DE4244976C2 - Verfahren zur Herstellung von 17beta-Hydroxy-5alpha-androstan-3-on-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 17beta-Hydroxy-5alpha-androstan-3-on-DerivatenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von 17ß-Hydroxy-5α-androstan-3-on
Derivaten der allgemeinen Formel V
worin R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und R3 einen
gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit maximal 6
Kohlenstoffatomen symbolisiert, wobei ein 5α-Androstan-3,17-dion der allgemeinen
Formel II
worin R2 die oben genannte Bedeutung besitzt, mit einer Reaktionsmischung, die
pro Mol 5α-Androstan-3,17-dion 25 bis 50 Mol eines Alkohols der Formel III
R1OH (III)
worin R1 eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
mit 2,5 bis 4,0 Mol eines Orthoameisensäureester der allgemeinen Formel (IV)
worin die Reste R1 die oben genannte Bedeutung besitzen und 0,02 bis 0,05 Mol p-
Toluolsulfonsäure enthält, gegebenfalls unter Rühren 1 bis 12 Stunden lang bei 15
bis 40°C aufbewahrt und dann in an sich bekannter Weise aufarbeitet und das so
erhaltene 3,3-Dialkoxy-5α-androstan-17-on der allgemeinen Formel I
worin die beiden Reste R1 identisch sind und eine Alkylgruppe mit bis zu 4
Kohlenstoffatomen darstellen und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe
bedeutet, mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel VI
XR3 (VI)
worin R3 die oben genannte Bedeutung besitzt und X ein Alkalimetallatom oder einen
Magnesiumhalogenidrest darstellt, umsetzt und dann aus dem Verfahrensprodukt
die Ketalgruppen hydrolytisch abspaltet.
Verfahren zur Herstellung von 3,3-Dialkoxy-5α-androstan-17-onen der allgemeinen
Formel I aus 5α-Androstan-3,17-dionen der allgemeinen Formel II sind seit langem
bekannt.
So beschreiben A. Serini et. al. (Berichte 71, 1938, 1766 ff) und M. N. Huffman et. al.
(J. Amer. Chem. Soc., 76, 1964, 4038 ff) ein Verfahren zur Herstellung von 3,3-Di
ethoxy-5α-androstan-3-on aus 5α-Androstan-3,17-dion, Triethoxyethan und Ethanol.
Dieses Verfahren wird bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches und unter
Verwendung von Salzsäure oder Schwefelsäure als Katalysator durchgeführt. Die nach
diesem Verfahren hergestellten Rohprodukte sind aber in nicht unbeträchtlichem Maße
durch 17,17-Diethoxy-5α-androstan-3-on und 3,3; 17,17-Tetraethoxy-5α-androstan
verunreinigt und müssen durch Umkristallisation gereinigt werden, was nicht nur
aufwendig ist, sondern zwangsläufig auch zu Ausbeutenverlusten an
Verfahrensprodukten führt.
Im französischen Patent 1,391,214, den US-Patenten 3,431,28 und 3,436,390 sowie in
den Publikationen von W. Nagata et. al. (Chem. Pharm. Bull. 14, 1966, 174 ff) werden
Verfahren zur Herstellung von 3,3-Dimethoxy-5α-androstan-17-on aus 5α-Androstan-
3,17-dion und Methanol beschrieben, die ohne Zusatz von Trimethoxymethan
durchgeführt wurden. Bei diesen Reaktionen wurden als Katalysatoren p-Toluol
sulfonsäure, Oxalsäure, N-Bromsucciniimid oder ein Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex
verwendet. All diesen Verfahren ist gemeinsam, daß bei ihnen die Reaktion nur
unvollständig verläuft. Zudem sind die erhaltenen Rohprodukte in der Regel ebenfalls
nicht unbeträchtlich verunreinigt.
Es hat nicht an Versuchen gefehlt, diese vorbekannten Verfahren zu optimieren. So
beschreibt W. Voelter und C. Djerassi (Chem. Ber. 101, 1968, 1154 ff) ein Verfahren
zur Herstellung von 3,3-Dimethoxy-5α-androstan-3-on aus 5α-Androstan-3,17-dion
und Methanol bei dem als Katalysator 2,1 g (Trisphenylphosphin)-rhodium(I)-chlorid
pro Gramm umzusetzendes Steroid verwendet wird. Von A. L. Gemal und J. L. Luche
(J. Org. Chem. 44, 1979, 4189 ff) wurde die gleiche Verbindung aus 5α-Androstan-
3,17-dion, Methanol und Trimethoxymethan hergestellt, indem diese Forscher als
Katalysator 1,27 g Erbium(III)-chlorid-Hexahydrat pro Gramm eingesetztem Steroid
verwendeten.
Erwähnenswert ist letztlich auch ein von F. Gasparrini et. al. (Tetrahedron 40, 1984,
1491 ff) beschriebenes Verfahren zur Herstellung von 3,3-Dimethoxy-5α-androstan-3-
on aus 5α-Androstan-3,17-dion und Methanol, bei dem als Katalysator 0,7 g amino
propyliertes Silicagel pro Gramm Ausgangsverbindung verwendet wurde. Diese
Methoden sind offensichtlich viel zu aufwendig, als daß sie sich zur technischen
Herstellung der erfindungsgemäßen 3,3-Dialkoxy-5α-androstan-3-one eignen würden.
Demgegenüber hat das erfindungsgemäße Verfahren den Vorzug, daß es in einfacher
Weise durchgeführt werden kann und seine Anwendung im großtechnischen Maßstab
keine Probleme bereitet. Bei der Aufbereitung der Reaktionsmischung entstehen keine
umweltbelastenden Abwässer. Bemerkenswert ist auch die Tatsache, daß mit seiner
Hilfe Ausbeuten von 90% der Theorie an Verfahrensprodukt erzielt werden können,
während die nach den vorbekannten Verfahren erreichbaren Ausbeuten deutlich
niedriger sind.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet man als Lösungs
mittel einen niederen Alkohol wie Ethanol, Propanol, Isopropanol oder insbesondere
Methanol. Diese Alkohole sollten möglichst wasserfrei sein, um eine Hydrolyse der
Orthoameisensäureester während der Reaktion zu vermeiden. Als Orthoameisensäure
ester verwendet man die Trialkoxymethane, welche die gleiche Alkoholkomponente
haben wie der als Lösungsmittel verwendete Alkohol.
Bei den bislang durchgeführten Versuchen wurde als Katalysator stets nur p-Toluol
sulfonsäure verwendet. Es ist aber wahrscheinlich, daß auch andere Säuren wie Benzol
sulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure, Schwefelsäure oder Salzsäure als
Katalysatoren geeignet sind; deren Anwendung ist aber aufwendiger, ohne daß bei
deren Verwendung Vorteile erkennbar wären.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren entstehen neben den gewünschten 3,3,-
Dialkoxy-5α-androstan-3-onen in geringen Mengen auch 3.3,17.17-Tetraalkoxy-5α-
androstane, die sich aber durch Nachbehandeln mit Aceton oder anderen Ketonen zu
den erwünschten Verfahrensprodukten hydrolisieren lassen.
Das für das erfindungsgemäße Verfahren als Ausgangsverbindung benötigte 5α-
Androstan-3,17-dion kann beispielsweise aus der entsprechenden 17ß-Hydroxyver
bindung wie folgt hergestellt werden.
Zu 210,0 g 17ß-Hydroxy-androstan-3-on, das man in 4,2 l Aceton löst, wird eine
Lösung von 84,0 g Natriumdichromat in 420 ml 20%iger Schwefelsäure bei 15-20°C
langsam zugetropft. Nach beendeter Zugabe rührt man noch 1 Stunde.
Darauf fügt man 840 ml Isopropanol zu und destilliert 3,8 l Aceton ab. Bei 40°C wird
dann mit 3,2 l Wasser das Produkt ausgefällt. Das abfiltrierte 5α-Androstandion wird
noch einmal mit 630 ml Aceton ausgerührt und liefert dann 193,2 g 5α-Androstan-
3,17-dion vom Schmelzpunkt 131-132°C.
Die 17ß-Hydroxyverbindung ihrerseits kann in einfacher Weise aus Testosteron oder 4-
Androsten-3,17-dion (Ber. 68, 1935, 2097) hergestellt werden.
Das für das erfindungsgemäße Verfahren ebenfalls benötigte 1α-Methyl-5α-androstan-
3,17-dion läßt sich beispielsweise in einfacher Weise nach dem Verfahren herstellen,
welches im US-Patent 4,097,334 beschrieben ist.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten 3,3-Dialkoxy-5α-androstan-
3-one der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung
pharmakologisch wirksamer Steroide, wie man den bereits erwähnten Publikationen
entnehmen kann.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden sie insbesondere dazu verwendet, in
der 17α-Position durch einen Kohlenwasserstoffrest substituierte 17ß-Hydroxy-5α-
androstan-3-on-Derivate zu synthetisieren, die nach dem bisher praktizierten Verfahren
mittels einer sehr vielstufigen und aufwendigen Partialsynthese aus Diosgenin herge
stellt werden.
Somit betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung von 17ß-
Hydroxy-5α-androstan-3-on-Derivaten der allgemeinen Formel V
worin
R2 die im Patentanspruch 1 genannte Bedeutung besitzt und
R3 einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit maximal 6 Kohlenstoffatomen symbolisiert, dadurch gekennzeichnet, daß man ein gemäß Patentanspruch 1 hergestelltes 3,3- Dialkoxy-5α-androstan-17-on der allgemeinen Formel I mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel VI
R2 die im Patentanspruch 1 genannte Bedeutung besitzt und
R3 einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit maximal 6 Kohlenstoffatomen symbolisiert, dadurch gekennzeichnet, daß man ein gemäß Patentanspruch 1 hergestelltes 3,3- Dialkoxy-5α-androstan-17-on der allgemeinen Formel I mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel VI
XR3 (VI)
worin
R3 die obengenannte Bedeutung besitzt und
X ein Alkalimetallatom oder einen Magnesiumhalogenidrest darstellt, umsetzt und dann aus dem Verfahrensprodukt die Ketalgruppen hydrolytisch abspaltet.
R3 die obengenannte Bedeutung besitzt und
X ein Alkalimetallatom oder einen Magnesiumhalogenidrest darstellt, umsetzt und dann aus dem Verfahrensprodukt die Ketalgruppen hydrolytisch abspaltet.
Die Methoden, nach denen man dieses Verfahren durchführen kann sind konventionell
(J. Fried u. J. A. Edwards Organic Reactions in Steroid Chemistry; van Nostrand Rein
hold Comp. New York etc. Vol II, 1972, 53-236).
Auf diese Weise lassen sich beispielsweise folgende pharmakologisch wirksame
Steroide in einfacher Weise herstellen:
Das 17ß-Hydroxy-17α-methyl-5α-androstan-3-on (= Mesterolon),
das 17α-Ethinyl-17ß-hydroxy-5α-androstan-3-on (= Dihydroethisteron) und
das 17ß-Hydroxy-1α-methyl-17α-propyl-5α-androtan-3-on (= Propylmesterolon; EP-B 0027961).
Das 17ß-Hydroxy-17α-methyl-5α-androstan-3-on (= Mesterolon),
das 17α-Ethinyl-17ß-hydroxy-5α-androstan-3-on (= Dihydroethisteron) und
das 17ß-Hydroxy-1α-methyl-17α-propyl-5α-androtan-3-on (= Propylmesterolon; EP-B 0027961).
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung des
erfindungsgemäßen Verfahrens.
185,0 g 5α--Androstan-3,17-dion werden mit 740 ml Methanol, 185 ml Orthoameisen
säuremethylester sowie 0,4 g p-Toluolsulfonsäure 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Darauf werden 92,5 ml Aceton zugefügt, und man rührt noch 1 Stunde nach.
Sodann läßt man 3,3 l 5%iges Natriumhydroxid zufließen. Man filtriert und wäscht mit
90 ml Methanol nach, das ca. 1 g Natriumhydroxid gelöst enthält. Nach dem Trocknen
bei 30°C erhält man 192,4 g 3,3-Dimethoxy-5α-androstan-17-on vom Schmelzpunkt
120-121°C.
280 ml einer 3M-Lösung von Methylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran werden
eingefüllt und 140 ml Tetrahydrofuran werden sodann abdestilliert.
Man fügt darauf langsam 500 ml Toluol zu, wobei man fortlaufend weiter destilliert.
Nachdem man 210 ml der Mischung Tetrahydrofuran/Toluol abdestilliert hat, kühlt
man auf 10°C ab und tropft eine Lösung von 35,0 g 3,3-Dimethoxy-5α-androstan-17-
on in 280 ml Toluol zu, wobei man die Temperatur bei 20-25°C hält. Man erwärmt 5
Stunden auf 50°C, kühlt auf -10°C ab und gibt eine Lösung von 28,7 g Ammonchlorid
in 230 ml Wasser zu.
Man läßt den Ansatz auf +50°C kommen und fügt eine Lösung von 5,8 g Natrium
hydroxid in 60 ml Wasser zu, worauf man 10 Minuten rührt.
Danach tropft man 87,5 ml konzentrierte Salzsäure zu erwärmt 1 Stunde auf 50°C. Die
organische Phase wird abgetrennt und während 3 Stunden einer Wasserdampf
destillation unterzogen. Man kühlt ab, filtriert das ausgefallene Material ab und wäscht
mit Wasser.
Nach dem Trocknen bei 50°C erhält man 31,5 g eines Rohprodukts vom Schmelzpunkt
184-187°C. Eine Umkristallisation aus Toluol liefert ein rein weißes Mestanolon vom
Schmelzpunkt 190-191°C.
Eine Suspension von 94,5 g Kaliumtertiärbutylat in 315 ml Tetrahydrofuran wird unter
Stickstoff auf -5°C gekühlt und man leitet Acetylen ein, bis ein Druck von 1,4 atm
erreicht ist. Man kühlt auf -10°C ab und tropft eine Suspension von 85,0 g 3,3-Di
methoxy-5α-androstan-17-on in 275 ml Tetrahydrofuran zu. Man rührt bei -5°C und
hält durch häufiges Nachdrücken den Acetylendruck auf 1,4 atm, (ca. 1 1/2 Stunden),
bis der Druck konstant bleibt.
Dann wird mit Stickstoff beschleiert und der Ansatz in eine Mischung von 126 ml
konzentrierte Salzsäure und 63 ml Wasser eingetragen, und zwar derart, daß die
Temperatur unter 30°C bleibt, dann rührt man 1 Stunde bei 30°C nach (pH-Wert 1 bis
2). Man füllt 500 ml Wasser nach, gefolgt von einer Lösung von 25 g Natriumhy
drogencarbonat in 250 ml Wasser (pH-Wert 6 bis 7). Darauf destilliert man 550 ml
Tetrahydrofuran/Wasser ab und kühlt die resultierende Suspension auf 20°C ab, man
filtriert und wäscht mit Wasser neutral.
Man erhält so 81,6 g rohes Dihydroethisteron vom Schmelzpunkt 295-300°C. Eine
Umkristallisation aus Dimethylformamid/Tetrahydrofuran liefert reines Dihydro
ethisteron vom Schmelzpunkt 299-301°C.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von 17ß-Hydroxy-5α-androstan-3-on Derivaten der
allgemeinen Formel V
worin
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und
R3 einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit maximal 6 Kohlenstoffatomen symbolisiert, dadurch gekennzeichnet, daß man
R2 die oben genannte Bedeutung besitzt, mit einer Reaktionsmischung, die pro Mol 5α-Androstan-3,17-dion
25 bis 50 Mol eines Alkohols der Formel III
R1OH (III)
worin R1 eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellt, mit 2,5 bis 4,0 Mol eines Orthoameisensäureester der allgemeinen Formel (IV)
worin die Reste
R1 die oben genannte Bedeutung besitzen und 0,02 bis 0,05 Mol p-Toluolsulfonsäure enthält, gegebenfalls unter Rühren 1 bis 12 Stunden lang bei 15 bis 40°C aufbewahrt und dann in an sich bekannter Weise aufarbeitet und
R1 identisch sind und eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellen und
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel VI
XR3 (VI)
worin
R3 die oben genannte Bedeutung besitzt und
X ein Alkalimetallatom oder einen Magnesiumhalogenidrest darstellt, umsetzt und dann aus dem Verfahrensprodukt die Ketalgruppen hydrolytisch abspaltet.
worin
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und
R3 einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit maximal 6 Kohlenstoffatomen symbolisiert, dadurch gekennzeichnet, daß man
- 1. a.) ein 5α-Androstan-3,17-dion der allgemeinen Formel II
R2 die oben genannte Bedeutung besitzt, mit einer Reaktionsmischung, die pro Mol 5α-Androstan-3,17-dion
25 bis 50 Mol eines Alkohols der Formel III
R1OH (III)
worin R1 eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellt, mit 2,5 bis 4,0 Mol eines Orthoameisensäureester der allgemeinen Formel (IV)
worin die Reste
R1 die oben genannte Bedeutung besitzen und 0,02 bis 0,05 Mol p-Toluolsulfonsäure enthält, gegebenfalls unter Rühren 1 bis 12 Stunden lang bei 15 bis 40°C aufbewahrt und dann in an sich bekannter Weise aufarbeitet und
- 1. b.) das so erhaltene 3,3-Dialkoxy-5α-androstan-17-on der allgemeinen Formel I
R1 identisch sind und eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellen und
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel VI
XR3 (VI)
worin
R3 die oben genannte Bedeutung besitzt und
X ein Alkalimetallatom oder einen Magnesiumhalogenidrest darstellt, umsetzt und dann aus dem Verfahrensprodukt die Ketalgruppen hydrolytisch abspaltet.
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DE4244976A DE4244976C2 (de) | 1992-09-15 | 1992-09-15 | Verfahren zur Herstellung von 17beta-Hydroxy-5alpha-androstan-3-on-Derivaten |
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DE4244976A Expired - Lifetime DE4244976C2 (de) | 1992-09-15 | 1992-09-15 | Verfahren zur Herstellung von 17beta-Hydroxy-5alpha-androstan-3-on-Derivaten |
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CN109503692A (zh) * | 2018-12-05 | 2019-03-22 | 华中药业股份有限公司 | 一种雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮的合成方法 |
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1992
- 1992-09-15 DE DE19924231606 patent/DE4231606C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-15 DE DE4244976A patent/DE4244976C2/de not_active Expired - Lifetime
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J. Amer. Chem. Soc. 76, 1964, 4038ff * |
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