を有するｖｉｃ−アルキレンである）。
本発明による化合物は１７α−エチニル−１７β−ヒド
ロキシ−アンドロス１−−４−エン−３−オンから出発
する１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−ブレタ
ネ−４−エン−２１−カルボン酸γ−ラクトンの新しい
合成経路の新規中間体化合物である。
化合物の合成、特にステロイドの合成においては、特定
の化合物の製造に種々の方法をしばしば使用できる。す
なわち、特定の反応経路を開発でき、特定のステロイド
原料物質の利用性に基づいて商業土留まれる有用な化合
物の製造に使用できる。しかしながら、別の供給源から
の原料物質に頼ることが必要になった場合にはこの同じ
反応経路を適用できなくなることがあり、そして別の新
しい物質を使用するための全く新しい方法を見出し、単
一供給源に頼るのを避けることが必要でありうる。最近
シトステロールの発酵から大量に入手できるようになっ
たステ１コイド原料物質にアンドロスト−４−エン−３
，１７−ジオンがあるが、従来公知の方法はこの物質を
１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−ブレグネー
４−エンー２１−カルボン酸γ−ラクトンに変換するの
には使用できない。しかしながら、ここに新しい方法が
発見された。この方法はアンドロスト−４−エン−３，
１７−ジオンを先ず１７α−エチニル−１７β−ヒドロ
キシアンドロスト−４−エン−３−オンに変換し、次に
１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシアンドロスト−
４−エン−３−オンを一連の反応に従わせ、１７β−ヒ
ドロキシ−３−オキソ−１７α−ブレグネー４−エンー
２１−力ルボン酸γ−ラクトンを生成する方法である。
この化合物は利尿剤および抗−高血圧剤として有用な商
業的に販売されている化合物であるスピロノラクトンを
製造するための特に有用且つ価値ある原料物質である。
前記したように、ステロイド類は広範な種々の反応また
は反応経路により製造できる。しかしながら、種々の反
応経路を使用できるという事実にもかかわらず、このこ
とは特定の一連の反応を特定の所望のステロイド生成物
を大量に製造するのに開発できるということを必ずしも
意味するものではない。すなわち、たとえば特定の反応
が一連の合成経路の一工程で使用するのに特に魅力的で
あるように良好な収率をもたらすことができ、また円滑
に進行できても、この反応経路の別の工程で実質的に問
題を生じる官能性基または汚染物を導入して、特定の全
合成法を実施不能にすることがある。従って、適当な全
合成方法を得るためには多工程合成経路の全工程を考慮
する必要がある。
従って、本発明による中間体を経由する方法は副反応を
最少に維持することにより、或は重大な副反応を包含す
る処理を避けることにより、或はまたいずれかの副反応
の重大な生成物を同じ方法の後続の反応に主生成物とし
て使用し、最終的に所望の生成物をまた生成するように
処理方法を適合させることにより、ステロイド原料物質
の使用を最高にする。この方法はさらに形成されつる少
量の副生成物の除去を容易にするか、或は最初の原料物
質中に存在しうる不純物の除去を容易にする利点を有す
る。本方法はまた可溶性の中間体を使用するか、或は特
定の中間体が可溶性でない場合にはさらにこの方法を通
じて高い物質生産率が維持されるように物質の比較的Ｓ
縮された懸濁液を使用して実施できる利点を有する。ざ
らにこの反応経路は高価な反応剤または溶媒の使用をで
きるだけ少なくし、或は大規模に使用される溶媒の回収
を可能にする。前記の利点の全てとともに、１７β−ヒ
ドロキシ−３−オキソ−１７α−ブレグネー４−エンー
２１−カルボン酸γ−ラクトンの特に有効で且つ商業的
に実施可能な製造方法が提供される。
本発明による中間体化合物を経由する合成方法をさらに
詳細に説明する。アンドロスト−４−エン−３，１７−
ジオンの３−カルボニル基を対応するエナミン、好まし
くはピロリジンエナミンに選択的に変換し、生成する生
成物をアセチレンおよび水酸化カリウムを用いてエチニ
ル化し、対応する１７−エチニル化合物を生成する。こ
のエナミン基を次に除去し、１７α−エチニル−１７β
−ヒドロキシアンド口スト−４−エン−３−オンを生成
する。
本方法の次の段階で、１７α−エチニル−１フβ−ヒド
ロキシアンドロスト−４−エン−３−オンの２個の酸素
官能性基を、これらが後続の反応中に影響を受けないよ
うに保護する。詳細に云えば、適当なヴイクーグリコー
ル（ｖｉｃ−ｇｌｙｃｏｌ　）を使用してこの３−ケト
ンを対応するヴイクーアルキレンケタールに変える。こ
のヴイクーアルキレン基およびヴイクーグリコールは各
々６個までの炭素原子を含有し、このようなケタールの
全てが十分なものであるが、エチレンケタールが特に好
適であり、プロピレンケタールもまた有利である。
ケタールの形成中に、４−位の二重結合が５−位に移る
が、顕著な最（約２５％）の生成ケタールは依然として
４−位に二重結合を有する。すなわち、５−不飽和化合
物または（５−または４−）エンなる用語は生成物が５
−不飽和化合物であるが、対応する４−不飽和化合物を
約２５％まで含有することがあることを意味する。
このケタールを次にアルキルビニルエーテルと反応させ
、対応する１７−（１−アルコキシエトキシ）化合物を
生成する、この５−不飽和化合物は次式 ％式％ （式中△１にはヴイクーアルキレン基である）を有ザる
。上記ステロイド生成物のアルキル部分およびビニルエ
ーテル原料物質のアルキル部分は６個までの炭素原子を
含有し、ブチル化合物が特に好適であるが、メチル、エ
チル、プロピルまたはブチルのごとき基を例として挙げ
ることができる。
この反応はケタール官能基を明らかに妨げない僅かに酸
性の条件下に行なう。この目的にはメタンスルホン酸が
特に有用であるが、その他の同様の強さの酸も使用でき
る。上記の化合物を次にアルキルリチウムまたはグリニ
ヤール試薬による処理のごとき標準的方法により対応す
る２１−リチウム生成物または２１−マグネシウムハロ
ゲン化物生成物に変換する。グリニヤール試薬を用いる
処理は第２アミンの存在下に実施できる。特に好適なリ
チウム化合物はブチルリチウムのごとき低級アルキルリ
チウムである。特に好適なグリニヤール試薬はメチルマ
グネシウムクロリドのごときメチルマグネシウムハロゲ
ン化物である。生成するステロイド有機金属化合物は次
に二酸化炭素で処理することにより対応するプロパルギ
ル酸塩に変換する。この酸塩を次に硫酸ジメチルで処理
することにより対応するメチルエステルに変換するが、
マグネシウムクロリド生成物の場合には、前記のメチル
エステルを製造する前に生じる塩を対応するカリウム塩
に変える必要がある。生成するエステルを次に酸で注意
して処理し、その１７−保護基を除去する。この加水分
解は通常３−ケタールの形成に相当する過剰のグリコー
ルの存在下に行なう。これは加水分解からの反応副生成
物の錯化を容易にし、また３−ケタールがそのもとの形
のままであることを確実にする助けとなる。この加水分
解中に、若干のエステル相互交換がエチレングリコール
により生起し、ヒドロキシエチルエステルを生成しろる
。しかしながら、このエステルの存在は本方法の（々続
の工程に対し如何なる作用をも有しない。ここに包含さ
れる５−不飽和生成物は次式を有する： （式中Ａ１には前記定義のとおりである）。この生成物
を次にニッケル触媒を使用して水素添加する。この還元
に有用な触媒はニッケルホウ素化物またはアルミナ上ニ
ッケルである。この還元は強いアルカリ性条件下に行な
うことができる。この場合に、三重結合が水素添加され
るとともに、２１−カルボン酸が塩に加水分解され、対
応する飽和化合物を生成する。このアルカリ性処理に使
用された特定の反応条件によって、得られた塩はリチウ
ム塩のごときアルカリ金属塩またはテトラメチルアンモ
ニウム塩のごときアンモニウム塩でありうる。生成する
水素添加混合物の酸性化はラクトンを与え、同時に、３
−ケタールが再び３−ケトンに加水分解されるとともに
５−位の二重結合が４−位が再び移る。
１７α−エチニル−１７β−ヒトＯキシアンドロストー
４−エン−３−オンの製造にピロリジンエナミンを使用
することは多くの利点がある。すなわち、この特別のエ
ナミンはその他のエナミンの製造に要する処理に比べて
全く容易に形成される。さらに、ピロリジンエナミンは
容易に沈澱し、従って最初の原料物質中に存在しうる不
純物から容易に分離できる。その結果、粗アンドロスト
ー４−エン−３，１７−ジオンの使用が可能になる。
この方法のさらにもう１つの利点はエチニル化工程に包
含される物質が比較的で不溶性でありうるけれども、十
分に濃縮された懸濁液を用いてこの処理を行なうことが
でき、この変換を行なうことができる別の方法で可能で
あるより良好な生産率を本方法は可能にすることである
。
１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−アンドロスト
−４−エン−３−オンを１７β−ヒトＯキシー３−オキ
ソー１７α−ブレグネー４−エン−２１−カルボン酸γ
−ラクトンに変換するのに、最も好ましい方法は有機金
属試薬の使用を包含するが、この場合、にはこのような
試薬により作用され、保護しない時には反応を複雑にす
る３−ケトンＪ３よび１７−ヒドロキシ基を保護する必
要が生じる。実際に、１７−ヒドロキシ基の保護は絶対
的に必要ではないが、この保護がない場合には追加の有
機金属物質を使用して１７−ヒドロキシ基の塩の形成を
可能にすることが必要であろう。しかしながら、この塩
は比較的不溶性であるから、可能な生産率を著しく減じ
るだろう。さらに、脱エチニル化が起りうる。１７−位
の保護基の使用は余分の有機金属物質の使用を回避させ
、接続の反応がより困難でな〈実施できるようにより可
溶性の化合物をもたらす。
前記したように、３−ケタールが形成される場合に、生
成する生成物の大部分は５−位に移った二重結合を含有
するが、顕著な量の４−位二重結合物質も存在する。Δ
５−化合物は比較的安定であり、特にその他の反応を受
けないが、Δ４−化合物が酸に対し全く敏感であり、少
量の酸の存在下にこのケタールは３−ケトンに戻り、３
−ケトンの保護基を用意する初めの意図が失敗に終るの
で、Δ４−化合物の存在は本方法を幾分複雑にする。こ
のような複雑化はこの時点でΔ４−ケタールを分離する
ことにより回避できるが、この分離は別の問題を提供す
るから、本方法ではΔ４−ケタールを加水分解する反応
或は条件の使用を避けるように特定的に適応させ、この
やり方でこれが存在しうる物質に対し処理を行なう前に
この物質を分離除去する必要性を回避する。
上記したように、この水素添加は一群の反応が実質的に
同時に生起しつるようにアルカリ性条件下に実施できる
。従って、この特定工程は水素添加または加水分解が生
起する順序をいずれか特定の順序に限定すべきではない
。
法例は本発明をさらに説明するものである。これらの例
は本発明をいずれにも制限するものと解釈されるべきで
はない。これらの例において、■は特に容量部であると
指定されていないかぎり重量部で示し、温度は摂氏度（
’Ｃ）で示す。重量部と容量部との間の関係はダラム（
ｇ）とミリリットル（ｍｅ）との間に存在する関係と同
じである。
例１（参考例） メタノール４２７部中の粗製アンドロスト−４−ニンー
３．１７−ジオン１１３．５部の溶液を還流温度のわず
かに下の温度に加熱する。生成する）ｌヰした溶液にビ
Ｏリジン４．３部を加える。
５分間後に、さらにピロリジンを一様の速度で加え、２
５分間にわたり３３．２部を加える。温かい混合物を次
にさらに１５分間攪拌した後、５〜１０℃に冷却させる
。この反応中に形成された固体生成物を濾過により分離
採取し、１０℃でメタノールで数回洗う。この固体を次
に乾燥させ、約２１７〜２２０℃で溶融する３−（１−
ピロリジニル）アンドロスタ−３，５−ジエン−１７−
オンを得る。
例２（参考例） テトラヒドロフラン３５１部、９０％水酸化カリウム末
８５部およびエチレンジアミン酒石酸０．６部からスラ
リーを作る。生成するスラリーを攪拌し、エタノール１
７．６部を加える。この混合物を次に４０℃に温め、こ
の温度で３０分間攪拌する。生成するスラリーを次に一
１０℃に冷却させ、混合物を窒素雰囲気下に保持しつつ
３−（１−ピロリジニル）アンドロスタ−３，５−ジエ
ン−１７−オン９５．６部を加える。次に混合物にアセ
チレン１０．９部を３時間にわたり加える。混合物を一
１０℃またはそれ以下の温度で１時間攪拌する。次に、
反応混合物の温度を１０℃以下に保持しつつ、木酢１！
８１．４部と水１２２部との混合物を加える。この添加
がほぼ完了した時点で、温度を３０℃まで上昇させる。
攪拌を止め、液相を分離する。この水性相をテトラヒド
ロフランで抽出し、生成する有機抽出液を反応混合物か
らの有機相と一緒にする。この生成する有機溶液に水８
５部中のホウ酸２６部の溶液を加える。
この混合物を１時間還流させ、水３５０部を加えつつテ
トラヒドロフランを大気圧で留去する。テトラヒドロフ
ランの全部を留去した時点で、さらに水１９７部を加え
る。この混合物を次に約３０〜３５℃に冷却させ、固形
物を濾取し、濾液が中性になるまで洗浄する。固形物を
乾燥させ、約２６４．５〜２６９℃で溶融する１７α−
エチニル−１７β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン
−３−オンを得る。
この粗製物質をホウＭ２．５部、水２．３部およびメタ
ノール２０５部と混合し、３０分間還流する。次に僅か
に冷却させ、製塩Ｉ１１．３９部を加え、混合物を攪拌
し、次に１時間遠流する。混合物を次に２０℃に冷却さ
せ、沈澱した固形物を濾取し、メタノールで洗い、最後
に６０℃で乾燥させ、約２７２．５〜２７５℃で溶融す
る精製１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシアンドロ
スト−４−エン−３−オンを得る。
例３（参考例） １７α−エチニル−１７β−ヒドロキシアンドロスト−
４−エン−３−オン８１部、ブロモフェノールブルー０
．０１６部、酢酸エチル１７５部、エチレングリコール
９５部およびエチルオルトホーメート１１４部からスラ
リーを作る。この混合物を攪拌しながら６０℃に加熱し
、濃硫酸０．２部およびデトラヒドロフラン３．１４部
から作った溶液を加える。生成する混合物の温度を約７
０分間６０’に保持する。次に、テトラメチルグアニジ
ン２．２部を加え、混合物を２５℃に冷却させる。存在
する固形物を濾過により分離採取し、水で飽和した酢酸
エチルで青色が消え、洗浄水が無色になるまで洗浄する
。生成する固形物を次に６０℃に乾燥させ、対応する４
−エン化合物的２５％を含有し、約２４５〜２５０℃で
溶融する３゜３−エチレンジオキシ−１７α−エチニル
アンドロスト−５−エン−１７β−オールを得る。
例４ テトラヒドロフラン１１５部、ブチルビニルエーテル３
２．５部、ブロモフェノールブルー０．０１部、３．３
−エチレンジオキシ−１７α−エチニルアンドロスト−
５−エン−１７Ｂ−オール（４−エン化合物的２５％を
含有する）８０．９部およびテトラヒドロフラン１部で
稀釈されたメタンスルホン酸０．０７部から混合物を作
る。この混合物を溶液が清明になるまで２５〜２７℃で
おだやかに攪痒し、次にざらに１０分間攪拌する。生成
する混合物は対応する４−エン化合物的２５％をまた含
有する１７β−（１−ブトキシエトキシ）−３，３−エ
チレンジオキシ−１７α−エチニルアンドロスト−５−
エンの溶液である。
前記溶液にナトリウムメトキシド６．８部を加え、次に
１，３−ジフェニル−２−アザプロペンのベンゼン中１
．５Ｍ溶液１．２容偵部を加える。
混合物をゆっくり攪拌しつつ運流し、メチルマグネシウ
ムクロリドのテトラヒドロフラン中の３Ｍ溶液７８．６
部を３０分間にわたり加える。混合物はこの時点で永久
的な赤色を持たない。次に、ピンク色が現われ、発色し
て赤色溶液が得られるまで０．７部／分の速度で追加の
メチルマグネシウムクロリド溶液を加える。生成する溶
液をさらに３０分間還流し、次に一１５℃に冷却させる
。
次いで温度を５℃以下に維持しつつ約７０分間にわたり
二酸化炭素１０部を導入し、混合物を急速に攪拌する。
温度を１５℃に上昇させながら、追加の二酸化炭素５．
２部を加える。生成する混合物を１５分間攪拌する。次
に、８５％水酸化カリウム１５部および水９０．８部中
のクエン酸２１．８部から溶液を作り、２５℃に冷却さ
け、次に温度を３５〜４０℃に上昇させながら主反応混
合物に加える。次に、ヘキサン９０．５容量部を加え、
混合物を約４０℃で約１０分間攪拌する。
水性相を取り除き、有機相を水５２．７部中の塩化ナト
リウム１９部の溶液で２回洗う。次に、この有機相に無
水炭酸カリウム３４．２部および珪藻１４．３部を加え
、混合物をかきまぜ、６０分間還流する。次に約２５〜
３０℃に冷却させ、珪藻土を通して濾過し、濾過ケーキ
をヘキサンとテトラヒドロフランとの混合物で洗浄する
。濾液を集め、水性炭酸カリウム６０部を加え、混合物
をよく攪拌する。
１Ｍジメヂル３５．８部およびヂモールブルー０．００
．２部から混合物を作り、１０℃に冷ＩＩＩさせ、次に
液が黄色になるまでテトラメチルグアニジンを加える。
この混合物を次に前記で得られた混合物に１度に加え、
生成する混合物を３０分間攪拌する。この時間中に温度
は３５〜４０℃に上品する。これをさらに５０〜５５℃
に加熱し、この温度でさらに３０分間攪拌する。次に、
水８６．５部中の濃水酸化アンモニウム３．５部の溶液
を加え、混合物を１５分間よく攪拌する。有機相を次に
分離採取し、塩水で洗い、無水炭酸カリウムおよび珪藻
上上で乾燥させる。次に、トリブチルアミン０．１１部
を加え、混合物を珪藻土を通して濾過し、濾過ケーキを
テトラヒドロフランとヘキサンとの混合物で洗浄する。
混合物を次に加熱して溶媒を留去し、残留する油を残す
。この油は対応するブレグネー４−エン約２５％を含有
する１７β−（１−ブトキシエトキシ）−３゜３−エチ
レンジオキシ−１７α−ブレグネー５−エンー２０−イ
ン−２１−カルボン酸メチルである。
この生成する油をテトラヒドロフラン９０９部、トリメ
チルオルトポーメート８．０５容滑部、エチレングリコ
ール２１．５部およびブロモフェノールブルー０．００
５部と混合する。この混合物をおだやかに攪拌し、−１
０℃に冷却させ、テトラヒドロフラン２．５７部中の濃
硫酸０．５８部の混合物を加える。混合物を一１０℃で
３時間おだやかに攪拌する。次に、テトラメチルグアニ
ジン１．６５容吊部を加え、続いてメタノール７７．８
部中のテトラメチルグアニジン０．２容旦部を加える。
温度を１０℃以下に維持しつつ、水３４０部を加える。
固形物を濾過により分離採取し、冷水でよく洗い、次に
６０℃で乾燥させ、対応するプレタネ−４−エン約２５
％を含有し、約１７０〜１８４℃で溶融する３、３−エ
チレンジオキシ−１７β−ヒドロキシ−１７α−ブレグ
ネー５−エンー２０−イン−２１−カルボン酸メチルを
得る。
例５ ３．３−エチレンジオキシ−１７α−エチニルアンドロ
スト−５−エン−１７β−オール（対応する４−エン化
合物的２５％を含有する）２０部、テ１へラヒドロフラ
ン２８．４部、ブチルビニルエーテル１０容吊部、ブロ
モフェノールブルー０．００３部およびテトラヒドロフ
ラン０．２４５部で稀釈したメタンスルホン酸０．０１
７部の溶液よりなる混合物を２５〜２７℃で約７０〜８
０分間おだやかに攪拌する。この時間中に溶液は清明に
なる。次に、２．６−ジメチルモルホリン０．７０部を
加え、反応混合物を攪拌しなから０〜５℃に冷却させる
。温度を１０℃以下に維持しつつ、テトラヒドロフラン
中のメチルマグネシウムクロリドの３Ｍ溶液２３部を加
える。添加が完了した後、混合物を温度を１０℃に維持
しつつさらに２０分間ｍ痒する。混合物を０℃に冷却さ
せ、混合物に二酸化炭素３．１部を加えながらこの温度
に保持する。この添加の後半中に温度を１０〜１５℃に
上昇させる。攪拌をさらに１５分間続（）た後に、木酢
Ｆｉ０．９７部、次に水１５部、最後にヘキサン１４．
６部を加える。
混合物を数分間４０℃で攪拌した侵、下方の水性相を取
り出し、棄てる。有機相を次に水１４．５部中の塩化ナ
トリウム３．７９部の溶液で洗い、次に水５部と混合す
る。混合物を５〜１０℃に冷却させ、８５％水酸化カリ
ウム４．８部を加える。
この添加後に混合物を５〜１０℃で１５分間Ｗ１拌する
。水酸化カリウムが溶解し、水酸化マグネシウムのゲラ
チン状沈澱が形成される。混合物を５〜１０℃に保持し
続けながら、硫酸ジメチル８容石部を良く攪拌しつつ１
０分間にわたり加える。
混合物を５０〜５５℃に加熱しつつ攪拌をつづけ、この
温度に２０〜２５分間保持する。
無水クエン酸７部、氷１０部、水４部、８５％水酸化カ
リウム３．７部Ｊ３よび濃水酸化アンモニウム１．１７
部から溶液を作り、この溶液を前記で得られた反応混合
物に温度を５５℃に保持しつつ加える。混合物を次に５
０〜５５℃で１５分間攪拌する。この時間中に存在する
実質的に全部の固形物が溶解する。攪拌を止め、下方の
水性相を除去覆る。有機相を先ず水１３．２部中に溶解
した塩化ナトリウム４．７部から得られた塩水溶液で洗
い、次に水３．８部中の無水炭酸カリウム４．６部の溶
液で洗浄する。生成する有機相に１〜リブデルアミン０
．０３部を加え、溶液を先ず２５℃に冷ｒＪｌさせ、次
にセライト０．８０部および無水炭酸カリウム７部と攪
拌することにより乾燥させる。混合物をセライトに通し
て濾過し、濾過ケーキをテトラヒドロフラン１０．７部
とヘキサン５．３部との混合物で洗浄する。この洗浄液
を有機性濾液と一緒に合わせ、この溶液を大気圧でおだ
やかに攪拌しながら留去する。減圧を適用して残留する
痕跡の溶媒を除去する。残留油として、対応するブレタ
ネ−４−エン約２５％を含有する１７β−（１−ブトキ
シエトキシ）−３，３−エチレンジオキシ−１７α−ブ
レグネー５−エンー２０−イン−２１−カルボン酸メチ
ルが残る。
例６（参考例） 例５に記載の方法により３．３−エチレンジオキシ−１
７α−エチニルアンドロスト−５−エン−１７β−オー
ル（対応する４−エン化合物的２５％を含有する）から
得られたものであり、対応するプレグネー４−エン約２
５％を含有する１７β−（１−ブトキシエトキシ）−３
，３−エチレンジオキシ−１７α−ブレグネー５−エン
ー２０−イン−２１−カルボン酸メチルおよびテトラヒ
ドロフラン９１．７部から溶液を作る。この溶液にトリ
エチルオルトホーメート１．２６容量部、エチレングリ
コール１０．６部およびブロモフェノールブルー０．０
０２部を加える。この混合物を窒素雰囲気下に）！痒し
、次に６０℃に加温する。
濃硫Ｍｏ、３９部およびテトラヒドロフラン１．７３部
から溶液を作り、これを上記混合物に加え、約６０℃で
窒素雰囲気下に６０分間攪拌する。トリエチルアミン０
．８部を加えることにより反応を静め、混合物を窒素雰
囲気下に２５℃に冷却させる。この溶液は対応するブレ
タネ−４−エン約２５％を含有する３、３−エチレンジ
オキシ−１７β−ヒドロキシ−１７α−ブレグネー５−
エンー２０−イン−２１−カルボン酸メチルを含有する
。この溶液はまた上記で引用したメチルエステルに相当
するとドロキシエチルエステルを実質的量で含有する。
この溶液を混合物の成分のＩａ！ｌ１１または精製に関
して如何なる操作もすることないようにして水素添加処
理に用いる。この溶液にナトリウムメトキシド０．５７
部を加え、混合物を３０分間攪拌する。
前記のごとく得られた溶液を含有する水素添加用器を窒
素雰囲気下に保持し、アルミナ上ニッケル触媒６．９８
部を攪拌しながら加える。次にメタノール１７．７部、
濃水酸化アンモニウム３．９７部およびカリウムホウ素
水素化物０．３１部から得られた混合物を加える。この
水素添加用器を窒素で、次に水素で浄化する。水素添加
は５０ボンド／平方インチの圧力で行ない、混合物は必
要に応じて冷却させて５３℃以下の温度に保持する。水
素吸収が終った時点で、さらに４５分間５０〜５５℃で
攪拌を続ける。反応混合物を次に濾過し、触媒を除去す
る。生成する溶液をゆっくり攪拌し、水１４９部を急速
に加える。
反応混合物からテトラヒドロフランを留去し、残りの混
合物を濾過し、沈澱した固形物を単離する。
この固形物をメタノール９４部および濃塩酸３．１９部
と混合し、３０分間加熱還流する。５０〜５５℃に冷却
させ、水１４．９部中の８５％水酸化カリウム２．７部
から得られた溶液をおだやかに攪拌しながら加え、混合
物のｌ）Ｈを５〜５．５にする。ポット温度が７６℃に
達するまで混合物からメタノールを留去し、次に混合物
を真空下において残りのメタノールを除去する。混合物
を次に室温に冷却させ、形成された固形物を濾過により
分離採取し、粗製１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１
７α−ブレグネー４−エンー２１−カルボン酸γ−ラク
トンを得る。
例７（参考例） 水酸化リチウム１水和物５．９３部、メタノール１６３
部、トリエチルアミン０．４容量部および３．３−エチ
レンジオキシ−１７β−ヒトＯキシー１７α−ブレグネ
−５−エンニ２０−インー２１−カルボン酸メチル（対
応するブレタネ−４−エン約２５％を含有）４０部から
混合物を作り、加熱し、５０℃で３０分間攪拌する。
次のやり方でニッケルホウ素化物触媒を作る。
メタノール１１．８部中の塩化ニッケル１水和物２部と
塩化クロム６水和物０．０５６部との混合物を窒素雰囲
気下に攪拌し、５〜１０℃に冷却させる。次に水１．４
部およびメタノール５．６部中のナトリウムホウ素水素
化物０．７部の溶液をゆっくり加え、温度を１５℃以下
に保つ。生成するスラリーを数分間攪拌し、過剰のホウ
素水素化物の完全な分解を確実にし、次にメタノール５
．８部中の塩化ニッケル６水和物０．２部の混合物を加
え、混合物を１０〜１５℃で３０分間攪拌する。メタノ
ール８．４部を使用して、前記で得られたステロイド溶
液をすでに含有する接触水素添加用器に生成する触媒ス
ラリーを加える。生じる混合物を次に５０ｐｓｉの圧力
および５０℃の温度で水素添加する。水素吸収が止まっ
た時に、さらに１５分間５０℃で攪拌をつづける。水素
添加用器を次に４０〜４２℃に冷却させ、水素ガスを排
気し、窒素で置換した後に、この混合物に濃塩酸１７．
１部を加える。温度は５０℃に上昇する。混合物を次に
２０分間５０〜５５℃で攪拌し、トリエチルアミン２．
６７部、木酢８１１１．６１部およびメタノール４部の
混合物を加える。混合物を次に２５〜３０℃に冷却させ
、珪藻土に通して触媒を除去する。この溶液からメタノ
ールを留去し、生じる生成物をおだやかに攪拌しながら
約３５℃に冷却させ、結晶化させる。結晶化が生起した
後、水１２５部を攪拌しながらゆっくり加える。
混合物を次に真空下に蒸留し、残りのメタノールを除去
した後、３０℃に冷却させる。固形物を次に濾過により
分離採取し、６０℃で乾燥させ、１７β−ヒドロキシ−
３−オキソ−１７α−ブレグネー４−エンー２１−カル
ボン酸γ−ラクトンを得る。
例８（参考例） ８５％水酸化カリウムベレット８部とメタノール３３．
０部との混合物を水酸化カリウムが溶解するまで攪拌し
、生じる溶液を室温に冷却させる。
この溶液にテトラメチルアンモニウムクロリド１３．３
部を撹拌しながらゆっくり加える。生成する混合物を４
５℃に加熱し、１５分間攪拌する。
次に室温に冷却させ、濾過して塩化カリウムを除去する
。この塩化カリウムをメタノール７．９部で洗い、洗浄
液をもとの濾液と一緒に集める。この濾液を次に水酸化
リチウム１水和物０．１２部および水１１．５部と混合
する。ざらにメタノール１０部を加え、混合物を窒素雰
囲気下に攪拌し、３．３−エチレンジオキシ−１７β−
ヒドロキシ−１７α−ブレグネー５−エンー２０−イン
−２１−カルボン酸メチル（対応するブレタネ−４−エ
ン約２５％を含有する）４０部を加える。混合物を４０
分間５０℃で加熱し、ステロイド状酸のテトラメチルア
ンモニウム塩のスラリーを生成し、これを次に室温に冷
却させる。
アルミナ上ニッケル触媒２部およびメタノール１６．４
部から混合物を作り、これを攪拌し、加熱還流する。次
に約３９聞の間に、ヒドラジンヒトレード（８５％）２
．４容量部を加え、混合物をガスの発生がほとんど止ま
るまで３５〜４０分間遠流温度よりすぐ低い温度で攪拌
する。生成するスラリーを次に室温に冷却させ、これを
前記で得られた混合物に加える。移し換への助けにメタ
ノール１６部を使用し、最後に反応混合物にメタノール
１０６部を加える。反応容器を窒素で３回、次に水素で
２回浄化した後、混合物を５０℃の温度および５０ボン
ド／平方インチの圧力で水素添加する。水素吸収が止ん
だ時に、混合物を５０℃でさらに３０分間攪拌する。混
合物を次に４５〜５０℃で珪藻土に通して濾過し、触媒
を除去し、この触媒をメタノール２０部で洗浄する。集
めた濾液に４０〜４２℃で濃塩酸１５．６部を加える。
このｐｌｌを１．０〜１．５に、温度を５０℃にする。
反応混合物を５０〜５５℃で２０分間攪拌した後、トリ
エチルアミン４部、氷酢酸２．５部およびメタノール４
，４部の混合物を、混合物のＩ）Ｈが４．５〜５．０に
達するまで加える。ポット温度が７８℃に達するまでメ
タノール溶媒を留去する。
次に、溶液をおだやかに攪拌しながら約３５℃に冷却さ
せる。この時間中に結晶化が起り、次に水１２５部を攪
拌しながらゆっくり加える。混合物を再加熱し、メタノ
ールの残りを留去し、次に３０℃に冷却させる。存在す
る固体生成物を濾過により分離採取し、冷水で良く洗う
。固形物をさらに６０℃で乾燥させ、１７β−ヒドロキ
シ−３−オキソ−１７α−ブレグネー４−エンー２１−
カルボン酸γヘラクトンを得る。
例９（参考例） 例８の第１節に記載した方法を繰返し、３．３−エチレ
ンジオキシ−１７β−ヒドロキシ−１７α−プレタネ−
５−エン−２０−イン−カルボン酸のテトラメチルアン
モニウム塩のスラリーを生成する。この混合物にアルミ
ナ上ニッケル触媒２部をメタノール４部に入れたスラリ
ーを加え、次にメタノール４部中のカリウムホウ素水素
化物０．５２部のスラリーを加える。次に、メタノール
８部中の濃水酸化アンモニウム１．８部の混合物を加え
、次にメタノール１２１部を加える。生成する混合物を
例６に記載のごとく水素添加し、生成物を単離し、１７
Ｂ−ヒト０キシ−３−オキソ−１７α−ブレグネー４−
エンー２１−カルボン酸Ｔ−ラクトンを得る。
例１０（参考例） ３．３−エチレンジオキシ−１７β−ヒドロキシ−１７
α−ブレグネー５−エンー２０−イン−２１−カルボン
酸メチル（対応するプレタネ−４−エン約２５％を含有
）４１．５部、アルミナ上−ツケル触媒４．０部および
テトラヒドロフラン８９部の混合物を水素添加容器に装
入する。カリウムホウ素水素化物０．５４部をメタノー
ル８部によりスラリー化し、このスラリーに濃水酸化ア
ンモニウム１．８部を加え、生成するスラリーを水素添
加容器に加え、次にこの容器を窒素で浄化し、次に５０
ｐｓｉの圧力に水素を充填する。水素添加は水素吸収が
止むまで６０℃および５０ｏｓｉで行なう。混合物を次
に冷却させ、触媒を濾去する。濾液を濃塩酸３．０部の
添加により酸性にし、混合物を２０分間５５℃に保持す
る。次に水５゜部を加え、トリエチルアミン１２．６部
、水５０部および氷酢酸７．１部を混合することにより
得られた溶液１４容母部の添加によりｐＨを４．０に調
整する。生成する混合物を７７．５℃のポット温度に蒸
留し、大部分の有機溶媒を除去する。これを６４℃に冷
却させると結晶化が始まり、ざらに３２℃に冷却させ、
固化を完了させる。この混合物に水３００部を加え、真
空下に８２℃に加熱して残りの有様溶媒を除去する。混
合物を２５℃に冷却させ、生成する固体生成物を濾過に
より分離採取し、水で十分に洗い、約７０℃で乾燥させ
、１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−ブレグネ
ー４−エンー２１−カルボン酸Ｔ−ラクトンを得る。
例１１ 例４に記載の方法に従い、３，３−エチレンジオキシ−
１７α−エチニルアンドロスト−５−エン−１７Ｂ−オ
ール１３７部から１７Ｂ−（１−ブトキシエトキシ）−
３，３−エチレンジオキシ−１フα−エチニルアンドロ
スト−５−エンを作る。生成する溶液を窒素雰囲気下に
一２０°ないし一１５℃に冷却させ、ベンゼン中の１，
３−ジフェニル−２−アザプロパンの１．５Ｍ溶液０．
１部を加える。次に、−１５℃以下の温度を保持しつつ
混合物がブドウ様の色を呈するまでヘキサン中のブチル
リチウムの２Ｍ溶液を攪拌しながら加える。このブチル
リチウム溶液は約１５０容量部が必要である。生成する
溶液を次に温度を０℃以下に保持しつつ二酸化炭素で飽
和する。この発熱性反応が完了した時点で、混合物を２
０〜２５℃に加温し、溶液中への二酸化炭素の流入をさ
らに３０分間続け、１７β−（１−ブトキシエトキシ）
−３，３−エチレンジオキシ−１７α−ブレグネー５−
エンー２０−イン−２１−カルボン酸リチウムを生成す
る。
上記で（ワられた溶液に、水７５部中の炭酸カリウム８
３部の溶液を加え、生成する混合物を３０分間還流下に
攪拌する。混合物を次に３０℃に冷却させ、珪藻土に通
して濾過し、沈澱した炭酸リチウムを除去する。この沈
澱物をテトラヒドロフランとヘキサンとの１：１混合物
１８０容量部で１すぐ。下方の水性相を集めた濾液から
除去し、有機相を固体炭酸カリウム８０部と混合する。
次にこの攪拌した混合物に例４に記載の方法によりテト
ラメチルグアニジンで中和した硫酸ジメチル３５．６容
量部を加える。攪拌を４０分間続け、この時間中に温度
が３１ないし４０℃に上昇する。
混合物を次にさらに４５分間５０℃に加温し、水１１４
部と濃水酸化アンモニウム４．６部との混合物を加え、
混合物をさらに４５℃で２０〜２５分間攪痒する。これ
は１７β−（１−ブトキシエトキシ）−３，３−エチレ
ンジオキシ−１７α−プレグネー５−エンー２０−イソ
−２１−カルボン酸メチルの溶液をもたらす。これを例
４の文末から２番目の節に記載の方法に従い単離し、次
に例４の重接の節に記載の方法に従いさらに加水分解さ
せ、３，３−エチレンジオキシ−１７β−ヒドロキシ−
１７α−ブレグネー５−エンー２０−イン−２１−カル
ボン酸メチルを生成する。
例１２ １７α−エチニル−１７β−ヒドロキシアンドロスト−
４−エン−３−オン６２．５部、ベンゼン１３２部およ
び１，２−プロパンジオール８８．２容量部から混合物
を作り、これに少量のブロモフェノールブルー指示薬を
加える。溶液は青になり、この青色は濃硫酸１．８部お
よびテトラヒドロフラン８部から作った溶液数滴の添加
により消失する。この硫酸溶液３容量部を更に加え、混
合物を攪拌する。この混合物にさらにエチルオルトホー
メート９６．２容量部を加え、混合物を２５分間２２〜
６４℃に加温し、この時間中にステロイド原わ１物買が
溶解する。トリエチルアミン約１．５部を加える。指示
薬が溶液を深青色に戻ず。この溶液を次に塩水３部で洗
い、炭酸カリウム上で乾燥させ、次に珪藻土に通して濾
過する。
溶媒を濾液から留去し、次に重接の痕跡量を減圧下に除
去する。この処理は３，３−プロピレンジオキシ−１７
α−エチニルアンドロスト−５−エン−１７β−オール
（対応するΔ４異性体約２５％を含有づ゛る）である残
留油を残す。
上記で得られた粗生成物をテトラヒドロフラン７５部お
よびブチルビニルエーテル３１容４部と混合し、混合物
を加温してステロイド原料物質を溶解させる。混合物を
次に２０℃に冷却させ、少量のブロモフェノールブルー
指示薬を加える。この時溶液は青色に変る。メタンスル
ホン酸０．１容ｆｆｉ部およびテトラヒドロフラン０．
８部から触媒溶液を作る。この溶液を反応Ｕ合物に青色
が消えるまで滴下して加え、次にこの溶液０．４６容呈
部を加える。混合物を７０分間２０℃に保持し、次にｉ
−リエヂルアミン０．４部を加える。この処理は対応す
るΔ４異性体約２５％を含有する１７β−（１−ブトキ
シエトキシ）−３，３−プロピレンジオキシ−１７α−
エチニルアンドロスＩ−−５−エンを生成する。この混
合物を全て例４の方法に従い、テトラヒドロフラン中の
メチルマグネシウムクロリド、二酸化炭素および硫酸ジ
メチルと順次反応させ、対応するブレタネ−４−エン約
２５％を含有する１７β−（１−ブトキシエ１へキシ）
−３，３−プロピレンジオキシ−１７α−ブレグネー５
−エンー２０−イン−２１−カルボン酸メチルを生成す
る。この１７−ブトキシエトキシ基を次に例４で使用し
たエチレングリコールの代りにプロピレングリコールを
使用する以外は例４の最後の節に記載の方法に従い除去
し、抽出により最終生成物を単離し、次に蒸留により溶
媒を除去し、対応するブレグネー４−エン約２５％を含
有する３、３−プロピレンジオキシ−１７β−ヒドロキ
シ−１７α−ブレラネー５−エン−２０−イン−２１−
カルボン酸メチルである油を生成する。この生成物を例
７に記載の方法による水素添加および３，３−プロピレ
ンジオキシ基の除去は１７β−ヒドロキシ−３−オキソ
−１７α−ブレグネー４−エンー２１−カルボン酸γ−
ラクトンをもたらす。
例１３ ブチルごニルエーテルの代りに、エチルビニルエーテル
３０．５容量部を使用して例４の最初の節に記載の方法
を繰返した場合に、得られた生成物は対応する４−エン
化合物的２５％を含有する１７β−（１−エトキシエト
キシ）−３，３−エチレンジオキシ−１フα−エチニル
アンドロスト−５−エンである。１７β−く１−メトキ
シエトキシ）−３，３−エチレンジオキシ−１フα−エ
チニルアンドロスト−５−エンは、この場合にテトラヒ
ドロフラン１１５部を２０’Ｃに冷却させ、これにメチ
ルビニルエーテル１８．７部を溶解し、そして３，３−
エチレンジオキシ−１フα−エチニルアンドロスト−５
−エン−１７β−オール８０．９部との反応を次に前記
どおりに実施する以外は同じやり方で＃造した。。
例４に記載の方法に従い、１７β−（１−エトキシエト
キシ）−３，３−エチレンジオキシ−１７α−エチニル
アンドロスト−５−エンおよび１７β−（１−メトキシ
エトキシ）−３，３−エチレンジオキシ−１７α−エチ
ニルアンドロスト−５−エンを各々メチルマグネシウム
クロリド、二酸化炭素および硫酸ジメチルと順次反応さ
せ、両方共に対応するブレグネー４−エン約２５％を含
有する１７β−（１−エトキシエトキシ）−３゜３−エ
チレンジオキシ−１７α−ブレグネー５−エンー２０−
イン−２１−カルボン酸メチルおよび１７β−（１−メ
トキシエトキシ）−３，３−エチレンジオキシ−１７α
−ブレラネー５−エン−２０−イン−２１−カルボン酸
メチルをそれぞれ得る。
例４の最後の節に記載の方法によるこれらの両生合物か
らの１７−保１１の除去は対応するブレグネー４−エン
約２５％を含有する３、３−エチレンジオキシ−１７β
〜ヒドロキシ−１７α−ブレラネー５−エン−２０−イ
ン−２１−カルボン酸メチルをもたらす。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中アルキルは６個までの炭素原子を含有し、そして
    Ａｌｋは６個までの炭素原子を含有するｖｉｃ−アルキ
    レンである）で示される化合物。
  2. （２）１７β−（１−ブトキシエトキシ）−３，３−エ
    チレンジオキシ−１７α−エチニルアンドロスト−５−
    エンである特許請求の範囲第１項の化合物。
  3. （３）１７β−（１−ブトキシエトキシ）−３，３−プ
    ロピレンジオキシ−１７α−エチニルアンドロスト−５
    −エンである特許請求の範囲第１項の化合物。
JP62009789A 1976-08-30 1987-01-19 １７β−エチニル−アンドロステン化合物 Granted JPS62223189A (ja)

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US05/718,643 US4057542A (en) 1976-08-30 1976-08-30 Process for the preparation of 17β-hydroxy-3-oxo-17α-pregn-4-ene-21-carboxylic acid γ-lactone
US718643 1996-09-17

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JP60238554A Granted JPS61126098A (ja) 1976-08-30 1985-10-24 アンドロスタン誘導体の製造方法
JP62009789A Granted JPS62223189A (ja) 1976-08-30 1987-01-19 １７β−エチニル−アンドロステン化合物
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