DE4231606C2 - Verfahren zur Herstellung von 3,3-Dialkoxy-5alpha-androstan-17-onen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3,3-Dialkoxy-5alpha-androstan-17-onen

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3,3-Dialkoxy-5α-androstan- 17-onen der allgemeinen Formel I
worin
die beiden Reste R1 identisch sind und eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellen und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
aus 5α-Androstan-3,17-dionen der allgemeinen Formel II
worin R2 die obengenannte Bedeutung besitzt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Reaktionsmischung, die pro Mol 5α-Androstan-3,17-dion 25 bis 50 Mol eines Alkohols der Formel III
R1OH (III)
worin R1 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt, 2,5 bis 4,0 Mol eines Orthoameisensäureesters der allgemeinen Formel IV
worin die Reste R1 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen und 0,02 bis 0,05 Mol p-Toluolsulfonsäure enthält, gegebenenfalls unter Rühren 1 bis 12 Stunden lang bei 15 bis 40°C aufbewahrt und dann in an sich bekannter Weise aufbereitet.
Verfahren zur Herstellung von 3,3-Dialkoxy-5α-androstan-17-onen der allgemeinen Formel I aus 5α-Androstan-3,17-dionen der allgemeinen Formel II sind seit langem bekannt.
So beschreiben A. Serini et. al. (Berichte 71, 1938, 1766 ff) und M. N. Huffman et. al. (J. Amer. Chem: Soc., 76, 1964, 4038 ff) ein Verfahren zur Herstellung von 3,3-Di­ ethoxy-5α-androstan-3-on aus 5α-Androstan-3,17-dion, Triethoxyethan und Ethanol. Dieses Verfahren wird bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches und unter Verwendung von Salzsäure oder Schwefelsäure als Katalysator durchgeführt. Die nach diesem Verfahren hergestellten Rohprodukte sind aber in nicht unbeträchtlichem Maße durch 17,17-Diethoxy-5α-androstan-3-on und 3,3; 17,17-Tetraethoxy-5α-androstan verunreinigt und müssen durch Umkristallisation gereinigt werden, was nicht nur aufwendig ist, sondern zwangsläufig auch zu Ausbeutenverlusten an Verfahrensprodukten führt.
Im französischen Patent 1,391,214, den US-Patenten 3,431,258 und 3,436,390 sowie in den Publikationen von W. Nagata et. al. (Chem. Pharm. Bull. 14, 1966, 174 ff) werden Verfahren zur Herstellung von 3,3-Dimethoxy-5α-androstan-17-on aus 5α-Androstan- 3,17-dion und Methanol beschrieben, die ohne Zusatz von Trimethoxymethan durchgeführt wurden. Bei diesen Reaktionen wurden als Katalysatoren p-Toluol­ sulfonsäure, Oxalsäure, N-Bromsuccinimid oder ein Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex verwendet. All diesen Verfahren ist gemeinsam, daß bei ihnen die Reaktion nur unvollständig verläuft. Zudem sind die erhaltenen Rohprodukte in der Regel ebenfalls nicht unbeträchtlich verunreinigt.
Es hat nicht an Versuchen gefehlt, diese vorbekannten Verfahren zu optimieren. So beschreiben W. Voelter und C. Djerassi (Chem. Ber. 101, 1968, 1154 ff) ein Verfahren zur Herstellung von 3,3-Dimethoxy-5α-androstan-3-on aus 5α-Androstan-3,17-dion und Methanol bei dem als Katalysator 2,1 g (Trisphenylphosphin)-rhodium(I)-chlorid pro Gramm umzusetzendes Steroid verwendet wird. Von A. L Gemal und J. L. Luche (J. Org. Chem. 44, 1979, 4189 ff) wurde die gleiche Verbindung aus 5α-Androstan- 3,17-dion, Methanol und Trimethoxymethan hergestellt, indem diese Forscher als Katalysator 1,27 g Erbium(III)-chlorid-Hexahydrat pro Gramm eingesetztem Steroid verwendeten.
Erwähnenswert ist letztlich auch ein von F. Gasparrini et. al. (Tetrahedron 40, 1984, 1491 ff) beschriebenes Verfahren zur Herstellung von 3,3-Dimethoxy-5α-androstan-3- on aus 5α-Androstan-3,17-dion und Methanol, bei dem als Katalysator 0,7 g amino­ propyliertes Silicagel pro Gramm Ausgangsverbindung verwendet wurde. Diese Methoden sind offensichtlich viel zu aufwendig, als daß sie sich zur technischen Herstellung der erfindungsgemäßen 3,3-Dialkoxy-5α-androstan-3-one eignen würden.
Demgegenüber hat das erfindungsgemäße Verfahren den Vorzug, daß es in einfacher Weise durchgeführt werden kann und seine Anwendung im großtechnischen Maßstab keine Probleme bereitet. Bei der Aufbereitung der Reaktionsmischung entstehen keine umweltbelastenden Abwässer. Bemerkenswert ist auch die Tatsache, daß mit seiner Hilfe Ausbeuten von 90% der Theorie an Verfahrensprodukt erzielt werden können, während die nach den vorbekannten Verfahren erreichbaren Ausbeuten deutlich niedriger sind.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet man als Lösungs­ mittel einen niederen Alkohol wie Ethanol, Propanol, Isopropanol oder insbesondere Methanol. Diese Alkohole sollten möglichst wasserfrei sein, um eine Hydrolyse der Orthoameisensäureester während der Reaktion zu vermeiden. Als Orthoameisensäure­ ester verwendet man die Trialkoxymethane, welche die gleiche Alkoholkomponente haben wie der als Lösungsmittel verwendete Alkohol.
Bei den bislang durchgeführten Versuchen wurde als Katalysator stets nur p-Toluol­ sulfonsäure verwendet. Es ist aber wahrscheinlich, daß auch andere Säuren wie Benzol­ sulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure, Schwefelsäure oder Salzsäure als Katalysatoren geeignet sind; deren Anwendung ist aber aufwendiger, ohne daß bei deren Verwendung Vorteile erkennbar wären.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren entstehen neben den gewünschten 3,3,- Dialkoxy-5α-androstan-3-onen in geringen Mengen auch 3,3; 17,17-Tetraalkoxy-5α­ androstane, die sich aber durch Nachbehandeln mit Aceton oder anderen Ketonen zu den erwünschten Verfahrensprodukten hydrolisieren lassen.
Das für das erfindungsgemäße Verfahren als Ausgangsverbindung benötigte 5α- Androstan-3,17-dion kann beispielsweise aus der entsprechenden 17ß-Hydroxyver­ bindung wie folgt hergestellt werden.
Zu 210,0 g 17ß-Hydroxy-androstan-3-on, das man in 4,2 l Aceton löst, wird eine Lösung von 84,0 g Natriumdichromat in 420 ml 20%iger Schwefelsäure bei 15-20°C langsam zugetropft. Nach beendeter Zugabe rührt man noch 1 Stunde.
Darauf fügt man 840 ml Isopropanol zu und destilliert 3,8 l Aceton ab. Bei 40°C wird dann mit 3,2 l Wasser das Produkt ausgefällt. Das abfiltrierte 5α-Androstandion wird noch einmal mit 630 ml Aceton ausgerührt und liefert dann 193,2 g 5α-Androstan- 3,17-dion vom Schmelzpunkt 131-132°C.
Die 17ß-Hydroxyverbindung ihrerseits kann in einfacher Weise aus Testosteron oder 4- Androsten-3,17-dion (Ber. 68, 1935, 2097) hergestellt werden.
Das für das erfindungsgemäße Verfahren ebenfalls benötigte 1α-Methyl-5α-androstan- 3,17-dion läßt sich beispielsweise in einfacher Weise nach dem Verfahren herstellen, welches im US-Patent 4,097,334 beschrieben ist.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten 3,3-Dialkoxy-5α-androstan- 3-one der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung pharmakologisch wirksamer Steroide, wie man den bereits erwähnten Publikationen entnehmen kann.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden sie insbesondere dazu verwendet, in der 17a-Position durch einen Kohlenwasserstoffrest substituierte 17ß-Hydroxy-5α­ androstan-3-on-Derivate zu synthetisieren.
Beispiel 3,3-Dimethoxy-5α-androstan-17-on
185,0 g 5α-Androstan-3,17-dion werden mit 740 ml Methanol, 185 ml Orthoameisen­ säuremethylester sowie 0,4 g p-Toluolsulfonsäure 11/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Darauf werden 92,5 ml Aceton zugefügt, und man rührt noch 1 Stunde nach.
Sodann läßt man 3,3 l 5%iges Natriumhydroxid zufließen. Man filtriert und wäscht mit 90 ml Methanol nach, das ca. 1 g Natriumhydroxid gelöst enthält. Nach dem Trocknen bei 30°C erhält man 192,4 g 3,3-Dimethoxy-5α-androstan-17-on vom Schmelzpunkt 120-121°C.

Claims (1)

1. Verfahren zur Herstellung von 3,3-Dialkoxy-5α-androstan-17-onen der allgemeinen Formel I
worin
die beiden Reste R1 identisch sind und eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellen und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
aus 5α-Androstan-3,17-dionen der allgemeinen Formel II
worin R2 die obengenannte Bedeutung besitzt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Reaktionsmischung, die pro Mol 5α-Androstan-3,17-dion 25 bis 50 Mol eines Alkohols der Formel III
R1OH (III)
worin R1 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt, 2,5 bis 4,0 Mol eines Orthoameisensäureesters der allgemeinen Formel IV
worin die Reste R1 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen und 0,02 bis 0,05 Mol p-Toluolsulfonsäure enthält, gegebenenfalls unter Rühren 1 bis 12 Stunden lang bei 15 bis 40°C aufbewahrt und dann in an sich bekannter Weise aufbereitet.
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