CN109438549B - 一种制备N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-甲酰胺的方法 - Google Patents

一种制备N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-甲酰胺的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种制备N‑叔丁基‑3‑氧代‑4‑氮杂‑5α‑雄甾‑17β‑甲酰胺的方法。使用甲醇做溶剂，将N‑叔丁基‑3‑氧代‑4‑氮杂‑5烯‑雄甾‑17β‑甲酰胺通氢气进行还原反应制备N‑叔丁基‑3‑氧代‑4‑氮杂‑5α‑雄甾‑17β‑甲酰胺，可以高选择性生成N‑叔丁基‑3‑氧代‑4‑氮杂‑5α‑雄甾‑17β‑甲酰胺，氢化异构体控制在1％以下，产品经过精制后纯度可以达到99.8％，最终收率可达97％以上，整个工艺条件温和，操作方便，催化剂回收率高。本发明避免了使用一般氢化工艺中的大量酸性溶剂和试剂，更加环保，适合产业化生产。

Description

一种制备N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-甲酰胺的 方法
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体涉及到一种甾体药物中间体N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-甲酰胺的合成方法。
技术背景
非那雄胺是默克公司开发的一种主要用于治疗良性前列腺增生的甾体药物，其代表性制剂商品名为保列治(Proscar，波斯卡)，其重要的中间体N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-甲酰胺(二氢波斯卡，化合物2)一般由N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5烯-雄甾-17β-甲酰胺(化合物1)经过氢化而得到。目前为止，文献报道的氢化方法大致有以下几种：1)、硼氢化钠还原(Heterocycles,41,1995:2729-2736)，一般会生成比较多的异构体(化合物3)导致收率不高，文献报道收率仅61％；2)、甲酸还原法(Heterocycles,47,1998:703-716)，此方法的收率也不高，文献报道收率仅79.7％；3)、金属催化加氢，这是目前最常用的反应方式，一般用金属钯、铂、铑或其氧化物做催化剂，与氢气发生加成反应。但由于化合物1本身的难溶性以及此类反应本身对溶剂的限制，大部分采用冰乙酸作为反应溶剂，并辅以高温反应(60-110℃)，高温的冰乙酸除了对设备会造成腐蚀，同时增加了生产过程中人员的安全风险，并且对催化剂有一定的溶解作用，导致催化剂流失较大，而回收的冰乙酸也因为里面含有比较多的杂质，难以重复利用，最终只能当废液处理，不利于环保。除此之外，反应本身也会产生比较大的异构体(化合物3)，其含量一般﹥5％，导致最终精制后收率不高，难以超越90％。
Figure BDA0001903994700000011
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提出了一种高选择性、条件温和的N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-甲酰胺的合成方法。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：
一种N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-甲酰胺的合成方法，使用甲醇做溶剂，通入氢气，将原料N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5烯-雄甾-17β-甲酰胺(化合物1)在催化剂作用下进行加氢还原反应制备N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-甲酰胺；
Figure BDA0001903994700000021
按上述方案，上述合成方法为：将原料N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5烯-雄甾-17β-甲酰胺(化合物1)加入到甲醇中，在惰性气氛保护下加入催化剂Pd/C，搅拌均匀，通氢气置换惰性气体，经加氢还原反应得到N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-甲酰胺(化合物2)；
Figure BDA0001903994700000022
按上述方案，甲醇的用量为起始物料N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5烯-雄甾-17β-甲酰胺的15-30倍重量；
按上述方案，所用的Pd/C催化剂Pd的负载量为5wt％-10wt％，具体为5wt％或者10wt％负载量的Pd/C；
按上述方案，Pd/C催化剂的用量为起始物料N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5烯-雄甾-17β-甲酰胺的0.2-0.3倍重量；
按上述方案，氢气压力为0.4-1.0Mpa；
按上述方案，反应温度为25-35℃；
按上述方案，反应时间为4-10h；
按上述方案，反应结束后进行后处理，所述的后处理为：通惰性气体充分置换氢气，用惰性气体将反应液压入过滤器在氮气氛围保护下过滤除去Pd/C催化剂，合并滤液到浓缩釜进行浓缩精制处理，得到化合物2，；
按上述方案，反应结束后，Pd/C催化剂用甲醇洗涤回收保存，直接套用于下批反应，然后将滤液及甲醇洗液合并，负压浓缩回收溶剂甲醇，回收甲醇可直接套用于下批反应；所述的浓缩精制处理为加入少量的丙酮打浆精制，过滤，干燥。化合物2的收率﹥97％，纯度约99.8％。
按上述方案，氢气置换应彻底，必要时采取抽气或氮气鼓泡的方式除尽溶液中的残留氢气，置换至少3遍。
按上述方案，回收甲醇在套用一段时间后需经过蒸馏除水方可继续套用。
本发明针对现有技术的化合物1的氢化还原方法中存在的问题，利用化合物1和化合物2的溶解度差别，选择甲醇作为溶剂替换现有技术中的酸性溶剂冰乙酸，化合物1在甲醇中溶解度较小，反应前体系基本处于悬浊状态，但是化合物2在甲醇中的溶解度较大，随着反应的进行，体系里面的物料逐渐溶解，最终全部溶解。通过此反应方式，可将氢化异构体化合物3控制在1％以下，反应过程中避免了使用酸性的溶剂试剂，操作方便，环保清洁，催化剂回收率高，有利于产业化应用。且反应温度由文献报道的60-110℃降低至接近室温25-35℃，最终高选择性的得到化合物2，精制后收率可高达97％，纯度接近99.8％。
Figure BDA0001903994700000031
本发明的有益效果：
整个工艺条件温和，反应收率高，合成的产物纯度高，避免了使用酸性溶剂对设备、人员造成腐蚀伤害，同时减少了对催化剂的溶解流失，且溶剂甲醇可以回收套用，大大降低了三废的排放，环保清洁，十分有利于产业化实施。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步阐述。实施例仅限于对本发明作进一步说明，并不用于限制本发明，不代表本发明的保护范围，依据本发明做出的非本质的调整和修改均属于本发明的保护范围。
实施例1：
将30kg化合物1和600kg甲醇加入到氢化反应釜，通氮气置换3次，在氮气保护下向其中加入6kg 10％的Pd/C，搅拌均匀。盖紧釜盖经试漏无问题后通入氢气置换釜内的氮气3遍，氢气压力0.4Mpa，35℃反应6h，取反应液检测：主峰99.09％，原料0.04％，异构体0.87％，抽真空除去釜内氢气，开氮气填充，反复3次，之后用氮气将反应液压入钯碳过滤器过滤，滤完用少量干净甲醇洗涤釜壁管道，钯碳用甲醇洗涤后回收保存，合并滤液和洗涤液到浓缩釜进行浓缩，回收溶剂甲醇，浓缩干后向釜内加入少量丙酮打浆精制，过滤，滤饼干燥得29.13kg，收率97.1％，纯度99.76％。
实施例2：
将30kg化合物1和750kg甲醇加入到氢化反应釜，通氮气置换3次，在氮气保护下向其中加入8kg 5％的Pd/C，搅拌均匀。盖紧釜盖经试漏无问题后通入氢气置换釜内的氮气3遍，氢气压力0.6Mpa，30℃反应8h，取反应液检测：主峰99.36％，原料0％，异构体0.64％，抽真空除去釜内氢气，开氮气填充，反复3次，之后用氮气将反应液压入钯碳过滤器过滤，滤完用少量干净甲醇洗涤釜壁管道，钯碳用甲醇洗涤后回收保存，合并滤液和洗涤液到浓缩釜进行浓缩，回收溶剂甲醇，浓缩干后向釜内加入少量丙酮打浆精制，过滤，滤饼干燥得29.24kg，收率97.47％，纯度99.81％。
实施例3：
将30kg化合物1和800kg甲醇加入到氢化反应釜，通氮气置换3次，在氮气保护下向其中加入9kg 5％的Pd/C，搅拌均匀。盖紧釜盖经试漏无问题后通入氢气置换釜内的氮气3遍，氢气压力1.0Mpa，25℃反应10h，取反应液检测：主峰99.4％，原料0.07％，异构体0.53％，抽真空除去釜内氢气，开氮气填充，反复3次，之后用氮气将反应液压入钯碳过滤器过滤，滤完用少量干净甲醇洗涤釜壁管道，钯碳用甲醇洗涤后回收保存，合并滤液和洗涤液到浓缩釜进行浓缩，回收溶剂甲醇，浓缩干后向釜内加入少量丙酮打浆精制，过滤，滤饼干燥得29.3kg，收率97.67％，纯度99.82％。
实施例4：
将30kg化合物1和600kg甲醇加入到氢化反应釜，通氮气置换3次，在氮气保护下向其中加入7kg 10％的Pd/C，搅拌均匀。盖紧釜盖经试漏无问题后通入氢气置换釜内的氮气3遍，氢气压力0.6Mpa，35℃反应4h，取反应液检测：主峰99.2％，原料0.04％，异构体0.76％，抽真空除去釜内氢气，开氮气填充，反复3次，之后用氮气将反应液压入钯碳过滤器过滤，滤完用少量干净甲醇洗涤釜壁管道，钯碳用甲醇洗涤后回收保存，合并滤液和洗涤液到浓缩釜进行浓缩，回收溶剂甲醇，浓缩干后向釜内加入少量丙酮打浆精制，过滤，滤饼干燥得29.18kg，收率97.27％，纯度99.78％。
实施例5：
将30kg化合物1和900kg甲醇加入到氢化反应釜，通氮气置换3次，在氮气保护下向其中加入9kg 10％的Pd/C，搅拌均匀。盖紧釜盖经试漏无问题后通入氢气置换釜内的氮气3遍，氢气压力0.8Mpa，25℃反应7h，取反应液检测：主峰99.28％，原料0.05％，异构体0.67％，抽真空除去釜内氢气，开氮气填充，反复3次，之后用氮气将反应液压入钯碳过滤器过滤，滤完用少量干净甲醇洗涤釜壁管道，钯碳用甲醇洗涤后回收保存，合并滤液和洗涤液到浓缩釜进行浓缩，回收溶剂甲醇，浓缩干后向釜内加入少量丙酮打浆精制，过滤，滤饼干燥得29.2kg，收率97.33％，纯度99.8％。
实施例6：
将30kg化合物1和900kg甲醇加入到氢化反应釜，通氮气置换3次，在氮气保护下向其中加入6kg 5％的Pd/C，搅拌均匀。盖紧釜盖经试漏无问题后通入氢气置换釜内的氮气3遍，氢气压力0.9Mpa，35℃反应7h，取反应液检测：主峰99.17％，原料0％，异构体0.83％，抽真空除去釜内氢气，开氮气填充，反复3次，之后用氮气将反应液压入钯碳过滤器过滤，滤完用少量干净甲醇洗涤釜壁管道，钯碳用甲醇洗涤后回收保存，合并滤液和洗涤液到浓缩釜进行浓缩，回收溶剂甲醇，浓缩干后向釜内加入少量丙酮打浆精制，过滤，滤饼干燥得29.15kg，收率97.17％，纯度99.75％。

Claims (6)

1.一种N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-甲酰胺的合成方法，其特征在于：将原料N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5烯-雄甾-17β-甲酰胺加入到甲醇中，在惰性气氛保护下加入催化剂Pd/C，搅拌均匀，通氢气置换惰性气体，经加氢还原反应得到N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-甲酰胺，
Figure 94341DEST_PATH_IMAGE001
，
甲醇的用量为起始物料N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5烯-雄甾-17β-甲酰胺的15-30倍重量：氢气压力为0.4-1.0Mpa，氢化反应温度为25-35℃，反应时间为4-10h。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：Pd/C催化剂Pd的负载量为5wt%-10wt%。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：Pd/C催化剂的用量为起始物料N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5烯-雄甾-17β-甲酰胺的0.2-0.3倍重量。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：反应结束后进行后处理，所述的后处理为：通惰性气体充分置换氢气，用惰性气体将反应液压入过滤器在氮气氛围保护下过滤除去催化剂，合并滤液到浓缩釜进行浓缩精制处理，得到N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-甲酰胺。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：反应结束后，Pd/C催化剂用甲醇洗涤回收保存，直接套用于下批反应，然后将滤液及甲醇洗液合并，负压浓缩回收溶剂甲醇，回收甲醇可直接套用于下批反应，回收甲醇在套用一段时间后经过蒸馏除水继续套用；所述的浓缩精制处理为加入少量的丙酮打浆精制，过滤，干燥得到N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-甲酰胺。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：氢气置换彻底，必要时采取抽气或氮气鼓泡的方式除尽溶液中的残留氢气，置换至少3遍。
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