DE953975C

DE953975C - Verfahren zur Herstellung von in 4(5)-Stellung ungesaettigten 3-Ketopregnanen

Info

Publication number: DE953975C
Application number: DEU2342A
Authority: DE
Inventors: A Vern Mcintosh Jun; Robert Harold Levin; Barney John Magerlein
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1952-08-16
Filing date: 1953-08-14
Publication date: 1956-12-13

Description

Verfahren zur Herstellung von in 4(5)-Stellungungesättigten 3-Ketopregnanen Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Umwandlung von cychschen 4-Halogenpregnan-3, 2,o-diketon-3-ketalen in die entsprechenden in 4-Stellung ungesättigten 3-Ketopregnane durch gleichzeitige Hydrolyse und Halogenwasserstoffabspaltung.

Die in 4-Stellung ungesättigte 3-Ketongruppierung ist ein wesentlicher Kernbestandteil der meisten Steroidhormone, z. B. physiologisch wirksamer Steroidhormone, wie i7a-Oxycorticosteron (Kendalls Verbindung F), Cortison, Progesteron oder Testosteron. Die bisher bekannten Verfahren zur Herstellung der in 4-Stellung ungesättigten 3-Ketongruppierung in Ring A des Steroidkerns verwenden als Ausgangsmaterial ein 4-Halogen-3-ketosteroid. Diese Verfahren sind wertlos, wenn als Ausgangsverbindung andere als 4-Halogen-3-ketosteroide verwendet werden, z. B. ein 4-Halogen-3-ketosteroid, in dem die 3-ständige Ketogruppe durch eine blockierende Gruppe, wie eine cyclische Ketalgruppe, ersetzt ist. Es ist manchmal von Vorteil, 4-Halogensteroide. mit einer cyclischen 3-ständigen Ketalgruppe herzustellen. - Dies trifft

besonders bei der Herstellung von i7a-Oxycorti-

costeron zu, wobei die 3-ständige Ketogruppe ge-

schützt werden muß, während andere Umsetzungen

in dem Steroidmolekül durchgeführt werden. Es

wurde gefunden, daß, wenn einmal eine schützende

Gruppe, wie eine cyclische Ketalgruppe, an der

3-Stellung eines 4-Halogen-3-ketosteroids sitzt, es

sehr schwierig ist, eine solche Gruppe zu entfernen,

um die 3-ständige Ketogruppe wiederherzustellen.

Deshalb ist ein Verfahren, das die gleichzeitige Ent-

fernung der 3-ständigen cyclischen Ketalgruppe und

die Bildung der Doppelbindung an der 4(5)-Stellung

bewirkt, von beachtlicher technischer Bedeutung.

So wird, z. B. das 17a-Oxycorticosteron-2i-acetat

(Acetat von Kendalls Verbindung F) durch eine Reihe

von Reaktionen unter Anwendung des erfindungs-

gemäßen Verfahrens aus dem Pregnan-3a, iia,

17a-triol-2o-on (hergestellt aus i7-Pregnen-3a, iia,

2o-triol 3, ii, 2o-triacetat, vgl. Marshall u. a., Journ.

Amer. Chem. Soc., Bd. 70, 1948, S. i837, durch

Epoxydierung mit einer Persäure und nachfolgende

Verseifung des Epoxyds mit einer Base) hergestellt.

Das Pregnan-3a, 11a, 17a-triol-2o-on wird z. B. mit

tertiärem Butylhypochlorit in tertiärem Butylalkohol

zu4-Chlorpregnan-iia, '7a-diol-3, 2o-diongleichzeitig

oxydiert und halogeniert, das bei der Ketalisierung

mit Äthylengiykol das 4-Chlorpregnan-lia, 17a-diol-

3, 2o-dion 3, 2o-äthylenglykol-diketal ergibt. Die Um-

wandlung der iia-ständigen .Oxygruppe in eine

iiß-ständige Oxygruppe wird durch Oxydation des

erhaltenen Diketals mit Chromsäure bewirkt, wobei

die ii-Ketoverbindung entsteht, aus der durch

Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid oder durch

ein anderes Redriktionsverfahren die iiß-Oxyverbin-

dung, das 4-Chlorpregnan-iiß, i7a-diol-3, 2o-dion-

3, 2o-äthylenglykoldiketal erhalten wird. Das 4-Chlor-

pregnan-iiß, 17a-diol-3, 2o-dion-3, 2o-äthylenglykol-

diketal wird durch eine Reihe von Reaktionen, die die

partielle Hydrolyse des Diketals mit Schwefelsäure

zur Herstellung des Monoketals, 4-Chlorpregnan-

iiß, i7a-diol-3, 2o-dion-3-äthylenglykolketal, ein-

schließt, in das 17a-Oxy-corticosteron-2i-acetat umge-

wandelt. Die 2i-ständige Acetoxygruppe wird dann

durch Bromierung mit Brom- in Chloroform und

Behandeln des so erhaltenen 2i-Bromids mit Kalium-

acetat in Aceton eingeführt. Das so erhaltene 4-Chlor-

pregnan-iiß, 17a-2i-triol-3, 2o-dion-zi-acetat-3-ketal

ergibt bei der Behandlung mit 2, 4-Dinitrophenyl-

hydrazin das entsprechende 3-(2, 4-Dinitrophenyl)-

hydrazon unter Abspaltung von Halogenwasserstoff

und Bildung einer Doppelbindung zwischen den

Kohlenstoffatomen 4 und 5. Durch Entfernung der

Hydrazongruppe mit Brenztraubensäure erhält man

das 17a-Oxycorticosteron-2i-acetat. Soll das 17a-Oxy-

corticosteron an Stelle des Acetats hergestellt werden,

so läßt man die Acetoxyherungsstufe ausfallen und

setzt das :zi-Bromid mit einer Base zum 4-Halogen-

pregnan-iiß, 17a, 2i-trioi-3, 2o-dion-3-ketal um, das

bei Behandlung mit 2, 4-Dinitrophenylhydrazin und

im Anschluß. daran mit Brenztraubensäure das

17a-Oxycorticosteron ergibt.

Die als Ausgangsverbindungen für das erfindungs-

gemäße Verfahren verwendeten cyclischen 3-Ketale

der 4-Halogenpregnane werden durch die folgende Formel dargestellt

in der X Chlor oder Brom, R Wasserstoff oder eine

niedermolekulare Alkylgruppe, wie. eine Methyl-,

Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, i-Methylpropyl-,

Amyl- oder Hexylgruppe, und n = i oder 2 bedeutet.

Als Ausgangsverbindungen werden die niedermoleku-

laren cyclischen Alkylenketale, die ans den i, 2-Alkan-

diolen entstehen, bevorzugt. Das Pregnankohlenstoff-

gerüst dieser Verbindungen kann Substituenten, wie

die Keto-, Oxy-, Acyloxy-, Carboxy- oder Carbalkoxy-

gruppe, tragen, die sich an einem oder mehreren

Kohlenstoffatomen des Pregnankohlenstoffgerüstes,

z. B. an der 6-, 7-; 11-, 12-, 17- oder 2i-Stellung,

befinden können. Außerdem können an den ver-

schiedenen Stellungen des Steroidkerns, z. B. an der

6-, 7-, 8-, g-, 11-, r4- oder 15-Stellung, Doppelbin-

dungen zugegen sein. Die besonders bevorzugten

4-Halogenpregnan-3-ketale sind diejenigen, bei denen

das Pregnankohlenstoffgerüst in der 11-, 17- und

2i-Stellung substituiert ist.

Beispiele der für das.erfindungsgemäße Verfahren

brauchbaren * Ausgangsverbindungen sind: 4-Chlor-

pregnan-3, 2o-dion-3-(propan-i, 3-diol)-ketal, 4-Chlor-

pregnan-3, 2o-dion-3-(octan-1, 3-diol)-ketal, 4-Chlor-

pregnair-3, 2o-dion-3-(butan-i, 2-diol)-ketal, 4-Chlor-

pregnan-3, 2o-dion-3-(butan-2, 3-diol)-ketal, 4-Chlor-

pregnan-17a-o1-3, 2o-dion-3-äthylen-glykolketal,

4-Chlorpregnan-l7a-ol-3, 2o-dion-3-(propan-i, 2-diol)-

ketal, 4-Chlorpregnan-l7a-o1-3, 2o-dion-3-(pentan-

1, 2 - diol) - ketal, 4 - Chlorpregnan - 3, 11, 20 - trion-

3-äthylenglykolketal, 4-Chlorpregnan-3, 1i, 2o-trion-

3-(butan-i, 3-diol)-ketal, 4-Chlorpregnan-2i-ol-3, 2o-di-

on-3-äthylenglykolketai, 4-Chlorpregnan-iia-ol-3, 20-

dion-3-äthylenglykolketal, 4-Chlorpregnan-iia-ol-

3,2o-dion-3-(hexan-i,2-diol)-ketal, 4-Chlorpregnan-

llß - 0l - 3, 2o - dion - 3 - äthylenglykolketal, 4 - Chlor-

pregnan-iia, 17a-diol-3, 2o-dion-3-(propan-r, 2-diol)-

ketal, 4-Chlorpregnan-fia, 17 a-diol-3, 2o-dion-3-

(propan -1, 3 - diol) - ketal, 4- Chlorpregnan - i i ß, 17a,

2i-triol-3, 2o-dion-3-(butan-2, 3-diol)-ketal, 4-Chlor-

pregnan-iia, i7a-diol-3, 2o-dion-3-(butan-i, 2-diol)-

ketal, 4-Chlorpregnan-iiß, 17a, 21-triol-3, 2o-dion-

2i-acetat-3-äthylenglykolketal, 4-Chlorpregnan-ila,

ila-diol-3, 2o-dion-ii-acetat-3-äthylenglykolketal,

4-Chlorpregnan-iia, i7a-diol-3, 2o-dion-3-(butan-

i, 3-diol)-ketal, 4-Chlorpregnan-12-o1-3, 2o-dion-

i2-acetat-3-(butan-1, 3-diol)-ketal, 4-Chlorpregnan-

12 - 01- 3, 2o - dion - i2 - acetat - 3 - äthylenglykolketal,

4-Chlorpregnan-6-o1-3, 2o-dion-6-acetat-3-äthylengiykolketal, 4-Chlor-ii-pregnen-3, 2o-diOn-3-äthylenglykolketal, 4 - Chlor - g(ii) - pregnen - 3, 2o - dion- 3-äthylenglykolketal sowie die entsprechenden 4-Brom.-3-ketale.

Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren werden zweckmäßig durch selektive Hydrolyse eines entsprechenden 4-Halogenpregnan-3, 2o-diketals in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen etwa 2o und etwa 40° innerhalb etwa i und etwa 24 Stunden, vorzugsweise unter Verwendung von überschüssigem Hydrolysierungsmittel, das eine starke Säure, wie Schwefelsäure, Salzsäure, meta- und para- Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, ortho-Chlorbenzolsulfonsäure oder Trichloressigsäure ist, hergestellt.
Die 4-Halogenpregnan-3, 2o-diketale, die für die Herstellung der Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden, werden durch Umsetzung eines 4-Halogenpregnan-3, 2o-diketons mit einem Alkandiol, z. B. einem Alkan-i, 2-diol oder einem Alkan-i, 3-diol, in Gegenwart eines Säurekatalysators bei einer Temperatur unter etwa 2oo°, vorzugsweise unter Rückflußbedingungen, hergestellt. Die Umsetzung von 4-Halogensteroid-3-Ketonen über die entsprechenden 3-Semicarbazone oder 3-Hydrazone in die entsprechenden, in 4(5)-Stellung ungesättigten 3-Ketosteroide ist bereits bekannt (Journ. Amer. Chem. Soc., Bd.72, ig5o, S.22go ff.). Während für diese Umsetzungen jedoch nur 3-Ketosteroide als Ausgangsstoffe verwendet werden können, d. h. die entsprechenden 3-Ketale vorher hydrolysiert werden müssen, ist es nach dem erfindungsgemäßen Verfahren möglich, die während der Steroidhormonsynthese anfallenden 3-Ketale der 4-Halogensteroid-3-ketone direkt iri einem einzigen Verfahrensschritt in die entsprechenden, in 4(5)-Stellung ungesättigten 3-Ketosteroide umzuwandeln.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das cyclische 3-Ketal eines 4-Halogenpregnans mit einem sauren Hydrolysierungsmittel und einem stickstoffhaltigen Carbonylreagens in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt. Im allgemeinen verwendete saure Hydrolysierungsmittel sind Mineralsäuren; organische Säuren, wie die niedermolekularen Fettsäuren, z. B. Essigsäure oder Propionsäure, Sulfonsäuren, wie para-Toluolsulfonsäure in Gegenwart von Wasser oder Phosphorsäure, wobei verdünnte Mineralsäuren, wie Salzsäure und Schwefelsäure, bevorzugt werden. Das Reaktionsgemisch wird etwa i bis 5 Stunden auf eine Temperatur von unter ioo°, vorzugsweise zwischen etwa 2o und etwa 8o°, erhitzt; hierbei wird die 3-ständige Ketogruppe in ein 3-Ketoristickstoffderivatumgewandelt, gleichzeitig wird das am KohlenstoffatOm 4 befindliche Halogenatom und ein am Kohlenstoffatom 5 befindliches Wasserstoffatom entfernt. Das so erhaltene a, ß-ungesättigte 3-Ketonstickstoffderivat wird dann zweckmäßig in dem gleichen-Lösungsmittel bei einer Temperatur unter etwa ioo°, vorzugsweise zwischen etwa 2o und etwa 8o°, und in Gegenwart von Wasser mit einem Mittel umgesetzt, das imstande ist, eine Austauschreaktion einzugehen, um das a, ß-ungesättigte 3-Ketosteroid und das Stickstoffketonderivat des Austauschmittels zu bilden. Das so Hergestellte, in 4-Stellung ungesättigte 3-Ketosteroid wird nach einem der üblichen Verfahren, z. B. durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wi8 Chloroform, Äther oder Benzol, abgetrennt.
Als halogenwasserstoffabspaltende Mittel für das erfindungsgemäße Verfahren werden Carbonylreagenzien, wie Semicarbazid, Hydrazin, Phenylhydrazin, 2, 4-Dinitrophenylhydrazin oder Hydroxylamin, verwendet, wobei Hydrazin und die substituierten Hydrazine, insbesondere Semicarbazid, bevorzugt werden. Die Chlorhydrate dieser Basen können in dem Reaktionsgemisch verwendet werden, vorausgesetzt, daß die freie Base durch Behandlung mit einer basisch reagierenden Verbindung, wie Natriurnacetat, freigesetzt wird. Zur Erzielung größter Ausbeuten soll wenigstens die theoretische Menge eines dieser Ketonreagenzien verwendet werden, vorzugsweise arbeitet man mit einem Überschuß, z. B. von etwa i Mol bis etwa 3 Möl, an Ketonreagens je Mol Steroid.
Organische Lösungsmittel, die für die Halogenwasserstoffabspaltung oder die Austauschstufen des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet werden können, sind Essigsäure, Dioxan, tertiärer Butylalkohol oder Tetrahydrofuran.
Austauschmittel, die bei der Austauschstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet werden können, sind z. B. Brenztraubensäure, Benzaldehyd, para-Oxybenzaldehyd oder ortho-Oxybenzaldehyd.
Zuweilen werden bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens in dem als Ausgangsmaterial verwendeten 4-Halopregnan-3-ketal enthgltene Estergruppen teilweise hydrolysiert. Diese Hydrolyse kann sich in einigen Fällen bei der Abtrennung und Reinigung des Verfahrensproduktes etwas hinderlich auswirken. In solchen Fällen kann die Schwierigkeit leicht dadurch behoben werden, daß man das Reaktionsprodukt vor der Abtrennung wieder acyhert.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Für die Herstellung der Ausgangsverbindungen wird im Rahmen vorliegender Erfindung Schutz nicht begehrt.
Beispiel i 17a-Oxy-corticosteron-2i-acetat (Acetat von Kendalls Verbindung F) Ein Gemisch aus 3 g (o,oo618 Mol) 4-Chlorpregnanii,B, i7a, 2i-triol-3, 2o-dion-2i-acetat-3-äthylenglykolketal, 0,i5 ccm Schwefelsäure, 30 ccm Essigsäure und g ccm Wasser wurde bei 70° i 1/2 Stunden erhitzt. Das Steroid löste sich während dieser Zeit allmählich; die erhaltene Lösung wurde auf 25° abgekühlt und mit 475 mg wasserfreiem Natriumacetat versetzt. Über das Reaktionsgemisch wurde dann Stickstoff geleitet, und eine Lösung aus i,oi g Natriumacetat und 1,36 g Semicarbazidchlorhydrat in 3 ccm Wasser zugegeben. Nach 3o minutigem Rühren des erhaltenen Reaktionsgemisches bei 25°, während welcher Zeit der charakteristische Farbwechsel (von Farblosigkeit zu Gelb zu Hellorange zu Farblosigkeit) dieser Reaktion festgestellt wurde, wurden 3 ccm destillierte Brenztraubensäure zugegeben; das Gemisch wurde weitere 30 Minuten auf 5o° erhitzt, wonach es auf 25° abgekühlt und mit .3 g Natriumacetat versetzt wurde. Das Lösungsmittel wurde dann bei verringertem Druck entfernt, und der Rückstand, der eine beachtliche Menge anorganischer Salze enthielt, wurde mit drei j e 75 ccm betragenden Mengen Methylenchlorid zur Lösung verrieben. Die Methylenchloridlösung wurde = Stunde bei 25° mit 15 ccm Essigsäureanhydrid und 30 ccm Pyridin behandelt, nach welcher Zeit die Lösung mit Wasser, verdünnter Säure, kalter i°/oiger Natriumhydroxydlösungund Wasser gewaschen wurde. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt; so hinterblieb ein teilweise kristalliner Rückstand, der nach Verreiben mit Äthylacetat 1,77 g (70,9"/,) 17a-Oxycorticosteron-2i-acetat mit einem Schmelzpunkt von 207 bis 214° ergab.
In einem anderen ähnlichen Versuch wurde eine Ausbeute von 79,6 °/o des Acetats von _Kendalls Verbindung F erhalten.
i7a-Oxycorticosteron-2i-acetat wird auf ähnliche Weise durch Behandlung von 4-Brompregnan-iiß, =7a, 2i-triol-3, 2o-dion-2i-acetat-3-äthylenglykolketal nach dem Verfahren des vorstehenden Beispiels erhalten.
Nach dem Verfahren des vorstehenden Beispiels können auch andere -,i-Acylate des i7a-Oxycorticosterons aus dem entsprechenden 4-Chlorpregnan-iiß, i7a, 2i-triol-3, 2o-dion-2i-acetat-3-äthylenglykolketal hergestellt werden. Solche 2i-Acylate sind z. B. das Propionat, Butyrat, Valeroat, Hexanoat, Heptanoat, Octanoat, Benzoat, Trimethylacetat oder Cyclopentylpropionat.Bevorzugtei7a-Oxycorticosteron-2i-acylate sind diejenigen, bei denen die Acyoxylgruppe die Formel Ac O hat, wobei Ac das Acylradikal einer Kohlenwasserstoffmonocarbonsäure mit i bis 8 Kohlenstoffatomen einschließlich bedeutet. Falls vor der Abtrennung des i7a-Oxycorticosteron-2i-acylates wieder acyliert werden soll, wird ein der Acyloxygruppe des Ausgangsmaterials entsprechendes Acylierungsmittel verwendet.
Durch Verseifung mit Natriummethylat in Dioxan-Methanol unter Stickstoff lassen sich die erhaltenen Acylate in das freie 17a-Oxycorticosteron überführen.
17a-Oxycorticosteron wird auch nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren durch Behandlung von 4-Chlorpregnan-iiß, i7a, 2i-triol-3, 2o-dion-3-äthylenglykolketal oder 4-Brompregnan-iiß, =7a, 2i-triol-3, 2o-dion-3-äthylenglykolketal mit Schwefelsäure ünd Semicarbazid und anschließend mit Brenztraubensäure erhalten Beispiel 2 i7a-Oxycorticosteron-2i-acetat (Acetat von Kendalls Verbindung F) Zu einer Lösung aus 2,2 g 2, 4-Dinitrophenylhydrazin in 50 ccm Essigsäure und 15 ccm Wasser wurden bei 700 5 g 4-Chlorpregnan-ilß, 17a, 2i-triol-3, 2o-dion-2i-acetat-3-äthylenglykolketal zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde4 Stunden auf 7o° erhitzt und dann auf 5o° abgekühlt, woraufhin 5 ccm destillierte Brenztraubensäure zugegeben wurden. Die erhaltene Lösung wurde r3/4 Stunden auf 50° erhitzt. Es wurden 5 g Natriumacetat zugegeben, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 150 ccm Methylenchlorid verrieben, und die Methylenchloridlösung, die das Steroid enthält, wurde mit 2o ccm Pyridin und =o ccm Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur acetyliert. Die Lösung wurde dann mit Wasser, verdünnter Säure, kalter i °/jger Natronlauge und Wasser gewaschen und das Lösungsmittel nach Trocknung über Natriumsulfat unter verringertem Druck entfernt. Der teilweise kristalline Rückstand ergab nach Verreibung mit Äthylacetat3,74 g (9o,2 °/o) rohes 17 a-Oxycorticosteron-2i-acetat. Es wurde eine zweite Ausbeute von ioo mg (2,4°/0) erhalten. Das rohe kristalline Gemisch wurde aus Äthylacetat nach Entfernung der Farbe mit Aktivkohle umkristallisiert, wobei in zwei Ausbeuten 640/, gereinigtes i7a-Oxycorticosteron-2i-acetat erhalten wurde. Die erste Ausbeute schmolz bei 2.13 bis 218°, während der Schmelzpunkt der zweiten Ausbeute bei 193 bis 198° lag.
i7a-Oxycorticosteron-2i-acetat wird auf ähnliche Weise durch Behandlung von 4-Brompregnan-iiß, =7a, 2i-triol-3, 2o-dion-3-äthylenglykolketal nach dem Verfahren des vorstehenden Beispiels erhalten. Beispiel 3 i7a-Oxycorticosteron-2i-acetat (Acetat von Kendalls Verbindung F) Eine Lösung aus 440 mg 2, 4-Dinitrophenylhydrazin in 3 ccm Essigsäure und 3 ccm Wasser mit einem Gehalt von o,2 ccm Schwefelsäure, die durch Erwärmen der Bestandteile auf etwa 7o bis 8o° hergestellt wurde, wurde mit einer Suspension aus 4-Chlorpregnan-iiß, 17a, 2i-triol-3, 2o-dion-2i-acetat-3-äthylenglykolketal in 5 ccm Essigsäure und unter einer Stickstoffatmosphäre, die während der Reaktion aufrechterhalten wurde, versetzt. Das Gemisch wurde 1/2 Stunde auf 7o° erhitzt und dann bei Raumtemperatur 2 Stunden stehengelassen, nach welcher Zeit io ccm Essigsäure und io ccm Chloroform zugegeben wurden. Es wurde i ccm Brenztraubensäure zugegeben und das Reaktionsgemisch 2 Stunden auf 5o° erhitzt, worauf 2 g Natriumacetat zugegeben und die Lösung 5 Minuten gerührt wurde. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der Rückstand dreimal mit Chloroform verrieben und filtriert, um das unlösliche Natriumsalz des 2, 4-Dinitrophenylhydrazöns der Brenztraubensäure zu entfernen. Die Chloroformlösung wurde nacheinander mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Zur leichten Abtrennung und zum Ausgleich für eine Hydrolyse, die während der Reaktion stattgefunden haben könnte, wurde der Rückstand mit einem Gemisch aus 2 ccm Essigsäureanhydrid und 2 ccm Pyridin bei 26° 1 Stunde acetyliert. Das überschüssige Essigsäurehydrid. wurde durch Zugabe von Wasser vernichtet, und das Produkt wurde mit Methylendichlorid extrahiert. Die Methylendichloridlösung wurde nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton auskristallisiert und ergab in zwei Ausbeuten 56o mg (71,10/,) rohes kristallines i7a-Oxycorticosteron-2i-acetat. Das rohe kristalline Produkt wurde aus 5o ccm Methanol nach Behandlung mit einem Entfärbungsmittel (bekannt unter dem Handelsnamen z,Darco G-6o«) umkristallisiert, wodurch 410 mg (51,8°/0) gereinigtes i7a-OXycorticosteron-2i-acetat mit einem Schmelzpunkt 2o8 bis 211° erhalten wurden. Beispiel q. 17a-Oxycorticosteron-2i-acet"i.t (Acetat von Kendalls Verbindung F) Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde ein Gemisch aus - g 4-Chlorpregnan-iiß, 17a, 21-triol-3, 2o-dion-21-acetat-3-äthylenglykolketal, 30 ccm Essigsäure, 6 ecnZ Wasser und 72 mg Semicarbazidchlorhydrat 5 Stunden auf 70° erhitzt, nach welcher Zeit das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt wurde. Der Rückstand wurde teilweise in einem Gemisch aus Wasser und Äthylacetat gelöst, wobei ioo mg unlösliches Material erhalten wurden, das abfiltriert wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, gewaschen und zur Trockne eingedampft, wobei 8o7 mg eines Öls erhalten wurden. Das feste Material und das Öl wurden vereinigt und in einem Gemisch für 2o ccm Wasser, 2 ccm Brenztraubensäure und 5 Tropfen Essigsäure gelöst. Dieses Gemisch wurde dann i 1/2 Stunden auf 65° erhitzt, nach welcher Zeit das Lösungsmittel unter verringertem Druck destilliert und der Rückstand in Methylendichlorid gelöst wurde. Nach Wäsche und Trockne wurde die Methylendichloridlösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch aus 3 ccm Pyridin und 2 ccm Essigsäureanhydrid wieder acetyliert. Das erhaltene Produkt wurde, wieim Beispiel 3 beschrieben, aufgearbeitet, wobei 68o mg rohes kristallines i7a-Oxycorticosteron-21-acetat erhalten wurden.
Beispiel 5 i7a-Oxycorticosteron und 17a-Oxycorticosteron-2iacetat.
Ein Gemisch aus 200 mg 4-Chlorpregnan-iiß, 17a, 2i-triol-3, 2o-dion-2i-acetat-3-äthylenglykolketal, 62 mg Phenylhydrazinchlorhy drat, q. ccm Essigsäure, i ccm Wasser und 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden auf 6o bis 65° erhitzt. Die Lösung wurde unter verringertem Druck eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Methylenchloridlösung wurde mit Wasser, Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand zeigte bei der papierchromatographischen Analyse die Anwesenheit von i7 a - Oxycorticosteron und i7 a - Oxycorticosteron-2i-acetat.
17a-Oxycorticosteron und i7a-Oxycorticosteron-2i-acetat werden auf ähnliche Weise aus 4.-Brompregnan-iiß,17a, 2i-trio1-3, 2o-dion-2i-acetat-3-äthylenglykolketal nach dem im vorstehenden Beispiel beschriebenen Verfahren erhalten.
Beispiel 6 Progesteron (4-Pregnen-3, 2o-dion) Im wesentlichen auf die gleiche Weise wie im Beispiel i und unter Verwendung von ortho-Oxybenzaldehyd an Stelle von Brenztraubensäure wird 4-Pregnen-3, 2o-dion-aus4-Chlorpregnan-3, 2o-dion-3-(propan-1, 3-diol)-ketal hergestellt. Beispiel 7 4-Pregnen-iiß, 17a-diol-3, 2o-dion Eine Lösung aus 19 4-Chlorpregnan-iiß, i7a-diol-3, 2o-dion-3--äthylenglykolketal in io ccm Essigsäure, 3 ccm Wasser und 0,05 ccm Schwefelsäure wurde 2 Stunden auf 7o bis 8o° erhitzt. Es wurden dann 16o mg Natriumacetat und eine Lösung aus 585 mg Semicarbazidchlorhydrat und 430 mg Natriumacetat in 1,5 ccm Wasser zugesetzt. Nach i Stunde wurde i ccm Brenztraubensäure zugegeben und das Reaktionsgemisch i weitere Stunde auf 70° erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei 887 mg eines Öls erhalten wurden, die bei Kristallisation aus 5 ccm Aceton 193 mg 4-Pregnen-iiß, i7a-diol-3, 2o-dion ergaben, das einen Schmelzpunkt 197 bis 215° hatte. Beispiel 8 4-Pregnen-i iß, 17a-diol-3, 2o-dion 4-Pregnen-iiß, i7a-diol-3, 2o-dion wird im wesentlichen auf die gleiche Weise, wie im Beispiel 7 beschrieben, aus 4-Brompregnan-iiß, i7a-diol-3, 2o-dion-3-äthylenglykolketal hergestellt. Beispiel 9 4-Pregnen-i7a-o1-3, 11, 2o-trion 4-Pregnen-i7a-01-3, ii, 2o-trion wird im wesentlichen auf die gleiche Weise, wie im Beispiel i beschrieben, unter Verwendung von para-Oxybenzaldehyd an Stelle von Brenztraubensäure aus q.-Chlorpregnani7a-ol-3, ii, 2o-trion-3-äthylenglykolketal hergestellt. Beispiel io Cortisonacetat (4-Pregnen-i7a, 2i-diol-3, ii, 2o-trion-2i-acetat) 4-Pregnen-i7a, 2i-diol-3, ii, 2o-trion-2i-acetat wird im wesentlichen auf die gleiche Weise, wie im Beispiel i beschrieben, aus 4-Chlorpregnan-i7a, 2i-diol-3, 11, 2o-trion-2i-acetat-3-äthylenglykolketal hergestellt.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von in 4(5)-Stellung ungesättigten 3-Ketopregnanen durch Halogenwasserstoffabspaltung aus den entsprechenden 4-Halogen-3-ketopregnanen durch Umsetzung mit einem N-haltigen Carbonylreagens und einer Carbonylverbindung, dadurch gekennzeichnet, daB man die Halogenwasserstoffabspaltung mit einem cychschen 3-Ketal eines entsprechenden 4-Chlor-(oder -Brom)-3-ketopregnans als Ausgangsverbindung in Gegenwart einer Säure durchführt.
2. Verfahren nach Anspruch z, dadurch gekennzeichnet, daß man als N-haltiges Carbonylreagens Semicarbazid, Hydrazin, Phenylhydrazin, 2, 4-DinitrophenylhydrazinoderHydroxylaminverwendet.
3. Verfahren nach Anspruch i und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säure eine Mineralsäure, insbesondere Schwefelsäure oder Salzsäure, verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch i bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Halogenwasserstoffabspaltung bei einer Temperatur zwischen etwa 2o und etwa 8o° durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch i bis 4, dadurch gekennzeichnet, daßman ein cyclisches 3-Ketal eines 4-Chlor-(oder -Brom)-pregnan-iiß-01-3-ons, eines 4-Chlor-(oder -Brom)-pregnan-iiß, i7a, 2i-triol-3, 2o-dion-2i-acylates oder des 4-Chlor-(oder -Brom)-pregnan-iiß, 17a, 2i-triol-3, 2o-dionsalsAusgangsverbindung verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch i bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man ein cyclisches 3-Ketal eines 4-Chlor-(oder -Brom)-3-ketopregnans, das durch Umsetzung eines 4-Chlor-(oder -Brom-) pregnan-3, ii, 2o-trions mit- einem Alkandiol, das :z bis 8 Kohlenstoffatome enthält, in Gegenwart eines Säurekatalysators, Reduktion des so erhaltenen 4-Chlor-(oder -Brom)-pregnan-3, ii, 2o-trion-3, 2o-alkandioldiketals und saure Hydrolyse des so erhaltenen 4-Chlor-(oder -Brom)-pregnan-iiß-01-3, 2o-dion-3, 2o-alkandioldiketals hergestellt wurde, als Ausgangsverbindung verwendet. In Betracht gezogene Druckschriften: Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 7o, 1948, S. 884, und Bd. 71, 1949, S. 1003.