CN110563788A - 一种5α-雄甾烷-3,17-二酮的制备方法 - Google Patents
一种5α-雄甾烷-3,17-二酮的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种5α‑雄甾烷‑3,17‑二酮的制备方法，具体包括以下步骤：步骤1：将4‑雄烯二酮与原甲酸三乙酯、无水乙醇在醚化催化剂存在下进行醚化反应，醚化反应完全经后处理制备得到化合物3‑乙氧基‑3,5‑雄甾二烯‑17‑酮湿料；步骤2：将3‑乙氧基‑3,5‑雄甾二烯‑17‑酮湿料加入甲醇‑二氯甲烷的混合溶剂中，搅拌均匀后调节溶液pH值，然后在钯炭催化剂的作用下进行催化加氢反应，反应完毕，滤出催化剂，得到化合物3‑乙氧基‑3‑雄甾烯‑17‑酮的溶液；步骤3：将3‑乙氧基‑3‑雄甾烯‑17‑酮的溶液与酸进行水解反应，水解反应结束，去除溶剂，过滤、水洗、干燥得到5α‑雄甾烷‑3,17‑二酮。本发明方法具有工艺路线简短，生产工艺容易控制，环境友好，生产成本低，适合工业规模化生产的优点。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工领域，尤其涉及一种5α-雄甾烷-3,17-二酮的制备方法。
背景技术
5α-雄甾烷-3,17-二酮，分子式C19H28O2，分子量288.42，其结构式为：
5α-雄甾烷-3,17-二酮是生产雄诺龙、美雄诺龙、康复龙、美睾酮、夫拉杂勃、司坦唑醇等数十种甾体激素类药物的关键中间体，市场应用十分广泛。
现有工艺是以薯蓣皂素为原料，经过开环、酰化、氧化、水解、消除等反应得到双烯，双烯经肟化、贝克曼重排、酸水解、碱水解等反应得到去氢表雄酮，然后经催化氢化反应得到表雄酮，再经氧化反应制备目标产物。该方法步骤长，不仅存在薯蓣皂素或双烯等原料成本高、收率极低、原料供应紧张等不足，并且薯蓣皂素制备双烯的氧化反应以及表雄酮制备5α-雄甾烷-3,17-二酮的氧化反应的工艺过程中需要使用到铬酐，在氧化工序产生的工业废水中含大量的Cr6+和Cr3+，其中的Cr6+为剧毒物质，该成分一旦摄入人体内达到一定数量会引起癌症。这些铬离子危害环境，给企业生产带来很大的环保压力。
中国专利CN105017362A采用以次氯酸盐为氧化剂，以2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(TEMPO)和溴化盐作为催化剂，将表雄酮氧化为5α-雄甾烷-3,17-二酮的技术方案。虽然该方法具有避免铬酐的使用、反应条件温和等优点，但其缺点也很明显：首先原料表雄酮的价格高、供应能力不足，用表雄酮制备5α-雄甾烷-3,17-二酮的路线无成本优势；其次昂贵的TEMPO难以回收、难以重复利用；再则甾体化合物通常具有疏水性，需要溶解在脂溶性较强的有机溶剂中，而次氯酸盐和溴化盐不溶于脂溶性较强的有机溶剂中，溶解度的差异影响着氧化反应的顺利进行。综合因素严重制约着该技术方案产业化应用。
国内甾醇生物发酵法制备4-雄烯二酮(4AD)的生产企业众多，原料供应十分充足。价廉易购的4AD作为甾体激素药物的关键中间体应用极为广泛。CN103755760A采用4AD作为替代原料，经金属硼氢化物还原、催化氢化、铬酐氧化等步骤进行制备，合成路线如下所示：
上述工艺路线采用由甾醇经微生物发酵得到的4-雄烯二酮进行制备，具有较大的成本优势，工艺路线简单、原料4-雄烯二酮供应充足，但其氧化工序采用的铬酐氧化工艺，同样会产生大量难以处理的含铬废水，增加了企业环保处理的负担。
按照上述工艺进行，在催化氢化反应工序得到的氢化产物中主产物5α-雄甾烷-3,17-二醇的HPLC纯度仅为80％以上，氢化产物中同时含有一个含量15％以上的主要杂质，5α-雄甾烷-3,17-二醇和该杂质极性相近，即使经过多次溶剂精制处理，氢化产物中仍含有5％左右的该杂质，多次溶剂精制处理使得催化氢化工序的收率大幅降低至60％左右。
4-雄甾烯-3,17-二醇(还原物)的氢化产物中含量15％以上的杂质为5β-雄甾烷-3,17-二醇。4-雄甾烯-3,17-二醇为3-取代-4-甾烯化合物，该类化合物的4-甾烯结构以及19-角甲基的存在使得化合物分子平面的α-面空间位阻较大，这种结构特点为双键从α-面接近催化剂表面制造了障碍，从而使得3-取代-4-甾烯化合物在催化氢化时会同时生成5α和5β两种氢化产物。
为了实现选择性催化氢化制备5α氢化产物的目的，分别以钯炭、钯/碳酸钙作为氢化催化剂，以甲醇、乙醇、异丙醇等作为氢化反应溶剂，以片碱水溶液和盐酸调控反应体系的pH值(pH值范围在3.0～9.0)进行不同因素、水平的实验批次的催化氢化反应，未能实现提高5α氢化产物纯度的目的，实验得到的氢化产物中最大杂质含量仍然在12％以上，无法有效避免同分异构体氢化副产物的生成，而5β-H结构的甾体化合物几乎没有激素活性。
如果该5β-雄甾烷-3,17-二醇副产物不经过精制去除，会直接随着5α-雄甾烷-3,17-二醇继续进行下步铬酐氧化反应，就会在5α-雄甾烷-3,17-二酮合成过程中伴随生成5β-雄甾烷-3,17-二酮副产物，由于5β-雄甾烷-3,17-二酮与目标产物5α-雄甾烷-3,17-二酮极性更为相近，更难通过精制提纯。
发明内容
为了克服现有技术的上述不足，本发明提供了一种5α-雄甾烷-3,17-二酮的制备方法，解决现有5α-雄甾-17-羟基-3-酮的制备存在的生产成本高、环境污染严重，且伴随副产物产生等问题。
为了实现上述目的，本发明是通过以下技术方案实现的：
一种5α-雄甾烷-3,17-二酮的制备方法，以4-雄烯二酮(简称4AD)为原料，通过3位酮基烯醚化，5位烯键的催化加氢反应，最后再进行3位烯醚水解制备得到化合物5α-雄甾烷-3,17-二酮，具体包括以下步骤：
步骤1：将4-雄烯二酮与原甲酸三乙酯、无水乙醇在醚化催化剂存在下进行醚化反应，醚化反应完全经后处理制备得到化合物3-乙氧基-3,5-雄甾二烯-17-酮湿料；
步骤2：将3-乙氧基-3,5-雄甾二烯-17-酮湿料加入甲醇-二氯甲烷的混合溶剂中，搅拌均匀后调节溶液pH值，然后在钯炭催化剂的作用下进行催化加氢反应，反应完毕，滤出催化剂，得到化合物3-乙氧基-3-雄甾烯-17-酮的溶液；
步骤3：将3-乙氧基-3-雄甾烯-17-酮的溶液与酸进行水解反应，水解反应结束，去除溶剂，过滤、水洗、干燥得到5α-雄甾烷-3,17-二酮，HPLC纯度99.0％以上；
合成路线：
进一步的，步骤1中，所述醚化催化剂为盐酸吡啶或溴氢酸吡啶，醚化反应温度为30～50℃；4-雄烯二酮：原甲酸三乙酯：无水乙醇：醚化催化剂的配比为1W：0.5V～1.0V：0.9V～1.2V：0.015W～0.020W，其中W代表g、V代表ml。
进一步的，步骤1中，优选的，醚化反应温度为35～45℃；4-雄烯二酮：原甲酸三乙酯：无水乙醇：醚化催化剂的配比为1W：0.6V：1.0V：0.020W，其中W代表g、V代表ml。
进一步的，步骤1中，醚化反应的后处理过程具体为：向醚化反应完全的产物中加入三乙胺，升温回流1小时后，降温至0℃以下，过滤后不经过干燥得到化合物3-乙氧基-3,5-雄甾二烯-17-酮湿料。
进一步的，步骤2中，甲醇-二氯甲烷的混合溶剂中甲醇与二氯甲烷的体积比为1：0.2～0.25；加入氢氧化钠或氢氧化钾调节PH范围为7.5～9.0之间；催化加氢反应温度为25～40℃；3-乙氧基-3,5-雄甾二烯-17-酮湿料：混合溶剂：钯炭催化剂的配比为1W：25V～30V：0.1W～0.3W，其中W代表g、V代表ml。
进一步的，步骤2中，优选的，混合溶剂甲醇-二氯甲烷中甲醇与二氯甲烷的体积比为1：0.2，加碱调节pH值范围为8.0～8.5，催化加氢反应温度为30～35℃。
进一步的，步骤3中，水解反应温度为25～40℃；3-乙氧基-3,5-雄甾二烯-17-酮湿料：酸的质量比为1：0.5～0.8；所述的酸为质量百分比浓度≥35％的精制盐酸或质量百分比浓度≥10％的硫酸水溶液。
进一步的，步骤3中，优选的，水解反应温度为35～40℃；水解反应所用的酸为质量百分比浓度≥35％的精制盐酸。
进一步的，在步骤2催化加氢反应结束，过滤去掉钯炭催化剂后得到的3-乙氧基-3-雄甾烯-17-酮溶液不经过出料工序直接与酸进行步骤3水解反应得到5α-雄甾烷-3,17-二酮。
因此，与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
(1)以4-雄烯二酮为原料，经醚化反应、催化氢化反应、水解反应得到5α-雄甾烷-3,17-二酮。发明工艺路线避免了大量含氰根离子剧毒废水排放，又解决了传统工艺制备过程中的5β-副产物比例偏大、难以精制去除的困难；
(2)在进行催化氢化反应和水解反应时，采用一勺烩工艺。在混合溶剂中，先在弱碱性条件下进行催化氢化反应；催化氢化反应完全后，过滤去掉钯炭催化剂后得到的3-乙氧基-3-雄甾烯-17-酮溶液不经过出料分离直接与酸进行缩酮去保护的水解反应，有效地保证了本发明工艺路线的收率水平；
(3)本发明工艺路线不经过琼斯氧化反应，也就不会产生含大量的Cr6+和Cr3+的工业废水，同时也避免了因使用昂贵TEMPO试剂的次氯酸盐氧化法给5α-雄甾烷-3,17-二酮的制备带来的高成本压力；
(4)本发明工艺路线简短，生产工艺容易控制，环境友好，生产成本低，适合工业规模化生产。原料4-雄烯二酮价廉易得，新工艺的质量总收率达80％以上，产品纯度可达到99.0％以上，高于现有技术纯度(98.0％)的标准。
具体实施方式
展示一下实例来具体说明本发明的某些实施例，且不应解释为限制本发明的范围。对本发明公开的内容可以同时从材料、方法和反应条件进行改进，所有这些改进，均应落入本发明的的精神和范围之内。
实施例1：
一种5α-雄甾烷-3,17-二酮的制备方法，具体包括以下步骤：
步骤1：制备化合物3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮湿料：向反应瓶内加入100g4-雄烯二酮、60ml原甲酸三乙酯、100ml无水乙醇，加毕搅拌30分钟，然后加入2.0g溴氢酸吡啶，升温于35℃～45℃保温6小时进行醚化反应；待反应完毕，降温至5℃以下，滴加三乙胺调pH值至7.0～7.5，加毕升温回流1小时；降温至0℃以下，过滤得到107.8g化合物3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮湿料；
步骤2：制备3-乙氧基-3-雄甾烯-17-酮的溶液：向反应瓶内加入25g上步反应得到的3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮湿料、625ml甲醇、125ml二氯甲烷，搅拌均匀后滴加氢氧化钾的甲醇溶液调节pH值至8.0～8.5，加入5g钯含量2％的钯炭催化剂，用氢气将反应瓶内的空气置换干净，于30℃～35℃通入氢气反应10小时；待反应完毕，用氮气将反应瓶内的氢气置换干净，过滤得到3-乙氧基-3-雄甾烯-17-酮的溶液；
步骤3：制备化合物5α-雄甾烷-3,17-二酮：于室温搅拌下向3-乙氧基-3-雄甾烯-17-酮的溶液中加入20g质量百分比浓度≥35.0％的精制盐酸，于35℃～40℃进行保温水解反应3小时；待反应完毕，降温至5℃以下，滴加质量百分比浓度5％的氢氧化钾水溶液调节pH值至6.0～7.0，减压蒸干溶剂后，降温至5℃以下，慢慢加入800ml纯水，继续降温至5℃以下，搅拌30分钟后，静置2小时以上，抽滤、水洗、烘干得到19.1g5α-雄甾烷-3,17-二酮，HPLC纯度99.2％。
实施例2：
一种5α-雄甾烷-3,17-二酮的制备方法，具体包括以下步骤：
步骤1：制备化合物3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮湿料：向反应瓶内加入100g4-雄烯二酮、50ml原甲酸三乙酯、120ml无水乙醇，加毕搅拌30分钟，然后加入1.5g溴氢酸吡啶，升温于40℃～50℃保温7小时进行醚化反应；待反应完毕，降温至5℃以下，滴加三乙胺调pH值至7.0～7.5，加毕升温回流1小时；降温至0℃以下，过滤得到108.1g化合物3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮湿料；
步骤2：向反应瓶内加入30g上步反应得到的3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮湿料、600ml甲醇、150ml二氯甲烷，搅拌均匀后滴加氢氧化钠的甲醇溶液调节pH值至8.5～9.0，加入9g钯含量2％的钯炭催化剂，用氢气将反应瓶内的空气置换干净，于25℃～30℃通入氢气反应9小时；待反应完毕，用氮气将反应瓶内的氢气置换干净，过滤得到3-乙氧基-3-雄甾烯-17-酮的溶液；
步骤3：于室温搅拌下向3-乙氧基-3-雄甾烯-17-酮的溶液中加入15g质量百分比浓度≥10％的硫酸水溶液，于25℃～30℃进行保温水解反应3小时；待反应完毕，降温至5℃以下，滴加质量百分比浓度5％的氢氧化钠水溶液调节pH值至6.0～7.0，减压蒸干溶剂后，降温至5℃以下，慢慢加入800ml纯水，继续降温至5℃以下，搅拌30分钟后，静置2小时以上，抽滤、水洗、烘干得到22.6g5α-雄甾烷-3,17-二酮，HPLC纯度99.1％。
实施例3：
一种5α-雄甾烷-3,17-二酮的制备方法，具体包括以下步骤：
步骤1：向反应瓶内加入100g 4-雄烯二酮、100ml原甲酸三乙酯、90ml无水乙醇，加毕搅拌30分钟，然后加入2g盐酸吡啶，升温于30℃～40℃保温9小时进行醚化反应；待反应完毕，降温至5℃以下，滴加三乙胺调pH值至7.0～7.5，加毕升温回流1小时；降温至0℃以下，过滤得到106.9g化合物3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮湿料。
步骤2：向反应瓶内加入25g上步反应得到的3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮、625ml甲醇、125ml二氯甲烷，搅拌均匀后滴加氢氧化钾的甲醇溶液调节pH值至7.5～8.0，加入2.5g钯含量2％的钯炭催化剂，用氢气将反应瓶内的空气置换干净，于35℃～40℃通入氢气反应12小时；待反应完毕，用氮气将反应瓶内的氢气置换干净，过滤得到3-乙氧基-3-雄甾烯-17-酮的溶液；
步骤3：于室温搅拌下向3-乙氧基-3-雄甾烯-17-酮的溶液中加入25g质量百分比浓度≥35.0％的精制盐酸，于30℃～35℃进行保温水解反应3小时；待反应完毕，降温至5℃以下，滴加质量百分比浓度5％的氢氧化钠水溶液调节pH值至6.0～7.0，减压蒸干溶剂后，降温至5℃以下，慢慢加入800ml纯水，继续降温至5℃以下，搅拌30分钟后，静置2小时以上，抽滤、水洗、烘干得到18.9g5α-雄甾烷-3,17-二酮，HPLC纯度99.5％。
本申请的制备方法经醚化反应、催化氢化反应、水解反应得到5α-雄甾烷-3,17-二酮，具有工艺路线简短，生产工艺容易控制，环境友好，生产成本低，适合工业规模化生产的优点。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种5α-雄甾烷-3,17-二酮的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
步骤1：将4-雄烯二酮与原甲酸三乙酯、无水乙醇在醚化催化剂存在下进行醚化反应，醚化反应完全经后处理制备得到化合物3-乙氧基-3,5-雄甾二烯-17-酮湿料；
步骤2：将3-乙氧基-3,5-雄甾二烯-17-酮湿料加入甲醇-二氯甲烷的混合溶剂中，搅拌均匀后调节溶液pH值，然后在钯炭催化剂的作用下进行催化加氢反应，反应完毕，滤出催化剂，得到化合物3-乙氧基-3-雄甾烯-17-酮的溶液；
步骤3：将3-乙氧基-3-雄甾烯-17-酮的溶液与酸进行水解反应，水解反应结束，去除溶剂，过滤、水洗、干燥得到5α-雄甾烷-3,17-二酮，HPLC纯度99.0％以上。
2.根据权利要求1所述的一种5α-雄甾烷-3,17-二酮的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述醚化催化剂为盐酸吡啶或溴氢酸吡啶，醚化反应温度为30～50℃；4-雄烯二酮：原甲酸三乙酯：无水乙醇：醚化催化剂的配比为1W：0.5V～1.0V：0.9V～1.2V：0.015W～0.020W，其中W代表g、V代表ml。
3.根据权利要求2所述的一种5α-雄甾烷-3,17-二酮的制备方法，其特征在于，步骤1中，醚化反应温度为35～45℃；4-雄烯二酮：原甲酸三乙酯：无水乙醇：醚化催化剂的配比为1W：0.6V：1.0V：0.020W，其中W代表g、V代表ml。
4.根据权利要求1所述的一种5α-雄甾烷-3,17-二酮的制备方法，其特征在于，步骤1中，醚化反应的后处理过程具体为：向醚化反应完全的产物中加入三乙胺，升温回流1小时后，降温至0℃以下，过滤后即得到化合物3-乙氧基-3,5-雄甾二烯-17-酮湿料。
5.根据权利要求1所述的一种5α-雄甾烷-3,17-二酮的制备方法，其特征在于，步骤2中，甲醇-二氯甲烷的混合溶剂中甲醇与二氯甲烷的体积比为1：0.2～0.25；加入氢氧化钠或氢氧化钾调节PH范围为7.5～9.0之间；催化加氢反应温度为25～40℃；3-乙氧基-3,5-雄甾二烯-17-酮湿料：混合溶剂：钯炭催化剂的配比为1W：25V～30V：0.1W～0.3W，其中W代表g、V代表ml。
6.根据权利要求5所述的一种5α-雄甾烷-3,17-二酮的制备方法，其特征在于，步骤2中，混合溶剂甲醇-二氯甲烷中甲醇与二氯甲烷的体积比为1：0.2，加碱调节pH值范围为8.0～8.5，催化加氢反应温度为30～35℃。
7.根据权利要求1所述的一种5α-雄甾烷-3,17-二酮的制备方法，其特征在于，步骤3中，水解反应温度为25～40℃；3-乙氧基-3,5-雄甾二烯-17-酮湿料：酸的质量比为1：0.5～0.8；所述的酸为质量百分比浓度≥35％的精制盐酸或质量百分比浓度≥10％的硫酸水溶液。
8.根据权利要求7所述的一种5α-雄甾烷-3,17-二酮的制备方法，其特征在于，步骤3中，水解反应温度为35～40℃；水解反应所用的酸为质量百分比浓度≥35％的精制盐酸。
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