CN113354599A - 尼达尼布关键中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了尼达尼布关键中间体的制备方法，属于医药中间体合成技术领域。所述制备方法有两种，其中方法一包括以下步骤：以醇类试剂或四氢呋喃作为溶剂，化合物Ⅳ以水合肼作为还原剂、钯碳（Pd/C）作为催化剂进行硝基还原反应至完全，氮气保护下过滤去除催化剂，脱溶去除溶剂剂，用二氯甲烷溶解、过滤除杂，脱溶得到化合物Ⅰ；方法二包括以下步骤：化合物Ⅳ以水合肼作为还原剂、无水三氯化铁和活性炭作为催化剂进行硝基还原反应至完全，过滤去除催化剂，脱溶去除溶剂，二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥后过滤，脱溶得到化合物Ⅰ。本发明提供的制备方法收率高，可操作性强，安全性高，属于环境友好型工艺，适用于工业化大规模生产。

Description

尼达尼布关键中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及医药中间体合成技术领域，具体涉及尼达尼布关键中间体N-（4-氨基苯基）-N-甲基-2-（4-甲基哌嗪-1-基）乙酰胺（化合物Ⅰ）的制备方法。
背景技术
尼达尼布（BIBF1120），化学名为(3Z)-[1-[4-[N-甲基-N-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基] 氨基]苯胺基]-1-苯亚基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸甲酯，由德国勃林格殷格翰公司研发的多靶点蛋白酪氨酸激酶抑制剂，可同时抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR 1-3）、血小板源生长因子受体（PDGFR α，β）及成纤维细胞生长因子受体（FGFR 1-3），用于治疗特发性肺纤维化（IPF）。此外，临床研究显示尼达尼布具有抗肿瘤作用，对非小细胞非癌（NSCLC），结肠直肠癌（CRC），卵巢癌（OC），肝癌（HCC），肾癌（RCC），前列腺癌等具有明显的药效。
目前专利和文献报道的尼达尼布的合成主要由关键中间体N-（4-氨基苯基）-N-甲基-2-（4-甲基哌嗪-1-基）乙酰胺（化合物Ⅰ）与1-乙酰基-3-(甲氧基(苯基)亚甲基)-2-氧代吲哚-6-甲酸甲酯（化合物Ⅱ）或3-(R氧基(苯基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-6-羧酸甲酯（化合物Ⅲ）进行氨解反应合成，具体合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
而关键中间体化合物Ⅰ的合成均以N-甲基-4-硝基苯胺为起始原料，先与氯（溴）乙酰氯（溴）或氯乙酸酐反应生成2-氯（溴）-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺，2-氯（溴）-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺再与N-甲基哌嗪反应生成N-甲基-2-（4-甲基哌嗪-1-基）-N-（4-硝基苯基）乙酰胺（化合物Ⅳ），最后化合物Ⅳ经H2/Pd-C或Pd/C-甲酸铵催化还原得到化合物Ⅰ，具体合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
关键中间体化合物Ⅰ的合成，其中最后一步需要经过硝基还原反应得到，主要制备方法需要用到氢化反应釜，需要加氢、加压等操作，因其对反应环境、设备及操作人员要求较高，在工业化批量生产的方法上有其局限性，限制了其工业化生产的可行性。此外，中国专利CN 111777576 A报道了一种尼达尼布关键中间体的制备方法，提供了三种方案，其第一种方案利用三氯硅烷和有机碱进行硝基还原反应；第二种方案利用甲酸胺和钯含量为10%的干钯碳进行硝基还原反应；第三种方案利用水合肼、三氯化铁和活性炭进行硝基还原反应，其第一种方案三氯硅烷遇水反应剧烈，会释放出有毒气体，反应条件较为苛刻；第二种方案所用催化剂为钯含量为10 %的干钯炭，钯炭用量较大，含水量较低，钯炭用量越大含水量越低其安全隐患越高，且成本也较高；第三种方案中水合肼用量较大，三种方案收率均相对较低，均在80 %左右，且均为实验室少量合成，未经过工艺验证。因此找到一种反应条件温和，操作安全可控，对环境友好且产品质量安全可控，适用于工业化批量生产且收率较高的制备方法显得尤为重要。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中的缺陷，从而提供了两种尼达尼布关键中间体的制备方法，以确保安全、提高收率、降低成本并能适用于工业化批量生产。
本发明提供的一种尼达尼布关键中间体的制备方法，包括如下合成路线：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
所述制备方法具体包括以下步骤：
以醇类试剂或四氢呋喃作为溶剂，化合物Ⅳ以水合肼作为还原剂、钯含量为5 %的湿钯碳（Pd/C）作为催化剂在氮气环境中进行硝基还原反应至完全，氮气保护下过滤去除催化剂，脱溶去除溶剂，用二氯甲烷溶解、过滤除杂，最后脱溶得到化合物Ⅰ；
优选地，所述醇类试剂包括乙醇、异丙醇、甲醇中的任意一种或多种。
优选地，所述化合物Ⅳ和还原剂的摩尔比为1∶2.5~3.5。
优选地，所述湿钯碳的含水量为50-60wt%，更优选为55wt%。
优选地，所述湿钯碳与化合物Ⅳ的质量比为0.04 ~ 0.08∶1。
优选地，所述硝基还原反应的反应温度为40 ℃ - 80℃。
优选地，所述硝基还原反应的反应时间为0.5 h -1 h。
优选地，所述醇类试剂或四氢呋喃的体积与化合物Ⅳ的质量的比例为5L/kg。
本发明还提供了另一种尼达尼布关键中间体的制备方法，包括如下合成路线：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
所述制备方法具体包括以下步骤：
以醇类试剂或四氢呋喃作为溶剂，化合物Ⅳ以水合肼作为还原剂、无水三氯化铁和活性炭作为催化剂进行硝基还原反应至完全，过滤去除催化剂，脱溶去除溶剂，二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥后过滤，脱溶得到化合物Ⅰ；
优选地，所述化合物Ⅳ和还原剂的摩尔比为1∶6.5~7.7。
优选地，所述醇类试剂包括乙醇、异丙醇、甲醇中的任意一种或多种。
优选地，所述醇类试剂或四氢呋喃的体积与化合物Ⅳ的质量的比例为5 L/kg。
优选地，所述催化剂为无水三氯化铁和活性炭的组合。
优选地，所述无水三氯化铁与化合物Ⅳ的质量比为0.01~0.04∶1
优选地，所述活性炭与与化合物Ⅳ的质量比为0.05~0.2∶1。
优选地，所述硝基还原反应的反应温度为60℃-80℃；反应时间为3.5 h -6 h。
第一种制备方法反应机理：
湿钯碳为催化剂，其中Pd易形成配位化合物，水合肼做为氢供体，吸附在催化剂Pd/C上催化分解，产生氢气，具体在钯碳催化下水合肼还原芳香族硝基化合物机理如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE010
其中H2D为氢供体水合肼，A为硝基化合物，H2A为被还原后的氨基化合物
第二种制备方法反应机理：
Fe3+和N2H4作用生成Fe2+和N2H2及氢质子；Fe3+又可以和N2H2作用生成Fe2+及氢质子并放出氮气，其中Fe2+作为电子供体，N2H4作为质子供体,具体在三价铁离子催化下水合肼还原芳香族硝基化合物机理如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE012
实验发现单独使用三氯化铁做催化剂，几乎没有催化效果，且后处理困难，加入活性炭后，活性炭能作为良好的载体可以使得反应底物进行充分的接触，有助于水合肼的分解，催化效果很好。
本发明技术方案，具有如下优点：
1、本发明提供的尼达尼布关键中间体N-（4-氨基苯基）-N-甲基-2-（4-甲基哌嗪-1-基）乙酰胺的两种制备方法，可高效还原化合物Ⅳ得到化合物Ⅰ，产品收率可达98%左右。
2、本发明提供的第一种方法对比中国专利CN 111777576 A中第一种和第二种制备方案，单独采用水合肼，不需要加有机碱，减少了环境污染和降低成本；采用钯碳为钯含量为5 %的湿钯碳取代钯含量为10 %的干钯碳，即保证了生产过程中的安全性，降低了安全隐患，又确保反应收率，此外，操作过程在氮气环境下进行，进一步提高了操作过程的安全性。
3、本发明提供的两种制备方法不需要用到氢化反应釜，用水合肼代替氢气做为还原剂，不需要通氢气的设备和管道，避免了加氢等操作。反应都在常压下进行，不需要加压等条件，避免了加压等操作，因此避免了制备过程中易燃易爆等安全隐患。反应条件较为温和，操作简单，安全性高，反应副产物均为氮气，对环境无害。
4、本发明提供的第二种方法采用无水三氯化铁-活性炭代替Pd/C（钯炭）做为催化剂，产品中无重金属残留，进一步提高了操作的安全性、提高了产品的质量和降低了成本。对比中国专利CN 111777576 A中第三种制备方案，实验发现采用无水三氯化铁和活性炭的组合，催化效果更佳，无水的催化剂能更好的活化硝基化合物，且还原剂水合肼用量大大减少，收率相对提高了20%-25%。
5、本发明提供的两种制备方法均通过中试阶段测试，可运用于大规模工业化生产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实施例1制备的尼达尼布关键中间体的HPLC图；
图2是本发明实施例3制备的尼达尼布关键中间体的HPLC图；
图3是本发明实施例4制备的尼达尼布关键中间体的1H-NMR图谱；
图4是本发明实施例4制备的尼达尼布关键中间体的13C-NMR图谱；
图5是本发明实施例5制备的尼达尼布的HPLC图。
具体实施方式
实施例1
一种尼达尼布关键中间体的制备方法，包括以下步骤：将原料N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-硝基苯基)乙酰胺（1.1 kg，3.77 mol）投入10 L反应釜中，加入乙醇（5.5L），开启搅拌，待溶清后，加入水合肼（471.8 g，9.43 mol），搅拌充分，用氮气置换排除空气，控温0~10 ℃加入5 % 湿钯炭（44.0 g），反应放出热量且有大量气泡产生，加毕，搅拌至无明显气泡产生，升温至40 ℃搅拌回流反应1 h，取样TLC（展开剂为二氯甲烷：甲醇=10:1）检测反应完全，停止反应。
反应液自然冷却降至室温，开启反应釜底阀将反应液放至接收桶中，反应液在氮气保护下过滤，滤液重新投入10 L反应釜中，减压脱溶（-0.09 MPa，45 ℃左右）得粗品，粗品中加入二氯甲烷（2.2 L），室温下搅拌溶解，开启反应釜底阀放至接收桶中，过滤，滤液通过20 L旋转蒸发仪减压浓缩（-0.08 MPa，35 ℃左右）得到白色固体961.1 g，收率97.3 %，取样进行HPLC检测。
HPLC检测条件如下：
仪器：LC-20AT高效液相色谱仪；色谱柱：Inertsil ODS-SP（C18）4.6×250 mm；流动相：以10 %乙腈磷酸二氢钾缓冲溶液为流动相A，以乙腈为流动相B；检测波长：254 nm；流速：1.0 mL/min；柱温：40 ℃；进样量：10 μL；线性梯度洗脱时间程序见表1。
表 1 线性梯度洗脱时间程序
时间（min） 流动相A（%V/V） 流动相B（%V/V）
0 100 0
3 100 0
8 70 30
23 70 30
24 100 0
30 100 0
HPLC谱图见附图1，显示化合物Ⅰ的纯度为98.9 %。
利用10 L中试反应釜，采用实施例1的制备方法连续进行三批次中试投料，实验结果见表2。
表2 制备方法一连续三批次中试放大实验结果
批次 原料/g 产品重量/g 收率/% 纯度/%
第一批 400 352 98 98. 4
第二批 1000 876. 4 97. 6 98. 1
第三批 1100 961. 1 97. 3 98. 3
实施例2
一种尼达尼布关键中间体的制备方法，包括以下步骤：将原料N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-硝基苯基)乙酰胺（1.1 kg，3.77 mol）投入10 L反应釜中，加入四氢呋喃（5.5 L），开启搅拌，待溶清后，加入水合肼（660.5 g，13.2 mol），搅拌充分，用氮气置换五次，控温0~10 ℃加入5 % 湿钯炭（88.0 g），反应放出热量且有大量气泡产生，加毕，搅拌至无明显气泡产生，升温至80 ℃搅拌回流反应0.5 h，取样TLC（展开剂为二氯甲烷：甲醇=10:1）检测反应完全，停止反应。
反应液自然冷却降至室温，开启反应釜底阀将反应液放至接收桶中，反应液在氮气保护下过滤，滤液重新投入10 L反应釜中，减压脱溶（-0.09 MPa，45 ℃左右）得粗品，粗品中加入二氯甲烷（2.2 L），室温下搅拌溶解，开启反应釜底阀放至接收桶中，过滤，滤液通过20 L旋转蒸发仪减压浓缩（-0.08 MPa，35 ℃左右）得到白色固体967.9 g，收率98.1 %，HPLC检测条件同实施例1， HPLC显示纯度为98.5 %。
实施例3
一种尼达尼布关键中间体的制备方法，包括以下步骤：将原料N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-硝基苯基)乙酰胺（1 kg，3.42 mol）投入10 L反应釜中，加入乙醇（5 L），开启搅拌，待溶清后，先加入水合肼（1.318 kg，26.3 mol），然后依次加入活性炭（50.0 g）和无水三氯化铁（10.0 g），升温至80 ℃搅拌回流反应3.5 h，取样TLC（展开剂为二氯甲烷：甲醇=10: 1）检测反应完全，停止反应。
反应液自然冷却降至室温，开启反应釜底阀将反应液放至接收桶中，通过10 L过滤装置过滤，滤饼用甲醇洗涤3次，滤液重新投入10 L反应釜中，减压脱溶（-0.09 MPa，40℃左右）得粗品，粗品中加入二氯甲烷（2 L），室温下搅拌溶解，加入无水硫酸钠至暗红色水珠无悬浮后，开启反应釜下阀放至接收桶中，过滤，滤液通过20 L旋转蒸发仪减压浓缩（-0.08 MPa，35 ℃左右）得到类白色固体874.6 g，收率97.4 %，取样进行HPLC检测，HPLC谱图显示产品纯度为98.3 %，HPLC谱图见附图2。HPLC检测条件同实施例1。
利用10 L中试反应釜，按实施例3提供的制备方法连续进行三批次投料，实验结果见表3。
表3 制备方法二连续三批次中试放大实验结果
批次 原料/g 产品重量/g 收率/% 纯度/%
第一批 400 351. 1 98. 3 98. 5
第二批 900 796. 9 98. 6 98. 1
第三批 1000 886. 3 98. 7 98. 6
实施例4
一种尼达尼布关键中间体的制备方法，包括以下步骤：将原料N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-硝基苯基)乙酰胺（1 kg，3.42 mol）投入10 L反应釜中，加入乙醇（5 L），开启搅拌，待溶清后，先加入水合肼（1.113 kg，22.2 mol），然后依次加入活性炭（200.0 g）和无水三氯化铁（40.0 g），升温至60 ℃搅拌回流反应6 h，取样TLC（展开剂为二氯甲烷：甲醇=10: 1）检测反应完全，停止反应。
反应液自然冷却降至室温，开启反应釜底阀将反应液放至接收桶中，通过10 L过滤装置过滤，滤饼用甲醇洗涤3次，滤液重新投入10 L反应釜中，减压脱溶（-0.09 MPa，40℃左右）得粗品，粗品中加入二氯甲烷（2 L），室温下搅拌溶解，加入无水硫酸钠至暗红色水珠无悬浮后，开启反应釜下阀放至接收桶中，过滤，滤液通过20 L旋转蒸发仪减压浓缩（-0.08 MPa，35 ℃左右）得到类白色固体886.3 g，收率98.7 %，HPLC显示纯度为98.0 %。HPLC检测条件同实施例1。
对所得化合物Ⅰ进行结构确证，主要包括1H-NMR和13C-NMR，1H-NMR、13C-NMR图谱见附图3和4。
N-（4-氨基苯基）-N-甲基-2-（4-甲基哌嗪-1-基）乙酰胺的结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE014
（此结构定位仅用做结构解析用）
1H-NMR数据和归属如表4。
表4 1H-NMR数据和归属
化学位移(ppm) 质子数 峰形 基团 归属 备注
6. 81- 6. 83 2H d Ar-H H1,H3 J = 8. 4 Hz
6. 55- 6. 57 2H d Ar-H H4,H6 J = 8. 4 Hz
3. 90 2H s -NH<sub>2</sub> H19
3. 08 3H s -CH<sub>3</sub> H9
2. 79 2H s -CH<sub>2</sub>- H11
2. 33 8H s 4× -CH<sub>2</sub>- H13，H17，H14，H16
2. 13 3H s -CH<sub>3</sub> H18
13C-NMR数据和归属如表5。
表5 13C-NMR数据和归属
化学位移(ppm) 碳类型 归属
169. 82 季碳 C8
146. 27 季碳 C2
133. 65 季碳 C5
128. 02 叔碳 C4,C6
115. 39 叔碳 C1,C3
59. 22 仲碳 C11
53. 22，54. 81 仲碳 C13，C17， C14，C16
45. 88 伯碳 C18
37. 40 伯碳 C9
N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺的分子中含有22个质子，14个碳原子，4个氮原子和1个氧原子，氢谱共给出7组氢，这些谱峰的积分面积之比（由低场至高场）为2: 2: 2: 3: 2: 8: 3，对应分子结构中的22个质子，碳谱共给出10组碳原子信号，对应分子结构中的14个碳原子（有4组对称的碳），与N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺的分子结构相符。
实施例5：尼达尼布的制备
将上述实施例1-4中制备的N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺（896.0 g，3.42 mol）（化合物Ⅰ）投入50 L反应釜中，加入甲醇（18 L）及1-乙酰基-3-(甲氧基(苯基)亚甲基)-2-氧代吲哚-6-甲酸甲酯（1200.0 g，3.42 mol）（化合物Ⅱ），开启搅拌，升温至70 ℃回流反应至反应液溶清，降温至30 ℃，加入氨水（230.6 g），继续升温回流反应2 h，取样TLC（展开剂：二氯甲烷：甲醇=10: 1），显示原料反应完全，停止反应。
将反应液自然降至室温，再控温0-10 ℃之间搅拌析晶1 h，开启反应釜底阀将反应液放至接收桶中，通过10 L过滤装置过滤，滤饼用水淋洗2次，再用少量冰甲醇淋洗一次，80 ℃常压鼓风干燥3.0 h得黄色固体1717.7 g，收率93.2 %，取样进行HPLC检测。
HPLC检测条件如下：
仪器：LC-20AT高效液相色谱仪；色谱柱：Inertsil ODS-SP（C18）4.6×250 mm；检测波长：220 nm；流速：0.6 mL/min；柱温：40 ℃；进样量：10 μL；流动相：以10 %乙腈磷酸二氢钾缓冲溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，流动相A：流动相B = 45: 55；等度洗脱；分析时间：30 min。
HPLC谱图显示尼达尼布纯度为99.88 %，HPLC谱图见附图5。
利用10 L中试反应釜，采用实施例5的制备方法对尼达尼布的合成工艺进行放大，连续进行三批次投料，实验结果见表5。
表5 尼达尼布连续三批次中试放大实验结果
批次 化合物Ⅰ/g 化合物Ⅱ/g 产品重量/g 收率/% 纯度/%
第一批 747 1000 1409. 8 91. 8 99. 89
第二批 821 1100 1564. 3 92. 6 99. 88
第三批 896 1200 1717. 6 93. 2 99. 90
对比例1
一种尼达尼布关键中间体的制备方法，包括以下步骤：将原料N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-硝基苯基)乙酰胺（1 kg，3.42 mol）投入10 L反应釜中，加入乙醇（5 L），开启搅拌，待溶清后，先加入水合肼（1.027 kg，20.52 mol），然后依次加入活性炭（50.0 g）和无水三氯化铁（10.0 g），升温至80 ℃搅拌回流反应6 h后，取样TLC（展开剂为二氯甲烷：甲醇=10: 1）检测反应，有少量原料未反应完全。
停止反应后将反应液自然冷却降至室温，开启反应釜底阀将反应液放至接收桶中，通过10 L过滤装置过滤，滤饼用甲醇洗涤3次，滤液重新投入10 L反应釜中，减压脱溶（-0.09 MPa，40 ℃左右）得粗品，粗品中加入二氯甲烷（2 L），室温下搅拌溶解，加入无水硫酸钠至暗红色水珠无悬浮后，开启反应釜下阀放至接收桶中，过滤，滤液通过20 L旋转蒸发仪减压浓缩（-0.08 MPa，35 ℃左右）得到类白色固体736.3 g，收率81.9 %，取样进行HPLC检测，HPLC检测条件同实施例1，HPLC谱图显示产品纯度为95.3 %。
此外，结合实施例3-4以及对比例1和中国专利CN 111777576 A所报道的第三种方法，本发明第二种方法中化合物Ⅳ和还原剂的摩尔比为1∶6.5~7.7，相对于文献中反应收率提高了20 % - 25 %。本发明提供的制备方法无需采用醚类和烷烃类溶剂重结晶等操作，又确保了关键中间体化合物Ⅰ的质量，所制备的尼达尼布关键中间体的HPLC纯度在98.0 % 以上，实施例5显示采用本发明提供的方法制备的关键中间体化合物Ⅰ所制备的尼达尼布的HPLC纯度在99.8 %以上，保障了最终产品尼达尼布的质量。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (10)

1.一种尼达尼布关键中间体的制备方法，其特征在于，包括如下合成路线：
Figure 899822DEST_PATH_IMAGE002
所述制备方法具体包括以下步骤：
以醇类试剂或四氢呋喃作为溶剂，化合物Ⅳ以水合肼作为还原剂、钯含量为5 %的湿钯碳（Pd/C）作为催化剂在氮气环境中进行硝基还原反应至完全，氮气保护下过滤去除催化剂，脱溶去除溶剂，用二氯甲烷溶解、过滤除杂，最后脱溶得到化合物Ⅰ；所述化合物Ⅳ和还原剂的摩尔比为1∶2.5 ~ 3.5。
2.根据权利要求1所述的尼达尼布关键中间体的制备方法，其特征在于，所述醇类试剂包括乙醇、异丙醇、甲醇中的任意一种或多种。
3.根据权利要求1所述的尼达尼布关键中间体的制备方法，其特征在于，所述湿钯碳与化合物Ⅳ的质量比为0.04 ~ 0.08∶1。
4.根据权利要求1所述的尼达尼布关键中间体的制备方法，其特征在于，所述硝基还原反应的反应温度为40℃-80℃。
5.根据权利要求1所述的尼达尼布关键中间体的制备方法，其特征在于，所述硝基还原反应的反应时间为0.5 h -1 h。
6.一种尼达尼布关键中间体的制备方法，其特征在于，包括如下路线：
Figure 348121DEST_PATH_IMAGE004
所述制备方法具体包括以下步骤：
以醇类试剂或四氢呋喃作为溶剂，化合物Ⅳ以水合肼作为还原剂、无水三氯化铁和活性炭作为催化剂进行硝基还原反应至完全，过滤去除催化剂，脱溶去除溶剂，二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥后过滤，最后脱溶得到化合物Ⅰ；所述化合物Ⅳ和还原剂的摩尔比为1∶6.5~7.7。
7.根据权利要求6所述的尼达尼布关键中间体的制备方法，其特征在于，所述醇类试剂包括乙醇、异丙醇、甲醇中的任意一种或多种。
8.根据权利要求7所述的尼达尼布关键中间体的制备方法，其特征在于，所述无水三氯化铁与化合物Ⅳ的质量比为0.01~0.04∶1。
9.根据权利要求7所述的尼达尼布关键中间体的制备方法，其特征在于，所述活性炭与化合物Ⅳ的质量比为0.05~0.2∶1。
10.根据权利要求7所述的尼达尼布关键中间体的制备方法，其特征在于，所述硝基还原反应的反应温度为60℃-80℃；反应时间为3.5 h -6 h。
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