DE1568702C3 - Verfahren zur Herstellung von 11 beta-Fluor-19-nor-steroiden, einige dieser Verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Description

R,

F H

N-C

C-R₄

R.

R, F H

N-C-C-R₄

R₂ F R₃

umsetzt, worin Ri und R2, die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aralkyl- oder Arylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe, die gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann, R3 Chlor oder Fluor und R4 Chlor, Fluor oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, und gegebenenfalls ein zuerst gebildetes zl⁴-llj3-Fluor-19-norsteroid-3,17-dion mit einem Enolverätherungsmittel zum entsprechenden 3-Enoläther umsetzt, gegebenenfalls einen Enoläther zur Umwandlung der 17-Oxogruppe in eine 17-Hydroxygruppe reduziert, gegebenenfalls einen 17-Hydroxy-3-enoläther zum entsprechenden 3-Oxo-<4⁴-steroid hydrolysiert, gegebenenfalls einen 3-Enoläther mit einem metallorganischen Reagens zum entsprechenden 17<%-substituierten 17j3-Hydroxysteroid umsetzt, gegebenenfalls eine 17-Hydroxygruppe anschließend acyliert, gegebenenfalls ein 3-Oxo-ll/3-fluor-19-nor-steroid zu der entsprechenden 3-Hydroxyverbindung reduziert und gegebenenfalls ein gebildetes 3-Hydroxysteroid mit einem Acylierungsmittel zur entsprechenden 3-Acyloxyverbindung umsetzt.

2. 9a-unsubstituierte lljS-Fluor-ig-nor-steroide, die in der 17-Stellung eine Hydroxylgruppe, eine verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe, eine Oxogruppe oder eine aliphatische Gruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in Gegenwart oder Abwesenheit einer Hydroxyl-, verätherten oder veresterten Hydroxylgruppe aufweisen; in der 3-Stellung eine Oxo-, Hydroxyl-, verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe einschließlich der entsprechenden Enoläther aufweisen; worin der Ring A aromatisch sein kann und Doppelbindungen in den 1,2-, 4,5- und 5,6-Stellungen vorhanden sein können.

3.17oc-Äthinyl-11 ß-f luor-19-nortestosteron.

4. 11 jS-Fluor-19-nortestosteron-jS-phenyl-propionat.

5. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie eines oder mehrere der 9«-unsubstituierten Hj3-Fluor-19-nor-steroide gemäß Anspruch 3 zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel und/oder gegebenenfalls eines oder mehrere weitere übliche östrogene Hormone enthalten.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von lljEJ-FIuor-19-nor-steroiden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein U«-Hydroxy-19-nor-steroid umsetzt, worin Ri und R2, die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aralkyl- oder Arylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe, die gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann, R 3 Chlor oder Fluor und R4 Chlor, Fluor oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, und gegebenenfalls ein zuerst gebildetes Zl⁴-llj3-Fluor-19-nor-steroid-3, 17-dion mit einem Enolverätherungsmittel zum entsprechenden 3-Enoläther umsetzt, gegebenenfalls einen Enoläther zur Umwandlung der 17-Oxogruppe in eine 17-Hydroxygruppe reduziert, gegebenenfalls einen 17-Hydroxy-3-enoläther zum entsprechenden 3-Oxo-4⁴-steroid hydrolysiert, gegebenenfalls einen 3-Enoläther mit einem metallorganischen Reagens zum entsprechenden 17«-substituierten 17j3-Hydroxysteroid umsetzt, gegebenenfalls eine 17-Hydroxygruppe anschließend acyliert, gegebenenfalls ein 3-Oxo-l lj9-Fluor-19-nor-steroid zu der entsprechenden 3-Hydroxyverbindung reduziert und gegebenenfalls ein gebildetes 3-Hydroxysteroid mit einem Acylierungsmittel zur entsprechenden 3-Acyloxyverbindung umsetzt.

Es wurde gefunden, daß 19-Nor-steroide mit einem Fluoratom in der 11/i-Stellung von pharmakologischem Interesse sind, insbesondere hinsichtlich ihrer progestativen Aktivität. Diese Verbindungen sind bis jetzt nicht beschrieben. Einige der Verbindungen besitzen androgene und/oder anabolische Aktivität. Das Vorhandensein eines aliphatischen Substituenten in 17a-Stellung, insbesondere einer Äthinylgruppe, verleiht im allgemeinen progestative Aktivität.

Die Erfindung betrifft ferner 9«-unsubstituierte llß-Fluor-nor-steroide, die in der 17-Stellung eine Hydroxylgruppe, eine verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe, eine Oxogruppe oder eine aliphatische Gruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in Gegenwart oder Abwesenheit einer Hydroxyl-, verätherten oder veresterten Hydroxylgruppe aufweisen; in der 3-Stellung eine Oxo-, Hydroxyl-, verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe einschließlich der entsprechenden Enoläther aufweisen; worin der Ring A aromatisch sein kann und Doppelbindungen in den 1,2-, 4,5- und 5,6-Stellungen vorhanden sein können.

Die erfindungsgemäßen neuen Steroide weisen im Vergleich mit bekannten Substanzen mit anabolischer Wirkung, wie Nandrolonphenylpropionat und Trienbolonacetat, eine überlegene anabolische Wirkung auf, was sich etwa in einem besonders günstigen Verhältnis der anabolischen Wirkung zur unerwünschten androgenen Nebenwirkung ausdrückt.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Steroide können verschiedene Ringsubstituenten tragen, beispielsweise in 17-Stellung eine Hydroxylgruppe, eine geschützte Hydroxylgruppe, eine'Öxogruppe oder eine geschützte Oxogruppe, oder eine aliphatische, araliphatische, Acetyl- oder Acyloxyaeetylgruppe in Gegenwart oder Abwesenheit einer Hydroxyl- oder geschützten Hydroxylgruppe; in 3-Stellung eine Oxo-, geschützte Oxo-, Hydroxyl- oder geschützte Hydroxylgruppe usw. Die

Steroide können Doppelbindungen aufweisen; beispielsweise kann der Ring A vollaromatisch sein oder er kann Doppelbindungen in der 1,2-Stellung und/oder 4,5-Stellung aufweisen. Der Ring B kann ebenfalls ungesättigt sein, beispielsweise mit einer Doppelbindung in der 5,6-Stellung.

Wenn Acyioxygruppen anwesend sind, können diese substituierte oder unsubstituierte aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische oder arylische Acyioxygruppen sein, beispielsweise Acetoxy-, Hexahydrobenzoyloxy-./J-Phenylpropionyloxy- oder Benzoyloxygruppen.
Zu anderen geschützten Hydroxylgruppen gehören Äther, beispielsweise Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, oder Aralkoxy- oder Aryloxygruppen, insbesondere Arylmethoxygruppen, wie Benzyloxygruppen. Zu geschützten Öxogruppen gehören Ketalgruppen, beispielsweise Äthylendioxygruppen und Enoläthergruppen, wie Enolmethyläthergruppen.

Die aliphatischen Gruppen, die in der 17-Stellung der erfindungsgemäß herstellbaren Steroide vorliegen können, enthalten vorzugsweise 1 bis 9 und geeigneterweise 1 bis 8 Kohlenstoffatome und können beispielsweise substituiert sein oder Unsättigung aufweisen. Zu Substituenten, die anwesend sein können, gehören beispielsweise Halogenatome, beispielsweise Chlor, oder Hydroxy- oder Acyioxygruppen. Zu brauchbaren aliphatischen Substituenten gehören so Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Allyl-, Äthinyl-, Chloräthinylgruppen usw.

Zu besonders brauchbaren erfindungsgemäßen Steroiden gehören die 9«-unsubstituierten 3-Oxo-zl⁴-ll|3-fluor-19-nor-steroide und von diesen ist das 11/S-Fluoröstr-4-en-3,17-dion sowohl wegen seiner androgenen Aktivität als auch wegen seiner Verwendbarkeit als Zwischenprodukt bei der Herstellung von verwandten Verbindungen mit anderen Substituenten in der 3- und/oder 17-Stellung besonders interessant. Wie oben bereits angegeben, sind aliphatische Substituenten in 17<x-Stellung, insbesondere 17-Äthinylgruppen, im allgemeinen brauchbar, um dem Molekül progestative Aktivität zu verleihen.

Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen geschaffen, die ein oder mehrere 9oc-unsubstituierte lljS-Fluor-19-nor-steroide zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Bindemittel und/oder eines oder mehrere weitere übliche östrogene Hormone enthalten. Verbindungen mit progestative Aktivität können vorteilhafterweise in Verbindung mit einem oder mehreren Hormonen mit östrogener Aktivität formuliert werden.

Die Zusammensetzungen liegen vorzugsweise in Form von Dosierungseinheiten, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Ampullen oder Suppositorien, vor und können beispielsweise Gelatine, Laktose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat, hydriertes Öl, ein Polyglykol, eine Suppositoriumgrundlage, steriles, pyrogenfreies Wasser, parenteral verträgliche Öle oder andere nichtwäßrige Medien oder ölhaltige Emulsionen oder Suspensions-, Dispersions-, Stabilisierungs-, Emulgiermittel, löslich machende Mittel oder Puffermittel enthalten.

Die beim erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Fluorierungsmittel mit der obigen allgemeinen Formel umfassen

N-(2-Chlor-l,l,2-trifluoräthyl)-diäthylamin,
N-(l,l,2,2-Tetrafluoräthyl)-diäthylamin,
N-(2-Chlor-l,l,2-trifluoräthyl)-dimethylarnin,
N-(2-Chlor-l ,1,2-trifluoräthyl)-dipropylamin,

N-(2-Chlor-l,l,2-trifIuoräthyl)-diisobutylamin,

N-(2-Chlor-l,l,2-trifluoräthyl)-dioctylamin,

N-(2-Chlor-l,l,2-trifluoräthyI)-methyläthylamin,

N-(2,2-Dichlor-l,l-difluoräthyl)-diäthylamin,
N-(l,l,2,3,3,3-Hexafluorpropyl)-diäthylamin,
N-( 1,1,2,2-Tetrafluoräthyl)-diisopropylamin
ίο u.dgl.

Das Mittel der Wahl ist N-(2-Chlor-l,l,2-trifluoräthyl)-diäthylamin.

Die Fluorierungsmittel der oben angegebenen allgemeinen Formel sind bereits verwendet worden, um Hydroxygruppen durch Fluoratome zu ersetzen, jedoch haben auf dem Steroidgebiet die Versuche, die Uix-Hydroxygruppe durch Fluor zu ersetzen, im allgemeinen zur Eliminierung und Bildung von 9,11-ungesättigten Verbindungen als Hauptprodukt geführt. Die bis jetzt bei dieser Reaktion verwendeten Ausgangssteroide haben eine angulare Methylgruppe in der 10-Stellung besessen, und es wird angenommen, daß diese Gruppe den Lauf der Reaktion wesentlich beeinflußt, da die Reaktion der obigen Fluorierungsmittel mit lla-Hydroxy-19-nor-steroiden die gewünschte Fluorverbindung in guter Ausbeute ergibt.

Die Fluorierung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, das ist jedes Lösungsmittel, das nicht mit dem Fluorierungsmittel reagiert, beispielsweise aromatische und aliphatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ester, Ketone, Nitrile, Äther und tertiäre Alkohole, durchgeführt. Beispiele derartiger Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Methylenchlorid, Pentan, Hexan, Cyclohexan, Essigsäureäthylester, Essigsäurebutylester, Aceton, Acetonitril, Methyläthylketon, Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Diäthylenglykoldimethyläther, t-Butanol, t.-Amylalkohol u. dgl. Da die Ausgangsstoffe häufig nur geringfügig in nicht polaren Lösungsmitteln löslich sind, ist ein polares Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bevorzugt.

Wenn nicht weitere Fluorsubstituenten benötigt werden, sollten die anfangs in dem Steroid vorliegenden Hydroxylgruppen geschützt werden, beispielsweise durch Veresterung, Verätherung u. dgl.
Besonders bevorzugte Ausgangsverbindungen sind die 9<x-unsubstituierten ll«-Hydroxy-3-oxo-/l⁴-19-norsteroide, von diesen ist das 1 l«-Hydroxy-östr-4-en-3,l7-dion im Hinblick auf die Wichtigkeit der entsprechenden 1 Ij3-Fluorverbindung von besonderem Interesse.
Die lla-Hydroxy-19-nor-steroide können in üblicher Weise hergestellt werden. So kann beispielsweise die lla-Hydroxygruppe in ein 19-Nor-steroid ohne Substituenten in 11-Stellung durch mikrobiologische Methoden eingeführt werden, beispielsweise unter Verwendung von Organismen wie Aspergillus ochraceus und Rhizopus nigricans.

Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der als Ausgangsverbindungen verwendeten lloc-Hydroxysteroide ist die Umsetzung eines 9-Dehydrosteroides mit Diboran und anschließender Umsetzung des so gebildeten Borkomplexes mit beispielsweise alkalischem Wasserstoffperoxid. Das Diboran kann in situ durch Umsetzung eines Borhydrids, beispielsweise eines Alkalimetallborhydrids, und einer Lewis-Säure, wie BF₃, erzeugt werden, jedoch wird das Diboran vorzugsweise außerhalb hergestellt, wenn diese Reagenzien unerwünschte Reaktionen mit anderen vorliegenden Gruppen ergeben. Die Verwendung von außerhalb herge-

stelltem Diboran ist beispielsweise bei der Verwendung von 17-Äthylenketalen bevorzugt. Bestimmte Gruppen können durch das Diboran reduziert werden, beispielsweise eine 17-Ketogruppe, und wenn eine solche Reduktion unerwünscht ist, sollten diese reduzierbaren Gruppen erst geschützt werden. Ketogruppen können zweckmäßigerweise für diesen Zweck in Ketale überführt werden.

Die Diboranreaktion kann mit dem 9-Dehydro-19-nor-steroid durchgeführt werden, das dem lloc-Hydroxysteroid entspricht, das für die Fluorierungsreaktion benötigt wird, und sie kann in einer früheren Stufe durchgeführt werden. Wenn die Herstellung von 3-Oxo-zl⁴-lla-hydroxy-19-nor-steroiden erwünscht ist, ist es besonders zweckmäßig, von 9-Dehydro-östran-3-äthern mit einem aromatischen Ring A auszugehen. Durch Umsetzung derartiger aromatischer Steroide mit Diboran, wie oben beschrieben, und Oxydation des Produkts erhält man den entsprechenden 1 loc-Hydroxyöstran-3-äther, der in das gewünschte 3-Oxo-4⁴-l 1 «-hydroxy-19-nor-steroid durch Reduktion mit einem Alkalimetall oder einem Erdalkalimetall, vorzugsweise mit Lithium, in flüssigem Ammoniak in Gegenwart einer Substanz, die in flüssigem Ammoniak Protonen freisetzt, beispielsweise einem Alkohol, umgewandelt werden kann. Anschließend wird zur Umwandlung der 3-Enoläthergruppe in das Keton sauer hydrolysiert. Es können primäre, sekundäre oder tertiäre Alkohole verwendet

werden, beispielsweise Äthanol oder t.-Butanol, wobei letzterer besonders wirksam ist. Der entsprechende zP-5<^|0)-3-Äther wird zuerst aus dem aromatischen 3-Äther gebildet, jedoch wird der 3-Äther bei der Isolierung des Produkts in Hydroxyl umgewandelt und eine Umlagerung ergibt das benötigte zl⁴-3-Oxo-steroid. Es ist möglich, eine geringere Menge des entsprechenden 3-Oxo-zl⁵(¹⁰)-steroids, das die Ketoform des /P-5<¹⁰)-3-Hydroxysteroids darstellt, das das anfängliche

ι ο Hydrolyseprodukt des 4²⁵<^I0)-3-Äthers ist, zu isolieren.

Wenn Gruppen anwesend sind, die durch irgendeines der obigen Reagenzien beeinflußt werden, ist es erwünscht, diese eingangs zu schützen. So ist es beispielsweise bei der Herstellung der bevorzugten Verbindung llj8-Fluor-östr-4-en-3,17-dion besonders zweckmäßig, von einem 9-Dehydro-östronäther, beispielsweise dem Methyläther, auszugehen, jedoch ist es zuerst bevorzugt, die 17-Oxogruppe, beispielsweise durch Ketalbildung, zu schützen. Sonst wird bei der Metall/Ammoniakreduktion oder der Diboranreaktion die 17-Oxogruppe zum Hydroxyl reduziert, und eventuell wird bei der Fluorierungsreaktion ein Fluoratom in 17-Stellung eingeführt, das unerwünscht ist.

Der bevorzugte Weg vom 9-Dehydro-östronmethyläther zum ll/J-Fluor-östr-4-en-3,17-dion ist im folgenden Reaktionsschema wiedergegeben:

HO

(IU)

MeO

MeO

MeO

HO

MeO

(IV)

HO

HO

(Vl)

Der 9-Dehydroäther I wird in sein Ketal II, beispielsweise durch die Umsetzung mit Athylenglykol in saurem Medium umgewandelt. Die Verbindung Il in ihrer optisch aktiven Form ist bisher nicht beschrieben worden.

Die Verbindung II kann dann in die 1 !«-Hydroxyvcrbindung III durch Umsetzung mit Diboran und Oxyda-(V)

(VII)

tion, beispielsweise mit alkalischem Wasserstoffperoxyd, wie oben beschrieben, umgewandelt werden. Die Verbindung III ist ebenfalls neu.

Die Verbindung III wird dann mit Lithium in flüssigem Ammoniak in Gegenwart eines Alkohols umgesetzt, um nach saurer Hydrolyse hauptsächlich das 3-Oxo-<dVsteroid V, gemischt mit einer geringeren

Menge des S-Oxo-zJ^'^-steroids VI zu ergeben. Die Verbindung VI ist eine neue Substanz. Es wird vermutet, daß das 3-Methoxy-/l²-⁵(^|0)-steroid IV als Zwischenprodukt gebildet wird, jedoch wird bei der Hydrolyse der 17-Ketalgruppe auch die 3-Methoxygruppe hydrolysiert und im größeren Teil des Produkts verschiebt sich die 5(10)-Doppelbindung in die 4-Stellung in Konjugation mit der 3-Oxogruppe. Die Verbindungen V und VI können chromatographisch getrennt werden.

Das lla-Hydroxysteroid wird schließlich in die entsprechende neue 1 1/9-Fluorverbindung VII, wie oben beschrieben, umgewandelt.

/l⁴-ll/?-Fluor-19-nor-steroid-3,17-dione, wie die Verbindung VII, können weiter behandelt werden, um verschiedene Gruppen in die 17-Stellung einzuführen, wenn notwendig nach selektivem Schutz der 3-Oxogruppe. So ist beispielsweise die Umwandlung in den entsprechenden 3-Enoläther möglich, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Enolverätherungsmittel, wie 2,2-Dimethoxypropan, in Gegenwart einer Säure, beispielsweise von Toluol-p-sulfonsäure. Die Doppelbindungen in dem Enoläther befinden sich in den 3- und 5(6)-Stellungen. Andere Verfahren zum Schutz der 3-Oxogruppe umfassen die Bildung eines Ketals oder Thioketals oder eines Hydrazons, wie eines Semicarbazons. Die Art des schützenden Systems wird in offensichtlicher Weise unter Bezugnahme auf die nachfolgenden Reaktionen ausgewählt, die bewirkt werden sollen.

Die 3-Enoläther können dann beispielsweise reduziert werden, z. B. mit einem Borhydridreduktionsmittel, wie einem Alkalimetallborhydrid, um die 17-Oxogruppe in eine Hydroxylgruppe umzuwandeln. Der 17-Hydroxy-3-enoläther kann dann in das entsprechende 3-Oxo-.d⁴-steroid durch Hydrolyse, beispielsweise mit Mineralsäure, umgewandelt werden. Gegebenenfalls kann die 17-Hydroxygruppe vor oder nach der Hydrolyse der Enoläthergruppierung acyliert werden, beispielsweise mit einem Acylierungsmittel, wie einem Acylhalogenid oder-anhydrid.

Die 17-Oxo-3-enoläther können auch mit metallorganischen Reagenzien zur Einführung eines 17<%-Kohlenwasserstoffsubstituenten zusammen mit einer 17j3-Hydroxygruppe umgesetzt werden. So kann beispielsweise ein Acetylid, wie ein Alkalimetallacetylid, verwendet werden, um das entsprechende ^a-Äthinyl-UjS-hydroxyderivat zu ergeben, oder es kann die Umsetzung mit einem Grignard-Reagens verwendet werden, um die 17«-AIkyl-17/J-hydroxy verbindung zu ergeben. Die 17-Hydroxygruppe kann gegebenenfalls wieder vor oder nach der Hydrolyse der Enoläthergruppierung acyliert werden.

Gegebenenfalls kann die 3-Oxogruppe zur Hydroxylgruppe reduziert werden, beispielsweise unter Verwendung eines Borhydridreduktionsmittels; Acylierung ergibt das entsprechende 3-Acyloxyderivat, beispielsweise das Acetat oder Benzoat. Die Borhydridreduktion kann in Anwesenheit einer konjugierten Doppelbindung durchgeführt werden, und auf diesem Weg können beispielsweise 4⁴-3-Ketone reduziert werden. Auf diesem Weg ist es möglich, das 17<%-Äthinyl-11|9-fluor-17j9-hydroxy-östr-4-en-3-on in das 17<x-Äthinyl-11/3-fluor-östr-4-en-3ß, 17j3-diol-3,17-diacetat umzuwandeln, das eine neue Verbindung von Interesse auf dem Antifertilitätsgebiet ist.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter veranschaulichen, ohne sie zu begrenzen. Alle Temperaturangaben sind in ' C.

Beispiel 1

17,17-Äthylendioxy-3-methoxyöstral,3,5(10),9(11)-tetraen

74 g 3-Methoxyöstra-l,3,5(10),9(ll)-tetraen-17-on. 2,41 Äthylenglykol und 0,7 g Toluol-p-sulfonsäure werden zusammen 5 Stunden bei 105°/18mm in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluß gekocht. Das Ketal (82 g, 97%), isoliert durch Zugabe der Mischung zu

ίο natriumbicarbonathaltigem Wasser, wird aus pyridinhaltigem Methanol kristallisiert, wobei sich unregelmäßige Prismen mit einem F. = 146 bis 147° ergeben{a]o = +63° (c = 0,85 in Chloroform), A_max = 262 bis 263 mu. (ε = 18 800) und 296 bis 297 ηιμ (ε = 3840).

Analyse: für C2iH2bOj:

Berechnet: C 77,3, H 7,0%;
gefunden: C 77,6, H 8,2%.

Beispiel 2

17,17-Äthylendioxy-3-methoxyöstral,3,5(10)-trien-lla-ol

Diboran, das durch Zugabe von 160 g Natriumborhydrid in 1600 ml Diäthylenglykoldimethyläther zu 420 ml Bortrifluorid-ätherat in 390 ml Diäthylenglykoldimethyläther erzeugt wird, wird in einem Stickstoffstrom 2,5 Stunden bei 0° durch eine Lösung von 82 g

17,17-Äthylendioxy-3-methoxyöstra-1,3,5( 10),9( 11 )-tetraen in 910 ml Tetrahydrofuran geleitet. Die Mischung wird vorsichtig mit 2 1 2 n-Natriumhydroxyd, 780 ml Äthanol und anschließend mit 780 ml Wasserstoffperoxyd (100 Vol.) behandelt. Nach einstündigem Rückflußkochen der Mischung wird das Produkt mit Äther isoliert, um 87 g (100%) der Il«-Hydroxyverbindungals

₃₅. Schaum zu ergeben. [a]o = -97° (c = 0,32 in Chloroform), Amax = 274 bis 276 ιτιμ (ε = 2650) und 285 ΐημ (ε = 1530). Das Produkt wird aus Äther/Petroläther (Kp. = 40 bis 60°) kristallisiert, wobei sich Prismen mit einem F. = 82° ergeben. [<x]d = -107° (c = 0,99 in Chloroform), A_max = 276 bis 277 πιμ (ε = 1780), 285 bis 286 ΐημ (ε = 1480).

Analyse für C21H28O4:

Berechnet: C 73,2, H 8,2%;
gefunden: C 73,0, H 8,1%.

Mit Essigsäureanhydrid und Pyridin bildet das Produkt das 11 λ-Acetat, das ein destillierbares Öl mit einem Kp. = 180 bis 200°/0,05 mm darstellt. [a],-, = -122° (c= 1,2 in Chloroform), A_max = 224 ηιμ (ε = 8900), 276 ιτιμ (ε = 2100) und 285 ηψ (ε = 1700). Analyse für C23H30O5:

Berechnet: C 71,5, H 7,8%;

gefunden: C 71,5, H 8,0%.

Beispiel 3

1 l(x-Hydroxyöstr-4-en-3,17-dion und 1 la-Hydroxyöstr-5(10)-en-3,17-dion

22 g 17,17-Äthylendioxy-3-methoxyöstra-1,3,5(10)-trien-1 l«-ol in 320 ml Tetrahydrofuran werden zu einer Lösung von 23 g Lithium in 2 1 flüssigem Ammoniak und 220 ml t.-Butanol gegeben. Nach 5 Stunden wird die

Reaktion mit 800 ml Äthanol gestoppt und die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt, und das 1 :4-Dihydrosteroid wird durch Extraktion mit Äther

isoliert. Das Produkt wird in 1 1 Äther mit 80 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäurc in 240 ml Wasser beim Erhitzen der Lösung für 3 Stunden unter Rückfluß

609 651/22

hydrolysiert. Das Methanol wird im Vakuum abgedampft, und das Steroid wird mit Chloroform isoliert. Kristallisation aus Essigsäureäthylester ergibt 8,2 g (45%) lla-Hydroxyöstr^-en-S.^-dion, F. = 207 bis 209°. [<x]d = +22° (c = 0,9 in Chloroform), A„_m = 238 bis239n^(s = 15 850).

Analyse für C18H24O.):

Berechnet: C 75,0, H 8,4%;
gefunden: C 75,1, H 8,5%.

Chromatographie der Kristallisationsrückstände an Florisil (Magnesiumtrisilicat) ergibt 1 lct-Hydroxyöstr-5(10)-en-3,17-dion,das in Form unregelmäßiger Prismen kristallisiert (Aceton), F. = 200 bis 20Γ, [oc]_D = +72° (c= 1,2 in Chloroform).
Analyse für C18H24O3:

Berechnet: C 75,0, H 8,4%;

gefunden: C 74,4, H 8,2%.

Beispiel 4
1 l]3-Fluor-östr-4-en-3,l 7-dion

Eine Lösung von 15 g lloc-Hydroxyöstr-4-en-3,17-dion in 300 ml Tetrahydrofuran wird mit 25 ml N-(2-Chlor-l,l,2-trifluoräthyl)-diäthylamin behandelt und die Lösung wird 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Produkt wird mit Chloroform isoliert und aus Methanol kristallisiert, wobei sich 6,7 g (45%) 110-Fluor-östr-4-en-3,17-dion als
F. = 173 bis 174°, [oc]_D == +148^C
form),Amax = 237 πιμ(ε = 17 300).
Analyse für Ci₈H₂SFO₂:

Berechnet: C 74,5, H 8,0%;

gefunden: C 74,6, H 8,2%.

Prismen ergeben, (c = 0,8 in Chloro-

Beispiel 5
llj9-Fluor-3-methoxyöstra-3,5(6)-dien-17-on

Eine Mischung von 1 g 1 lj9-Fluor-östr-4-en-3,l 7-dion, 5 ml Dimethylformamid, 5 ml 2,2-Dimethoxypropan, 0,2 ml Methanol und 0,03 g Toluol-p-sulfonsäure werden 1,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Produkt wird durch die Zugabe der Mischung zu natriumbicarbonathaltigem Wasser isoliert und wird aus pyridinhaltigem Methanol kristallisiert, wobei sich 0,66 g (62%) ll/J-Fluor-3-methoxyöstra-3,5(6)-dien-17-on als rechtwinklige Prismen ergeben. F. = 169 bis 170°, Wd = +86° (c = 1,07 in Chloroform), A_max = 240 bis 241 πιμ (ε = 20 500).
Analyse für Ci9H₂sFO₂:

Berechnet: C 75,0, H 8,3%;

gefunden: C 75,3, H 8,4%.

Beispiel 6

na-Äthinyl-ll/J-fluor-S-methoxyöstra-3,5(6)-dien-17(8-ol

Eine Lösung von Natriumacetylid in flüssigem Ammoniak wird hergestellt, indem 1,25 g Natrium in 200 ml flüssigem Ammoniak gelöst und 3 Stunden lang Acetylen durch die Lösung in Gegenwart von 0,02 g Eisen(III)-nitrat geleitet wird. 1,47 g llj3-Fluor-3-methoxyöstra-3,5(6)-dien-17-on in 50 ml Tetrahydrofuran werden zugegeben und nach 1 Stunde werden 4 g Ammoniumchlorid zugefügt. Bei der Isolierung des Produkts mit Essigsäureäthylester ergibt, sich 1 g (65%)

17«-Äthinyl-1 lj9-fluor-3-methoxyöstra-3,5(6)-dien-17j5-ol, das in Form von Prismen aus wäßrigem

129bisl30°,[«]_o
ληι_!1λ = 240 bis

: -218°

241 Γημ

Methanol kristallisiert. F.
(c = 0,76 in Dioxan),
(ε = 21 300).
Analyse für C₂iH₂₇FO₂:

Berechnet: C 76,3, H 8,2%;

gefunden: C 76,2, H 8,2%.

Be ispiel 7
17«-Äthinyl-11 j3-fluor-19-nortestosteron

0,5 g na-Äthinyl-lljS-fluor-S-methoxyöstra-

3,5(6)dien-17/J-ol in 50 ml Methanol werden mit 0,5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 10 ml Wasser behandelt, und die Mischung wird 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Das Methanol wird im Vakuum abgedampft, und das Steroid wird durch Extraktion mit Chloroform isoliert, wobei sich 0,27 g (57%) 17«-Äthinyl-llj8-fluor-19-nortestosteron ergeben, das aus Aceton in Form von Prismen kristallisiert. F. = 245° (Änderung der Kristallform bei 200°), [ot]_D = +15° (c= 0,8 in Chloroform), A_max = 238 πιμ (ε = 17 400).
Analyse für C₂oH₂sF0₂:

Berechnet: C 75,9, H 8,0%;
gefunden: C 75,8, H 7,8%.
25

Beispiel 8

11 j3-Fluor-3-methoxyöstra-3,5(6)-dien 17j3-ol

0,2 g ll/J-Fluor-3-methoxyöstra-3,5(6)-dien-17-on in 2 ml Methanol werden mit 0,05 g Natriumborhydrid behandelt, und die Lösung wird 15 Minuten unter Rückfluß gekocht. Das Methanol wird im Vakuum abgedampft, die Lösung wird mit Wasser verdünnt und das Steroid wird abfiltriert, wobei sich 0,13 g (64%) llj3-Fluor-3-methoxyöstra-3,5(6)-dien-17j3-ol ergeben, das aus Methanol in Form von Prismen kristallisiert. F. = 115bisll8°,A_ma!( = 240πιμ(ε = 19 800).
Analyse für CbH₂₇FO₂:

Berechnet: C 74,1, H 8,9%;

gefunden: C 74,5, H 8,9%.

Beispiel 9

1 lj3-Fluor-19-nortestosteron

0,15 g llj3-Fluor-3-methoxyöstra-3,5(6)-dien-17j3-ol in 15 ml Methanol werden mit 0,15 ml Chlorwasserstoffsäure in 5 ml Wasser bei 100° 1 Stunde unter Rückfluß behandelt. Das Methanol wird im Vakuum abgedampft, und das Steroid wird durch Extraktion mit Äther isoliert, wobei sich 0,078 g (54%) llß-Fluor-19-nortestosteron ergeben, das in Form von Prismen (aus Aceton) kristallisiert. F. = 181 bis 183°, [a]_D = +97° (c = 0,8 in Chloroform), Amax = 238 bis 239 πιμ(ε = 17 100).

BeispiellO

llj3-Fluor-17a-methyl-3-methoxyöstra-3,5(6)-dien-17jS-ol

Eine Lösung von 0,626 g ll/S-Fluor-S-methoxyöstra-3,5(6)-dien-17-on in 14,5 ml Tetrahydrofuran wird zu einer Lösung von Methylmagnesiumjodid gegeben, die durch die Umsetzung von 1,55 ml Methyljodid mit 0,57 g Magnesium in 14,5 ml Äther hergestellt worden ist. Die Lösung wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, es werden 5 ml einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid zugegeben, und die organische Phase wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Beim Eindampfen des Lösungsmittels und nach

dreimaligem Umkristallisieren des Rückstands aus Methanol ergeben sich 0,124 g (19%) Ilj3-Fluor-I7amethyl-3-methoxyöstra-3,5(6)-dien-17/3-ol als solvatisierte Nadeln. F. = 105 bis 115°, [afc= -104° (c = 0,44 in CHCl₃); l_mm = 240 bis 241 Γημ(ε = 18 400). Analyse für C₂₀H₂₉FO₂ · 1/3CH₃OH:

Berechnet: C 73,8, H 9,2%;

gefunden: C 74,0, H 9,4%.

Beispiel 11

110-Fluor-17jS-hydroxy-17Ä-methylöstr-4-en-3-on

0,23 g 11 0-Fluor-17a-methyl-3-methoxyöstra-3,5(6)-dien-17/J-ol in 15 ml Methanol werden 1 Stunde mit 0,15 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 5 ml Wasser unter Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel werden im Vakuum abgedampft, und das Produkt wird nach dem Isolieren mit Äther aus Aceton/Leichtpetroleum (Kp. = 40 bis 60°) umkristallisiert, wobei sich 0,074 g (34%) 1 ljS-Fluor-nß-hydroxy-^a-methyl-östr-4-en-3-on als Prismen ergeben. F. = 143 bis 145°, [oc]d= +52° (c= 0,14 in CHCl₃); A_max = 238 bis 239 ιτιμ (ε = 14 800).
Analyse für C₁₉H₂₇FO₂:

Berechnet: C 74,5, H 8,9%;

gefunden: C 74,2, H 8,5%.

Beispiel 13

3,17-diacetat

S, 17^-diol-

sich 0,11g (17%) 17«-Äthinyl-lljS-fluor-östr-4-en- 3ß, 17/S-diol-3,17-diacetat als rechteckige Prismen. F. = 170bisl71°.
Analyse für C₂₄H₃IFO₄:

Berechnet: C 71,6, H 7,8%;

gefunden: C 71,6, H 7,7%.

Beispiel 14

10

15

20

25

30

Beispiel 12
1 ljS-Fluor-ig-nortestosteron-jS-phenyl-propionat

0,15 g ll/?-FIuor-19-nortestosteron werden in einer Mischung von 0,56 ml Benzol und 0,14 ml Pyridin in einer Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 0,084 ml /3-Phenylpropionylchlorid in 0,28 ml Benzol behandelt. Nachdem die Mischung 6 Stunden bei 25° belassen worden ist, wird sie mit Benzol verdünnt, und die Mischung wird mit 2 n-Chlorwasserstoffsäure, 2 η-Natriumhydroxid und Wasser gewaschen. Beim Eindampfen des Benzols ergeben sich 0,074 g (34%) lljJ-Fluor-19-nortestosteron-jS-phenylpropionat, das in Form von Prismen aus Äther/Leichtpetroleum (Kp. = 40bis 60°) kristallisiert. F. = 114°,[afc = +67° (c = 0,7 in CHCI₃) λπ,αχ = 237 πιμ (ε = 18 000).
Analyse für C₂₇H₃₃FO₃:

Berechnet: C 76,4, H 7,8%;

gefunden: C 76,4, H 7,8%.

0,5 g 17<x-Äthiny]-l 1 ß- fluor-17/?-hydroxy-östr-4-en-3-on in 6 ml Methanol werden mit 0,4 g Natriumborhydrid in Gegenwart von Natriummethylat (hergestellt aus 0,05 g Natrium) behandelt, und die Mischung wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Lösungsmittel werden im Vakuum abgedampft, und das Produkt wird mit Äther isoliert. Die rohe Mischung von 3<x- und 3j9-Alkoholen (0,471g) werden durch viertägige Behandlung bei 25° mit 6 ml Pyridin und 6 ml Essigsäureanhydrid acetyliert. Die Mischung wird in Wasser gegossen und das Steroid wird in Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, verdünntem Natriumhydroxid und Wasser gewaschen. Beim Eindampfen des Äthers und der zweimaligen Kristallisation des Rückstandes aus Methanol ergeben

55

60 3,5(6)-dien

Eine Mischung von 0,4 g
methoxy-östra-3,5(6)-dien-17/?-ol, 5 ml Pyridin und 5 ml Essigsäureanhydrid wird 36 Stunden bei 90° in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Die gekühlte Lösung wird in Wasser gegossen, das überschüssiges Natriumbicarbonat enthält, und das gefällte Steroid wird abfiltriert, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert, wobei sich 0,34 g (75%) ^jS-Acetoxy-^a-äthinyl-ll/J-fluor-S-methoxyöstra-3,5(6)-dien als rechteckige Prismen ergeben. F. = 162 bis 170°, [<x]_D = -200° (c = 0,58 Chloroform), X_max = 240 ΐημ (ε = 20 600).
Analyse für C₂₃H₂₉FO₃:

Berechnet: C 74,2, H 7,85, F 5,1%;

gefunden: C 74,2, H 8,1, F 5,3%.

Beispiel 15

40

45 Eine Mischung von 0,46 g 17a-Äthinyl-ll)S-fluor-19-nortestosteron, 5 ml Essigsäureanhydrid und 5 ml Pyridin wird 10 Stunden auf 90° erhitzt. Nach dem Verdünnen mit Wasser wird das Steroid abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zuerst aus wäßrigem Methanol und dann zweimal aus Aceton/Leichtpetroleum (Kp. = 60 bis 80°) kristallisiert, wobei sich 0,16 g 17j3-Acetoxy-17<%-äthinyl-11 j3-fluor-östr-4-en-3-on ergeben. F. = 158 bis 160°, [oc]_D = +9° (c = 0,4 Chloroform), Amax = 237 πιμ(ε = 17 200).
Analyse für C₂₂H₂₇FO₃:

Berechnet: C 73,7, H 7,6%;

gefunden: C 73,8, H 7,4%.

Beispiel 16
17«-Äthinyl-11 j3-fluor-17j3-hydroxy-5a-östran-3-on

0,09 g 17a-Äthinyl-11 ß-f luor-19-nortestosteron in 6 ml Äther/Dioxan (1 :1) werden zu einer Lösung von Lithium in 50 ml flüssigem Ammoniak gegeben, und nach etwa 5 Minuten wird 1 g Ammoniumchlorid zugegeben. Nach dem Verdampfen des Ammoniaks wird das Produkt in Chloroform isoliert und aus Methanol kristallisiert, wobei sich das 17a-Äthinyl-lljS-fluor-17/?-hydroxy-5a-östran-3-on (0,034 g) in Form von Prismen mit einem F. = 250 bis 25 Γ (Zersetzung 234°) ergibt, das Infrarot- und protonenmagnetische Resonanzspektren aufweist, die mit der angegebenen Struktur vereinbar sind.

Beispiel 17
11 ß- Fluor-17<x-hydroxy-19-norpregn-4-en-3,20-dion

5 g 11 α, 17 oc- Dihydroxy-19-norpregn-4-en-3,20-dion wurden unter Rühren in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur mit 5,6 ml ^-Chlor-l.l^-trifluor-triäthylamin behandelt. Nach 72 Stunden wurde

die Reaktionsmischung in 1 1 gerührtes eiskaltes Wasser gegossen, und der Feststoff (4,44 g) wurde durch Filtration gesammelt. Teilweise Reinigung durch präparative Dünnschicht-Chromatographie ergab 2,25 g der rohen 1 \ß- Fluor- Verbindung.

Eine Probe von 1,5 g dieses Materials wurde in 50 ml trockenem Chloroform bei Raumtemperatur mit 1 mMol m-Chlorperbenzoesäure behandelt. Nach 2stündigem Rühren wurde die Lösung in 300 ml Äther gegossen, mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen. Der organische Extrakt wurde anschließend getrocknet (MgSCu) und unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschicht-Chromatographie und Kristallisation aus Aceton/Hexan unter Bildung von zwei Kristallanschlüssen (777 und 100 mg) ll^-Fluor-^a-hydroxy-ig-norpregn^-en-a^O-dion gereinigt.

Der Hauptanschuß hatte einen F. = 202 bis 204°, [a]_D= +80,4° (c= 0,86 Dioxan), λ_ηα% = 238 nm (ε = 17 200).
Analyse für C20H27FO3:

Berechnet: C 71,85, H 8,15, F 5,7%;

gefunden: C 71,8, H 8,0, F 5,2%.

Beispiel 18
17a-Acetoxy-11 jS-fiuor-19-norpregn-4-en-3,20-dion

323 mg 11 jS-Fluor-17a-hydroxy-19-norpregn-4-en-2,20-dion wurden in 25 ml Benzol unter Rückfluß unter einem langsamen Stickstoffstrom mit 5 ml Isopropenylacetat, gefolgt von 50 mg Toluol-p-sulfonsäuremonohydrat behandelt. Die Lösung wurde langsam während 4 Stunden destilliert, wobei eine weitere Menge von 2 ml Isopropenylacetat in 8 ml trockenem Benzol nach 1,5 Stunden zugesetzt wurde. Nach 4 Stunden wurde die Lösung gekühlt und 0,5 ml Pyridin wurden zugesetzt. Die neutralisierte Lösung wurde in 100 ml Äthylacetat gegossen, zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO₄) und unter vermindertem Druck verdampft, wobei man rohes 3,17a-Diacetoxy-11/3-fluor-19-norpregna-3,5-dien-20-on erhielt. Dieses Material (390 mg) wurde in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur mit 1 mMol Natriummethoxid in 6,5 ml Methanol behandelt. Die Lösung wurde 10 Minuten gerührt, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und in Äther gegossen. Die gebildete Lösung wurde zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSCu) und verdampft, wobei 324 mg eines weißen Schaums hinterblieben.

Dieser wurde durch präparative Dünnschicht-Chromatographie gereinigt und aus Äther kristallisiert, wobei man 125 mg 17a-Acetoxy-1 l/}-fluor-19-norpregn-4-en-3,20-dion in Form von farblosen Nadeln erhielt; F. = 212 bis 215°, [cc]/;= +29° (c = 0,89 Dioxan), A_n,ax = 236 nm (ε = 16 800).
Analyse für C22H29FO4:

Berechnet: C 70,15, H 7,75%;
gefunden: C 70,0, H 7,6 %. ·

Beispiel 19

(a)3,lla, ^a-Triacetoxy-^-norpregna-3,5-dien-20-on

1,964 g 11a,

dion wurden in 100 ml trockenem Benzol unter Stickstoff mit 10 ml Isopropenylacetat und 100 mg Toluol-p-sulfonsäuremonohydrat behandelt. Die Lösung wurde langsam während 5 Stunden destilliert. 0,5 ml Pyridin und 300 ml Äther wurden anschließend zugesetzt und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SCu) und verdampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äther erhielt man 1,679 g (62%) der Titelverbindung vom F. = 97 bis 100°. Durch weitere Umkristallisation aus Äther erhielt man ein Material vom F. = 124 bis 127°, [a]_D=-185° (c = 0,92 Dioxan), A_max = 233,5 nm (ε = 16 400).
Analyse für C₂₆H₃₄O₇ · 1/2H₂O:

Berechnet: C 66,75, H 7,55%;
gefunden: C 66,55, H 7,4 %.

(b) 17a-Acetoxy-l la-hydroxy-^-norpregn^-en-3,20-dion

891 mg 3,11a, n

20-on und 203 mg Kaliumhydrogencarbonat wurden in 20 ml Methanol unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre während 90 Minuten erhitzt. Die Lösung wurde anschließend in 400 ml Wasser gegossen, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO₄) und verdampft, und der Rückstand wurde durch präparative Dünnschicht-Chromatographie und Kristallisation aus Aceton/Hexan gereinigt, wobei man die Titelverbindung (13%) vom F. = 228 bis 229° erhielt; A_max = 240 nm (ε = 16 900).
Analyse für C22H30O5:

Berechnet: C 70,55, H 8,05%;
gefunden: C 70,2, H 8,0 %.

(c) 17a-Acetoxy-11 j3-fluor-19-norpregn-4-en-

3,20-dion

0,02 g 17a-Acetoxy-11 «-hydroxy-19-norpregn-4-en-3,20-dion wurden in 0,5 ml trockenem Tetrahydrofuran mit 0,02 ml N-(2-Chlor-l,l,2-trifluoräthyl)-diäthylamin behandelt. Nach 44 Stunden wurde die Reaktionsmischung durch präparative Dünnschicht-Chromatographie gereinigt, wobei man 0,013 g (65%) eines Schaums erhielt; A_max (in EtOH) 236,5, 299 nm (E!';; 365, 75), der gemäß seinem Ultraviolettspektrum etwa 85% der Titelverbindung enthielt.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 11 β-Fluor-19-norsteroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man ein lloc-Hydroxy-19-nor-steroid mit einem Fluorierungsmittel der allgemeinen Formel

mit einem Fluorierungsmittel der allgemeinen Formel

R,