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Verfahren zur Herstellung von in 4(5)-Stellungungesättigten 3-Ketopregnanen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Umwandlung von cychschen 4-Halogenpregnan-3,
2,o-diketon-3-ketalen in die entsprechenden in 4-Stellung ungesättigten 3-Ketopregnane
durch gleichzeitige Hydrolyse und Halogenwasserstoffabspaltung.
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Die in 4-Stellung ungesättigte 3-Ketongruppierung ist ein wesentlicher
Kernbestandteil der meisten Steroidhormone, z. B. physiologisch wirksamer Steroidhormone,
wie i7a-Oxycorticosteron (Kendalls Verbindung F), Cortison, Progesteron oder Testosteron.
Die bisher bekannten Verfahren zur Herstellung der in 4-Stellung ungesättigten 3-Ketongruppierung
in Ring A des Steroidkerns verwenden als Ausgangsmaterial ein 4-Halogen-3-ketosteroid.
Diese Verfahren sind wertlos, wenn als Ausgangsverbindung andere als 4-Halogen-3-ketosteroide
verwendet werden, z. B. ein 4-Halogen-3-ketosteroid, in dem die 3-ständige Ketogruppe
durch eine blockierende Gruppe, wie eine cyclische Ketalgruppe, ersetzt ist. Es
ist manchmal von Vorteil, 4-Halogensteroide. mit einer cyclischen 3-ständigen Ketalgruppe
herzustellen. - Dies trifft
| besonders bei der Herstellung von i7a-Oxycorti- |
| costeron zu, wobei die 3-ständige Ketogruppe ge- |
| schützt werden muß, während andere Umsetzungen |
| in dem Steroidmolekül durchgeführt werden. Es |
| wurde gefunden, daß, wenn einmal eine schützende |
| Gruppe, wie eine cyclische Ketalgruppe, an der |
| 3-Stellung eines 4-Halogen-3-ketosteroids sitzt, es |
| sehr schwierig ist, eine solche Gruppe zu entfernen, |
| um die 3-ständige Ketogruppe wiederherzustellen. |
| Deshalb ist ein Verfahren, das die gleichzeitige Ent- |
| fernung der 3-ständigen cyclischen Ketalgruppe und |
| die Bildung der Doppelbindung an der 4(5)-Stellung |
| bewirkt, von beachtlicher technischer Bedeutung. |
| So wird, z. B. das 17a-Oxycorticosteron-2i-acetat |
| (Acetat von Kendalls Verbindung F) durch eine Reihe |
| von Reaktionen unter Anwendung des erfindungs- |
| gemäßen Verfahrens aus dem Pregnan-3a, iia, |
| 17a-triol-2o-on (hergestellt aus i7-Pregnen-3a, iia, |
| 2o-triol 3, ii, 2o-triacetat, vgl. Marshall u. a., Journ. |
| Amer. Chem. Soc., Bd. 70, 1948, S. i837, durch |
| Epoxydierung mit einer Persäure und nachfolgende |
| Verseifung des Epoxyds mit einer Base) hergestellt. |
| Das Pregnan-3a, 11a, 17a-triol-2o-on wird z. B. mit |
| tertiärem Butylhypochlorit in tertiärem Butylalkohol |
| zu4-Chlorpregnan-iia, '7a-diol-3, 2o-diongleichzeitig |
| oxydiert und halogeniert, das bei der Ketalisierung |
| mit Äthylengiykol das 4-Chlorpregnan-lia, 17a-diol- |
| 3, 2o-dion 3, 2o-äthylenglykol-diketal ergibt. Die Um- |
| wandlung der iia-ständigen .Oxygruppe in eine |
| iiß-ständige Oxygruppe wird durch Oxydation des |
| erhaltenen Diketals mit Chromsäure bewirkt, wobei |
| die ii-Ketoverbindung entsteht, aus der durch |
| Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid oder durch |
| ein anderes Redriktionsverfahren die iiß-Oxyverbin- |
| dung, das 4-Chlorpregnan-iiß, i7a-diol-3, 2o-dion- |
| 3, 2o-äthylenglykoldiketal erhalten wird. Das 4-Chlor- |
| pregnan-iiß, 17a-diol-3, 2o-dion-3, 2o-äthylenglykol- |
| diketal wird durch eine Reihe von Reaktionen, die die |
| partielle Hydrolyse des Diketals mit Schwefelsäure |
| zur Herstellung des Monoketals, 4-Chlorpregnan- |
| iiß, i7a-diol-3, 2o-dion-3-äthylenglykolketal, ein- |
| schließt, in das 17a-Oxy-corticosteron-2i-acetat umge- |
| wandelt. Die 2i-ständige Acetoxygruppe wird dann |
| durch Bromierung mit Brom- in Chloroform und |
| Behandeln des so erhaltenen 2i-Bromids mit Kalium- |
| acetat in Aceton eingeführt. Das so erhaltene 4-Chlor- |
| pregnan-iiß, 17a-2i-triol-3, 2o-dion-zi-acetat-3-ketal |
| ergibt bei der Behandlung mit 2, 4-Dinitrophenyl- |
| hydrazin das entsprechende 3-(2, 4-Dinitrophenyl)- |
| hydrazon unter Abspaltung von Halogenwasserstoff |
| und Bildung einer Doppelbindung zwischen den |
| Kohlenstoffatomen 4 und 5. Durch Entfernung der |
| Hydrazongruppe mit Brenztraubensäure erhält man |
| das 17a-Oxycorticosteron-2i-acetat. Soll das 17a-Oxy- |
| corticosteron an Stelle des Acetats hergestellt werden, |
| so läßt man die Acetoxyherungsstufe ausfallen und |
| setzt das :zi-Bromid mit einer Base zum 4-Halogen- |
| pregnan-iiß, 17a, 2i-trioi-3, 2o-dion-3-ketal um, das |
| bei Behandlung mit 2, 4-Dinitrophenylhydrazin und |
| im Anschluß. daran mit Brenztraubensäure das |
| 17a-Oxycorticosteron ergibt. |
| Die als Ausgangsverbindungen für das erfindungs- |
| gemäße Verfahren verwendeten cyclischen 3-Ketale |
der 4-Halogenpregnane werden durch die folgende Formel dargestellt
| in der X Chlor oder Brom, R Wasserstoff oder eine |
| niedermolekulare Alkylgruppe, wie. eine Methyl-, |
| Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, i-Methylpropyl-, |
| Amyl- oder Hexylgruppe, und n = i oder 2 bedeutet. |
| Als Ausgangsverbindungen werden die niedermoleku- |
| laren cyclischen Alkylenketale, die ans den i, 2-Alkan- |
| diolen entstehen, bevorzugt. Das Pregnankohlenstoff- |
| gerüst dieser Verbindungen kann Substituenten, wie |
| die Keto-, Oxy-, Acyloxy-, Carboxy- oder Carbalkoxy- |
| gruppe, tragen, die sich an einem oder mehreren |
| Kohlenstoffatomen des Pregnankohlenstoffgerüstes, |
| z. B. an der 6-, 7-; 11-, 12-, 17- oder 2i-Stellung, |
| befinden können. Außerdem können an den ver- |
| schiedenen Stellungen des Steroidkerns, z. B. an der |
| 6-, 7-, 8-, g-, 11-, r4- oder 15-Stellung, Doppelbin- |
| dungen zugegen sein. Die besonders bevorzugten |
| 4-Halogenpregnan-3-ketale sind diejenigen, bei denen |
| das Pregnankohlenstoffgerüst in der 11-, 17- und |
| 2i-Stellung substituiert ist. |
| Beispiele der für das.erfindungsgemäße Verfahren |
| brauchbaren * Ausgangsverbindungen sind: 4-Chlor- |
| pregnan-3, 2o-dion-3-(propan-i, 3-diol)-ketal, 4-Chlor- |
| pregnan-3, 2o-dion-3-(octan-1, 3-diol)-ketal, 4-Chlor- |
| pregnair-3, 2o-dion-3-(butan-i, 2-diol)-ketal, 4-Chlor- |
| pregnan-3, 2o-dion-3-(butan-2, 3-diol)-ketal, 4-Chlor- |
| pregnan-17a-o1-3, 2o-dion-3-äthylen-glykolketal, |
| 4-Chlorpregnan-l7a-ol-3, 2o-dion-3-(propan-i, 2-diol)- |
| ketal, 4-Chlorpregnan-l7a-o1-3, 2o-dion-3-(pentan- |
| 1, 2 - diol) - ketal, 4 - Chlorpregnan - 3, 11, 20 - trion- |
| 3-äthylenglykolketal, 4-Chlorpregnan-3, 1i, 2o-trion- |
| 3-(butan-i, 3-diol)-ketal, 4-Chlorpregnan-2i-ol-3, 2o-di- |
| on-3-äthylenglykolketai, 4-Chlorpregnan-iia-ol-3, 20- |
| dion-3-äthylenglykolketal, 4-Chlorpregnan-iia-ol- |
| 3,2o-dion-3-(hexan-i,2-diol)-ketal, 4-Chlorpregnan- |
| llß - 0l - 3, 2o - dion - 3 - äthylenglykolketal, 4 - Chlor- |
| pregnan-iia, 17a-diol-3, 2o-dion-3-(propan-r, 2-diol)- |
| ketal, 4-Chlorpregnan-fia, 17 a-diol-3, 2o-dion-3- |
| (propan -1, 3 - diol) - ketal, 4- Chlorpregnan - i i ß, 17a, |
| 2i-triol-3, 2o-dion-3-(butan-2, 3-diol)-ketal, 4-Chlor- |
| pregnan-iia, i7a-diol-3, 2o-dion-3-(butan-i, 2-diol)- |
| ketal, 4-Chlorpregnan-iiß, 17a, 21-triol-3, 2o-dion- |
| 2i-acetat-3-äthylenglykolketal, 4-Chlorpregnan-ila, |
| ila-diol-3, 2o-dion-ii-acetat-3-äthylenglykolketal, |
| 4-Chlorpregnan-iia, i7a-diol-3, 2o-dion-3-(butan- |
| i, 3-diol)-ketal, 4-Chlorpregnan-12-o1-3, 2o-dion- |
| i2-acetat-3-(butan-1, 3-diol)-ketal, 4-Chlorpregnan- |
| 12 - 01- 3, 2o - dion - i2 - acetat - 3 - äthylenglykolketal, |
4-Chlorpregnan-6-o1-3, 2o-dion-6-acetat-3-äthylengiykolketal, 4-Chlor-ii-pregnen-3,
2o-diOn-3-äthylenglykolketal, 4 - Chlor - g(ii) - pregnen - 3, 2o - dion- 3-äthylenglykolketal
sowie die entsprechenden 4-Brom.-3-ketale.
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Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren werden
zweckmäßig durch selektive Hydrolyse eines entsprechenden 4-Halogenpregnan-3, 2o-diketals
in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen etwa 2o und etwa
40° innerhalb etwa i und etwa 24 Stunden, vorzugsweise unter Verwendung von überschüssigem
Hydrolysierungsmittel, das eine starke Säure, wie Schwefelsäure, Salzsäure, meta-
und para- Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, ortho-Chlorbenzolsulfonsäure
oder Trichloressigsäure ist, hergestellt.
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Die 4-Halogenpregnan-3, 2o-diketale, die für die Herstellung der Ausgangsverbindungen
für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden, werden durch Umsetzung eines
4-Halogenpregnan-3, 2o-diketons mit einem Alkandiol, z. B. einem Alkan-i, 2-diol
oder einem Alkan-i, 3-diol, in Gegenwart eines Säurekatalysators bei einer Temperatur
unter etwa 2oo°, vorzugsweise unter Rückflußbedingungen, hergestellt. Die Umsetzung
von 4-Halogensteroid-3-Ketonen über die entsprechenden 3-Semicarbazone oder 3-Hydrazone
in die entsprechenden, in 4(5)-Stellung ungesättigten 3-Ketosteroide ist bereits
bekannt (Journ. Amer. Chem. Soc., Bd.72, ig5o, S.22go ff.). Während für diese Umsetzungen
jedoch nur 3-Ketosteroide als Ausgangsstoffe verwendet werden können, d. h. die
entsprechenden 3-Ketale vorher hydrolysiert werden müssen, ist es nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren möglich, die während der Steroidhormonsynthese anfallenden 3-Ketale der
4-Halogensteroid-3-ketone direkt iri einem einzigen Verfahrensschritt in die entsprechenden,
in 4(5)-Stellung ungesättigten 3-Ketosteroide umzuwandeln.
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Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das cyclische
3-Ketal eines 4-Halogenpregnans mit einem sauren Hydrolysierungsmittel und einem
stickstoffhaltigen Carbonylreagens in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt.
Im allgemeinen verwendete saure Hydrolysierungsmittel sind Mineralsäuren; organische
Säuren, wie die niedermolekularen Fettsäuren, z. B. Essigsäure oder Propionsäure,
Sulfonsäuren, wie para-Toluolsulfonsäure in Gegenwart von Wasser oder Phosphorsäure,
wobei verdünnte Mineralsäuren, wie Salzsäure und Schwefelsäure, bevorzugt werden.
Das Reaktionsgemisch wird etwa i bis 5 Stunden auf eine Temperatur von unter ioo°,
vorzugsweise zwischen etwa 2o und etwa 8o°, erhitzt; hierbei wird die 3-ständige
Ketogruppe in ein 3-Ketoristickstoffderivatumgewandelt, gleichzeitig wird das am
KohlenstoffatOm 4 befindliche Halogenatom und ein am Kohlenstoffatom 5 befindliches
Wasserstoffatom entfernt. Das so erhaltene a, ß-ungesättigte 3-Ketonstickstoffderivat
wird dann zweckmäßig in dem gleichen-Lösungsmittel bei einer Temperatur unter etwa
ioo°, vorzugsweise zwischen etwa 2o und etwa 8o°, und in Gegenwart von Wasser mit
einem Mittel umgesetzt, das imstande ist, eine Austauschreaktion einzugehen, um
das a, ß-ungesättigte 3-Ketosteroid und das Stickstoffketonderivat des Austauschmittels
zu bilden. Das so Hergestellte, in 4-Stellung ungesättigte 3-Ketosteroid wird nach
einem der üblichen Verfahren, z. B. durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel,
wi8 Chloroform, Äther oder Benzol, abgetrennt.
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Als halogenwasserstoffabspaltende Mittel für das erfindungsgemäße
Verfahren werden Carbonylreagenzien, wie Semicarbazid, Hydrazin, Phenylhydrazin,
2, 4-Dinitrophenylhydrazin oder Hydroxylamin, verwendet, wobei Hydrazin und die
substituierten Hydrazine, insbesondere Semicarbazid, bevorzugt werden. Die Chlorhydrate
dieser Basen können in dem Reaktionsgemisch verwendet werden, vorausgesetzt, daß
die freie Base durch Behandlung mit einer basisch reagierenden Verbindung, wie Natriurnacetat,
freigesetzt wird. Zur Erzielung größter Ausbeuten soll wenigstens die theoretische
Menge eines dieser Ketonreagenzien verwendet werden, vorzugsweise arbeitet man mit
einem Überschuß, z. B. von etwa i Mol bis etwa 3 Möl, an Ketonreagens je Mol Steroid.
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Organische Lösungsmittel, die für die Halogenwasserstoffabspaltung
oder die Austauschstufen des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet werden können,
sind Essigsäure, Dioxan, tertiärer Butylalkohol oder Tetrahydrofuran.
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Austauschmittel, die bei der Austauschstufe des erfindungsgemäßen
Verfahrens verwendet werden können, sind z. B. Brenztraubensäure, Benzaldehyd, para-Oxybenzaldehyd
oder ortho-Oxybenzaldehyd.
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Zuweilen werden bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens
in dem als Ausgangsmaterial verwendeten 4-Halopregnan-3-ketal enthgltene Estergruppen
teilweise hydrolysiert. Diese Hydrolyse kann sich in einigen Fällen bei der Abtrennung
und Reinigung des Verfahrensproduktes etwas hinderlich auswirken. In solchen Fällen
kann die Schwierigkeit leicht dadurch behoben werden, daß man das Reaktionsprodukt
vor der Abtrennung wieder acyhert.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
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Für die Herstellung der Ausgangsverbindungen wird im Rahmen vorliegender
Erfindung Schutz nicht begehrt.
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Beispiel i 17a-Oxy-corticosteron-2i-acetat (Acetat von Kendalls Verbindung
F) Ein Gemisch aus 3 g (o,oo618 Mol) 4-Chlorpregnanii,B, i7a, 2i-triol-3, 2o-dion-2i-acetat-3-äthylenglykolketal,
0,i5 ccm Schwefelsäure, 30 ccm Essigsäure und g ccm Wasser wurde bei 70°
i 1/2 Stunden erhitzt. Das Steroid löste sich während dieser Zeit allmählich; die
erhaltene Lösung wurde auf 25° abgekühlt und mit 475 mg wasserfreiem Natriumacetat
versetzt. Über das Reaktionsgemisch wurde dann Stickstoff geleitet, und eine Lösung
aus i,oi g Natriumacetat und 1,36 g Semicarbazidchlorhydrat in 3 ccm Wasser zugegeben.
Nach 3o minutigem Rühren des erhaltenen Reaktionsgemisches bei 25°, während welcher
Zeit der charakteristische Farbwechsel (von Farblosigkeit zu Gelb zu Hellorange
zu Farblosigkeit) dieser Reaktion festgestellt wurde, wurden 3 ccm destillierte
Brenztraubensäure
zugegeben; das Gemisch wurde weitere
30 Minuten auf 5o° erhitzt, wonach es auf 25° abgekühlt und mit .3 g Natriumacetat
versetzt wurde. Das Lösungsmittel wurde dann bei verringertem Druck entfernt, und
der Rückstand, der eine beachtliche Menge anorganischer Salze enthielt, wurde mit
drei j e 75 ccm betragenden Mengen Methylenchlorid zur Lösung verrieben. Die Methylenchloridlösung
wurde = Stunde bei 25° mit 15 ccm Essigsäureanhydrid und 30 ccm Pyridin behandelt,
nach welcher Zeit die Lösung mit Wasser, verdünnter Säure, kalter i°/oiger Natriumhydroxydlösungund
Wasser gewaschen wurde. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel
unter verringertem Druck entfernt; so hinterblieb ein teilweise kristalliner Rückstand,
der nach Verreiben mit Äthylacetat 1,77 g (70,9"/,) 17a-Oxycorticosteron-2i-acetat
mit einem Schmelzpunkt von 207 bis 214° ergab.
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In einem anderen ähnlichen Versuch wurde eine Ausbeute von 79,6 °/o
des Acetats von _Kendalls Verbindung F erhalten.
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i7a-Oxycorticosteron-2i-acetat wird auf ähnliche Weise durch Behandlung
von 4-Brompregnan-iiß, =7a, 2i-triol-3, 2o-dion-2i-acetat-3-äthylenglykolketal nach
dem Verfahren des vorstehenden Beispiels erhalten.
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Nach dem Verfahren des vorstehenden Beispiels können auch andere -,i-Acylate
des i7a-Oxycorticosterons aus dem entsprechenden 4-Chlorpregnan-iiß, i7a, 2i-triol-3,
2o-dion-2i-acetat-3-äthylenglykolketal hergestellt werden. Solche 2i-Acylate sind
z. B. das Propionat, Butyrat, Valeroat, Hexanoat, Heptanoat, Octanoat, Benzoat,
Trimethylacetat oder Cyclopentylpropionat.Bevorzugtei7a-Oxycorticosteron-2i-acylate
sind diejenigen, bei denen die Acyoxylgruppe die Formel Ac O hat, wobei Ac das Acylradikal
einer Kohlenwasserstoffmonocarbonsäure mit i bis 8 Kohlenstoffatomen einschließlich
bedeutet. Falls vor der Abtrennung des i7a-Oxycorticosteron-2i-acylates wieder acyliert
werden soll, wird ein der Acyloxygruppe des Ausgangsmaterials entsprechendes Acylierungsmittel
verwendet.
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Durch Verseifung mit Natriummethylat in Dioxan-Methanol unter Stickstoff
lassen sich die erhaltenen Acylate in das freie 17a-Oxycorticosteron überführen.
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17a-Oxycorticosteron wird auch nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren
durch Behandlung von 4-Chlorpregnan-iiß, i7a, 2i-triol-3, 2o-dion-3-äthylenglykolketal
oder 4-Brompregnan-iiß, =7a, 2i-triol-3, 2o-dion-3-äthylenglykolketal mit Schwefelsäure
ünd Semicarbazid und anschließend mit Brenztraubensäure erhalten Beispiel 2 i7a-Oxycorticosteron-2i-acetat
(Acetat von Kendalls Verbindung F) Zu einer Lösung aus 2,2 g 2, 4-Dinitrophenylhydrazin
in 50 ccm Essigsäure und 15 ccm Wasser wurden bei 700 5 g 4-Chlorpregnan-ilß,
17a, 2i-triol-3, 2o-dion-2i-acetat-3-äthylenglykolketal zugegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde4 Stunden auf 7o° erhitzt und dann auf 5o° abgekühlt, woraufhin 5 ccm destillierte
Brenztraubensäure zugegeben wurden. Die erhaltene Lösung wurde r3/4 Stunden auf
50° erhitzt. Es wurden 5 g Natriumacetat zugegeben, und das Lösungsmittel wurde
unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 150 ccm Methylenchlorid
verrieben, und die Methylenchloridlösung, die das Steroid enthält, wurde mit 2o
ccm Pyridin und =o ccm Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur acetyliert. Die Lösung
wurde dann mit Wasser, verdünnter Säure, kalter i °/jger Natronlauge und Wasser
gewaschen und das Lösungsmittel nach Trocknung über Natriumsulfat unter verringertem
Druck entfernt. Der teilweise kristalline Rückstand ergab nach Verreibung mit Äthylacetat3,74
g (9o,2 °/o) rohes 17 a-Oxycorticosteron-2i-acetat. Es wurde eine zweite Ausbeute
von ioo mg (2,4°/0) erhalten. Das rohe kristalline Gemisch wurde aus Äthylacetat
nach Entfernung der Farbe mit Aktivkohle umkristallisiert, wobei in zwei Ausbeuten
640/, gereinigtes i7a-Oxycorticosteron-2i-acetat erhalten wurde. Die erste Ausbeute
schmolz bei 2.13 bis 218°, während der Schmelzpunkt der zweiten Ausbeute bei 193
bis 198° lag.
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i7a-Oxycorticosteron-2i-acetat wird auf ähnliche Weise durch Behandlung
von 4-Brompregnan-iiß, =7a, 2i-triol-3, 2o-dion-3-äthylenglykolketal nach dem Verfahren
des vorstehenden Beispiels erhalten. Beispiel 3 i7a-Oxycorticosteron-2i-acetat (Acetat
von Kendalls Verbindung F) Eine Lösung aus 440 mg 2, 4-Dinitrophenylhydrazin in
3 ccm Essigsäure und 3 ccm Wasser mit einem Gehalt von o,2 ccm Schwefelsäure, die
durch Erwärmen der Bestandteile auf etwa 7o bis 8o° hergestellt wurde, wurde mit
einer Suspension aus 4-Chlorpregnan-iiß, 17a, 2i-triol-3, 2o-dion-2i-acetat-3-äthylenglykolketal
in 5 ccm Essigsäure und unter einer Stickstoffatmosphäre, die während der Reaktion
aufrechterhalten wurde, versetzt. Das Gemisch wurde 1/2 Stunde auf 7o° erhitzt und
dann bei Raumtemperatur 2 Stunden stehengelassen, nach welcher Zeit io ccm Essigsäure
und io ccm Chloroform zugegeben wurden. Es wurde i ccm Brenztraubensäure zugegeben
und das Reaktionsgemisch 2 Stunden auf 5o° erhitzt, worauf 2 g Natriumacetat zugegeben
und die Lösung 5 Minuten gerührt wurde. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter
verringertem Druck wurde der Rückstand dreimal mit Chloroform verrieben und filtriert,
um das unlösliche Natriumsalz des 2, 4-Dinitrophenylhydrazöns der Brenztraubensäure
zu entfernen. Die Chloroformlösung wurde nacheinander mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
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Zur leichten Abtrennung und zum Ausgleich für eine Hydrolyse, die
während der Reaktion stattgefunden haben könnte, wurde der Rückstand mit einem Gemisch
aus 2 ccm Essigsäureanhydrid und 2 ccm Pyridin bei 26° 1 Stunde acetyliert. Das
überschüssige Essigsäurehydrid. wurde durch Zugabe von Wasser vernichtet, und das
Produkt wurde mit Methylendichlorid extrahiert. Die Methylendichloridlösung wurde
nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter
Natriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde aus Aceton auskristallisiert und ergab in zwei Ausbeuten 56o
mg (71,10/,) rohes kristallines i7a-Oxycorticosteron-2i-acetat. Das rohe kristalline
Produkt wurde aus 5o ccm Methanol nach Behandlung mit einem Entfärbungsmittel (bekannt
unter dem Handelsnamen z,Darco G-6o«) umkristallisiert, wodurch 410 mg (51,8°/0)
gereinigtes i7a-OXycorticosteron-2i-acetat mit einem Schmelzpunkt 2o8 bis 211° erhalten
wurden. Beispiel q. 17a-Oxycorticosteron-2i-acet"i.t (Acetat von Kendalls Verbindung
F) Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde ein Gemisch aus - g 4-Chlorpregnan-iiß,
17a, 21-triol-3, 2o-dion-21-acetat-3-äthylenglykolketal, 30 ccm Essigsäure,
6 ecnZ Wasser und 72 mg Semicarbazidchlorhydrat 5 Stunden auf 70° erhitzt, nach
welcher Zeit das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt
wurde. Der Rückstand wurde teilweise in einem Gemisch aus Wasser und Äthylacetat
gelöst, wobei ioo mg unlösliches Material erhalten wurden, das abfiltriert wurde.
Die organische Schicht wurde abgetrennt, gewaschen und zur Trockne eingedampft,
wobei 8o7 mg eines Öls erhalten wurden. Das feste Material und das Öl wurden vereinigt
und in einem Gemisch für 2o ccm Wasser, 2 ccm Brenztraubensäure und 5 Tropfen Essigsäure
gelöst. Dieses Gemisch wurde dann i 1/2 Stunden auf 65° erhitzt, nach welcher Zeit
das Lösungsmittel unter verringertem Druck destilliert und der Rückstand in Methylendichlorid
gelöst wurde. Nach Wäsche und Trockne wurde die Methylendichloridlösung zur Trockne
eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch aus 3 ccm Pyridin und 2 ccm Essigsäureanhydrid
wieder acetyliert. Das erhaltene Produkt wurde, wieim Beispiel 3 beschrieben, aufgearbeitet,
wobei 68o mg rohes kristallines i7a-Oxycorticosteron-21-acetat erhalten wurden.
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Beispiel 5 i7a-Oxycorticosteron und 17a-Oxycorticosteron-2iacetat.
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Ein Gemisch aus 200 mg 4-Chlorpregnan-iiß, 17a, 2i-triol-3, 2o-dion-2i-acetat-3-äthylenglykolketal,
62 mg Phenylhydrazinchlorhy drat, q. ccm Essigsäure, i ccm Wasser und 2 Tropfen
konzentrierter Salzsäure wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden auf 6o
bis 65° erhitzt. Die Lösung wurde unter verringertem Druck eingedampft und der Rückstand
in Methylenchlorid gelöst. Die Methylenchloridlösung wurde mit Wasser, Natriumbicarbonat
und Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand zeigte bei der papierchromatographischen Analyse die Anwesenheit von
i7 a - Oxycorticosteron und i7 a - Oxycorticosteron-2i-acetat.
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17a-Oxycorticosteron und i7a-Oxycorticosteron-2i-acetat werden auf
ähnliche Weise aus 4.-Brompregnan-iiß,17a, 2i-trio1-3, 2o-dion-2i-acetat-3-äthylenglykolketal
nach dem im vorstehenden Beispiel beschriebenen Verfahren erhalten.
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Beispiel 6 Progesteron (4-Pregnen-3, 2o-dion) Im wesentlichen auf
die gleiche Weise wie im Beispiel i und unter Verwendung von ortho-Oxybenzaldehyd
an Stelle von Brenztraubensäure wird 4-Pregnen-3, 2o-dion-aus4-Chlorpregnan-3, 2o-dion-3-(propan-1,
3-diol)-ketal hergestellt. Beispiel 7 4-Pregnen-iiß, 17a-diol-3, 2o-dion Eine Lösung
aus 19 4-Chlorpregnan-iiß, i7a-diol-3, 2o-dion-3--äthylenglykolketal in io
ccm Essigsäure, 3 ccm Wasser und 0,05 ccm Schwefelsäure wurde 2 Stunden auf
7o bis 8o° erhitzt. Es wurden dann 16o mg Natriumacetat und eine Lösung aus 585
mg Semicarbazidchlorhydrat und 430 mg Natriumacetat in 1,5 ccm Wasser zugesetzt.
Nach i Stunde wurde i ccm Brenztraubensäure zugegeben und das Reaktionsgemisch i
weitere Stunde auf 70° erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann unter verringertem
Druck entfernt und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung
wurde gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei 887 mg eines Öls
erhalten wurden, die bei Kristallisation aus 5 ccm Aceton 193 mg 4-Pregnen-iiß,
i7a-diol-3, 2o-dion ergaben, das einen Schmelzpunkt 197 bis 215° hatte. Beispiel
8 4-Pregnen-i iß, 17a-diol-3, 2o-dion 4-Pregnen-iiß, i7a-diol-3, 2o-dion wird im
wesentlichen auf die gleiche Weise, wie im Beispiel 7 beschrieben, aus 4-Brompregnan-iiß,
i7a-diol-3, 2o-dion-3-äthylenglykolketal hergestellt. Beispiel 9 4-Pregnen-i7a-o1-3,
11, 2o-trion 4-Pregnen-i7a-01-3, ii, 2o-trion wird im wesentlichen auf die gleiche
Weise, wie im Beispiel i beschrieben, unter Verwendung von para-Oxybenzaldehyd an
Stelle von Brenztraubensäure aus q.-Chlorpregnani7a-ol-3, ii, 2o-trion-3-äthylenglykolketal
hergestellt. Beispiel io Cortisonacetat (4-Pregnen-i7a, 2i-diol-3, ii, 2o-trion-2i-acetat)
4-Pregnen-i7a, 2i-diol-3, ii, 2o-trion-2i-acetat wird im wesentlichen auf die gleiche
Weise, wie im Beispiel i beschrieben, aus 4-Chlorpregnan-i7a, 2i-diol-3, 11, 2o-trion-2i-acetat-3-äthylenglykolketal
hergestellt.