CN109438538A - 一种司坦唑醇中间体雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种司坦唑醇中间体雄甾‑17α‑甲基‑17β‑羟基‑3‑酮的合成方法，该方法是以4‑雄烯二酮为原料，通过3位、17位酮基双缩酮，5位烯键催化氢化，3位、17位双缩酮水解制备化合物5α‑雄甾烷‑3,17二酮；再通过3位酮基双醚化，17位格氏加成，最后水解制备化合物雄甾‑17α‑甲基‑17β‑羟基‑3‑酮，HPLC纯度99.0%以上。本发明方法路线简短，生产工艺容易控制，环境友好，生产成本低，适合工业规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的合成方法，特别是涉及一种司坦唑醇中间体雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮的合成方法。
背景技术
司坦唑醇（17-甲基-2'H-5α-雄甾-2-烯-[3，2-C]吡唑-17β-醇）的结构式为：
司坦唑醇为蛋白同化类固醇类药，具有促进蛋白质合成、抑制蛋白质异生、降低血胆固醇和三酰甘油、促使钙磷沉积和减轻骨髓抑制等作用。司坦唑醇中间体雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮传统的合成工艺是以薯蓣皂素为原料，经过开环、酰化、氧化、水解、消除等反应得到双烯，双烯经肟化、贝克曼重排、酸水解、碱水解、催化氢化等反应得到表雄酮，然后经格氏、加成、氧化反应制备得到目标产物。传统方法步骤长，工艺路线中多步铬酐氧化反应会产生含大量的Cr6+和Cr3+的难以处理的工业废水，给生产企业生产带来很大的环保压力。由于药源植物（黄姜）种植面积的减少和国家环保政策、行业限制等因素影响皂素和双烯的价格不断飙升，原料价格居高不下、供应紧张的现状致使雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮的生产成本与市场价格大幅增长，已对包括康复龙、美睾酮、夫拉杂勃、司坦唑醇等在内的激素药物的全球市场产生了重大影响。
与皂素、双烯同为甾体化合物关键原料的4-雄烯二酮（4AD）是利用价廉易得的大豆油副产物进行微生物转化制备。该原料由于生产企业众多，供应十分充足，价格仅为双烯的一半左右，并且避免了铬污染。价廉易购的4AD作为甾体激素药物关键原料的应用越来越受到重视。
CN107417753A采用4AD作为替代原料，经丙酮氰醇或氰化钠选择性保护17位酮基得关键中间体氰醇物、再经乙二醇缩酮、碱水解、催化氢化、格氏加成、酸水解等步骤进行制备，合成工艺路线如下：
上述工艺路线采用由甾醇经微生物发酵得到的4-雄烯二酮进行制备，具有较大的成本优势，工艺路线简单、原料4-雄烯二酮供应充足，但在关键中间体氰醇物的合成中会产生大量含氰化物废水，该工业废水中的氰根离子浓度约500-800ppm。由于含氰化合物具有剧毒特性，形成的含氰化物工业废水必须严格处理，达标后才能排放。按照国家排放标准，排放的废水中氰离子浓度必须不超过5ppm，处理难度很大，企业环保处理的巨大压力制约着该工艺路线在工业化生产中的应用。
CN107312051A同样是采用4AD作为替代原料，但改变了工艺路线经3-位酮基醚化保护、格氏加成、催化氢化、酸水解等步骤进行制备，合成工艺路线如下：
上述工艺路以4AD原料经过3位酮基烯醚化保护，17位酮基格氏加成，5位烯键催化加氢，酸解四步反应进行制备，合成路线不经过17位酮基的氰基保护，避免了含氰根离子剧毒废水排放与处理的困难。但含3位酮基烯醚化结构的化合物都不稳定，对潮气、酸敏感，容易水解成烯酮。3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮在干燥过程中，在空气中放置就很快部分转化为4AD。尤其是该工艺路线的17位酮基格氏加成后处理过程中需要加入盐酸进行17位酸解反应得到17羟基，而含3位酮基烯醚化保护化合物在酸性条件下很不稳定，在该酸性条件下很难控制只进行17位酸解反应，而不进行3位酮基烯醚化的脱保护反应。在同时出现17位酸解和3位酮基烯醚化去保护的情况下，继续进行下步催化氢化反应容易在目标产物雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮中引入具有5βH结构的同分异构杂质，该杂质与产物极性极其相近、难以去除，从而最终影响产品的纯度。
发明内容
本发明提供一种司坦唑醇中间体雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮的合成方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明的合成路线如下所示：
本发明的技术方案是：以4-雄烯二酮为原料，通过3位、17位酮基双缩酮，5位烯键催化氢化，3位、17位双缩酮水解制备化合物5α-雄甾烷-3,17二酮；再通过3位酮基双醚化，17位格氏加成，最后水解制备化合物雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮。
本发明的方法具体包括以下步骤：
步骤⑴：将4-雄烯二酮和乙二醇在有机溶剂、脱水剂、缩酮催化剂存在下进行缩酮反应，制备得到化合物5-雄甾烯-3,17-二乙二醇缩酮；
步骤⑵：将5-雄甾烯-3,17-二乙二醇缩酮在醇类溶剂中滴加碱的醇溶液调节体系pH值，然后在钯炭催化剂的作用下进行催化加氢反应，反应完毕，滤出催化剂，所得滤液为5α-雄甾烷-3,17-二乙二醇缩酮的醇溶液，不经过出料工序直接与酸进行酸水解反应制备得到5α-雄甾烷-3,17-二酮；
步骤⑶：将5α-雄甾烷-3,17二酮投入甲醇中在醚化催化剂存在下进行醚化反应，反应完毕，经后处理得到3-双甲氧基-雄甾-17-酮；
步骤⑷：将镁屑投入四氢呋喃、乙醚或2-甲基四氢呋喃中升温，然后慢慢加入甲基卤代烷，直至镁屑完全反应消失，制得格氏试剂，降温备用；将3-双甲氧基-雄甾-17-酮溶解于有机溶剂中，再将该溶液滴加至前述格氏试剂中使其发生格氏加成反应，滴加完后，进行保温加成反应，加成反应完毕，滴加质量百分比浓度≥35%的精制盐酸再进行保温水解反应，水解反应结束，去除溶剂，过滤、水洗、干燥、精制得到雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮，HPLC纯度99.0%以上。
一种司坦唑醇中间体雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮的合成方法，其特征是：
步骤⑴中所述的的有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷，脱水剂为原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯，缩酮催化剂为盐酸吡啶或对甲苯磺酸，缩酮反应温度为20～35℃；4-雄烯二酮：乙二醇：有机溶剂：原甲酸三乙酯：缩酮催化剂的配比为1W：2V～3V：4V～6V：1.5V～3V：0.05W～0.1W，其中W代表g、V代表ml。
步骤⑵中所述的醇类溶剂为甲醇或乙醇，碱为氢氧化钠或氢氧化钾，酸为质量百分比浓度≥35%的精制盐酸或质量百分比浓度为≥10%的硫酸水溶液，加碱调节的pH值范围为7.5～9.0；催化加氢反应温度为20～40℃；酸水解反应温度为5～60℃；5-雄甾烯-3,17-二乙二醇缩酮：醇类溶剂：钯炭催化剂:酸的配比为1W：15V～20V：0.1W～0.3W：0.5W～0.8W,中W代表g、V代表ml。
步骤⑶中所述的醚化催化剂为对甲苯磺酸、丙二酸或磺基水杨酸，醚化反应温度为0℃～30℃，5α-雄甾烷-3,17二酮：甲醇：催化剂的配比为1W：5V～15V：0.01W～0.06W，其中W代表g、V代表ml，所述的后处理为：醚化反应结束，加入氢氧化钠的水溶液调节体系pH值为7.0～8.0，减压浓缩，水析，过滤水洗，干燥得到3-双甲氧基-雄甾-17-酮。
步骤⑷所述甲基卤代烷选用氯甲烷、溴甲烷或碘甲烷，格氏加成反应所用溶解3-双甲氧基-雄甾-17-酮的有机溶剂选用四氢呋喃、甲苯或2-甲基四氢呋喃，3-双甲氧基-雄甾-17-酮：镁屑：质量百分比浓度≥35%的精制盐酸的配比为1W：0.2W～0.6W：0.8V～1.2V，其中W代表g、V代表ml。
进一步地，本发明较好的技术方案是：
步骤⑴中有机溶剂为二氯甲烷，脱水剂为原甲酸三乙酯，缩酮催化剂为对甲苯磺酸，缩酮反应温度为30～35℃；4-雄烯二酮：乙二醇：有机溶剂：原甲酸三乙酯：缩酮催化剂的配比为1W：3V：6V：3V：0.05W，其中W代表g、V代表ml。
步骤⑵中醇类溶剂为甲醇，酸为质量百分比浓度≥35%的精制盐酸，加碱调节的pH值范围为8.0～8.5；催化加氢反应温度为30～35℃；酸水解反应温度为45～50℃；5-雄甾烯-3,17-二乙二醇缩酮：醇类溶剂：钯炭催化剂:酸的配比为1W：15V：0.3W：0.6W,中W代表g、V代表ml。
步骤⑶中醚化催化剂为丙二酸，醚化反应温度为15℃～25℃，5α-雄甾烷-3,17二酮：有机溶剂：催化剂的配比为1W：8V：0.05W，其中W代表g、V代表ml。
步骤⑷中甲基卤代烷为氯甲烷，格氏加成反应所用溶解3-双甲氧基-雄甾-17-酮的有机溶剂为四氢呋喃，3-双甲氧基-雄甾-17-酮：镁屑：质量百分比浓度≥35%的精制盐酸的配比为1W：0.4W：1.0V，其中W代表g、V代表ml。
本发明的有益效果是：采用价廉易得的4-雄烯二酮为原料，在工艺路线中既避免了大量含氰根离子剧毒废水排放与处理不易达标的难题，又避免了在酸性条件下很不稳定的含3位酮基烯醚化结构化合物应当在酸性条件下不反应的极难控制的矛盾情况。本发明方法路线简短，生产工艺容易控制，环境友好，生产成本低，适合工业规模化生产。
具体实施方式
以下用实例对本发明做举例说明，这些实例旨在帮助了解本发明的技术手段。但应理解，这些实施例只是示例性的，本发明并不局限于此。钯炭催化剂根据其有效含量常见规格有1%～5%，本发明实施例中采用的钯炭催化剂的规格为2%，若选用其他规格可按有效含量折算用量。
实施例一
1、制备化合物5-雄甾烯-3,17-二乙二醇缩酮
向反应瓶内加入20g 4-雄烯二酮、100ml二氯甲烷、30ml原甲酸三甲酯、40ml乙二醇和1g对甲苯磺酸，搅拌均匀并于30℃～35℃保温10小时进行反应；待反应完毕，降温至5℃以下，滴加三乙胺调pH值至7.0～7.5，加毕搅拌30分钟；减压蒸干所有溶剂后，再用20ml甲醇夹带，减压浓缩至糊状，加入20ml甲醇回流30分钟；降温至5℃以下，过滤、烘干得到24.8g5-雄甾烯-3,17-二乙二醇缩酮；
2、制备化合物5α-雄甾烷-3,17-二酮
向反应瓶内加入20g5-雄甾烯-3,17-二乙二醇缩酮、400ml乙醇，搅拌均匀后滴加氢氧化钾的乙醇溶液调节pH值至8.0～8.5，加入4g钯含量2%的钯炭，用氢气将反应瓶内的空气置换干净，于25℃～30℃通入氢气反应6小时；待反应完毕，用氮气将反应瓶内的氢气置换干净，过滤得到5α-雄甾烷-3,17-二乙二醇缩酮的乙醇溶液；
于室温搅拌下向5α-雄甾烷-3,17-二乙二醇缩酮的乙醇溶液中加入10g质量百分比浓度≥35.0%的精制盐酸，于45℃～50℃反应3小时；待反应完毕，降温至5℃以下，滴加质量百分比浓度5%的氢氧化钠水溶液调节pH值至6.0～7.0，减压蒸干甲醇后，降温至5℃以下，慢慢加入500ml纯水，继续降温至5℃以下，搅拌30分钟后，静置2小时以上，抽滤、水洗、烘干得到14.1g5α-雄甾烷-3,17-二酮；
3、制备化合物3-双甲氧基-雄甾-17-酮
向反应瓶中加入480ml甲醇、60g5α-雄甾烷-3,17二酮，搅拌升温至55℃并保持15分钟，降温至15℃，加入3.0g丙二酸，然后于15℃～25℃进行醚化保温反应20小时。反应完毕，向醚化反应液中滴加3g氢氧化钠溶于15ml水的溶液调节体系pH值为7.0～8.0，减压浓缩，将浓缩残留的糊状物加入预先冷至0℃～5℃的水中，继续搅拌0.5小时，静置2小时以上，过滤，水洗至中性，50℃～55℃干燥得到68.0g3-双甲氧基-雄甾-17-酮；
4、制备化合物雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮
向反应瓶中加入400ml四氢呋喃、27.2g镁屑、0.2g碘粒，搅拌升温至40℃，开始于40℃～45℃慢慢通入氯甲烷直至镁屑完全反应消失，继续于40℃～45℃保温反应1小时，制得格氏试剂，冷却至10℃以下备用；
将上步反应得到的68.0g3-双甲氧基-雄甾-17-酮加入200ml四氢呋喃中，搅拌5分钟溶解，将3-双甲氧基-雄甾-17-酮的四氢呋喃溶液滴加入上述格式试剂中，控制滴加温度10℃～15℃。滴加完后，继续于40℃～45℃进行加成保温反应8小时，反应完毕，降温，于10℃～15℃滴加由68ml质量百分比浓度≥35.0%的盐酸和120ml水配制的溶液，调pH值为2～3。加毕升温，于50℃～55℃进行水解保温反应2小时。反应完全，降温至30℃以下，减压浓缩，将浓缩残留糊状物加入预先冷至0℃～5℃的水中，继续搅拌0.5小时，静置2小时以上，过滤，水洗至中性，得雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮粗品湿料。将粗品于工业乙醇中重结晶得到55.8g雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮，HPLC纯度99.6%。
实施例二
1、制备化合物5-雄甾烯-3,17-二乙二醇缩酮
向反应瓶内加入20g 4-雄烯二酮、80ml三氯甲烷、40ml原甲酸三乙酯、60ml乙二醇和2g盐酸吡啶，搅拌均匀并于30℃～35℃保温9小时进行反应；待反应完毕，降温至5℃以下，滴加三乙胺调pH值至7.0～7.5，加毕搅拌30分钟；减压蒸干所有溶剂后，再用20ml甲醇夹带，减压浓缩至糊状，加入20ml甲醇回流30分钟；降温至5℃以下，过滤、烘干得到24.2g5-雄甾烯-3,17-二乙二醇缩酮；
2、制备化合物5α-雄甾烷-3,17-二酮
向反应瓶内加入20g5-雄甾烯-3,17-二乙二醇缩酮、300ml甲醇，搅拌均匀后滴加氢氧化钠的甲醇溶液调节pH值至8.0～8.5，加入2g钯含量2%的钯炭，用氢气将反应瓶内的空气置换干净，于25℃～30℃通入氢气反应8小时；待反应完毕，用氮气将反应瓶内的氢气置换干净，过滤得到5α-雄甾烷-3,17-二乙二醇缩酮的乙醇溶液；
于室温搅拌下向5α-雄甾烷-3,17-二乙二醇缩酮的乙醇溶液中加入16g质量百分比浓度≥10%的硫酸水溶液，于45℃～50℃反应4小时；待反应完毕，降温至5℃以下，滴加质量百分比浓度5%的氢氧化钠水溶液调节pH值至6.0～7.0，减压蒸干甲醇后，降温至5℃以下，慢慢加入500ml纯水，继续降温至5℃以下，搅拌30分钟后，静置2小时以上，抽滤、水洗、烘干得到14.0g5α-雄甾烷-3,17-二酮；
3、制备化合物3-双甲氧基-雄甾-17-酮
向反应瓶中加入900ml甲醇、60g5α-雄甾烷-3,17二酮，搅拌升温至45℃并保持15分钟，降温至25℃，加入1.8g对甲苯磺酸，然后于25℃～30℃进行醚化保温反应15小时。反应完毕，向醚化反应液中滴加3g氢氧化钠溶于15ml水的溶液调节体系pH值为7.0～8.0，减压浓缩，将浓缩残留的糊状物加入预先冷至0℃～5℃的水中，继续搅拌0.5小时，静置2小时以上，过滤，水洗至中性，50℃～55℃干燥得到67.5g3-双甲氧基-雄甾-17-酮；
4、制备化合物雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮
向反应瓶中加入350ml2-甲基四氢呋喃、13.5g镁屑、0.2g碘粒，搅拌升温至40℃，开始于40℃～45℃慢慢通入溴甲烷直至镁屑完全反应消失，继续于40℃～45℃保温反应1小时，制得格氏试剂，冷却至10℃以下备用；
将上步反应得到的67.5g3-双甲氧基-雄甾-17-酮加入300ml2-甲基四氢呋喃中，搅拌5分钟溶解，将3-双甲氧基-雄甾-17-酮的2-甲基四氢呋喃溶液滴加入上述格式试剂中，控制滴加温度10℃～15℃。滴加完后，继续于40℃～45℃进行加成保温反应10小时，反应完毕，降温，于10℃～15℃滴加由54ml质量百分比浓度≥35.0%的盐酸和120ml水配制的溶液，调pH值为2～3。加毕升温，于50℃～55℃进行水解保温反应2小时。反应完全，降温至30℃以下，减压浓缩，将浓缩残留糊状物加入预先冷至0℃～5℃的水中，继续搅拌0.5小时，静置2小时以上，过滤，水洗至中性，得雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮粗品湿料。将粗品于工业乙醇中重结晶得到55.0g雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮，HPLC纯度99.4%。
实施例三
1、制备化合物5-雄甾烯-3,17-二乙二醇缩酮
向反应瓶内加入20g 4-雄烯二酮、120ml二氯甲烷、60ml原甲酸三乙酯、60ml乙二醇和1g对甲苯磺酸，搅拌均匀并于30℃～35℃保温9小时进行反应；待反应完毕，降温至5℃以下，滴加三乙胺调pH值至7.0～7.5，加毕搅拌30分钟；减压蒸干所有溶剂后，再用20ml甲醇夹带，减压浓缩至糊状，加入20ml甲醇回流30分钟；降温至5℃以下，过滤、烘干得到25.1g5-雄甾烯-3,17-二乙二醇缩酮；
2、制备化合物5α-雄甾烷-3,17-二酮
向反应瓶内加入20g5-雄甾烯-3,17-二乙二醇缩酮、300ml甲醇，搅拌均匀后滴加氢氧化钾的乙醇溶液调节pH值至8.0～8.5，加入6g钯含量2%的钯炭，用氢气将反应瓶内的空气置换干净，于30℃～35℃通入氢气反应5小时；待反应完毕，用氮气将反应瓶内的氢气置换干净，过滤得到5α-雄甾烷-3,17-二乙二醇缩酮的乙醇溶液；
于室温搅拌下向5α-雄甾烷-3,17-二乙二醇缩酮的乙醇溶液中加入12g质量百分比浓度≥35.0%的精制盐酸，于45℃～50℃反应3小时；待反应完毕，降温至5℃以下，滴加质量百分比浓度5%的氢氧化钠水溶液调节pH值至6.0～7.0，减压蒸干甲醇后，降温至5℃以下，慢慢加入500ml纯水，继续降温至5℃以下，搅拌30分钟后，静置2小时以上，抽滤、水洗、烘干得到14.2g5α-雄甾烷-3,17-二酮；
3、制备化合物3-双甲氧基-雄甾-17-酮
向反应瓶中加入300ml甲醇、60g5α-雄甾烷-3,17二酮，搅拌升温至60℃并保持15分钟，降温至0℃，加入0.6g磺基水杨酸，然后于0℃～10℃进行醚化保温反应24小时。反应完毕，向醚化反应液中滴加3g氢氧化钠溶于15ml水的溶液调节体系pH值为7.0～8.0，减压浓缩，将浓缩残留的糊状物加入预先冷至0℃～5℃的水中，继续搅拌0.5小时，静置2小时以上，过滤，水洗至中性，50℃～55℃干燥得到67.0g3-双甲氧基-雄甾-17-酮；
4、制备化合物雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮
向反应瓶中加入500ml乙醚、40.2g镁屑，搅拌升温至30℃，开始于30℃～32℃慢慢滴加碘甲烷直至镁屑完全反应消失，继续回流反应1小时，制得格氏试剂，冷却至10℃以下备用；
将上步反应得到的67.0g3-双甲氧基-雄甾-17-酮加入400ml甲苯中，搅拌5分钟溶解，将3-双甲氧基-雄甾-17-酮的甲苯溶液滴加入上述格式试剂中，控制滴加温度10℃～15℃。滴加完后，继续于40℃～45℃进行加成保温反应8小时，反应完毕，降温，于10℃～15℃滴加由80.4ml质量百分比浓度≥35.0%的盐酸和120ml水配制的溶液，调pH值为2～3。加毕升温，于50℃～55℃进行水解保温反应2小时。反应完全，降温至30℃以下，减压浓缩，将浓缩残留糊状物加入预先冷至0℃～5℃的水中，继续搅拌0.5小时，静置2小时以上，过滤，水洗至中性，得雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮粗品湿料。将粗品于工业乙醇中重结晶得到54.8g雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮，HPLC纯度99.1%。
实施例四
1、制备化合物5-雄甾烯-3,17-二乙二醇缩酮
向反应瓶内加入20g 4-雄烯二酮、120ml二氯甲烷、60ml原甲酸三乙酯、60ml乙二醇和1g对甲苯磺酸，搅拌均匀并于30℃～35℃保温9小时进行反应；待反应完毕，降温至5℃以下，滴加三乙胺调pH值至7.0～7.5，加毕搅拌30分钟；减压蒸干所有溶剂后，再用20ml甲醇夹带，减压浓缩至糊状，加入20ml甲醇回流30分钟；降温至5℃以下，过滤、烘干得到25.2g5-雄甾烯-3,17-二乙二醇缩酮；
2、制备化合物5α-雄甾烷-3,17-二酮
向反应瓶内加入20g5-雄甾烯-3,17-二乙二醇缩酮、300ml甲醇，搅拌均匀后滴加氢氧化钾的乙醇溶液调节pH值至8.0～8.5，加入6g钯含量2%的钯炭，用氢气将反应瓶内的空气置换干净，于30℃～35℃通入氢气反应5小时；待反应完毕，用氮气将反应瓶内的氢气置换干净，过滤得到5α-雄甾烷-3,17-二乙二醇缩酮的乙醇溶液；
于室温搅拌下向5α-雄甾烷-3,17-二乙二醇缩酮的乙醇溶液中加入12g质量百分比浓度≥35.0%的精制盐酸，于45℃～50℃反应3小时；待反应完毕，降温至5℃以下，滴加质量百分比浓度5%的氢氧化钠水溶液调节pH值至6.0～7.0，减压蒸干甲醇后，降温至5℃以下，慢慢加入500ml纯水，继续降温至5℃以下，搅拌30分钟后，静置2小时以上，抽滤、水洗、烘干得到14.3g5α-雄甾烷-3,17-二酮；
3、制备化合物3-双甲氧基-雄甾-17-酮
向反应瓶中加入480ml甲醇、60g5α-雄甾烷-3,17二酮，搅拌升温至55℃并保持15分钟，降温至15℃，加入3.6g丙二酸，然后于10℃～20℃进行醚化保温反应22小时。反应完毕，向醚化反应液中滴加3g氢氧化钠溶于15ml水的溶液调节体系pH值为7.0～8.0，减压浓缩，将浓缩残留的糊状物加入预先冷至0℃～5℃的水中，继续搅拌0.5小时，静置2小时以上，过滤，水洗至中性，50℃～55℃干燥得到68.1g3-双甲氧基-雄甾-17-酮；
4、制备化合物雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮
向反应瓶中加入400ml四氢呋喃、27.2g镁屑、0.2g碘粒，搅拌升温至40℃，开始于40℃～45℃慢慢通入氯甲烷直至镁屑完全反应消失，继续于40℃～45℃保温反应1小时，制得格氏试剂，冷却至10℃以下备用；
将上步反应得到的68.1g3-双甲氧基-雄甾-17-酮加入200ml四氢呋喃中，搅拌5分钟溶解，将3-双甲氧基-雄甾-17-酮的四氢呋喃溶液滴加入上述格式试剂中，控制滴加温度10℃～15℃。滴加完后，继续于40℃～45℃进行加成保温反应8小时，反应完毕，降温，于10℃～15℃滴加由68.1ml质量百分比浓度≥35.0%的盐酸和120ml水配制的溶液，调pH值为2～3。加毕升温，于50℃～55℃进行水解保温反应2小时。反应完全，降温至30℃以下，减压浓缩，将浓缩残留糊状物加入预先冷至0℃～5℃的水中，继续搅拌0.5小时，静置2小时以上，过滤，水洗至中性，得雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮粗品湿料。将粗品于工业乙醇中重结晶得到55.9g雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮，HPLC纯度99.6%。
Claims (9)
1.一种司坦唑醇中间体雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮的合成方法，其特征在于，以4-雄烯二酮为原料，通过3位、17位酮基双缩酮，5位烯键催化氢化，3位、17位双缩酮水解制备化合物5α-雄甾烷-3,17二酮；再通过3位酮基双醚化，17位格氏加成，最后水解制备化合物雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮；
步骤⑴：将4-雄烯二酮和乙二醇在有机溶剂、脱水剂、缩酮催化剂存在下进行缩酮反应，制备得到化合物5-雄甾烯-3,17-二乙二醇缩酮；
步骤⑵：将5-雄甾烯-3,17-二乙二醇缩酮在醇类溶剂中滴加碱的醇溶液调节体系pH值，然后在钯炭催化剂的作用下进行催化加氢反应，反应完毕，滤出催化剂，所得滤液为5α-雄甾烷-3,17-二乙二醇缩酮的醇溶液，不经过出料工序直接与酸进行酸水解反应制备得到5α-雄甾烷-3,17-二酮；
步骤⑶：将5α-雄甾烷-3,17二酮投入甲醇中在醚化催化剂存在下进行醚化反应，反应完毕，经后处理得到3-双甲氧基-雄甾-17-酮；
步骤⑷：将镁屑投入四氢呋喃、乙醚或2-甲基四氢呋喃中升温，然后慢慢加入甲基卤代烷，直至镁屑完全反应消失，制得格氏试剂，降温备用；将3-双甲氧基-雄甾-17-酮溶解于有机溶剂中，再将该溶液滴加至前述格氏试剂中使其发生格氏加成反应，滴加完后，进行保温加成反应，加成反应完毕，滴加质量百分比浓度≥35%的精制盐酸再进行保温水解反应，水解反应结束，去除溶剂，过滤、水洗、干燥、精制得到雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮，HPLC纯度99.0%以上。
2.根据权利要求1的一种司坦唑醇中间体雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮的合成方法，其特征在于，步骤⑴中所述的的有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷，脱水剂为原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯，缩酮催化剂为盐酸吡啶或对甲苯磺酸，缩酮反应温度为20～35℃；4-雄烯二酮：乙二醇：有机溶剂：脱水剂：缩酮催化剂的配比为1W：2V～3V：4V～6V：1.5V～3V：0.05W～0.1W，其中W代表g、V代表ml。
3.根据权利要求2所述的一种司坦唑醇中间体雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮的合成方法，其特征在于，步骤⑴中有机溶剂为二氯甲烷，脱水剂为原甲酸三乙酯，缩酮催化剂为对甲苯磺酸，缩酮反应温度为30～35℃；4-雄烯二酮：乙二醇：有机溶剂：脱水剂：缩酮催化剂的配比为1W：3V：6V：3V：0.05W，其中W代表g、V代表ml。
4.根据权利要求1的一种司坦唑醇中间体雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮的合成方法，其特征在于，步骤⑵中所述的醇类溶剂为甲醇或乙醇，碱为氢氧化钠或氢氧化钾，酸为质量百分比浓度≥35%的精制盐酸或质量百分比浓度为≥10%的硫酸水溶液，加碱调节的pH值范围为7.5～9.0；催化加氢反应温度为20～40℃；酸水解反应温度为5～60℃；5-雄甾烯-3,17-二乙二醇缩酮：醇类溶剂：钯炭催化剂:酸的配比为1W：15V～20V：0.1W～0.3W：0.5W～0.8W,中W代表g、V代表ml。
5.根据权利要求4所述的一种司坦唑醇中间体雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮的合成方法，其特征在于，步骤⑵中醇类溶剂为甲醇，酸为质量百分比浓度≥35%的精制盐酸，加碱调节的pH值范围为8.0～8.5；催化加氢反应温度为30～35℃；酸水解反应温度为45～50℃；5-雄甾烯-3,17-二乙二醇缩酮：醇类溶剂：钯炭催化剂:酸的配比为1W：15V：0.3W：0.6W,中W代表g、V代表ml。
6.根据权利要求1的一种司坦唑醇中间体雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮的合成方法，其特征在于，步骤⑶中所述的醚化催化剂为对甲苯磺酸、丙二酸或磺基水杨酸，醚化反应温度为0℃～30℃，5α-雄甾烷-3,17二酮：甲醇：催化剂的配比为1W：5V～15V：0.01W～0.06W，其中W代表g、V代表ml，所述的后处理为：醚化反应结束，加入氢氧化钠的水溶液调节体系pH值为7.0～8.0，减压浓缩，水析，过滤水洗，干燥得到3-双甲氧基-雄甾-17-酮。
7.根据权利要求6所述的一种司坦唑醇中间体雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮的合成方法，其特征在于，步骤⑶中醚化催化剂为丙二酸，醚化反应温度为15℃～25℃，5α-雄甾烷-3,17二酮：有机溶剂：催化剂的配比为1W：8V：0.05W，其中W代表g、V代表ml。
8.根据权利要求1的一种司坦唑醇中间体雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮的合成方法，其特征在于，步骤⑷所述甲基卤代烷选用氯甲烷、溴甲烷或碘甲烷，格氏加成反应所用溶解3-双甲氧基-雄甾-17-酮的有机溶剂选用四氢呋喃、甲苯或2-甲基四氢呋喃，3-双甲氧基-雄甾-17-酮：镁屑：质量百分比浓度≥35%的精制盐酸的配比为1W：0.2W～0.6W：0.8V～1.2V，其中W代表g、V代表ml。
9.根据权利要求8所述的一种司坦唑醇中间体雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮的合成方法，其特征在于，步骤⑷甲基卤代烷为氯甲烷，格氏加成反应所用溶解3-双甲氧基-雄甾-17-酮的有机溶剂为四氢呋喃，3-双甲氧基-雄甾-17-酮：镁屑：质量百分比浓度≥35%的精制盐酸的配比为1W：0.4W：1.0V，其中W代表g、V代表ml。
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