CN109503691A - 一种5α-雄甾烷-3,17-二酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种5α‑雄甾烷‑3,17‑二酮的合成方法，该方法是以4‑雄烯二酮为原料，经缩酮反应、氢化反应、水解反应得到5α‑雄甾烷‑3,17‑二酮。本发明方法具有工艺简洁、生产成本低、产品纯度高、适合工业化生产的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物化合物的合成方法，具体地说是一种5α-雄甾烷-3,17-二酮的合成方法。
背景技术
5α-雄甾烷-3,17-二酮，分子式C19H28O2，分子量288.42，其结构式为：
5α-雄甾烷-3,17-二酮是生产雄诺龙、美雄诺龙、康复龙、美睾酮、夫拉杂勃、司坦唑醇等数十种甾体激素类药物的关键中间体，市场应用十分广泛。
现有工艺是以薯蓣皂素为原料，经过开环、酰化、氧化、水解、消除等反应得到双烯，双烯经肟化、贝克曼重排、酸水解、碱水解等反应得到去氢表雄酮，然后经催化氢化反应得到表雄酮，再经氧化反应制备目标产物。该方法步骤长，不仅存在薯蓣皂素或双烯等原料成本高、收率极低、原料供应紧张等不足，并且薯蓣皂素制备双烯的氧化反应以及表雄酮制备5α-雄甾烷-3,17-二酮的氧化反应的工艺过程中需要使用到铬酐，在氧化工序产生的工业废水中含大量的Cr6+和Cr3+，其中的Cr6+为剧毒物质，该成分一旦摄入人体内达到一定数量会引起癌症。这些铬离子危害环境，给企业生产带来很大的环保压力。
中国专利CN105017362A采用以次氯酸盐为氧化剂、以2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(TEMPO)和溴化盐作为催化剂，将表雄酮氧化为5α-雄甾烷-3,17-二酮的技术方案。虽然该方法具有避免铬酐的使用、反应条件温和等优点，但其缺点也很明显：首先原料表雄酮的价格高、供应能力不足，用表雄酮制备5α-雄甾烷-3,17-二酮的路线无成本优势；其次昂贵的TEMPO难以回收、难以重复利用；再则甾体化合物通常具有疏水性，需要溶解在脂溶性较强的有机溶剂中，而次氯酸盐和溴化盐不溶于脂溶性较强的有机溶剂中，溶解度的差异影响着氧化反应的顺利进行。综合因素严重制约着该技术方案产业化应用。
国内甾醇生物发酵法制备4-雄烯二酮（4AD）的生产企业众多，原料供应十分充足。价廉易购的4AD作为甾体激素药物的关键中间体应用极为广泛。CN103755760A采用4AD作为替代原料，经金属硼氢化物还原、催化氢化、铬酐氧化等步骤进行制备，合成路线如下所示：
上述工艺路线采用由甾醇经微生物发酵得到的4-雄烯二酮进行制备，具有较大的成本优势，工艺路线简单、原料4-雄烯二酮供应充足，但其氧化工序采用的铬酐氧化工艺，同样会产生大量难以处理的含铬废水，增加了企业环保处理的负担。
本发明申请人按照该专利工艺进行摸索，在催化氢化反应工序得到的氢化产物中主产物5α-雄甾烷-3,17-二醇的HPLC纯度仅为80%以上，氢化产物中同时含有一个含量15%以上的主要杂质，5α-雄甾烷-3,17-二醇和该杂质极性相近，即使经过多次溶剂精制处理，氢化产物中仍含有5%左右的该杂质，多次溶剂精制处理使得催化氢化工序的收率大幅降低至60%左右。
4-雄甾烯-3,17-二醇（还原物）的氢化产物中含量15%以上的杂质为5β-雄甾烷-3,17-二醇。4-雄甾烯-3,17-二醇为3-取代-4-甾烯化合物，该类化合物的4-甾烯结构以及19-角甲基的存在使得化合物分子平面的α-面空间位阻较大，这种结构特点为双键从α-面接近催化剂表面制造了障碍，从而使得3-取代-4-甾烯化合物在催化氢化时会同时生成5α和5β两种氢化产物，为了实现选择性催化氢化制备5α氢化产物的目的，本发明申请人分别以钯炭、钯/碳酸钙作为氢化催化剂，以甲醇、乙醇、异丙醇等作为氢化反应溶剂，以片碱水溶液和盐酸调控反应体系的pH值（pH值范围在3.0～9.0）进行不同因素、水平的实验批次的催化氢化反应，未能实现提高5α氢化产物纯度的目的，实验批得到的氢化产物中最大杂质含量仍然在12%以上，无法有效避免同分异构体氢化副产物的生成，而5β-H结构的甾体化合物几乎没有激素活性。
如果该5β-雄甾烷-3,17-二醇副产物不经过精制去除，会直接随着5α-雄甾烷-3,17-二醇继续进行下步铬酐氧化反应，就会在5α-雄甾烷-3,17-二酮合成过程中伴随生成5β-雄甾烷-3,17-二酮副产物，由于5β-雄甾烷-3,17-二酮与目标产物5α-雄甾烷-3,17-二酮极性更为相近，更难通过精制提纯。
发明内容
本发明的目的就是针对现有技术的缺陷，提供一种5α-雄甾烷-3,17-二酮的合成方法，本发明方法具有工艺简洁、生产成本低、产品纯度高、适合工业化生产的优点。
本发明的技术方案是采用如下工艺路线实现的：
。
本发明具体包括如下的步骤：
步骤⑴：4-雄烯二酮和乙二醇在有机溶剂、脱水剂原甲酸三乙酯、缩酮催化剂存在下进行缩酮反应，制备得到化合物5-雄甾烯-3,17-二乙二醇缩酮；
步骤⑵：将5-雄甾烯-3,17-二乙二醇缩酮在醇类溶剂中滴加碱的醇溶液调节体系pH值，然后在钯炭催化剂的作用下催化加氢反应得到化合物5α-雄甾烷-3,17-二乙二醇缩酮；
步骤⑶：将化合物5α-雄甾烷-3,17-二乙二醇缩酮与酸进行水解反应制备得到5α-雄甾烷-3,17-二酮。
本发明所述步骤⑴的反应温度为20～35℃，优选30～35℃；4-雄烯二酮：乙二醇：有机溶剂：原甲酸三乙酯：缩酮催化剂的配比为1W：2V～3V：4V～6V：1.5V～3V：0.05W～0.1W。所述有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷。所述的缩酮催化剂为盐酸吡啶或对甲苯磺酸。
本发明所述步骤⑵的反应温度为20～40℃，优选25～35℃；所用的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，加碱调节的pH值范围为7.5～9.0，优选8.0～8.5；5-雄甾烯-3,17-二乙二醇缩酮：醇类溶剂：钯炭催化剂的配比为1W：15V～20V：0.1W～0.3W。所述的醇类溶剂为甲醇或乙醇。
本发明所述步骤⑶的反应温度为5～60℃，优选45～50℃；5-雄甾烯-3,17-二乙二醇缩酮：酸的配比为1W：0.5W～0.8W。所述的酸为质量百分比浓度≥35%的精制盐酸或质量百分比浓度为≥10%的硫酸水溶液。
本发明步骤⑵催化加氢反应结束，过滤去掉钯炭催化剂后得到的5α-雄甾烷-3,17-二乙二醇缩酮的醇溶液不经过出料工序直接与质量百分比浓度≥35%的精制盐酸或质量百分比浓度为≥10%的硫酸水溶液进行步骤⑶水解反应得到5α-雄甾烷-3,17-二酮。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1.在进行催化氢化反应前先将4-甾烯结构的4-雄烯二酮转换为5-甾烯结构的5-雄甾烯-3,17-二乙二醇缩酮（缩酮物），这种催化氢化的底物结构转换以及催化氢化反应中合适的pH值有利于提高催化氢化工序5α氢化产物的纯度，有效避免或减少5β氢化产物的生成；
2.在进行催化氢化反应和缩酮去保护反应时，采用一勺烩工艺。在醇类溶剂中，先在弱碱性条件下进行催化氢化反应；催化氢化反应完全后，过滤去掉钯炭催化剂后得到的5α-雄甾烷-3,17-二乙二醇缩酮的醇溶液不经过出料分离直接与酸进行缩酮去保护的水解反应。这样有效地保证了本发明工艺路线的收率水平；
3.本发明工艺路线不经过琼斯氧化反应，也就不会产生含大量的Cr6+和Cr3+的工业废水，同时也避免了因使用昂贵TEMPO试剂的次氯酸盐氧化法给5α-雄甾烷-3,17-二酮的制备带来的高成本压力；
4. 本发明工艺路线简短，原料4-雄烯二酮价廉易得，新工艺的质量总收率达80%以上，产品纯度可达到99.0%以上，高于现有技术纯度（98.0%）的标准。
具体实施方式
以下用实例对本发明做举例说明，这些实例旨在帮助了解本发明的技术手段。但应理解，这些实施例只是示例性的，本发明并不局限于此。钯炭催化剂根据其有效含量常见规格有1%～5%，本发明实施例中采用的钯炭催化剂的规格为2%，若选用其他规格可按有效含量折算用量。
实施例一
1、制备化合物5-雄甾烯-3,17-二乙二醇缩酮
向反应瓶内加入20g 4-雄烯二酮、100ml二氯甲烷、30ml原甲酸三乙酯、40ml乙二醇和1g对甲苯磺酸，搅拌均匀并于30℃～35℃保温10小时进行反应；待反应完毕，降温至5℃以下，滴加三乙胺调pH值至7.0～7.5，加毕搅拌30分钟；减压蒸干所有溶剂后，再用20ml甲醇夹带，减压浓缩至糊状，加入20ml甲醇回流30分钟；降温至5℃以下，过滤、烘干得到23.8g5-雄甾烯-3,17-二乙二醇缩酮；
2、制备化合物5α-雄甾烷-3,17-二酮
向反应瓶内加入20g5-雄甾烯-3,17-二乙二醇缩酮、400ml乙醇，搅拌均匀后滴加氢氧化钾的乙醇溶液调节pH值至8.0～8.5，加入4g钯含量2%的钯炭，用氢气将反应瓶内的空气置换干净，于25℃～30℃通入氢气反应6小时；待反应完毕，用氮气将反应瓶内的氢气置换干净，过滤得到5α-雄甾烷-3,17-二乙二醇缩酮溶液；
于室温搅拌下向5α-雄甾烷-3,17-二乙二醇缩酮的溶液中加入10g质量百分比浓度≥35.0%的精制盐酸，于45℃～50℃反应3小时；待反应完毕，降温至5℃以下，滴加质量百分比浓度5%的氢氧化钠水溶液调节pH值至6.0～7.0，减压蒸干甲醇后，降温至5℃以下，慢慢加入500ml纯水，继续降温至5℃以下，搅拌30分钟后，静置2小时以上，抽滤、水洗、烘干得到13.7g5α-雄甾烷-3,17-二酮，HPLC纯度99.2%。
实施例二
1、制备化合物5-雄甾烯-3,17-二乙二醇缩酮
向反应瓶内加入20g 4-雄烯二酮、80ml三氯甲烷、40ml原甲酸三乙酯、60ml乙二醇和2g盐酸吡啶，搅拌均匀并于30℃～35℃保温9小时进行反应；待反应完毕，降温至5℃以下，滴加三乙胺调pH值至7.0～7.5，加毕搅拌30分钟；减压蒸干所有溶剂后，再用20ml甲醇夹带，减压浓缩至糊状，加入20ml甲醇回流30分钟；降温至5℃以下，过滤、烘干得到23.6g5-雄甾烯-3,17-二乙二醇缩酮；
2、制备化合物5α-雄甾烷-3,17-二酮
向反应瓶内加入20g5-雄甾烯-3,17-二乙二醇缩酮、300ml甲醇，搅拌均匀后滴加氢氧化钠的甲醇溶液调节pH值至8.0～8.5，加入2g钯含量2%的钯炭，用氢气将反应瓶内的空气置换干净，于25℃～30℃通入氢气反应8小时；待反应完毕，用氮气将反应瓶内的氢气置换干净，过滤得到5α-雄甾烷-3,17-二乙二醇缩酮溶液；
于室温搅拌下向5α-雄甾烷-3,17-二乙二醇缩酮的溶液中加入16g质量百分比浓度≥10%的硫酸水溶液，于45℃～50℃反应4小时；待反应完毕，降温至5℃以下，滴加质量百分比浓度5%的氢氧化钠水溶液调节pH值至6.0～7.0，减压蒸干甲醇后，降温至5℃以下，慢慢加入500ml纯水，继续降温至5℃以下，搅拌30分钟后，静置2小时以上，抽滤、水洗、烘干得到13.6g5α-雄甾烷-3,17-二酮，HPLC纯度99.1%。
实施例三
1、制备化合物5-雄甾烯-3,17-二乙二醇缩酮
向反应瓶内加入20g 4-雄烯二酮、120ml二氯甲烷、60ml原甲酸三乙酯、60ml乙二醇和1g对甲苯磺酸，搅拌均匀并于30℃～35℃保温9小时进行反应；待反应完毕，降温至5℃以下，滴加三乙胺调pH值至7.0～7.5，加毕搅拌30分钟；减压蒸干所有溶剂后，再用20ml甲醇夹带，减压浓缩至糊状，加入20ml甲醇回流30分钟；降温至5℃以下，过滤、烘干得到23.9g5-雄甾烯-3,17-二乙二醇缩酮；
2、制备化合物5α-雄甾烷-3,17-二酮
向反应瓶内加入20g5-雄甾烯-3,17-二乙二醇缩酮、300ml甲醇，搅拌均匀后滴加氢氧化钾的甲醇溶液调节pH值至8.0～8.5，加入6g钯含量2%的钯炭，用氢气将反应瓶内的空气置换干净，于30℃～35℃通入氢气反应5小时；待反应完毕，用氮气将反应瓶内的氢气置换干净，过滤得到5α-雄甾烷-3,17-二乙二醇缩酮溶液；
于室温搅拌下向5α-雄甾烷-3,17-二乙二醇缩酮的溶液中加入12g质量百分比浓度≥35.0%的精制盐酸，于45℃～50℃反应3小时；待反应完毕，降温至5℃以下，滴加质量百分比浓度5%的氢氧化钠水溶液调节pH值至6.0～7.0，减压蒸干甲醇后，降温至5℃以下，慢慢加入500ml纯水，继续降温至5℃以下，搅拌30分钟后，静置2小时以上，抽滤、水洗、烘干得到13.8g5α-雄甾烷-3,17-二酮，HPLC纯度99.5%。
Claims (7)
1.一种5α-雄甾烷-3,17-二酮的合成方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
步骤⑴：4-雄烯二酮和乙二醇在有机溶剂、脱水剂原甲酸三乙酯、缩酮催化剂存在下进行缩酮反应，制备得到化合物5-雄甾烯-3,17-二乙二醇缩酮；
步骤⑵：将5-雄甾烯-3,17-二乙二醇缩酮在醇类溶剂中滴加碱的醇溶液调节体系pH值，然后在钯炭催化剂的作用下催化加氢反应得到化合物5α-雄甾烷-3,17-二乙二醇缩酮；
步骤⑶：将化合物5α-雄甾烷-3,17-二乙二醇缩酮与酸进行水解反应制备得到5α-雄甾烷-3,17-二酮；
其中，所述步骤⑴的反应温度为30～35℃，4-雄烯二酮：乙二醇：有机溶剂：原甲酸三乙酯：缩酮催化剂的配比为1W：2V～3V：4V～6V：1.5V～3V：0.05W～0.1W；
所述步骤⑵的反应温度为25～35℃，加碱调节的pH值范围为8.0～8.5，5-雄甾烯-3,17-二乙二醇缩酮：醇类溶剂：钯炭催化剂的配比为1W：15V～20V：0.1W～0.3W；
所述步骤⑶的反应温度为45～50℃，5-雄甾烯-3,17-二乙二醇缩酮：酸的配比为1W：0.5W～0.8W。
2.根据权利要求1所述的一种5α-雄甾烷-3,17-二酮的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中有机溶剂为为二氯甲烷或三氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的一种5α-雄甾烷-3,17-二酮的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中缩酮催化剂为盐酸吡啶或对甲苯磺酸。
4.根据权利要求1所述的一种5α-雄甾烷-3,17-二酮的合成方法，其特征在于：所述步骤⑵中碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
5.根据权利要求1所述的一种5α-雄甾烷-3,17-二酮的合成方法，其特征在于：所述步骤⑵中醇类溶剂为甲醇或乙醇。
6.根据权利要求1所述的一种5α-雄甾烷-3,17-二酮的合成方法，其特征在于：所述步骤⑶中酸为质量百分比浓度≥35%的精制盐酸或质量百分比浓度为≥10%的硫酸水溶液。
7.根据权利要求1所述的一种5α-雄甾烷-3,17-二酮的合成方法，其特征在于：在步骤⑵催化加氢反应结束，过滤去掉钯炭催化剂后得到的5α-雄甾烷-3,17-二乙二醇缩酮的醇溶液不经过出料工序直接与质量百分比浓度≥35%的精制盐酸或质量百分比浓度为≥10%的硫酸水溶液进行步骤⑶水解反应得到5α-雄甾烷-3,17-二酮。
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