CN107935876B - 一种2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种2‑(3‑氨基‑4‑氯苯甲酰)苯甲酸的制备方法：将2‑(4‑氯‑3‑硝基苯甲酰)苯甲酸、雷尼镍和有机溶剂混合，在氢气气氛下进行加氢反应，得到2‑(3‑氨基‑4‑氯苯甲酰)苯甲酸；所述加氢反应的时间为1～5h。本发明选择以雷尼镍为催化剂，催化2‑(4‑氯‑3‑硝基苯甲酰)苯甲酸与氢气进行反应，该反应体系的选择实现了催化剂和反应原料之间的优异配合，反应所需时间较短。由实施例结果可知，本发明提供的方法能够成功得到2‑(3‑氨基‑4‑氯苯甲酰)苯甲酸，反应时间可缩短至2～3h；此外，该方法反应条件温和，目标产物纯度高，收率高，成本低，对环境友好，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的制备方法。
背景技术
2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸是合成噻酮类药物的重要中间体。而噻酮类药物主要用于治疗冲血性心力衰竭、肝硬化腹水、肾病中和症、急慢性肺炎水肿、急慢性肾衰竭早期、肾上腺皮质激素和雌激素治疗所致的钠滞留。可单独或者和其他降压药联合应用，主要用于治疗原发性高血压。
专利公开号为CN105906521A的中国专利公开了一种2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的制备方法，通过2-(3-硝基-4-氯苯甲酰)苯甲酸与氯化亚铜和碘化钾反应后再经过洗涤、抽滤和脱水得到2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸，总收率大于90％。但该工艺操作繁琐，反应时间长，将近8小时，而且产生含铜废水。王忠汉(氯噻酮合成工艺改进[J].医药工业，1982，04：20-21)通过2-(3-硝基-4-氯苯甲酰)苯甲酸与水合肼及活性镍催化反应制备2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸，总收率大于91％，但是该工艺不安全，而且反应时间长达16h，不适合工业化生产。
由此可见，现有技术中提供的制备2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的方法普遍存在反应时间太长的缺陷。
发明内容
本发明的目的在于提供一种快速制备2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的方法。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的制备方法，包含如下步骤：
将2-(4-氯-3-硝基苯甲酰)苯甲酸、雷尼镍和有机溶剂混合，在氢气气氛下进行加氢反应，得到2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸；
所述加氢反应的时间为1～5h。
优选的，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃和乙腈中的一种或几种。
优选的，所述2-(4-氯-3-硝基苯甲酰)苯甲酸和有机溶剂的质量比为1:(3～10)。
优选的，所述2-(4-氯-3-硝基苯甲酰)苯甲酸和雷尼镍的质量比为1:(0.02～0.1)。
优选的，所述氢气气氛的压力为1～2MPa。
优选的，所述加氢反应的温度为25～55℃。
优选的，所述加氢反应后还包括：对得到的产物体系进行后处理，所述后处理包含如下步骤：
对所述产物体系进行固液分离，去除雷尼镍固体后得到液体产物体系；
除去所述液体产物体系中的有机溶剂，得到固态产物粗品；
对所述固体产物粗品进行水洗后干燥，得到2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸纯品。
本发明提供了一种2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的制备方法：将2-(4-氯-3-硝基苯甲酰)苯甲酸、雷尼镍和有机溶剂混合，在氢气气氛下进行加氢反应，得到2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸；所述加氢反应的时间为1～5h。本发明选择以雷尼镍为催化剂，催化2-(4-氯-3-硝基苯甲酰)苯甲酸与氢气进行反应，该反应体系的选择实现了催化剂和反应原料之间的优异配合，反应所需时间较短。由实施例结果可知，本发明提供的方法能够成功得到2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸，反应时间可缩短至2～3h；所述催化剂能够被反复套用10次左右，降低了反应成本。
此外，本发明提供的方法反应条件温和，目标产物纯度高，收率高，成本低，对环境友好，适合工业化生产。
附图说明
图1为实施例1中2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的HPLC谱图；
图2为实施例1中2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的核磁谱图；
图3为实施例2中2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的HPLC谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的制备方法，包含如下步骤：
将2-(4-氯-3-硝基苯甲酰)苯甲酸、雷尼镍和有机溶剂混合，在氢气气氛下进行加氢反应，得到2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸；
所述加氢反应的时间为1～5h。
在本发明中，所述制备方法中应用的原料均采用本领域技术人员所熟知的市售原料即可，下文不再进行赘述。
本发明将2-(4-氯-3-硝基苯甲酰)苯甲酸、雷尼镍和有机溶剂混合，得到原料混合物。本发明对所述混合的方式没有特殊要求，能够将所有组分混合均匀即可。本发明由于采用市售来源的雷尼镍，雷尼镍产品中包含了20wt％的水。
在本发明中，所述有机溶剂优选为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃和乙腈中的一种或几种；所述2-(4-氯-3-硝基苯甲酰)苯甲酸和有机溶剂的质量比优选为1:(3～10)，更优选为1:(5～8)，最优选为1:(6～7)。
在本发明中，所述2-(4-氯-3-硝基苯甲酰)苯甲酸和雷尼镍的质量比优选为1:(0.02～0.1)，更优选为1:(0.05～0.08)。
得到所述原料混合物后，本发明优选将所述原料混合物置于反应器中，在氢气气氛下进行加氢反应，得到2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸。在本发明中，所述反应器优选为高压反应釜；本发明优选将混合料加入到高压反应釜中后，依次使用氮气和氢气置换三次，排出釜中空气，以避免空气对加氢反应产生影响。在本发明中，所述高压反应釜优选为不锈钢高压反应釜。
在本发明中，所述氢气气氛的压力优选为1～2MPa，更优选为1.5～1.8MPa；此处所述氢气气氛的压力为反应开始时的初始压力，由于反应过程中对氢气的消耗，氢气气氛的压力会逐渐降低；本发明优选在氢气气氛的压力降低至一定程度时，继续向反应器中补入氢气，补充压力至初始压力；具体的，当初始压力为1MPa时，本发明优选在压力降低至0.5MPa时开始补加氢气，当初始压力为2MPa时，本发明优选在压力降低至1.5MPa时开始补加氢气。
在本发明中，所述加氢反应的温度优选为25～55℃，更优选为30～50℃，最优选为35～45℃；所述加氢反应的时间为1～5h，优选为2～3h。
在本发明中，所述加氢反应的过程如式I所示：
所述加氢反应结束后，本发明优选将反应器温度降温至室温，然后使用氮气对反应器中的氢气进行置换，置换完毕后再进行卸料操作，得到产物体系。
在得到所述产物体系后，本发明优选对所述产物体系进行后处理，以得到2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸纯品。在本发明中，所述后处理优选包含如下步骤：
对所述产物体系进行固液分离，去除雷尼镍固体后得到液体产物体系；
除去所述液体产物体系中的有机溶剂，得到固态产物粗品；
对所述固体产物粗品进行水洗后干燥，得到2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸纯品。
本发明优选对所述产物体系进行固液分离，去除雷尼镍固体后得到液体产物体系。在本发明中，所述固液分离优选为过滤；所述液体产物体系中主要包含有机溶剂和反应产物2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸。
得到液体产物体系后，本发明优选除去所述液体产物体系中的有机溶剂，得到固态产物粗品。本发明优选采用蒸馏的方式除去所述液体产物体系中的有机溶剂。本发明对所述蒸馏的具体实施方法没有特殊限定，采用本领域技术人员所熟知的蒸馏方法即可。
本发明得到的固态产物粗品中依然会残留部分有机溶剂的存在。本发明优选对所述固体产物粗品进行水洗，得到水洗产品。在本发明中，所述水洗能够洗去固态产物中残留的有机溶剂。
得到水洗产品后，本发明对所述水洗产品进行干燥，得到2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸纯品。本发明对所述干燥的实施手段没有特殊要求，采用本领域技术人员所熟知的干燥手段即可。
下面结合实施例对本发明提供的2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
向1L不锈钢高压釜中加入2-(3-硝基-4-氯苯甲酰)苯甲酸100g(0.33mol)，乙酸乙酯600g，雷尼镍10g(含水20％)，加完后封釜，开动搅拌，氮气置换三次，通氢气至压力1.0MPa，升温至35℃反应，当氢气压力<0.5MPa时，补氢气至压力1.0MPa，反复操作至不掉压为止，反应时间共计3h。降温至室温，氮气置换后过滤除去催化剂，滤液常压蒸馏蒸出乙酸乙酯后得到固体粗品，经过100g水洗、过滤，然后80℃真空干燥后得到淡黄色固体2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸86.4g，经HPLC检测主含量>98％，收率95％，熔点179～183℃。
所述2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的HPLC检测结果如表1和图1所示。
表1实施例1中2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的HPLC检测结果
使用核磁共振对产物结构进行鉴定，其结果如图2所示，结合图2可知所得鉴定数据如下：
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.233(s,1H),8.041-8.060(d,1H),7.773-7.792(t,1H),7.716-7.737(m,1H),7.456-7.474(d,1H),7.356-7.377(d,1H),7.190-7.195(d,1H),6.797-6.821(m,1H),5.705(s,2H).根据鉴定数据可知，所得产物确实为2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸。
实施例2
向1L不锈钢高压釜中加入2-(3-硝基-4-氯苯甲酰)苯甲酸100g(0.33mol)，乙酸乙酯600g，实施例1得到的套用雷尼镍10g(含水20％)和新鲜雷尼镍2g(含水20％)，加完后封釜，开动搅拌，氮气置换三次，通氢气至压力2.0MPa，升温至40℃反应，当氢气压力<1.5MPa时，补氢气至压力2.0MPa，反复操作至不掉压为止，反应时间共计3h。降温至室温，氮气置换后过滤除去催化剂，滤液常压蒸馏蒸出乙酸乙酯后得到固体粗品，经过100g水洗、过滤，然后80℃真空干燥后得到淡黄色固体2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸87.3g,经HPLC检测主含量>98％，收率96％，熔点179～183℃。
所述2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的HPLC检测结果如表2和图3所示。
表2实施例2中2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的HPLC检测结果
实施例3
向1L不锈钢高压釜中加入2-(3-硝基-4-氯苯甲酰)苯甲酸100g(0.33mol)，乙酸乙酯600g，实施例2得到的套用雷尼镍8g(含水20％)和新鲜雷尼镍2g(含水20％)，加完后封釜，开动搅拌，氮气置换三次，通氢气至压力2.0MPa，升温至25℃反应，当氢气压力<1.5MPa时，补氢气至压力2.0MPa，反复操作至不掉压为止，降温至室温，反应时间共计2h，氮气置换后过滤除去催化剂，滤液常压蒸馏蒸出乙酸乙酯后得到固体粗品，经过100g水洗、过滤，然后80℃真空干燥后得到淡黄色固体2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸87.3g,经HPLC检测主含量>98％，收率96％，熔点179～183℃。
所述2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的HPLC检测结果如表3所示。
表3实施例3中2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的HPLC检测结果
实施例4
重复实施例3的方案8次，除了每次使用的催化剂中80wt％为上一次反应过程中使用的雷尼镍催化剂，剩余20wt％为新雷尼镍之外，其余反应条件不变。最后结果表明，每次反应过程都能够成功得到2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸，第8次反应结束后得到的2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的主含量>98％，收率95％，熔点179～183℃。由此可见，本申请提供的制备方法能够实现雷尼镍催化剂的重复使用，大大节省了成本。
由以上实施例可知，本发明提供了一种2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的制备方法：将2-(4-氯-3-硝基苯甲酰)苯甲酸、雷尼镍和有机溶剂混合，在氢气气氛下进行加氢反应，得到2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸；所述加氢反应的时间为1～5h。本发明选择以雷尼镍为催化剂，催化2-(4-氯-3-硝基苯甲酰)苯甲酸与氢气进行反应，该反应体系的选择实现了催化剂和反应原料之间的优异配合，反应所需时间较短。本发明提供的方法能够成功得到2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸，反应时间可缩短至2～3h；所述催化剂能够被反复套用10次左右，降低了反应成本；此外，该方法反应条件温和，目标产物纯度高，收率高，成本低，对环境友好，适合工业化生产。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的制备方法，包含如下步骤：
将2-(4-氯-3-硝基苯甲酰)苯甲酸、雷尼镍和有机溶剂混合，在氢气气氛下进行加氢反应，得到2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸；
所述加氢反应的时间为1～5h；
所述有机溶剂为乙酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述2-(4-氯-3-硝基苯甲酰)苯甲酸和有机溶剂的质量比为1:(3～10)。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述2-(4-氯-3-硝基苯甲酰)苯甲酸和雷尼镍的质量比为1:(0.02～0.1)。
4.根据权利要求1～3任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述氢气气氛的压力为1～2MPa。
5.根据权利要求1～3任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述加氢反应的温度为25～55℃。
6.根据权利要求1～3任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述加氢反应后还包括：对得到的产物体系进行后处理，所述后处理包含如下步骤：
对所述产物体系进行固液分离，去除雷尼镍固体后得到液体产物体系；
除去所述液体产物体系中的有机溶剂，得到固态产物粗品；
对所述固体产物粗品进行水洗后干燥，得到2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸纯品。
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