CN108675955B - 一种2-氨基-5氯吡啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑氨基‑5氯吡啶的制备方法，属于医药中间体合成的技术领域。本发明以2‑氨基吡啶为原料，以饱和氯酸钠水溶液作为反应溶剂，以TEBA作为催化剂，控制反应过程中Cl原子缓慢释放反应得到2‑氨基‑5氯吡啶，基本没有副反应发生，然后经过甲醇和活性炭进行脱色精制，得到的产品经色谱测定，纯度能高达99.8％左右，本发明提供的制备方法，反应步骤简单，易于控制，不需要乙醇等有机试剂作为反应试剂，减少了三废的排放，同时也提高了产品的纯度和品质。
Description
技术领域
本发明属于化工原料合成的技术领域，更具体地说，涉及一种2-氨基-5氯吡啶的制备方法。
背景技术
2-氨基-5-氯吡啶是合成新型镇静催眠药佐匹克隆(zopiclone)的重要中间体，国内外市场需求量大，具有良好的市场前景。
现有的合成方法是将α-氨基吡啶在20％的H2SO4中成盐后通入氯气，由于氯气反应过程中不易定量，常出现较多的二氯化副产物，因此张传新等(2-氨基-5-氯吡啶的合成，松辽学刊(自然科学版)，1995年10月第四期)改用95％的工业酒精作溶剂，在α-氨基吡啶的盐酸盐的乙醇溶液中滴加氯酸钾，是氯气缓缓定量生成，减少了副产物形成，收率提高至84％，反应具有条件温和，选择性和收率高等优点。
例如，林彦飞等(3,5-二溴吡啶的合成研究，化学试剂，2010，32(3)，261-262)研究了一种以4-氨基吡啶为原料，在冰醋酸中用溴素溴化高产率得到中间体4-氨基-3,5-二溴吡啶，然后经改进的Sandmeyer重氮化还原反应得到3,5-二溴吡啶的方法。但是该反应经过多步反应，每一步都需要控制反应条件，最后的产率也不高(36.8％)，所以很难在产业上应用。针对这些缺陷，中国专利申请号为201610014465.1，申请日为2016年01月11日的专利申请文件公开了一种3,5-二溴吡啶的合成方法，包括：(1)溴化反应：将4-氨基吡啶和偶氮二异丁腈溶于四氯化碳中，在25℃下加入N-溴代丁二酰亚胺，液相中控监测至反应完全，处理得3,5-二溴-4-氨基吡啶；(2)重氮化反应：将3,5-二溴-4-氨基吡啶加入浓硫酸中，待完全溶解后，在48～55℃时滴加亚硝基硫酸，当碘化钾淀粉试纸变蓝且不褪去时停止滴加后反应1～1.5h；(3)还原反应：继续往上述溶液中加入镍粉和无水乙醇溶液后，回流反应，冷却后用浓氢氧化钠溶液调至弱碱性，经处理即得。该专利中公开的方法在林彦飞的基础之上进行了改进，对溴化反应以及还原反应的条件进行了优化，但是该反应同样存在步骤多，还要用到镍粉作为还原剂，反应之后三废难处理，不利于工业应用。
3,5-二溴吡啶作为一种重要的医药中间体，市场需求量比较大，因此研发一种环保、高效、经济的3,5-二溴吡啶制备方法意义重大。
发明内容
1.要解决的问题
针对现有2-氨基-5氯吡啶制备方法存在三废污染多、产品纯度低、副反应多、产率低下等问题，本发明提供一种2-氨基-5氯吡啶的制备方法，在水溶液中进行氯化反应，结合催化剂的使用，避免了有机反应试剂的使用，因此反应后三废少，而且本发明提供的方法反应步骤少，反应产率高，直接反应得到的粗品纯度能高达98％左右，反应的产率能提高到93％左右(以2-氨基吡啶为基准计算)。
2.技术方案
为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：
一种2-氨基-5氯吡啶的制备方法，以2-氨基吡啶为原料，溶于盐酸后滴加入氯酸钠水溶液中反应得到。
更进一步地，反应过程中使用催化剂TEBA催化反应。
一种2-氨基-5氯吡啶的制备方法，包括以下步骤：
(1)将2-氨基吡啶溶于盐酸溶液中，得到反应液A；
(2)在低温条件下，将反应液A滴入氯酸钠水溶液中，同时添加相转移催化剂进行反应；
(3)反应完成后，对反应液进行冷冻，静置后过滤，得到2-氨基-5氯吡啶粗品，粗品中2-氨基-5氯吡啶含量高达98％。
更进一步地，步骤(1)中盐酸溶液的质量分数为5-10％，2-氨基吡啶与盐酸溶液的质量比为(1-1.2)：1。
更进一步地，步骤(2)中的低温条件为0℃至-5℃。
更进一步地，步骤(2)中的氯酸钠水溶液为饱和氯酸钠水溶液。
更进一步地，反应中添加的催化剂为TEBA，加入量为整个反应溶液质量的1％-3％。
更进一步地，步骤(3)中的2-氨基-5氯吡啶粗品采用甲醇和活性炭脱色，然后冷冻、过滤、干燥得到2-氨基-5氯吡啶产品，产品纯度高达99.8％以上。
更进一步地，进行脱色处理时，甲醇与活性炭质量比为1:2。
3.有益效果
相比于现有技术，本发明的有益效果为：
(1)本发明提供一种2-氨基-5氯吡啶的制备方法，以饱和氯酸钠水溶液作为反应溶剂，以TEBA作为催化剂，控制反应过程中Cl原子缓慢释放，有效控制了副反应的发生，直接反应的粗品纯度高达98％，粗品中余下为2％左右的2-氨基吡啶盐酸盐，易于从粗品中去除，经过甲醇精制即可得到高纯度的产品，反应步骤简单，易于控制，不需要乙醇等有机试剂作为反应试剂，减少了三废的排放，同时也提高了产品的纯度和品质；
(2)本发明提供的2-氨基-5氯吡啶的制备方法，基本没有副反应发生，产品容易分离，且反应产率能提高到93％左右(以2-氨基吡啶为基准计算)，而通常的氯化法会发生较多的副反应，导致产品中的杂质有：3,5-二氯-2-氨基吡啶，3,5,6-三氯-2-氨基吡啶，2-氯吡啶，2-氨基吡啶等，产品纯度低，后期的分离纯化成本高；
(3)本发明提供的2-氨基-5氯吡啶的制备方法，在水溶液中进行，由于原料2-氨基吡啶基本不溶于水，所以现有技术中提供的制备方法都在有机试剂中进行，或者是在浓盐酸条件下进行，本发明与现有技术相比，更环保节能，成本低，产率高。
附图说明
图1为本发明的合成流程示意图；
图2为本发明中产品的气相色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进一步进行描述。
实施例1
如图1所示，本发明提供一种环保、易控制的2-氨基-5氯吡啶的制备方法，以2-氨基吡啶为原料，溶于盐酸溶液后滴加入饱和氯酸钠水溶液中反应得到，反应过程中使用催化剂TEBA催化反应，具体的反应步骤如下：
一种2-氨基-5氯吡啶的制备方法，包括以下步骤：
(1)将2-氨基吡啶溶于盐酸溶液中，得到反应液A，盐酸溶液的质量分数为5％，原料2-氨基吡啶与盐酸溶液的质量比为1：1；
(2)在低温条件下(0℃左右)，将反应液A滴入氯酸钠水溶液中，同时添加相转移催化剂进行反应，氯酸钠水溶液优选为饱和的氯酸钠水溶液，相转移催化剂优选为TEBA(苄基三乙基氯化铵)，加入量为整个反应溶液质量的1％；
(3)反应完成后，对反应液进行冷冻，静置后过滤，得到2-氨基-5氯吡啶粗品，粗品中2-氨基-5氯吡啶的含量高达98％，余下的2％为2-氨基吡啶盐酸盐。
对2-氨基-5氯吡啶粗品采用甲醇和活性炭进行脱色(甲醇与活性炭质量比为1:2)，然后依次经过冷冻、过滤、干燥得到2-氨基-5氯吡啶产品。
对最后得到的2-氨基-5氯吡啶产品进行分析，分析仪器为：灵华GC9890B，柱型：SE-5430m*0.32mm*0.4um；
仪器条件：
柱温：140℃；检测器：280℃；进样器温度：280℃；灵敏度：3。
氢气：0.1Mpa；空气：0.1Mpa；载气(氮气)：0.08Mpa。
程序升温：
140℃保留1min，20℃/min升温至280℃，保留5min
样品处理：
取0.1g样品，加甲醇10mL溶解完全，用10uL进样器进样0.1uL，走样15min，面积归一法测其含量，色谱图如图2所示，图中各峰的具体信息见下表，产品的纯度高达98.9％，纯度非常高，制备方法相对现有技术方便、经济，三废污染小，副产物少，催化剂容易获得，反应条件易于控制。
表1产品色谱峰面积
现有技术中公开了多种2-氨基-5氯吡啶的制备方法，如中国专利2016108154929中公开的制备方法，使用次氯酸钠溶液和浓盐酸反应，次氯酸钠的缺陷是质量浓度一般只有10％，即使是该现有技术中使用的次氯酸钠质量浓度最高为13％，则在反应中消耗量会非常大，必然会产生很多的废水。而且10-13％浓度的次氯酸钠很不稳定，必须现配现用，这样就会存在危险性大、不易操作、不易储存等缺陷。而本发明改进的方法使用氯酸钠配合催化剂以及盐酸溶液在水溶液中即可高效完成反应，氯酸钠的含量能达98％以上，反应易于控制，产生的废水少，而且副反应少，与现有技术相比，具有绝对的优势。
实施例2
如图1所示，本发明提供一种环保、易控制的2-氨基-5氯吡啶的制备方法，以2-氨基吡啶为原料，溶于盐酸溶液后滴加入饱和氯酸钠水溶液中反应得到，反应过程中使用催化剂TEBA催化反应，具体的反应步骤如下：
一种2-氨基-5氯吡啶的制备方法，包括以下步骤：
(1)将2-氨基吡啶溶于盐酸溶液中，得到反应液A，盐酸溶液的质量分数为8％，原料2-氨基吡啶与盐酸溶液的质量比为1.1：1；
(2)在低温条件下(-5℃左右)，将反应液A滴入氯酸钠水溶液中，同时添加相转移催化剂进行反应，氯酸钠水溶液优选为饱和的氯酸钠水溶液，相转移催化剂优选为TEBA(苄基三乙基氯化铵)，加入量为整个反应溶液质量的2％；
(3)反应完成后，对反应液进行冷冻，静置后过滤，得到2-氨基-5氯吡啶粗品，粗品中2-氨基-5氯吡啶的含量高达98.8％，余下的1.2％为2-氨基吡啶盐酸盐。
对2-氨基-5氯吡啶粗品采用甲醇和活性炭进行脱色(甲醇与活性炭质量比为1:2)，然后依次经过冷冻、过滤、干燥得到2-氨基-5氯吡啶产品。
对最后得到的2-氨基-5氯吡啶产品进行分析，分析仪器为：灵华GC9890B，柱型：SE-5430m*0.32mm*0.4um；
仪器条件：
柱温：140℃；检测器：280℃；进样器温度：280℃；灵敏度：3。
氢气：0.1Mpa；空气：0.1Mpa；载气(氮气)：0.08Mpa。
程序升温：
140℃保留1min，20℃/min升温至280℃，保留5min
样品处理：
取0.1g样品，加甲醇10mL溶解完全，用10uL进样器进样0.1uL，走样15min，面积归一法测其含量，产品的纯度高达99.5％，纯度非常高，满足医药中间体的需要，解决了现有技术中这一产品纯度不够高的难题。本发明提供的制备方法相对现有技术方便、经济，三废污染小，副产物少，催化剂容易获得，反应条件易于控制。
实施例3
如图1所示，本发明提供一种环保、易控制的2-氨基-5氯吡啶的制备方法，以2-氨基吡啶为原料，溶于盐酸溶液后滴加入饱和氯酸钠水溶液中反应得到，反应过程中使用催化剂TEBA催化反应，具体的反应步骤如下：
一种2-氨基-5氯吡啶的制备方法，包括以下步骤：
(1)将2-氨基吡啶溶于盐酸溶液中，得到反应液A，盐酸溶液的质量分数为6％，原料2-氨基吡啶与盐酸溶液的质量比为1.2：1；
(2)在低温条件下(-5℃左右)，将反应液A滴入氯酸钠水溶液中，同时添加相转移催化剂进行反应，氯酸钠水溶液优选为饱和的氯酸钠水溶液，相转移催化剂优选为TEBA(苄基三乙基氯化铵)，加入量为整个反应溶液质量的3％；
(3)反应完成后，对反应液进行冷冻，静置后过滤，得到2-氨基-5氯吡啶粗品，粗品中2-氨基-5氯吡啶的含量高达98％，余下的2％为2-氨基吡啶盐酸盐。
对2-氨基-5氯吡啶粗品采用甲醇和活性炭进行脱色(甲醇与活性炭质量比为1:2)，然后依次经过冷冻、过滤、干燥得到2-氨基-5氯吡啶产品。
对最后得到的2-氨基-5氯吡啶产品进行分析，分析仪器为：灵华GC9890B，柱型：SE-5430m*0.32mm*0.4um；
仪器条件：
柱温：140℃；检测器：280℃；进样器温度：280℃；灵敏度：3。
氢气：0.1Mpa；空气：0.1Mpa；载气(氮气)：0.08Mpa。
程序升温：
140℃保留1min，20℃/min升温至280℃，保留5min
样品处理：
取0.1g样品，加甲醇10mL溶解完全，用10uL进样器进样0.1uL，走样15min，面积归一法测其含量，产品的纯度高达99.8％，纯度非常高，满足医药中间体的需要，解决了现有技术中这一产品纯度不够高的难题。本发明提供的制备方法相对现有技术方便、经济，三废污染小，副产物少，催化剂容易获得，反应条件易于控制。
实施例4
如图1所示，本发明提供一种环保、易控制的2-氨基-5氯吡啶的制备方法，以2-氨基吡啶为原料，溶于盐酸溶液后滴加入饱和氯酸钠水溶液中反应得到，反应过程中使用催化剂TEBA催化反应，具体的反应步骤如下：
本实施例中2-氨基-5氯吡啶的制备方法，包括以下步骤：
(1)将2-氨基吡啶溶于盐酸溶液中，得到反应液A，盐酸溶液的质量分数为10％，原料2-氨基吡啶与盐酸溶液的质量比为1：1；
(2)在低温条件下(-5℃左右)，将反应液A滴入氯酸钠水溶液中(边滴边搅拌)，同时添加相转移催化剂进行反应，氯酸钠水溶液优选为饱和的氯酸钠水溶液，相转移催化剂优选为TEBA(苄基三乙基氯化铵)，加入量为整个反应溶液质量的2％；
(3)反应完成后，对反应液进行冷冻，静置后过滤，得到2-氨基-5氯吡啶粗品，粗品中2-氨基-5氯吡啶的含量高达98.5％，余下的1.5％为2-氨基吡啶盐酸盐等物质。
对2-氨基-5氯吡啶粗品采用甲醇和活性炭进行脱色(甲醇与活性炭质量比为1:2)，然后依次经过冷冻、过滤、干燥得到2-氨基-5氯吡啶产品。
对最后得到的2-氨基-5氯吡啶产品进行分析，分析仪器为：灵华GC9890B，柱型：SE-5430m*0.32mm*0.4um；
仪器条件：
柱温：140℃；检测器：280℃；进样器温度：280℃；灵敏度：3。
氢气：0.1Mpa；空气：0.1Mpa；载气(氮气)：0.08Mpa。
程序升温：
140℃保留1min，20℃/min升温至280℃，保留5min
样品处理：
取0.1g样品，加甲醇10mL溶解完全，用10uL进样器进样0.1uL，走样15min，面积归一法测其含量，产品的纯度高达99.3％，纯度非常高，满足医药中间体的需要，解决了现有技术中这一产品纯度不够高的难题。本发明提供的制备方法相对现有技术方便、经济，三废污染小，副产物少，催化剂容易获得，反应条件易于控制。
Claims (4)
1.一种2-氨基-5氯吡啶的制备方法，其特征在于：以2-氨基吡啶为原料，溶于盐酸溶液后滴加入氯酸钠水溶液中反应得到，反应过程中使用催化剂TEBA催化反应，包括以下步骤：
(1)将2-氨基吡啶溶于盐酸溶液中，得到反应液A；
(2)在低温条件下，将反应液A滴入氯酸钠水溶液中，同时添加相转移催化剂进行反应，跟踪反应，使原料2-氨基吡啶的含量控制在0.5％以下，所述的低温条件为0℃至-5℃；
(3)反应完成后，调节反应液的pH至10-11，对反应液进行冷冻，静置后过滤，得到2-氨基-5氯吡啶粗品；
其中，步骤(1)中盐酸溶液的质量分数为5-10％，2-氨基吡啶与盐酸溶液的质量比为(1-1.2)：1；
步骤(2)中的氯酸钠水溶液为饱和氯酸钠水溶液。
2.根据权利要求1所述的一种2-氨基-5氯吡啶的制备方法，其特征在于：反应中添加的催化剂为TEBA，加入量为整个反应溶液质量的1％-3％。
3.根据权利要求1所述的一种2-氨基-5氯吡啶的制备方法，其特征在于：步骤(3)中的2-氨基-5氯吡啶粗品采用甲醇和活性炭脱色，然后冷冻、过滤、干燥得到2-氨基-5氯吡啶产品。
4.根据权利要求3所述的一种2-氨基-5氯吡啶的制备方法，其特征在于：进行脱色处理时，甲醇与活性炭质量比为1:2。
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