DE2327448A1 - Verfahren zur herstellung eines delta hoch 4-3-ketosteroid-17-propiolactons - Google Patents
Verfahren zur herstellung eines delta hoch 4-3-ketosteroid-17-propiolactonsInfo
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Description
SCHERINGAG
Berlin, den 23. Mai
B«
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-(17ß-Hydroxy-4-androsten-3-on-17a-yl)-propionsäurelacton.
Es sind bereits verschiedene Verfahren zur Herstellung von
3-(17ß-Hydroxy-4~androsten-3-oii-l7a-yl)--propiolacton bekannt.
So gehen zum Beispiel Arth et al. (J.Med.Chenl. Jo (1963) 617)
von 3ß-Hydroxy-17-keto-androst-5-en aus und kondensieren mit einem Grignardreagenz aus dem Tetrahydropyranyläther des
Propargylalkohol^ zum 17a-/5-(2-Tetrahydropyranyloxy)-propinyl/-5-androsten-3ß.l7-diol,
das anschließend zum 17a-/3-(2-Tetrahydropyranyloxy)-prqpyl7-5-androsten-3ß.17-diol
hydriert wird. ÜTach Oppenauer-Oxydation und anschließender Ätherspaltung
wird 17a-(3-Hydroxypropyl)-4-andro sten-17ß-ol-3-on erhalten,
aus dem durch Eingschlußreaktion mit p-Tolylsulf onsäureChlorid
und Oxydation oder Chromsäure/Pyridin das obengenannte Propiolacton
entsteht. ,
Ein anderer Veg wird von Cella et al. (J^OrS-Chem. 24 (1959)
743) beschrieben, der auch von der 3-Hydroxyverbindung ausgeht.
Hierbei wird 3ß-Hydroxy-5-androsten-17-on äthinyliert, mit
409850/Ί118
SCHERINGAG
- 2 - - . Patentabteilung
Kohlendioxid zur ^a-Äthinylcarbonsäure umgesetzt und mit
Wasserstoff zur 17a-A*thenylcarbonsäure reduziert. Durch
Säurebehandlung wird das 3-(3ß.l7ß-Dihydroxy-5--androsten-17a-yl.)-propensäurelacton
erhalten, das zum gesättigten Lacton 3-(3ß.l7ß-Dihydroxy-5-androsten-17a-yl)-propiolacton
hydriert wird. Hieran schließt die Oppenauer-Qxydation an, die zum gewünschten 3-(3ß.l7ß-Dihydroxv-5-androsten-3-on-17a-yl)-pi"opiolacton
führt.
Alle diese Verfahren haben jedoch den Nachteil, daß sie über eine größere Anzahl von Reaktionsstufen führen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde ausgehend von 1.4-Androstadien-3.17-dion bzw. 4-Androsten-3.17-dion
die Anzahl der Reaktionsstufen zu vermindern und ein einfacheres
Herstellungsverfahren zu entwickeln.
Die erfindungsgemäße Aufgabe wird dadurch gelöst, daß man
a) 4-Androsten-3.17-dion oder 1.4-Anrirostadien-3.17-dion
mit Propargylalkohol in Gegenwart von Alkalialkoholat eines tertiären Alkohols umsetzts
- 3 -409850/1118
SCHERINGAG
— 3 — Patentabteilung
b) das dabei erhaltene 17a-(3-Hydroxy-propinyl)-17ß-hydroxy-3-keto-4—androsten-
bzw. 1.4~androstadien mit
einem komplexen Metallkatalysator in homogener Phase hydriert
und .
c) das dabei erhaltene 17a-(3-Hydroxypropyl)-17ß-hydroxy-3-keto-4-androsten
in an sich bekannter Weise mit Pyridin/Chromsäure-Komplex unter Laktonbildung oxydiert.
Die erste Stufe des Verfahrens betrifft die Einführung
der Hydroxypropinylgruppierung in 17-Stellung. ·
Es war überraschend, daß sich die als Ausgangsmaterial
verwendeten ungesättigten 3.17-Diketosteroide der Androstanreihe
in so einfacher Weise mit Propargylalkohol in Gegenwart
von Alkalialkoholat eines tertiären Alkohols zu den entsprechenden ungesättigten 17a-(3-Hydroxy-propinyl)~
17ß-hydroxysteroiden umsetzen lassen, nachdem aus der Literatur bekannt war, daß Δ -3-Ketosteroide mit Kaliumtert.-butylat
zu den entsprechenden Δ--3-Ketosteroiden
isomerisieren (Tetrahedron Lett^. 1962, 699). Auch ist aus
der DOS 2 030 056 bekannt, daß sich eine Ithinylierung in
Il
17-Stellung bei Δ -3.17-Diketosteroiden in der 19-Nor-Eeihe
409850/1118
SCHERINGAG
in Gegenwart von Kalium-tert.-butylat ohne Schutz der
3-Ketogruppe leicht durchführen läßt. Dieses Verfahren läßt sich aber schon nicht mehr auf 10-Methylsteroide
wie zum Beispiel le-Methyl-^-androsten^.^-dion über-
h.
tragen. Bei Δ -3.17-Diketosteroiden der 10-Methylreihe
muß die 3-Ketogruppe durch Enaminierung, zum Beispiel durch die pyrrolidinogruppe geschützt werden.
Die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird
zweckmäßigerweise so durchgeführt, daß man das Δ. -
1 4-
bzw. Δ -3.17-Diketosteroid zu einer Lösung von Alkalialkoholat eines tertiären Alkohols gibt und anschließend den Propargylalkohol hinzufügt.
bzw. Δ -3.17-Diketosteroid zu einer Lösung von Alkalialkoholat eines tertiären Alkohols gibt und anschließend den Propargylalkohol hinzufügt.
Als Lösungsmittel sind alle solche geeignet, die gegenüber
den Reaktionspartnern inert sind. Genannt seien beispielsweise cyclische Äther wie Tetrahydrofuran und
Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Xylol, aliphatische Äther wie Diäthyläther oder Glycoldimethyläther,
oder polare aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.
- 5 -409850/1118
SCHERINGAG
— 5 — Patentabteilung
Als Alkalialkoholate tertiärer Alkohole eignen sich insbesondere solche, die üblicherweise für Äthinylierungsreaktionen
verwendet werden. Besonders geeignet sind ■
die Kaliumalkohol ate T wie zum Beispiel Kalium-tert.-butylat
und Kalium-tert.-amylat.
Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur
unterhalb 50 0C durchgeführt, besonders bevorzugt sind Reaktionstemperaturen
zwischen + 25 und - 20 0C.'
Die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes erfolgt nach den
üblicherweise angewandten Arbeitsmethoden, wie zum Beispiel durch Ausfällen mit Wasser oder verdünnten Mineralsäuren
oder durch Einengen in Vakuum. Das erhaltene Rohprodukt
wird in üblicher Weise, wie zum Beispiel durch ■
Chromatographie oder Umkristallisation, gereinigt.
Die zweite Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens betrifft ' ·
die Hydrierung der 17-ständigen Propinylgruppxerung mit
einem komplexen Metallkatalysator in homogener Phase, vorzugsweise
mit Tristriphenylphosphinrhodiumchlorid oder Tristriphenylphosphinrutheniumdichlorid. Geeignet sind aber Tetra-
409850/1118
SCHERINGAG
— 6 — - Patentabteilung
kistriphenylarsiiorutheniumchlorid oder Ruthenium-Titan
(III)-clilorid-Komplex.
Es war überraschend, daß die Mehrfachbindung in der Seitenkette
und eine gegebenenfalls vorhandene Δ -Doppelbindung mit diesen komplexen Metallkatalysatoren reduziert wird,
während die Δ -Doppelbindung nicht mitrediiziert wird, da
aus der Literatur bekannt ist, daß Tristriphenylphosphin-
h.
rhodiumchlor id Δ -α. ß-unge sättigte 3-Ketosteroide au den 5<x-H-Verbindungen
' reduziert (Chem.Ber. 101 (1968) 58).
Des weiteren ist es überraschend, daß auch allein .die
17-ständige Propinylseitenkette zur Propylseitenkette durchreduziert
wird, da nach der Literatur zu erwarten gewesen wäre, daß die Reduktion mit iPristripheiiylphosphinrhodiumchlorid
bei der Propenylgruppe stehen bleibt. Beim Ergosta-1.4-.22~trien-3-on
wird die Δ -Doppelbindung glatt reduziert,
ie-oi—-Doppelbindung nicht angegriffen, wird (J.Chem
Soc. 1971,
Die zweite Stufe des erfindungsgemäßen Yerfahrens wird zweck mäßigerweise so durchgeführt, daß man das ungesättigte 3-Ketosteroid
in einem Autoklaven in Gegenwart eines komplexen Metallkatalysators, vorzugsweise Tristriphenylphosphin-
409850/1118 ~ 7 ~
- 7 — -Patentabteilung
rhodiumchlorid, in einer Menge von weniger als 5 Gew.-%
bezogen auf das zu reduzierende Steroid in homogener Phase hydriert.
Es wäre auch möglich, ohne Druck zu hydrieren, jedoch
müßte in diesem Fall "die Katalysatormenge auf annähernd
äquimolare Henge erhöht werden.
Die Hydrierung wird in 3?orm einer normalen Druckhydrierung
bei einem Druck >1 at, vorzugsweise bei Drucken von 5 - 50 &t-.
durchgeführt. Die Temperaturen'liegen im Bereich von 0 bis
150° C.
Als Lösungsmittel kommen alle solche infrage, die gegenüber
den Eeaktänten inert sind. Beispielsweise seien genannt
Kohlenwasserstoffe wie Ligroin oder Hexan, aromatische
Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder -Toluol, halogenierte
Kohlenwasserstoffe wie Methylenehlorid- oder Chloroform, Äther
wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, Alkohole wie Methanol oder
Äthanol und Ketone wie Aceton oder Methylisobutylketon. Es
können aber auch Gemische aus diesen Lösungsmitteln untereinander verwendet werden.
Die dritte Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens betrifft
die Oxydation des 17a-(Hydroxypropyl)-17ß-hydroxy-steroids
■■.■■- 8 409850/1118
SCHERINGAG
— 8 — Patentabteilung
nach an sich "bekannten Methoden mit dem Chromsäure/Pyridin-Komplex
(J.Org.Chem. jj£ (1970)4-000) unter gleichzeitiger
Laktonisierung zum entsprechenden y-Steroido-propiolacton.
Die Eeaktion wird zweckmäßigerweise so ausgeführt, daß man langsam eine Lösung von 17a-(3-Hydroxypropyl)-17ß-hydroxy-4—
androsten-3-on zu einer Suspension von Chromtrioxid in einem niederen aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie zum
Beispiel Methylenchlorid, und Pyridin gibt.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbare Verbindung 3-(17ß-Hydroxy-4— androsten-3-on-17a-yl)-propiolacton
selbst ist biologisch wirksam und Zwischenprodukt zur Herstellung des bekannten Aldosteron-Antagonisten J-(7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-3-oxo-4—androsten-17cc-yl)-propiolacton
durch Dehydrierung in 6-Stellung gemäß J.Org.Chem. 24 (1959) 1109
und anschließender Umsetzung mit Thioessigsäure gemäß z.B.
DT AS 1 121 610.
Die nachfolgenden Beispiele sollen -das erfindungsgemäße Verfahren
erläutern.
- 9 -409850/1118
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- 9 - Patentabteilung
55 6 Kalium-t-butylat- werden in 350 ml Tetrahydrofuran vorgelegt
und 25 g 1.4-Androstadien-3.17--<lion darin gelöst.
Man läßt anschließend 25 ml Propargylalkohol so zutropfen,
so daß die Temperatur im Reaktionsgefäß 25 0C nicht übersteigt
und rührt. 5 Stunden "bei Raumtemperatur nach. Danach
wird mit verdünnter wäßriger Schwefelsäure neutralisiert,
der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, das FiItrat mit
100 ml Wasser und 200 ml Methylenchlorid versetzt, die organische Phase abgetrennt, 2mal mit je 100 ml Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und über
Kieselgel chromatographiert« Man erhält 21 g 17a(3-Hydroxypropinyl)-17ß-hyclroxy-1.4·-androstadien-3-on
vom Schmelzpunkt 192 0C.
Analog Beispiel 1 werden aus 25 g 4—Androsten-3.17-dion
22,5 g 17a(3-Hydroxy-propinyl)-17ß-hydroxy*-4— androsten-3-on
vom Schmelzpunkt 185 0C erhalten.
- 10 Ä09850/1118
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— 10 — - , Patentabteilung
38 g 17a-(3-Hydroxypropinyl)-17ß-hydroxy-4--androsten-3-on
werden in 400 ml Methanol/Benzol 7*3 gelöst, dazu
240. mg Tristriphenylphosphinrhodiumchlorid gegeben und in einem Autoklaven bei 50 0C und 10 atm Wassexstoff hydriert.
Das Reaktionsgemisch wird mit Aktivkohle 30 Minuten zum
Sieden erhitzt, filtriert und die Kohle mit wenig Methanol nachgewaschen. Aus dem Eiltrat wird durch Zusatz von
Methanol das Benzol durch Destillation entfernt und die
zurückbleibende methanolische Lösung in· 2 Liter Wasser eingerührt. Das ausgefallene rohe 17a-(3-Hydroxypropyl)-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on
wird abgesaugt, getrocknet und durch Auskochen mit Isopropyläther gereinigt. Es werden so 30,1 g vom Schmelzpunkt 167 - 168 0C erhalten
(UV:e242 = 15 750).
Analog Beispiel 3 werden aus 4 g 17a-(3-Hydroxy-propinyl)~
17ß-hydroxy-1.4-androstadien-3-on 2,9 g 17a-(3-Hydroxypropyl)-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on
vom Schmelzpunkt 167 168 0C erhalten.
409850/1118 - Il -
SCHERINGAG
- 11 - Patentabteilung
3,6 g Chromtrioxid werden mit 60 ml Methylenchlorid und 6 ml
Pyridin versetzt. Zu dieser Suspension wird eine Lösung aus
2 g 17ä-(3-Hydroxypropyl)-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on
in 30 ml Methylencnlorid zugetropft und das Beaktionsgemisch
24- Stunden.bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Danach werden die Chromsalze abfiltriert, mit Methylenchlorid
nachgewaschen und das Eiltrat, nacheinander mit 5 %iger Natronlauge,
5 %iger Salzsäure, 5 %iger Natriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen.. Die Meth.ylenchloridph.ase wird mit
Natriumsulf at und Aktivkohle versetzt und 30 Minuten gerührt.
Anschließend wird filtriert und unter vermindertem Druck zur
Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 1,3 g 3-(17ß-Hydroxy-4~-androsten-3-on-17a-yl)-propionsäaa?e=laeton
vom Schmelzpunkt 155 - 158 °C.
409850/1118 - 12 ~
Claims (1)
- SCHERINGAG— 12 — PatentabteilungPATENTANSPRÜCHEVerfahren zur Herstellung von 3-(17-ß-Hydroxy-4-androsten-3-on-17oc-yl)-propiolacton, dadurch gekennzeichnet, daß mana) 4-Androsten-3.17-dion oder 1.4—Androstadien-3.17-dion mit Propargylalkohol in Gegenwart von Alkalialkoholat eines tertiären Alkohols umsetzt,b) das dabei erhaltene 17a-(3-Hydroxy-propinyl)-17ß-hydroxy-3-keto-androst-4-en bzw« -androsta-1.4-dien mit einem komplexen Metallhydrid in homogener Phase hydriert undc) das dabei erhaltene 17a-(3-Hydroxy-propyl)-17-hydroxy-3-keto-androst-4-en in an sich bekannter Weise mit Pyridin/Chromsäure-Komplex unter Laktonbildung oxydiert.409850/1ΤΊ8
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US05/472,739 US3966714A (en) | 1973-05-25 | 1974-05-23 | Process for the preparation of a Δ4 -3-keto steroid 17-propiolactone |
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ID=
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0117507A1 (de) * | 1983-02-22 | 1984-09-05 | Schering Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 3-(delta4-3ketosteroid-17alpha-yl)-propion-säurelactonen |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0117507A1 (de) * | 1983-02-22 | 1984-09-05 | Schering Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 3-(delta4-3ketosteroid-17alpha-yl)-propion-säurelactonen |
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C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |