DE2760475C2 - - Google Patents

Info

Publication number
DE2760475C2
DE2760475C2 DE2760475A DE2760475A DE2760475C2 DE 2760475 C2 DE2760475 C2 DE 2760475C2 DE 2760475 A DE2760475 A DE 2760475A DE 2760475 A DE2760475 A DE 2760475A DE 2760475 C2 DE2760475 C2 DE 2760475C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
parts
ethynyl
androst
added
dione
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE2760475A
Other languages
English (en)
Inventor
Hugh Latimer Deerfield Ill. Us Dryden Jun.
Mike Gust Arlington Heights Ill. Us Scaros
Thomas John Chicago Ill. Us Telinski
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GD Searle LLC
Original Assignee
GD Searle LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GD Searle LLC filed Critical GD Searle LLC
Application granted granted Critical
Publication of DE2760475C2 publication Critical patent/DE2760475C2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B16/00—Use of organic materials as fillers, e.g. pigments, for mortars, concrete or artificial stone; Treatment of organic materials specially adapted to enhance their filling properties in mortars, concrete or artificial stone
    • C04B16/02—Cellulosic materials
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/004—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0048—Alkynyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/001—Lactones
    • C07J21/003—Lactones at position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 17α-Ethinyl-17β-hydroxyandrost-4-en-3-on. Erfindungsgemäß wird das vorgenannte Produkt aus Androst-4­ en-3,17-dion erhalten und dient als Zwischenprodukt zur Herstellung von 17β-Hydroxy-3-oxo-17α-pregn-4-en-21-carb­ oxylsäure-gamma-lacton, welches in der deutschen Patentan­ meldung P 27 38 896.1-43 beschrieben ist.
Für die Synthese von Steroiden, kann oft eine Vielzahl von Verfahren angewendet werden. Dabei kann sich die Wahl einer bestimmten Reaktionsfolge für die Herstellung eines kommerziell wertvollen Stoffes nach der Verfügbarkeit des Ausgangsmaterials richten. Jedoch kann dieselbe Reaktionsfolge dann nicht anwendbar sein, wenn es erforderlich wird, auf Rohstoffe anderer Herkunft zurückzugreifen; es kann daher erforderlich werden, ein völlig neues Verfahren zu finden, um andere Ausgangsstoffe verwenden zu können und die Abhängigkeit von einer einzigen Rohstoffquelle zu vermeiden. Ein Steroid-Ausgangsstoff, der vor einiger Zeit in großen Mengen aus der Fermentation von Sitosterol verfügbar geworden ist, ist Androst-4-en-3,17-dion.
So offenbart z. B. die DE-PS 12 92 335 die Herstellung von 17β-Hydroxy-3-oxo-17α-pregn-4-en-21-carbonsäurelacton unter Verwendung von Androstendion, wobei die Gesamtausbeute jedoch gering ist, was insbesondere auf aufwendige Reini­ gungsschritte bzw. unlösliche Zwischenprodukte zurückzu­ führen ist.
Aufgabe vorliegender Erfindung ist daher, ein geeignetes Zwischenprodukt zur Synthese des obengenannten Lactons be­ reitzustellen, durch dessen Verwendung auffällige Reini­ gungsschritte entfallen und eine hohe Gesamtausbeute des Verfahrens erzielt wird.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch das neue Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Bereitstellung von 17α-Ethinyl-17β­ hydroxyandrost-4-en-3-on gelöst, das in hoher Reinheit und Ausbeute aus Androst-4-en-3,7-dion gewonnen wird. Die ge­ nannte Ethinylverbindung kann anschließend in das ent­ sprechende 21-Carbonsäurelacton umgewandelt werden, das ein wertvolles Ausgangsmaterial für die Synthese von Spirono­ lacton, einem im Handel erhältlichen Diuretikum und Mittel gegen Bluthochdruck, ist.
Die obengenannte Ethinylverbindung ist eine bekannte Ver­ bindung (vgl. Fieser und Fieser, Steroide (1961), 607), wurde jedoch bisher auf andere Weise, z. B. aus dem 3-Enol­ ethylether des Androstendions, hergestellt.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren kann jedoch der vorgenannte Steroid-Ausgangsstoff Androstendion in optimaler Weise als rohes Ausgangsmaterial eingesetzt werden.
Hierzu wird die 3-Carbonylgruppe des Androst-4-en-3,17-dions selektiv umgewandelt in das entsprechende Pyrrolidinenamin. Das so erhaltene Produkt wird mit Acetylen und Kalium­ hydroxid ethinyliert, wobei man die entsprechende 17­ Ethinylverbindung erhält. Die Enamingruppe wird anschlies­ send entfernt und 17α-Ethinyl-17β-hydroxyandrost-4-en-3-on erhalten.
Dieses Produkt kann dann in drei weiteren Reaktionsstufen gemäß dem Verfahren der DE 27 38 896.1-43 in das vorstehend genannte Lacton übergeführt werden.
Die Verwendung von Pyrrolidinenamin bei der Herstellung von 17α-Ethinyl-17β-hydroxyandrost-4-en-3-on hat zahlreiche Vorteile. Dieses Amin bildet sich leicht im Vergleich zu den Verfahren zur Herstellung anderer Enamine. Ferner fällt das Pyrrolidinenamin leicht aus und erlaubt so eine gute Trennung von Verunreinigungen, die in dem Ausgangsmaterial möglicherweise vorhanden sind. Es ist so möglich, rohes Androst-4-en-3,17-dion zu verwenden. Obwohl das bei der Ethinylierung eingesetzte Enamin mehr oder weniger unlös­ lich ist, erfolgt diese Umsetzung überraschenderweise in sehr hohen Ausbeuten. Dadurch ist es möglich, im Gegensatz zu dem bisher bekannten Verfahren zur Herstellung des vorstehend genannten Lactons gemäß der DE-PS 12 91 335, ausgehend von einem billigen Ausgangsmaterial über das gemäß vorliegender Erfindung hergestellte Produkt das genannte Lacton in hohen Ausbeuten und hoher Reinheit ohne aufwendige chromatographische Reinigungsschritte herzu­ stellen.
Die folgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemäße Syn­ these des 17α-Ethinyl-17β-hydroxyandrost-4-en-3-ons.
Beispiel 1
Eine Lösung von 113,5 Teilen rohen Androst-4-en-3,17-dion in 427 Teilen Methanol wurde bis kurz unterhalb Rückfluß­ temperatur erhitzt. Zu der erhaltenen Lösung wurden unter Rühren 4,3 Teile Pyrrolidin gegeben. Nach 5 Minuten wurden in gleichmäßigen Anteilen über eine Zeit von 25 Minuten hinweg weitere 33,2 Teile Pyrrolidin zugesetzt. Die warme Mischung wurde dann weitere 15 Minuten gerührt und dann auf 5 bis 10°C abgekühlt. Der Feststoff, der sich während der Reaktion bildete, wurde abfiltriert und mehrere Male mit Methanol bei 10°C gewaschen. Nach dem Trocknen erhielt man 3-(1-Pyrrolidinyl)-androsta-3,5-dien-17-on; Schmelzpunkt etwa 217 bis 220°C.
Beispiel 2
Zu einer Aufschlämmung aus 351 Teilen Tetrahydrofuran, 85 Teilen 90%igem Kaliumhydroxidpulver und 0,6 Teilen Ethylendiamintetraessigsäure wurden 17,6 Teile Ethanol unter Rühren zugesetzt. Die Mischung wurde dann auf 40°C erhitzt und bei dieser Temperatur 30 Minuten gerührt. Die Aufschlämmung wurde dann auf -10°C abgekühlt und 95,6 Teile 3-(1-Pyrrolidinyl)-androsta-3,5-dien-17-on unter Stickstoff zugesetzt. Dann wurden während 3 Stunden 10,9 Teile Acetylen hinzugefügt und 1 Stunde bei -10°C oder niedriger gerührt. Dann wurde eine Mischung aus 81,4 Teilen Eisessig und 122 Teilen Wasser zugesetzt, während die Temperatur der Reaktionsmischung unter 10°C gehalten wurde. Kurz vor Beendigung des Zusetzens ließ man die Temperatur auf 30°C steigen. Dann wurde das Rühren eingestellt und die flüssigen Schichten abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Tetrahydrofuran extrahiert und der erhaltene organische Extrakt mit der organischen Schicht aus der Reaktions­ mischung zusammengegeben. Zu dieser organischen Lösung wurde eine Lösung von 26 Teilen Borsäure in 85 Teilen Wasser gegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß 1 Stunde erhitzt und das Tetrahydrofuran bei Atmosphärendruck abdestilliert, während 350 Teile Wasser zugegeben wurden. Nachdem alles Tetrahydrofuran abdestilliert war, wurden weitere 197 Teile Wasser zugesetzt. Die Mischung wurde dann auf etwa 30 bis 35°C abgekühlt, der Feststoff wurde abfil­ triert und gewaschen, bis das Filtrat neutral war. Nach dem Trocknen erhielt man 17α-Ethinyl-17β-hydroxy­ androst-4-en-3-on mit einem Schmelzpunkt von etwa 264,5 bis 269°C.
Das rohe Material wurde mit 2,5 Teilen Borsäure, 2,3 Teilen Wasser und 205 Teilen Methanol vermischt und 30 Minuten am Rückfluß gehalten. Nach leichtem Abkühlen wurden 1,39 Teile konzentrierter Salzsäure zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 20°C wurde der niedergeschlagene Feststoff abfiltriert, mit Methanol gewaschen und schließlich bei 60°C getrocknet. Man erhielt gereinigtes 17α-Ethinyl-17β­ hydroxyandrost-4-en-3-on mit einem Schmelzpunkt von etwa 272,5 bis 275°C.
Die Gesamtausbeute betrug etwa 95%.

Claims (1)

  1. Verfahren zur Herstellung von 17α-Ethinyl-17β-hydroxy­ androst-4-en-3-on, dadurch gekennzeichnet, daß man
    • a) Androst-4-en-3,17-dion mit Pyrrolidin umsetzt,
    • b) das erhaltene 3-(1-pyrrolidinyl)-androsta-3,5-dien­ 17-on mit Kaliumhydroxid und Acetylen ethinyliert und
    • c) aus dem erhaltenen 3-(1-pyrrolidinyl)-17α-ethinyl­ androsta-3,5-dien-17β-ol die Pyrrolidinylgruppe entfernt.
DE2760475A 1976-08-30 1977-08-29 Expired - Lifetime DE2760475C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/718,643 US4057542A (en) 1976-08-30 1976-08-30 Process for the preparation of 17β-hydroxy-3-oxo-17α-pregn-4-ene-21-carboxylic acid γ-lactone

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2760475C2 true DE2760475C2 (de) 1991-07-18

Family

ID=24886909

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2760475A Expired - Lifetime DE2760475C2 (de) 1976-08-30 1977-08-29
DE19772738896 Granted DE2738896A1 (de) 1976-08-30 1977-08-29 Verfahren zur herstellung von 17beta-hydroxy-3-oxo-17alpha-pregn-4- en-21-carboxylsaeure-gamma-lacton

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19772738896 Granted DE2738896A1 (de) 1976-08-30 1977-08-29 Verfahren zur herstellung von 17beta-hydroxy-3-oxo-17alpha-pregn-4- en-21-carboxylsaeure-gamma-lacton

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4057542A (de)
JP (4) JPS5331654A (de)
AU (1) AU520387B2 (de)
BE (1) BE858190A (de)
CH (1) CH628647A5 (de)
DE (2) DE2760475C2 (de)
FR (1) FR2362866A1 (de)
GB (1) GB1553007A (de)
IE (1) IE45670B1 (de)
NL (1) NL190555C (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5842879B2 (ja) * 1979-05-14 1983-09-22 三菱化学株式会社 ステロイドカルボン酸塩の製造法
FR2457846A1 (fr) * 1979-05-28 1980-12-26 Pascau Jean Maurice Composition durcissable, materiau durci et objet composite utilisant ce materiau
JPS616162A (ja) * 1984-06-19 1986-01-11 日本セメント株式会社 左官用材料

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2238220A1 (de) * 1971-08-06 1973-02-15 Searle & Co Verfahren zur herstellung von 3-(3beta, 17beta-dihydroxyandrost-5-en17alpha-yl)-propionsaeure-gamma-lacton
DE2327448B2 (de) * 1973-05-25 1976-04-29 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Verfahren zur herstellung von 17 alpha-(3-hydroxypropyl)-17 beta-hydroxy- 3-keto-4-androsten

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3474115A (en) * 1967-06-22 1969-10-21 American Home Prod Water soluble aldosterone like agents
US3758517A (en) * 1971-11-23 1973-09-11 Syntex Corp Preparation of c-17 alpha alkyl substituted propadienyl steroids

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2238220A1 (de) * 1971-08-06 1973-02-15 Searle & Co Verfahren zur herstellung von 3-(3beta, 17beta-dihydroxyandrost-5-en17alpha-yl)-propionsaeure-gamma-lacton
DE2327448B2 (de) * 1973-05-25 1976-04-29 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Verfahren zur herstellung von 17 alpha-(3-hydroxypropyl)-17 beta-hydroxy- 3-keto-4-androsten

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FIESER - FIESER: Steroide, Verlag Chemie, 1961, S. 607 *
FRIED, J.: Organic Reactions in Steroid Chemistry, Vol. 1, 1972, S. 391-394 *

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6355520B2 (de) 1988-11-02
JPS6229439B2 (de) 1987-06-25
JPS62223190A (ja) 1987-10-01
JPS5331654A (en) 1978-03-25
JPS62223189A (ja) 1987-10-01
JPS6240359B2 (de) 1987-08-27
AU520387B2 (en) 1982-01-28
NL7709502A (nl) 1978-03-02
NL190555C (nl) 1994-04-18
JPS61126098A (ja) 1986-06-13
DE2738896A1 (de) 1978-03-02
GB1553007A (en) 1979-09-19
FR2362866B1 (de) 1982-07-02
JPS6356237B2 (de) 1988-11-07
NL190555B (nl) 1993-11-16
US4057542A (en) 1977-11-08
IE45670L (en) 1978-02-28
FR2362866A1 (fr) 1978-03-24
BE858190A (fr) 1978-02-28
DE2738896C2 (de) 1991-07-11
IE45670B1 (en) 1982-10-20
CH628647A5 (de) 1982-03-15
AU2832077A (en) 1979-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2760475C2 (de)
DE4239946C2 (de) Estranderivate mit einer 14alpha,15alpha-Methylengruppe und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3024008A1 (de) Verfahren zur herstellung von 17(alpha)-hydroxy-etiocarbonsaeuren
DE1568502C3 (de) 3-Cyanmethylen-androstene und -östrene und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH494213A (de) Verfahren zur Herstellung von Gonadienonen
AT233184B (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-Δ<1,4>-steroiden
DE2030056C (de) Verfahren zur Äthinylierung von 17-Ketosteroiden
DE1043333B (de) Verfahren zur Herstellung von Methylsteroiden
AT232203B (de) Verfahren zur Herstellung von 3β-Hydroxy-6-methyl-Δ<5>-steroiden
DE1643017C3 (de) Verfahren zur Herstellung von e-Chlor-1,2alpha-methylen-Delta noch 4,6-pregnadienen
DE840843C (de) Verfahren zur Herstellung von 7-Dehydrosterylrhodaniden
AT228945B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Abwandlungsprodukten der 17α-Hydroxyprogesteronester
DE1468988C (de) nalpha-Chloräthinyl-lSbeta-äthyl-4-oder-5( 10)- gonen-3 -ketone.'
DE1195747B (de) Verfahren zur Herstellung neuer 16-Methylen-testosteron-derivate
AT228946B (de) Verfahren zur Herstellung des neuen 6, 16-Dimethylpregna-4, 16-dien-3, 20-dions
DE2003653B2 (de) Verfahren zur Herstellung von Pregnan-20-on-3beta, 5beta, 14beta, 21-tetrol bzw. dessen 3,21-di-tetrahydropyranyläther sowie die entsprechenden Zwischenprodukte
AT206593B (de) Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl-3-oxo-Δ<4>-steroiden
DE3626838A1 (de) Verfahren zur herstellung von 17(alpha)-pregnan-21,17-carbolactonen
DE1568766A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Pregnanreihe
DE1069622B (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Oxysteroiden
DE1418856A1 (de) Steroide und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1133725B (de) Verfahren zur 21-Acyloxylierung von 9(11)-Dehydro-20-ketosteroiden der Pregnan- und Allopregnanreihe
DE1249268B (de) Verfahren zur Herstellung von 1 7a-Dimethyl - A1 - androstcnolondenvaten
DE1643017B2 (de) Verfahren zur herstellung von 6-chlor-1,2alpha-methylen-delta hoch 4,6-pregnadienen
DE1124490B (de) Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Steroidverbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
Q172 Divided out of (supplement):

Ref country code: DE

Ref document number: 2738896

8110 Request for examination paragraph 44
AC Divided out of

Ref country code: DE

Ref document number: 2738896

Format of ref document f/p: P

AC Divided out of

Ref country code: DE

Ref document number: 2738896

Format of ref document f/p: P

D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition