DE2327448B2 - Verfahren zur herstellung von 17 alpha-(3-hydroxypropyl)-17 beta-hydroxy- 3-keto-4-androsten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 17 alpha-(3-hydroxypropyl)-17 beta-hydroxy- 3-keto-4-androsten

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DE2327448B2 DE19732327448 DE2327448A DE2327448B2 DE 2327448 B2 DE2327448 B2 DE 2327448B2 DE 19732327448 DE19732327448 DE 19732327448 DE 2327448 A DE2327448 A DE 2327448A DE 2327448 B2 DE2327448 B2 DE 2327448B2
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17ci-(3-Hydrox>-propyl)-17/?-hydroxy-3-keto-4-androsten, welches ein Zwischenprodukt zur Herstellung von 3-(I7/J-Hydroxy-4-androsten-3-on-I7a-yl)-propiolacton darstellt.
Es sind bereits verschiedene Verfahren zur Herstellung von 3-(l7/9-Hydroxy-4-androsten-3-on-17a-yl)-propiolactan bekannt. So gehen z. B. Arth el al. [i. Med. Chem. 6(1963)617] von 3/?-Hydroxy-17-ketoendrost-5-en aus und kondensieren mit einem GrignartJreagenz aus dem Tetrahydropyranyläther des Proparglyalkohols zum 17a-[3-(2-Tetrahydropyranyloxy)-propinyl]-5-androsten-3/?,17-diol, das anschließend Zum 17a-[3-(2-Tetrahydropyranyloxy)-propyl]-5-an- <drosten-3/J,17-diol hydriert wird. Nach Oppenauer-Oxydation und anschließender Ätherspaltung wird 17a-(3-HydroxypropyI)-4-androsten-17/?-ol-3-on erhalten, aus dem durch Ringschlußreaktion mit p-Tolylsulfonsäurechlorid und Oxydation oder Chrom-Säure/Pyridin das obengenannte Propiolacton entsteht.
Ein anderer Weg wird von CeIIa et al. [J. Org. Chem. 24 (1959) 743] beschrieben, der auch von der 3-Hydroxyverbindung ausgeht. Hierbei wird 3ß-Hydroxy-5-androsten-17-on äthinyliert, mit Kohlendioxid zur i7a-Äthinylcarbonsäure urngesetzt und mit Wasserstoff zur 17a-Ätheny!carbonsäure reduziert. Durch Säurebehandlung wird das 3-(3/?, 17/?- Dihydroxy- 5-androsten-17a-yl)-propensäurelacton erhalten, das zum gesättigten Lacton 3-(3/9,17/3-Dihydroxy-5-androsten-17a-yl)-propiolacton hydriert wird. Hieran schließt die Oppenauer-Oxydation an, die zum gewünschten 3-(3 β,Πβ- Dihydroxy-S-androsten-S-on-17a-yl)-propiolacton führt.
Alle diese Verfahren haben jedoch den Nachteil, daß sie über eine größere Anzahl von Reaktionsstufen führen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde ausgehend von l,4-Androstadien-3,17-dion bzw. 4-Androsten-3,17-dion die Anzahl der Reaktionsstufen zu vermindern und ein einfacheres Herstellungsverfahren zu entwickeln.
Die erfindungsgemäße Aufgabe wird dadurch gelöst, daß man
a) 4-Androsten-3,17-dion oder 1,4-Androstadien-3,17-dion mit Propargylalkohol in Gegenwart von Aikalialkoholat eines tertiären Alkohols umsetzt und
b) das dabei erhaltene 17a-(3-Hydroxy-propinyl)-lV/J-hydroxy-S-keto-^-androsten- bzw. 1,4-androstadien mit einem komplexen Metallkatalysator in homogener Phase hydriert.
Das dabei erhaltene 17a-(3-Hydroxypropy|)-i7«_ hydroxy-3-keto-4-androsten kann sodann in bekannter Weise mit Pyridin/Chromsäure-Komplex unter Laktonbiidung zum vorstehend genannten Propiolacton weiterverarbeitet werden.
Die erste Stufe des Verfahrens betrifft die Einführung der Hydroxypropinylgruppierung in 17-Stellung.
Es war überraschend, daß sich die als Ausgangsmaterial verwendeten ungesättigten 3,17-Diketosteroide ίο der Androstanreihe in so einfacher Weise mit Propargylalkohol in Gegenwart von Alkalialkoholat eines tertiären Alkohols zu den entsprechenden ungesättigten 17 a(3-Hydroxy-propiny I)- Π ß-hyd roxysteroiden umsetzen lassen, nachdem aus der Literatur bekannt war, daß A4-3-Ketosteroide mit Kalium-tert.-butylat zu den entsprechenden A5-3-Ketosteroiden isomerisieren (Tetrahedron Lett. !962, 699). Auch ist aus der deutschen Offenlegungsschrift 20 30 056 bekannt, daß sich eine Äthinylierung in 17-Stellung bei A4-3,17-Diketosteroiden in der I9-Nor-Reihe in Gegenwart von Kalium-tert.-butylat ohne Schutz der 3-Ketogruppe leicht durchführen läßt. Dieses Verfahren läßt sich aber schon nicht mehr auf 10-Methylsteroide wie z. B. lS-MethyM-androsten-S,! 7-dion übertragen. Bei Δ4-"5 3,17-Diketosteroiden der 10-Methylreihe muß die 3-Ketogruppe durch Enaminierung, z. B. durch die Pyrrolidinogruppe geschützt werden.
Die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird zweckmäßigerweise so durchgeführt, daß man das Δ4- bzw. Δ1Μ-3, 17-Diketosteroid zu einer Lösung von Alkalialkoholat eines tertiären Alkohols gibt und anschließend den Propargylalkohol hinzufügt.
Als Lösungsmittel sind alle solche geeignet, die gegenüber den Reaktionspartnern inert sind. Genannt seien beispielsweise cyclische Äther wie Tetrahydrofuran und Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Xylol, aliphatische Äther wie Diäthyläther oder Glycoldimethyläther, oder polare aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.
Als Alkalialkoholate tertiärer Alkohole eignen sich
insbesondere solche, die üblicherweise für Äthinylierungsreaktionen verwendet werden. Besonders geeignet sind die Kaliumalkoholate, wie z. B. Kalium-tert.-butylat und Kalium-tert.-amylat.
Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur unterhalb 5O0C durchgeführt, besonders bevorzugt sind Reaktionstemperaturen zwischen +25 und —20!C.
Die Aufarbeitung des Reaktionsprodukte erfolgt nach den üblicherweise angewandten Arbeitsmethoden, wie z. B. durch Ausfällen mit Wasser oder verdünnten Mineralsäuren oder durch Einengen in Vakuum. Das erhaltene Rohprodukt wird in üblicher Weise, wie z. B. durch Chromatographie oder Umkristallisation, gereinigt.
Die zweite Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens betrifft die Hydrierung der 17-ständigen Propinylgruppierung mit einem komplexen Metallkatalysator in homogener Phase, vorzugsweise mit Tristriphenylphosphinrhodiumchlorid oder Tristriphenylphosphinrutheniumdichlorid. Geeignet sind aber Tetrakistriphenylarsinrutheniumchlorid oder Ruthenium-Titan (IlI)-chlorid-Komplex.
Es war überraschend, daß die Mehrfachbindung in der Seitenkette und eine gegebenenfalls vorhandene Al-Doppelbindung mit diesen komplexen Metallkatalysatoren reduziert wird, während die Δ4-Οορρε1&η-
dung nicht mitreduziert wird, da aus der Literatur bekannt ist, daßTristriphenylphosphinrhodiumchlorid A4-a,/?-ungesättigte 3-Ketosteroide zu den 5-aH-Verbindungen reduziert (Chem. Ber. 101 (1968) 58].
Des weiteren ist es überraschend, daß auch allein die 17-ständige Propinylseitenkette zur Propylseitenkette durchreduziert wird, da nach der Literatur zu erwarten gewesen wäre," daß die Reduktion mit Tristriphenylphosphinrhodiumchlorid bei der Propenylgruppe stehen bleibt. Beim Ergosta-I,4,22-trien-3-on wird die Λ'-Doppelbindung glatt reduziert, während die A2--Doppelbindung nicht angegriffen wird (J. Chem. Soc. 1971, 3415).
Die zweite Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zweckmäßigerweise so durchgeführt, daß man '5 das ungesättigte 3-Ketosteroid in einem Autoklav in Gegenwart eines komplexen Metallkatalysators, vorzugsweise Tristriphenylphosphinrhodiumchlorid, in einer Menge von weniger als 5 Gewichtsprozent bezogen auf das zu reduzierende Steroid in homogener ao Phase hydriert.
Es wäre auch möglich, ohne Druck zu hydrieren, jedoch müßte in diesem Fall die Katalysatormenge auf annähernd äquimolare Menge erhöht werden.
Die Hydrierung wird in Form einer normalen !|5 Druckhydrierung bei einem Druck > 1 at, vorzugsweise bei Drucken von 5 bis 50 at durchgeführt. Die Temperaturen liegen im Bereich von 0 bis 150'C.
Als Lösungsmittel kommen alle solche in Frage, die gegenüber den Reaktanten inert sind. Beispielsweise seien genannt Kohlenwasserstoffe wie Ligroin oder Hexan, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder Chloroform, Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, Alkohole wie Methanol oder :i5 Äthanol und Ketone wie Aceton oder Methylisobuiylketon. Es können aber auch Gemische aus diesen Lösungsmitteln untereinander verwendet werden.
Zur Weiterverarbeitung oxydiert man das wie vorstehend erhaltene 17a-(Hydroxypropyl)-I7/i-hydroxy- 't° steroid nach bekannten Methoden mit dem Chromsäure/Pyridin-KompIex (J. Org. Chem. 35 (1970) 4000] unter gleichzeitiger Laktonisierung zum entsprechenden y-Steroido-propiolacton.
Dieses ist selbst biologisch wirksam und Zwischenprodukt zur Herstellung des bekannten Aldosteron-Antagonisten 3-(7a-Acetylthio-17/J-hydroxy-3-oxo-4-androsten-17a-yl)-propiolacton durch Dehydrierung in 6-Stellung gemäß J. Org. Chem. 24 (1959) 1109 und anschließender Umsetzung mit Thioessigsäure gemäß z. B. deutsche Auslegeschrift 11 21 610.
Die nachfolgenden Beispiele sollen aas erfindungsgemäße Verfahren erläutern.
Beispiel 1
55 g Kalium-t-butylat werden in 350 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und 25 g l,4-Androstadien-3,17-dion darin gelöst. Man läßt anschließend 25 ml Propargylalkohol so zutropfen, so daß die Temperatur im Reaktionsgefäß 25 C nicht übersteigt und rührt 5 h bei Raumtemperatur nach. Danach wird mit verdünnter wäßriger Schwefelsäure neutralisiert, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, das Filtrat mit 100 ml Wasser und 200 ml Methylenchlorid versetzt, die organische Phase abgetrennt, 2mal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und über Kieselgel Chromatographien. Man erhält 2! g i7«-(3-Hydroxy-propinyl)-17/*-hydroxy-l,4-androstadien-3-on vom Schmelzpunkt 192 C.
Beispiel 2
a) Analog Beispiel 1 werden aus 26 g 4-Androsien-3,17-dion 22,5 g 17a-(3-Hydroxy-propinyl)-17/ihydroxy-4-androsten-3-on vom Schmelzpunkt 185 C erhalten.
b) 38 g 17u-(3-Hydroxypropinyl)-17/i-hydroxy-4-androsten-3-on werden in 4(X) ml Methanol/Benzol 7:3 gelöst, dazu 240 mg Tristriphenyiphosphinrhodiumchlorid gegeben und in einem Autoklav bei 501C und 10 atm Wasserstoff hydriert. Das Reaktionsgemisch wird mit Aktivkohle 30 min zum Sieden erhitzt, filtriert und die Kohle mit wenig Methanol nachgewaschen. Aus dem Filtrat wird durch Zusatz von Methanol das Benzol durch Destillation entfernt und die zurückbleibende methanolische Lösung in 2 1 Wasser eingerührt. Das ausgefallene rohe 17u-(3-Hydroxypropyl)-17/i-hydroxy-4-androsten-3-on wird abgesaugt, getrocknet und durch Auskochen mit Isopropyläther gereinigt. Es werden so 30,1 g vom Schmelzpunkt 167 bis 168'C erhalten (UV: t:.M2 =■ 15 750).
Beispiel 3
Analog Beispiel 2b) werden aus 4 g 17 a-(3-Hydroxypropinyl)-17/?-hydroxy-I,4-androstadien-3-on (hergestellt gemäß Beispiel I) 2,9 g 17«-(3-Hydroxypropyl)-17/?-hydroxy-4-androsten-3-on vom Schmelzpunkt 167 bis 168 C erhalten.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 17<z-(3-Hydroxypropyl)-17/3-hydroxy-3-keto-4-androsten, d adurch gekennzeichnet, daß man 4-Androsten-3,I7-dion oder 1,4-Androstadien-3,17-dion mit Propargylalkohol in Gegenwart von Alkalialkoholat eines tertiären Alkohols umsetzt und anschließend das dabei erhaltene 17α-(3-Hydroxy-propinyl)-17/J-hydroxy-3-keto-androst-4-en bzw. -androsta-l,4-dien mit einem komplexen Metallhydrid in homogener Phase hydriert.
DE19732327448 1973-05-25 1973-05-25 Verfahren zur Herstellung von 17alpha-(3-Hydroxypropyl)-17beta-hydroxy-3-keto -4-a nd roste n Expired DE2327448C3 (de)

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